NO820291L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkanolaminderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkanolaminderivater

Info

Publication number
NO820291L
NO820291L NO820291A NO820291A NO820291L NO 820291 L NO820291 L NO 820291L NO 820291 A NO820291 A NO 820291A NO 820291 A NO820291 A NO 820291A NO 820291 L NO820291 L NO 820291L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
carbon atoms
hydroxy
formula
diamino
acid
Prior art date
Application number
NO820291A
Other languages
English (en)
Inventor
Jeffrey John Barlow
Leslie Harold Smith
Original Assignee
Ici Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Plc filed Critical Ici Plc
Publication of NO820291L publication Critical patent/NO820291L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)

Abstract

Nye terapeutsik aktive alkanolaminderivater med formelen:. hvor Ar er fenyl eller naftyl som er usubstituert eller bærer en eller to substituenter valgt fra halogen, trifluormetyl, hydroksy, amino, nitro, karbamoyl, karbamoylmetyl og cyano, og alkyl, alkenyl, alkoksy, alkenyloksy, alkyltio, alkanoyl og alkanoylamino hver med opp til 6 karbonatomer, eller Ar er 4-indolyl, 4-benzo[b]tienyl, 5-benzo[1,4]dioksanyl, 4- eller 5-indanyl, 5- eller 6- (1,2,3,4-tetrahydronaftyl), 2,3-dihydroksy-1,2,3,4-tetrahydronaft-5-yl eller 4-morfolino-1,2,5-tiadiazol-3-yl;. R er halogen;. A er alkylen med 2 til 6 karbonatomer; og. A 2 er alkylen med 1 til 7 karbonatomer som er usubstituert eller bærer en fenyl-, hydroksy- eller karbamoyl-substituent,- eller A 2 er cykloalkylen med 3 til 6 karbonatomer;. eller syreaddisjonssalter derav.Forbindelsene har enten Ø-adrenerg blokkerende aktivitet eller diuretisk aktivitet eller begge slike aktiviteter og kan anvendes ved behandling av hjertesykdommer eller hypertensjon.Fremstilling av forbindelsene er beskrevet.

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye alkanolaminderivater,. hvorav noen har en høy (3-adrenerg blokkerende aktivitet, noen har en diuretisk aktivitet, og noen har både adrenerg blokkerende aktivitet og diuretisk aktivitet.
Det er kjent mange |3-adrenerge blokkerende midler, hvorav de fleste er•l-amino-3-aryloksypropan-2-ol-derivater, og. noen av disse, som for eksempel er beskrevet i britiske patenter 1 455 116; 1 457 876; 1, 509 527 og 1 540 463, har den generelle formel:
hvor Ar er en aromatisk eller heterocyklisk substituent, A er alkylen, og R10 er en hydrokarbyl- eller heterocyklyl-substituent, eller en slik substituent som er tilknyttet ved hjelp av en sammenbindende gruppe.
Det er kjent mange diuretiske midler, og blant disse er en kommersielt tilgjengelig forbindelse som kalles "AMILORIDE" og som har formelen:
Det er også kjent å fremstille farmasøytiske preparater inneholdende både et diuretisk og et. (3-adrenergt blokkerende middel. For eksempel er preparater inneholdende atenolol og klortalidon, eller propranolol og bendrof luazid, kommer siel-t tilgjengelige.. Det har imidlertid ikke vært kjent noen enkelt kjemi'sk forbindelse som har vært i besittelse av begge' virkninger i vesent-lig grad, og spesielt er det ikke kjent slike forbindelser som har begge virkninger ved en klinisk effektiv dose.
I henhold til oppfinnelsen fremstilles et alkanolaminderivat med formelen:
hvor Ar er fenyl eller naftyl som er usubstituert eller som
bærer en eller to substituenter valgt fra halogen, trifluormetyl, hydroksy, amino, nitro, karbamoyl, karbamoylmetyl og cyano, og alkyl, alkenyl, alkoksy, alkenyloksy, alkyltio, alkanoyl og alkanoylamino med hver opp til 6 karbonatomer, eller Ar er 4-indolyl, 4-benz.o [b] tienyl, 5-behzo [ 1, 4 ] dioksanyl, 4- eller 5-indanyl, 5- eller 6- (1,2,3,4-tetrahydronaftyl), 2,3-dihydroksy-1,2,3,4—tetrahydro-naft-5-yl eller 4-morfolino-1,2,5-tiadiazol-3-•yl;
R er halogen;
A er alkylen med 2 til 6 karbonatomer; og
A 2 er alkylen med 1 til 7 karbonatomer som usubstituert eller bærer en fenyl-, hydroksy- eller karbamoyl-substituent, eller
2
A er cykloalkylen med 3 til 6 karbonatomer;
eller et syreaddisjonssalt derav.
Det vil sees at alkanolaminderivatet med formel I har'minst ett asymmetrisk karbonatom, nemlig karbonatomet i -CHOH-gruppen
1 2
i alkanolamin-sidekjeden, og når A eller A er forgrenet alkylen, kan det ha ytterligere asymmetriske karbonatomer, og det kan derfor eksistere i racemiske eller optisk aktive former. Det skal forstås at denne oppfinnelse omfatter fremstilling av den racemiske form av alkanolaminderivatet og en hvilken som helst optisk aktiv form som har 3~adrenerg blokkerende aktivitet eller diuretisk aktivitet eller begge slike aktiviteter, idet det er velkjent hvordan en racemisk forbindelse skal spaltes i sine optisk aktive former, og hvordan den (3-adrenerge blokkerende og/eller diuretiske virkning av disse former kan bestemmes. Det skal videre forstås at 3-adrenerg blokkerende aktivitet vanligvis dominerer hos den optisk aktive form som har "S" absolutt kon-figurasjon for nevnte -CHOH-gruppe.
En egnet betydning for■en eller to av substituentene i Ar
når den er fenyl eller naftyl, er for eksempel en eller to substituenter valgt.fra fluor, klor, brom, jod, trifluormetyl, hydroksy, amino,. nitro, karbamoyl, karbamoylmetyl, cyano, metyl, etyl, n-propyl, t-butyl, allyl, metoksy, isopropoksy, allyloksy, metyltio, formyl, acetyl og acetamido substituenter.
En egnet betydning for R er fluor, klor, brom eller jod.
R er.fortrinnsvis klor.
En egnet betydning for A"<*>" er for eksempel etylen, 1-metyl-etylen, 1,1-dimetyletylen eller heksametylen. A^ er fortrinnsvis etylen eller 1,1-dimetyletylen.
En egnet betydning for A<2>er for eksempel metylen eller
12 1
etylen, eller den har formelen -CR R - hvor R er hydrogen
2
eller alkyl- med opp til 3 karbonatomer, og R er alkyl med opp til 3 karbonatomer som■er usubstituert eller- som bærer en 1 2 ■ fenyl-, hydroksy- eller karbamoyl-substituent, eller R og R er bundet sammen for å danne alkylen med 2 til 5 karbonatomer. Fortrinnsvis er R 1 hydrogen og R 2er metyl, etyl, isopropyl, benzyl eller hydroksymety1, eller R<1>og R<2>er bundet sammen for å danne etylen (det vil si for å danne en cyklopropyl-gruppe).
Et egnet syreaddisjonssalt av et alkanolaminderivat fremstilt ifølge oppfinnelsen er for .eksempel et salt avledet fra en uorganisk syre såsom et hydroklorid, hydrobromid, fosfat eller sulfat, eller et salt avledet fra en organisk syre såsom et oksalat, 1'aktat, succinat, tartrat, acetat, salicylat, citrat, berizoat, 3-naftoat, adipat eller 1,1-metylen-bis-(2-hydroksy-3-naftoat), eller et salt avledet fra en sur syntetisk harpiks, for eksempel en sulfonert polystyren-harpiks.
Et foretrukket alkanolaminderivat med formel I som har en høy grad av 3-adrenerg blokkerende virkning, er en forbindelse med formel I hvor Ar er usubstituert naftyl, fortrinnsvis a-naftyl, eller Ar er fenyl som er usubstituert eller som bærer en halogen-, karbamoyl-, karbamoylmetyl-, cyano-, alkyl-, alkoksy-, alkenyl-, alkenyloksy-, alkanoyl- eller alkanoylaraino-substituent, eller Ar er 4-indolyl, 4-benzo[b]tienyl, 5-benzo-[1,4]dioksanyl, 4-indanyl, 5-(1,2,3,4-tetrahydronaftyl) , 2,3-dihydroksy-1,2,3,4-tetrahydronaft-5-yl eller 4-morfolino-1,2,5-tiadiazol-3-yl;
hvor R er klor, hvor A"<*>" er etylen eller 1,1-dimetyletylen [-C-(CH.J 9CH~-] , hvor A2 er metylen, etylen, etyliden[-CH(CH )-]
1? 12 eller 1-metyletyliden [-C(CH3)2~, dvs. -CR R hvor R og R begge er metyl], eller et syreaddisjonssalt derav.
Et foretrukket alkanolaminderivat med formel I som har diuretisk virkning, er en forbindelse med formel I hvor Ar og A' har en hvilken som helst av de ovenfor angitte betydninger, hvor R er klor, og hvor A<2>er -CR<1>R<2->hvor R<1>og R2 har en hvilken som helst av de ovenfor angitte betydninger.
Som en generell tendens vil et alkanolaminderivat med formel 2 12
I ha diuretisk virkning hvis A er -CR R.-, dvs. hvis bare et karbonatom adskiller de nærliggende -CO- og -NH-grupper. Hvis
12
antall karbonatomer i gruppen -CR R - overstiger 3, vil alkanolaminderivatet ha forholdsvis dårlig (3-adrenerg blokkerende
12
virkning, og hvis -CR R-er -CfCH^^-» dvs.- at gruppen har nøyaktig 3 karbonatomer, vil alkanolaminderivatet også ha forholdsvis dårlig 3-adrenerg■blokkerende virkning når Ar er 3~naftyl eller 3-tetrahyd'ronaf tyl, eller er a-naftyl som bærer 2 ytterligere substituenter. Alle slike forbindelser har imidlertid diuretisk virkning. For å oppnå et alkanolaminderivat som har både 3-adrenerg blokkerende virkning og diuretisk virkning, bør verdien for Ar velges fra de som er angitt i nest siste 2 12 avsnitt ovenfor, og' A bør være -CR R - som definert ovenfor.
Spesielle alkanolaminderivater fremstilt ifølge oppfinnelsen er de som er beskrevet nedenfor i eksemplene. En foretrukket forbindelse på grunn av sin høye aktivitet både med hensyn til' 3-adrenerg blokkerende virkning og diuretisk virkning, er 3,5-diamino-6-klor--N-{1- [N-3~ (2-hydroksy-3-ct-naf toksypropylamino) - etylkarbamoyl]-1-metyletyl}pyrazin-2-karboksamid eller et syreaddisjonssalt derav.
Alkanolaminderivatene fremstilt .ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved en hvilken .som helst kjemisk fremgangsmåte som er kjent for å nytte for fremstilling av kjemisk analoge forbindelser.
En foretrukket fremgansgmåte for fremstilling av et alkanolaminderivat med formel I omfatter at en forbindelse med formelen: hvor Ar og A"^" har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en syre med formelen: hvor R og A 2har de ovenfor angitte betydninger, eller et reaktivt derivat derav.
Et egnet reaktivt dérivat er for eksempel en lavere alkyl-ester, for eksempel metyl- eller etylesteren. Når syren selv anvendes som utgangsmateriale, utføres omsetningen fortrinnsvis i nærvær av et kondenseringsmiddéi, for eksempel et karbo-diimid eller et 2-alkoksy-l-alkoksykarbonyl-l,2-dihydrokinolin eller 1,1'-karbonyldiimidazol.
Det annet utgangsmateriale for den ovenstående fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen kan oppnåes ved at den passende pyrazin-2-karboksylsyre omsettes med en amino-syreester med formelen:
hvor A 2 har de ovenfor angitte betydninger, og R 11 er lavere alkyl, for eksempel metyl eller etyl, fulgt av hydrolyse av esteren til den tilsvarende syre.
En alternativ fremgangsmåte for fremstilling av. et alkanolaminderivat med formel I omfatter at et epoksyd med formelen: hvor Ar har den ovenfor angitte betydning, omsettes med et amin med formelen:
12
hvor A , A og R har de ovenfor- angitte betydninger. Utgangs-
. materialet for den ovennevnte omsetning kan oppnås ved at ut-gangsmaterialet for den første fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen omsettes med et diamin med formelen
hvor A"*" har den ovenfor angitte betydning.
Optisk aktive enantimorfer av alkanolaminderivatet fremstilt ifølge oppfinnelsen kan oppnåes ved spaltning på vanlig måte av det tilsvarende racemiske alkanolaminderivat fremstilt ifølge oppf innelsen.
Alkanolaminderivatet i fri baseform kan omdannes til et syreaddisjonssalt derav ved omsetning med en syre på vanlig måte.
Som angitt ovenfor har noen av alkanolaminderivatene fremstilt ifølge oppfinnelsen eller syreaddisjonssalter derav (3-adrenerg blokkerende virkning. Dette kan bestemmes ved virkningen som en forbindelse har til å reversere isoprenalin-fremkalt tachycardia hos rotter eller katter, en standard-prøve for bestemmelse av (3-adrenerg. blokkerende virkning. Som nevnt ovenfor har dessuten noen av alkanolaminderivatene fremstilt ifølge oppfinnelsen diuretisk virkning, som bestemt ved deres virkning til å øke urinvolumet hos rotter, en standard-prøve for bestemmelse av diuretisk aktivitet. Ved doser av et alkanolaminderivat med formel I som fremkaller effektiv adrenerg blokkade hos rotter eller katter, eller diurese hos rotter, er det ingen tegn på toksisitet.
Alkanolaminderivatet fremstilt ifølge oppfinnelsen' kan administreres til varmblodige dyr, innbefattet mennesker, i form av et farmasøytisk preparat som omfatter som aktiv bestanddel minst ett alkanolaminderivat.med formel I eller et syreaddisjonssalt derav, sammen med et farmasøytisk godtagbart fortynnings-middel eller en bærer.
Et egnet preparat er for eksempel en tablett, kapsel, vandig eller oljeaktig oppløsning eller suspensjon, emulsjon, injiser-bar, vandig eller oljeaktig oppløsning eller suspensjon, disper-gerbart pulver, spray eller aerosol-preparat.
Det farmasøytiske preparat kan i tillegg til alkanolaminderivatet med formel I inneholde ett eller flere midler valgt fra sedativer, for eksempel fenobarbiton, meprobamat, klor-promazin og sedative midler av benzodiazepin-typen, for eksempel klordiazepoksyd og diazepam; vasodilatorer, for eksempel glyceryl-trinitrat, pentaerytritol-tetranitrat, isosorbid-dinitrat og hydrazin; andre diuretika for eksempel klortalidon, bendro-fluazid, hydroklortiazid og klortiazid; hypotensive midler, for eksempel reserpin, betanidin og guanetidin; stabiliserende midler for hjertemembranen, for eksempel kinidin; midler som anvendes ved behandling av Parkinson's sykdom og andre skjelvinger,
for eksempel benzheksol; kardiotoniske midler, for eksempel digitalis-preparater; og a-adrenerge blokkerende midler,' for eksempel fentolamin.
Ved anvendelse for behandling, av hjertelidelser, for eksempel angina pectoris og hjerte arrytmi, eller for behandling av hypertensjon og angst-tilstander hos mennesker, kan alkanolaminderivatet administreres til mennesker i en total oral dose på mellom 20 og 600 mg daglig, i doser med 6 til 8 timers mellom-rom, eller i en intravenøs dose på mellom 1 og 20 mg.
Foretrukne orale doseformer er tabletter eller kapsler inneholdende mellom 10 og 100 mg og fortrinnsvis 10 eller 50 mg
aktiv bestanddel. Foretrukne intravenøse doseformer er sterile, vandige oppløsninger av alkanolaminderivatet eller et ugiftig syreaddisjonssalt derav, inneholdende mellom 0,05 og 1 % vekt/volum aktiv bestanddel, og spesielt inneholdende 0,1 % vekt/volum aktiv bestanddel.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere:
Eksempel 1
N, N"^-dicykloheksylkarbodiimid (1,2 g) ble satt til en om-rørt oppløsning av 2-(3 , 5-diamino-6-klorpyrazin-2-karboksamido)-2-metylpropionsyre (1,36 g) og N-hydroksysuccinimid (0,.9 g) i dimetylformamid (50 ml), og blandingen ble omrørt ved laboratorietemperatur i 1 time. l-3-aminoetylamino-3-a-naftyloksypropan-2-ol (1,65 g) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i ytterligere 18 timer og ble derefter filtrert. Filtratet ble inndampet til.tørrhet under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom n-butanol (100 ml) og 6 % vekt/volum'vandig natrium-bikarbonat-oppløsning (50 ml). Butanolfasen ble fraskilt, vasket med vann (50 ml) og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på en silikagelkolonne (Merck '60', 30 g, kolonne 110 mm lang og 30 mm i diameter) under anvendelse
av 200 ml av en 9:1 volum/volum blanding av kloroform og meta-noi og deretter 200 ml av en 4:1 volum/volum blanding av kloroform og metanol som elueringsmidler.. Fraksjonene inneholdende produkt med .en R^på 0,2 ved undersøkelse ved tynnsjikts-kromatografi under anvendelse av sistnevnte oppløsning-middel-system, ble oppsamlet, blandet og inndampe.t til tørrhet under' redusert trykk. Residuet ble krystallisert fra etanol (50 ml), og man fikk således 3,5-diamino-6-klor-N-{1-[N-0-(2-hydroksy-3-a-naftyloksy-propylamino)-etylkarbamoyl]-1-metyletyl}pyrazin-2-karboksamid, sm.p. 145-147°C (med dekomponering).
Den som utgangsmateriale anvendte 2-(3,5-diamino-6-klor-pyrazin-2-karboksamido)-2-metylpropionsyre ble fremstilt som følger: En oppløsning av 3,5-diamino-6-klorpyrazin-2-karboksylsyre (3,8 g), N-hydroksysuccinimid (2,4 g) og N,N -dicykloheksyl-karbodiimid (4,4 g) i dimetylformamid (200 ml) ble omrørt ved laboratorietemperatur i 1 time, metyl-l-amino-l-metylpropionat (3,4 g) og trietylamin (3,0 ml) ble tilsatt, dg blandingen ble omrørt i ytterligere 18 timer og ble derefter filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet, og residuet ble omrørt ved laboratorietemperatur i 18 timer med en oppløsning av natriumhydroksyd (1,6 g) i vann (100 ml) og ble deretter filtrert. Filtratet ble surgjort til. pH 3 med vandig 2N-saltsyre, og blandingen ble filtrert. Som fast residuum fikk man således 2- (3 , 5-diaminoi-6-klorpyrazin-2-karboksamido) -2-metylpropionsyre sm.p. 290-292°C (med dekomponering).
Eksempel 2
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt under anvendelse av den passende l-3-aminoetylamino-3-aryloksypropan-2-ol som utgangsmateriale. Man fikk således forbindelsene beskrevet'i den følgende tabell:
Eksempel 3
En blanding av l-p-aminoetyl,amino-3-a-naftoksypropan-2-ol (0,9 g) og etyl-3-(3,5-diamino-6-klorpyrazin-2-karboksamido)-propionat (0,5 g) ble oppvarmet ved 90°C i 25 timer,'. avkjølt og kromatografert på en silikagel-kolonne (Merck '60', 20 g, kolonnen 50 mm lang .og 32 mm i diameter) under anvendelse av de samme mengder av de samme elueringsmidler som beskrevet i eksempel 1. Fraksjonene inneholdende'et produkt med en R_ på 0,2 ble oppsamlet, blandet og inndampet til tørrhet, og residuet ble oppløst i etanol (20 ml). Oppløsningen ble satt til en oppløsning av oksalsyre (0,2 g) i etanol (20 ml) og blandingen ble_ filtrert. Man fikk således som fast residuum 3,5-diamino-6-klor-{N-3-[N-(2-hydroksy-3-a-naftoksy-propylamino)-etylkarbamoyl]etyl}pyraz in-2-karboksamid-hydrogenoksalat, sm.p. 190-192°C.
Det som utgangsmateriale omvendte etyl-3-(3,5-diamino-6-klorpyrazin-2-karboksamido)propionat ble fremstilt ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i annen del av eksempel 1, bortsett fra at etyl-3-aminopropionat ble anvendt istedenfor metyl-l-amino-l-metylpropionat og at hydrolysetrinnet under anvendelse av vandig natriumhydroksyd ble utelatt. Det rå reaksjonsprodukt ble fordelt mellom en 2:1 volum/volum blanding av n-butanol og 6 % vekt/volum vandig natriumbikarbonatoppLøsning, og butanolfasen ble vasket med vann og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble krystallisert fra en 3:1 volum/volum blanding av etanol og vann, og man fikk således etyl-3-(3,5-diamino-6-klor-pyrazin-2-karboksamido)-propionat, sm.p. 155-157°C.
Eksempel 4
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3 ble gjentatt under anvendelse av den passende l-3-aminoetylamino-3-aryloksy-propan-2-ol og den passende (3,5-diamino-6-klorpyrazin-2-karboksyamido)alkanoatester som utgangsmaterialer, idet man ikke dannet saltet. Man fikk således forbindelsene beskrevet i den følgende tabell:
Nar det gjelder de to siste forbindelser i den ovenstående tabell (hvor -A 2- er - CH^-), ble den kromatografiske rensning av produktet utelatt. Det rå reaksjonsprodukt ble omrørt ved en blanding av kloroform (45 ml) og metanol (5 ml), og det faste pro"dukt ble frafiltrert.
Metyl-(3,5-diamino-6-klorpyrazin-2-karboksamido)acetat som ble anvendt som utgangsmateriale for fremstilling av de siste to forbindelser i den ovenstående tabell, ble oppnådd ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet ovenfor for fremstilling av det tilsvarende etylpropionat, bortsett fra at metylglycinat-hydroklorid ble anvendt som utgangsmateriale istedenfor etyl-Ø-åminopropionat. Metyl-(3,5-diamino-6-klorpyrazin-2-karboks-amido)acetat har sm.p. 189-191°C efter krystallisasjon fra en 2:1 volum/volum blanding av vann og metanol.
Eksempel 5
En omrørt blanding av 2-(3,5-diamino-6-klorpyrazin-2-karboksamido)-2-metylpropionsyre (1,4 g), 2-etoksy-l-etoksy-karbonyl-1,2-dihydrokinolin (1,24 g), 1-3-aminoetylamino-3-o-isopropylfenoksypropan-2-ol (1,4 g) og dimetylsulfoksyd (30 ml)' ble oppvarmet ved 70°C i 4 timer og ble deretter hellet i vann (500 ml). Blandingen ble ekstrahert tre ganger med n-butanol (100 ml hver gang), og de samlede ekstrakter ble vasket med
vann (2 00 ml) og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble omrørt med metylenklorid (100 ml), blandingen ble filtrert, og det faste residuum ble krystallisert fra isopropanol. Man fikk således 3 , 5-diamino-6-klor-N-{l-[N-|3- (2-hydroksy-3-o-isopropylfenoksypropylamino)-etylkarbamoyl]-1-metyletylIpyrazin-2-karboksamid, sm.p. 152-153°C.
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor ble gjentatt under an-, vendelse av den passende l-3-aminoetylamino-3-aryloksypropan-2-ol som utgangsmateriale, og man fikk således forbindelsene med den i eksempel 2 angitte formel som beskrevet i den følgende tabell:
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor ble gjentatt under anvendelse av den passende l-p-aminoetylamino-3-a.ryloksy-propan-2-ol som utgangsmateriale, men under anvendelse av 2-isobutoksy-1-isobutoksykarbonyl-l,2-dihydrokinolin istedenfor 2-etoksy-l-etoksykarbo.nyl-1,2-dihydrokinolin, og oppvarmning av blandingen 1 20 timer. Man fikk således forbindelsene med den i eksempel 2 angitte formel beskrevet i følgende tabell:
Eksempel 6
En blanding av 2-(3,5-diamino-6-klorpyrazin-2-karboksamido)-2-metylpropionsyre (1,35 g), 1,1'-karbonyldiimidazol (0,9 g) og dimetylformamid (30 ml) ble omrørt ved laboratorietemperatur
■i 90 minutter., en oppløsning av l-3-aminoetylamino-3-o-acetyl-fenoksypropan-2-ol (1,65 g) i dimetylformamid (10 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved laboratorietemperatur i 16 timer og derefter inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i etanol (10 ml), knust is (20 g) ble tilsatt, og oppløsningsmidlet ble avdekantert for å efterlate en oljeaktig rest som ble inndampet til tørrhet under redusert
trykk. Residuet ble omrørt med metanol (30 ml), blandingen ble
filtrert, og det faste residuum ble krystallisert fra metanol. Man fikk således 3 , 5-diamino-6-klor-N-{1-[N-f3-(3-o-acetylf enoksy-
2-hydroksypropylamino)etylkarbamoyl]-1-metyletyl}pyrazin-2-karboksamid, sm.p. 190-192°C.
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor ble gjentatt under anvendelse av den passene l-(3-aminoetylamino-3-aryloksypropan-2-ol som utgangsmateriale, og man fikk således forbindelsene med den i eksempel 2. angitte formel, beskrevet i følgende
■tabell:
Eksempel 7
N,N'-dicykloheksylkarbodiimid (1,15 g) og derefter 1-hydroksybenzotriazbl-hydrat (1,15 g) ble satt efter hverandre til en omrørt oppløsning av 2-(3,5-diamino-6-klorpyrazin-2-karboksamido)-2-metylpropionsyre (1,35 g) og l-f3-aminoetyl-amino-3-(7-metylindan-4-yloksy).propan-2-ol (2,0 g) i dimetylformamid (50 ml), og blandingen ble omrørt ved laboratorietemperatur i 20 timer og derefter filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom n-butanol (100 ml) og vandig 6 % vekt/volum natrium-bikarbonatoppløsning (50 ml). Den organiske fase ble fraskilt, vasket med vann (50 ml) og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble krystallisert fra metanol, og man fikk således 3 , 5-diamino-6-klor-N-{l- [N-(3- (2-hydroksy-3- [7-metylindan-4-yloksy]propylamino)etylkarbamoyl]-1-metyletyl}pyrazin-2-karboksamid, sm.p. 206-208°C.
Eksempel 8
En blanding av (S)-2-(3,5-diamino-6-klor-pyrazin-2-karboks- amido.) propionsyre (1,3 g) , l-3-aminoetylamino-3-(2 , 3-diklor-fenoksy)propan-2-ol og tetrahydrofuran (25 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling inntil alt fast stoff var oppløst, 2-etoksy-l-etoksykarbonyl-1,2-dihydrokinolin (1,6 g) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt under tilbakeløpskjøling i 16 timer og derefter inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom n-butanol (100 ml) og vandig 6 % vekt/volum natriumbikarbonatoppløsning (50 ml), og det organiske lag ble fraskilt, vasket to ganger med vann (50 ml hver gang)
og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling med dietyleter (100 ml) i
30 minutter, eteren ble fjernet ved dekantering, og residuet
ble krystallisert fra acetonitril. Man fikk således 3,5--diamino-6-klor-N-{(S)-1-[N-3-(2-hydroksy-3-[2,3-diklorfenoksy]propyl-amino)etylkarbamoyl]etyl}pyrazin-2-karboksamid, sm. p. 111-115°C.
Den som utgangsmateriale anvendte (S)-2-(3,5-diamino-6-klorpyrazin-2-karboksamido)propionsyre (sm.p. 240-242°C med dekomponering) ble oppnådd med en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i annen del av eksempel 1, bortsett fra at L-alanin-metylester ble anvendt istedenfor metyl-l-amino-l-metylpropionat.
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor ble gjentatt under anvendelse av enten l-3-aminoetylamino-3-a-naftyloksypropan-2-
ol eller l-3_aminoetylamino-3-3-naftyloksy-propan-2-ol som utgangsmateriale istedenfor 2,3-diklorfenoksyforbiridelsen. Man fikk således 3,5-diamino-6-klor-N-{fS)-1-[N-3~(2-hydroksy-3-a-naftyloksypropylamino)etylkarbamoyl]etyl}pyrazin-2-karboksamid, sm.p. 88-92°C efter krystallisasjon fra metylenklorid, og 3,5-diarnino-6-klor-N-{ (S) -1- [N-3~ (2-hydroksy-3-3~naf tyloksypropyl-amino) etylkarbamoyl]etyl}pyrazin-2-karboksamid, sm.p. 150-152°C efter krystallisasjon fra etanol.
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor ble gjentatt under anvendelse av l-3-aminoetylamino-3-a-naftyloksypropan-2-ol og (R)-2-(3,5-diamino-6-klorpyrazin-2-karboksamido)propionsyre
(sm.p.•240,5-242°C, fremstilt som beskrevet ovenfor fra D-alanin-metylester) som utgangsmaterialer. Man fikk således 3,5-diamino-6-klor-N-{(R)-1-[N-3-(2-hydroksy-3-a-naftyloksypropylamino)etyl-karbamoyl] etyl }pyrazin-2-karboksamid , sm.p. 83-86°C efter krystallisasjon' fra metylenklorld.
Eksempel 9
En omrørt blanding av (S)-2-(3,5-diamino-6-klorpyrazin-2-karboksamido)-3-fenylpropionsyre (1,8 g) , 1-3-aminoetylarnino-3-cc-nåftyloksypropan-2-ol (1,43 g), 2-isobutoksy-l-isobutoksy-karbonyl-1,2-dihydrokinolin (1,5 g) og dimetylsulfoksyd (30 ml) ble oppvarmet ved 75°C i 18 timer, avkjølt og hellet i isvann (600 ml). Vandig 6 % vekt/volum natriumbikarbonatoppløsning (50 ml) ble tilsatt, blandingen ble filtrert, og det faste produkt vasket med dietyleter (100 ml). Man fikk således som fast produkt 3 , 5-diamino-6-klor-N-{l- [N-3- (-2-hydroksy-3-cc-naftyl-.oksypropylamino)etylkarbamoyl]-2-fenyletyl}pyrazin-2-karboksamid, srrup. 142-146°C.
Den som utgangsmateriale anvendte (S)-2-(3,5-diamino-6-klorpyrazin-2-karboksamido)-3-fenylpropionsyre ble oppnådd som følger: Trietylamin (3,0 g) ble satt til en omrørt oppløsning av 3,5-diamino-6-klorpyrazin-2-karboksylsyre (5,66 g), L-fenyl-alanin-etylester-hydroklorid (6,88 g) og 2-etoksy-l-etoksy-karbonyl-1,2-dihydro-kinolin (7,4 g) i dimetylformamid (50 ml), og blandingen ble oppvarmet ved 75°C i 3 timer og derefter
ved 45°C i 18 timer, avkjølt og hellet i isvann (600.ml). Vandig 6 % vekt/volum natriumbikarbonatoppløsning (100 ml) ble tilsatt, blandingen ble filtrert, og det faste residuum ble krystallisert fra vandig metanol. En blanding av etyl-(S)-2-(3,5-diamino-6-klorpyrazin-2-karboksamido)-3-fenylpropionat (sm.p. 119-120°C,
6,0 g) som således ble oppnådd, og' vandig 0,2 N natriumhydroksyd-oppløsning (150 ml) ble omrørt ved laboratorietemperatur i 84 timer og derefter surgjort med eddiksyre og filtrert. Det faste produkt ble krystallisert fra vandig etanol, og man.fikk således (S)-2-(3,5-diamino-6-klorpyrazin-2-karboksamido)-3-fenyl-propionsyre, sm.p. 224-226°C.
Eksempel 10.
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 9 ble gjentatt under anvendelse av (S)-2-(3,5-diamino-6-klorpyrazin-2-karboksamido)-3-hydroksypropionsyre som utgangsmateriale istedenfor den tilsvarende 3-fenylpropionsyre. Man fikk således 3,5-diamino-6-klor-N-{l- [N-3- (2-hydroksy-3-a-naf'tyioksypropylamino) etylkarbamoyl] - 2-hydroksyetyl }pyrazin-2-karboksamid, sm.p. 97-108°C efter. krystallisasjon fra metylenklorid.
Den som utgangsmateriale. anvendte 3-hydroksypropionsyre
ble oppnådd som følger:
En blanding av 3,5-diamino-6-klorpyrazin-2-karboksyl-N,N-difenylkarbamin-anhydrid (3,5 g), L-serin-metylester-hydroklorid (14 g), trietylamin (0,9 g) og tetrahydrofuran (50 ml) ble omrørt ved laboratorietemperatur i 3 timer, omrørt og oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer og deretter omrørt ved laboratorietemperatur i 18 timer og filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet under redusert trykk, og det faste residuum ble vasket med vandig 6 % vekt/volum natriumbikarbonat-oppløsning og derefter med dietyleter. En blanding av metyl-(S)-2-(3,5-diamino-6-klorpyrazin-2-karboksamido)-3-hydroksy-propionat sm.p. 191-194°C, 1,3 g) som således ble oppnådd, og vandig 0,18 N natriumhydroksydoppløsning (75 ml) ble omrørt ved laboratorietemperatur i 18 timer og derefter filtrert. Filtratet ble surgjort til pH 4 med eddiksyre og derefter til
pH 1,5 med vandig 2N saltsyre og derefter filtrert. Man fikk derefter som.fast produkt (S)-2-(3,5-diamino-6-klorpyrazin-2- karboksamido)-3-hydroksypropionsyre.
Eksempel 11
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 9 ble gjentatt under anvendelse av (S)-2-(3,5-diamino-6-klorpyrazin-2-karboksamido)-3- metylsmørsyre som utgangsmateriale istedenfor den tilsvarende 3-fenylpropionsyre. Man fikk således 3,5-diamino-6-klor-N-{l- [N-3- (2-hydroksy-3-ec-naf tyloksypropylamino) etylkarba-moyl] -2-metylpropyl}pyrazin-2-karboksamid, sm.p. 109-110°C efter krystallisasjon fra en blanding av toluen og dietyleter.
Den som utgangsmateriale anvendte 3-metylsmørsyre ble oppnådd som følger: En oppløsning av 3,5-diamino-6-klorpyrazin-2-karboksylsyre (18,9 g), N-hydroksysuccinimid (17,25 g) og N,N'-dicykloheksyl-karbodiimid (22,7 g) i dimetylformamid (1 liter) ble omrørt ved laboratorietemperatur i 4,5 timer, en oppløsning av L-^valin (23,4 g) og 1,1,3,3-tetrametylguanidin (25 ml) i vann (150 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 18 timer og derefter filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet under redusert trykk, residuet ble omrørt med vann (1 liter), og blandingen ble filtrert. Filtratet ble surgjort til pH 4 med eddiksyre, og blandingen ble filtrert. Filtratet ble videre surgjort til pH 2 med konsentrert, vandig saltsyre, og blandingen ble filtrert. Det faste produkt ble krystallisert fra en 2:1 volum/volum blanding av vann og etanol, og man fikk således (S)-2-(3,5-diamino-6-klor<p>yraz in-2-karboksamido)-3-metyl-smørsyre, sm.p. 108-113°C.
Eksempel 12
En blanding av 1-(3,5-diamino-6-klorpyrazin-2-karboksamido)-cyklopentankarboksylsyre (1,5 g), 1,1'-karbonyldiimidazol (0,9 g) og dimetylformamid (25 ml) ble omrørt ved laboratorietemperatur i 1 time, l-3_aminoetylamino-3-a-naftyloksypropan-2-ol (1,4 g) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved laboratorietemperatur i 18 timer. Iskold, vandig 1 % vekt/volum kaliumkarbonat-oppløsning (50 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 1 time og filtrert. Det faste residuum ble krystallisert fra etanol, og man fikk således 3,5-diamino-6-klor-N-{1-[N-0-(2-hydroksy-3-a-nåftyloksypropylamino)etylkarbamoyl] cyklopentyl}-pyrazin-2-karboksamid, sm.p. 203-204°C.
Cyklopentankarboksylsyre (sm.p. 278-280°C efter krystalli-sering fra metanol) som ble anvendt som utgangsmateriale, ble oppnådd ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i annen del av eksempel 11, bortsett fra at 1-aminocyklopentan-karboksylsyre ble anvendt som utgangsmateriale istedenfor L-valin.
Eksempel 13
En oppløsning av 1,2-epoksy-3-a-naftyloksypropan (0,6 g) og 3 , 5-diamino-6-klor-N- [1-1*7- (2-amino-2-metylpropyl) karbamoyl-1-metylety1]pyrazin-2-karboksamid (1,0 g) i isopropanol (50 ml)
•ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 18 timer og ble derefter inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på en silikagel-kolonne (Merck '60', 75 g, kolonne 18 cm x 3 cm), idet det først ble anvendt en 19:1 volum/volum blanding av metylenklorid og metanol (300 ml) og senere en 9:1 volum/volum blanding- av metylenklorid og metanol (500 ml) som elueringsmidler. Fraksjonene inneholdende et produkt med R^0,3 på tynnsjiktskromatogrammer under anvendelse av sistnevnte oppløsningsmiddel-blanding>ble samiet og inndampet til tørrhet, og residuet ble krystallisert fra acetonitril. Man fikk således 3,5-diamino-6-klor-N-{1-[N-2-(2-hydroksy-3-a-naftyloksypropylamino)-2-metylpropyl-karbamoyl]-
1- metyletyl}pyrazin-2-karboksamid, sm.p. 130-131°C.
Det som utgangsmateriale anvendte pyrazin-2-karboksamid
ble oppnådd som følger:
N,N'-dicykloheksylkarbodiimid (5,3 g) ble satt til en om-rørt oppløsning av 2-(3 , 5-diamino-6-^klorpyrazin-2-karboksamido) - 2- metylpropionsyre (7,2 g) og N-hydroksysuccinimid (2,9 g) i dimetylformamid (250 ml), og blandingen ble omrørt ved laboratorietemperatur i 1 time. 2-metylpropan-l, 2-diamin (.2,8 g) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved laboratorietemperatur i
18 timer og.derefter filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom n-butanol (500 ml) og vandig 6 % vekt/volum natriumbikarbonat-oppløsning (50 ml). Den organiske fase ble fraskilt, vasket to ganger med vann (50 ml hver gang) og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble omrørt med vann (600.ml) ved 85°C i 10 minutter, og blandingen ble avkjølt og filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet under redusert trykk, og residuet ble krystallisert fra isopropanol og deretter fra acetonitril. Man fikk således 3,5-diamino-6-klor-N-[1-N-(2-amino-2-metyl-propyl)karbamoyl-l-metyletyl]pyrazin-2-karboksamid, sm.p. 202-204°C
Eksempel 14
N-hydroksysuccinimid (2,61 g) og N,N^-dicykloheksylkarbo-diimid (4,59 g) ble satt efter hverandre til en omrørt oppløsning av 2-(3,5-diamino-6-klorpyrazin-2-karboksamido)-2-metylpropion-syre (6,03.g) i dioksan (205 ml) ved 36°C, og blandingen ble omrørt ved laboratorietemperatur i 3 timer og derefter filtrert. Filtratet ble satt til en omrørt oppløsning av l-(3-aminoetylamino-3- a-naftoksypropan-(R)-2-ol (5,73 g) i dioksan (63 ml), og blandingen ble omrørt ved 20°C i 18 timer og derefter filtrert. Det faste residuum ble fordelt' mellom n-butanol. (100 ml) og mettet vandig natriumbikarbonat-oppløsning (100 ml), og det vandige lag ble fraskilt og ekstrahert to ganger med n-butanol (50 ml hver gang). De samlede butanol-oppløsninger ble derefter.filtrert gjennom fase-separeringspapir, inndampet nesten til tørrhet og filtrert. Det faste residuum ble vasket med dietyleter og tørret. Noe av dette faste stoff (3,0 g) ble oppløst i varm etanol (120 ml), oppløsningen ble filtrert, og vandig N-saltsyre (5,7 ml) ble satt til filtratet. Blandingen ble holdt ved 20°C i 18 timer og derefter filtrert, og man fikk således 3,5-diamino-6-klor-N-{l-[N-3-(R)-2-hydroksy-3-a-naftoksypropylamirto)-etylkarbamoyl]-1-metyletyl}pyrazin-2-karboksamid-hydroklorid, sm.p. 243-245°C, ta]^6= + 14,0° (2 % i dimetylf ormamid) .
Den som utgangsmateriale anvendte l-B-aminoetylamino-3-a-naftoksypropan-(R)-2-ol ble oppnådd som følger: En oppløsning av racemisk l-f3-aminoetylamino-3-a-naftoksy-propan- (R,S)-2-ol (5,2 g) i metanol (40 ml) ble satt til en om-rørt oppløsning av (-) -p-toluensulfonyl-D-asparagin (5,72 g) i metanol (20 ml) ved 20°C, og blandingen ble omrørt inntil full-stendig oppløsning var oppnådd og fikk derefter stå ved 20°C i 2 timer og ble derefter filtrert. Det faste produkt ble krystallisert to ganger fra metanol (525 ml, derefter 370 ml), og det således oppnådde salt (sm.p. 175-176°C) ble oppløst i vandig N-natriumhydroksydoppløsning. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, og ekstrakten ble tørret og inndampet til tørr-het. Den oljeaktige rest ble ekstrahert med dietyleter, og ekstrakten ble inndampet til tørrhet. Man fikk således som oljeaktig residuum l-(3-aminoetylamino-3-a-naftoksypropan- (R) -2-ol, [aJD= + 21,4° (4 % i vandig N-saltsyre).. Fremgangsmåten beskrevet ovenfor ble gjentatt under anvendelse av en tilsvarende (S)-isomer, l-|3-aminoetylamino-3-a-2 3 naftoksypropan-(S)-2-ol ([a]D21,4, fremstilt som beskrevet ovenfor for (R)-isomeren, men under anvendelse av (+)-p-toluensulfonyl-L-asparagin som oppspaltningsmiddel), og man fikk således 3 , 5-diamino-6-klor-N-{ 1- [N-f3- (S) -2-hydroksy-3-a-naf toksy-propylamino)etylkarbamoyl]-1-metyletyl}pyrazin-2-karboksamid-hydroklorid, sm.p. 243-245°C, faJ^g ="14,4 (2 % i dimetylformamid).

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt alkanolaminderivat med formelen
hvor Ar er fenyl eller naftyl som er usubstituert .eller bærer en eller to substituenter valgt fra halogen, trifluormetyl, hydrdksy," amino, nitro, karbamoyl, karbamoylmetyl og cyano, og alkyl, alkenyl, alkoksy, alkenyloksy, alkyltio, alkanoyl og alkanoylamino, hver med opp til 6 karbonatomer, eller Ar er 4-indolyl, 4-benzo[b]tienyl, 5-benzo[1,4]dioksanyl, 4- eller 5-indanyl, 5- eller 6- (.1, 2 , 3 , 4-tetrahydronaf tyl) , 2 , 3-dihydroksy-1, 2 , 3 , 4-tetrahydronaf t-5-yl eller 4-morf olino-1, 2 ,,5-tiadiazol-3-yl; R er halogen; A"*" er alkylen med 2 til 6 karbonatomer; og A <2> er alkylen med 1 til 7 karbonatomer som er usubstituert eller bærer- en fenyl-, hydroksy- eller karbamoyl-substituent, 2 - eller A er cykloalkylen med 3 til 6 karbonatomer; og optisk aktive enantiomerer derav, og syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at (a) en forbindelse med formelen: Ar-OCH2 •CHOH.CH2 -NH-A <1-> NH2 II hvor Ar og A"'" har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en syre med formelen:
hvor R og A 2 har de ovenfor angitte betydninger, eller et. reaktivt dérivat derav; eller(b) et epoksyd med formelen:
hvor Ar har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med et amin med formelen
1 2 hvor A , A og R har de ovenfor angitte betydninger; hvorefter et racemisk alkanolaminderivat kan spaltes på vanlig måte i sine optisk aktive enant iomerer; og hvorefter et alkanol-'. aminderivat' i fri baseform kan omdannes til et syreaddisjonssalt derav ved omsetning med en syre.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor Ar er usubstituert naftyl, eller Ar er fenyl som er usubstituert eller som bærer en halogen-, karbamoyl-, karbamoylmetyl-, cyano-, alkyl-, alkoksy-, alkenyl-, alkenyloksy-, alkanoyl- eller alkanoylamino-substituent, eller Ar er 4-indolyl, 4-benzo [b]tienyl, 5-benzo[1,4]dioksanyl, 4-indanyl, 5-(1,2,3,4-tetrahydronaftyl), 2,3-dihydroksy-l,2,3,4-tetrahydronaf t-5-yl eller 4-morf olino-1, 2 ,-5-tiadiazol-3-yl'; R er klor; A"*" er etylen eller 1,1-dimetyletylen[-C (CH^)2-CH2~]; og A2 er metylen, etylen, etyliden[-CH (CH^)-] eller 1-metyletyliden[-C (CH3)2~] .
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor Ar og A" <*> " har 2 12 de i krav 1 angitte betydninger, R er klor, og A er -CR R -, ■ hvor R''" er hydrogen eller alkyl med opp til 3 karbonatomer, og R 2 er alkyl med opp til 3 karbonatomer som er usubstituert eller som bærer en fenyl-, hydroksy- eller karbamoyl-substi-' tuent, eller R 1 og R 2er bundet sammen for å danne alkylen med 2 til 5 karbonatomer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3,5-diamino-6-klor-N-{1- [N-(3- (2-hydroksy-3-a-naftoksypropylamino) etylkarba-moyl ]-1-metyletyl }pyraz in-2-karboksamid, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor Ar er 1 2 a-naftyl, A er etylen, A er etyliden og R er klor.
NO820291A 1981-02-02 1982-02-01 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkanolaminderivater NO820291L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8103131 1981-02-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO820291L true NO820291L (no) 1982-08-03

Family

ID=10519390

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO820291A NO820291L (no) 1981-02-02 1982-02-01 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkanolaminderivater

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4399138A (no)
EP (1) EP0057572B1 (no)
JP (1) JPS57163370A (no)
KR (1) KR830009069A (no)
AT (1) ATE14576T1 (no)
AU (1) AU550763B2 (no)
CA (1) CA1198110A (no)
DE (1) DE3264964D1 (no)
DK (1) DK43382A (no)
ES (1) ES509250A0 (no)
FI (1) FI820266L (no)
GR (1) GR75872B (no)
HU (1) HU187634B (no)
IE (1) IE52345B1 (no)
IL (1) IL64890A (no)
NO (1) NO820291L (no)
NZ (1) NZ199627A (no)
PH (1) PH18070A (no)
PT (1) PT74373B (no)
YU (1) YU22082A (no)
ZA (1) ZA82562B (no)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4550111A (en) * 1982-01-29 1985-10-29 Imperial Chemical Industries Plc Alkanolamine derivatives
US4604394A (en) * 1984-10-01 1986-08-05 Merck & Co., Inc. Antiarrhythmic compositions and method
GB8810933D0 (en) * 1987-05-26 1988-06-15 Ici America Inc Heterocyclic compounds
GB8810934D0 (en) * 1987-05-26 1988-06-15 Ici America Inc Amides
US4803206A (en) * 1988-03-07 1989-02-07 Schering Corporation Antihypertensive acylpyrazines
GB8812343D0 (en) * 1988-05-25 1988-06-29 Ici America Inc Amino compounds
GB8812342D0 (en) * 1988-05-25 1988-06-29 Ici America Inc Bicyclic compounds
UY36034A (es) 2014-03-18 2015-09-30 Astrazeneca Ab Derivados de 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxamida y sales farmaceuticamente aceptables de estos

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3472847A (en) * 1966-08-25 1969-10-14 Merck & Co Inc Conversion of pyrazinoylcyanamides to pyrazinoylguanidines
US3577418A (en) * 1969-02-12 1971-05-04 Merck & Co Inc Pyrazinamide derivatives and processes for their preparation
US3573306A (en) * 1969-03-05 1971-03-30 Merck & Co Inc Process for preparation of n-substituted 3,5-diamino-6-halopyrazinamides
US3544568A (en) * 1969-03-18 1970-12-01 Merck & Co Inc 3-amino-5,6-substituted pyrazinamides
US3655663A (en) * 1969-04-21 1972-04-11 Burton K Wasson 4-(3-secondary amino-2-hydroxy-proxy) 1 2 5-thiadiazoles
US3948895A (en) * 1971-09-28 1976-04-06 E. I. Du Pont De Nemours And Company Synthesis of 3,5-diaminopyrazinoic acid from 3,5-diamino-2,6-dicyanopyrazine and intermediates
US4115575A (en) * 1973-02-20 1978-09-19 Ciba-Geigy Corporation 2-(3-Amino-2-hydroxy-propoxy)-pyrazines
US4139623A (en) * 1974-05-14 1979-02-13 C-G Corp. Cyclic-substituted derivatives of 1-amino-2-propanol
GB1521471A (en) * 1974-06-05 1978-08-16 Randall & Son Ltd J Token-deposit locks
US4115409A (en) * 1975-12-05 1978-09-19 Imperial Chemical Industries Limited Alkanolamine derivatives
US4085211A (en) * 1975-12-15 1978-04-18 Merck & Co., Inc. Pyrazinecarboxamides and processes for preparing same
GB1540463A (en) * 1976-10-07 1979-02-14 Ici Ltd Alkanolamine derivatives
US4219561A (en) * 1977-09-22 1980-08-26 Imperial Chemical Industries Limited Alkanolamine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP0057572A1 (en) 1982-08-11
FI820266L (fi) 1982-08-03
IL64890A (en) 1986-09-30
ES8304952A1 (es) 1983-03-16
ZA82562B (en) 1982-12-29
HU187634B (en) 1986-02-28
PH18070A (en) 1985-03-18
KR830009069A (ko) 1983-12-17
PT74373B (en) 1983-07-14
IE52345B1 (en) 1987-09-16
IE820175L (en) 1982-08-02
ATE14576T1 (de) 1985-08-15
IL64890A0 (en) 1982-03-31
JPS57163370A (en) 1982-10-07
AU550763B2 (en) 1986-04-10
CA1198110A (en) 1985-12-17
PT74373A (en) 1982-03-01
ES509250A0 (es) 1983-03-16
GR75872B (no) 1984-08-02
DE3264964D1 (de) 1985-09-05
YU22082A (en) 1985-04-30
US4399138A (en) 1983-08-16
DK43382A (da) 1982-08-03
EP0057572B1 (en) 1985-07-31
AU7994682A (en) 1982-08-12
NZ199627A (en) 1984-11-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0054951B1 (en) Dibenz(b,f)(1,4)oxazepine derivatives, process for preparing the same, and pharmaceutical compositions comprising the same
FI88504C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-benzyl-1-(2H)-ftalazinonderivat
EP0506532B1 (fr) Nouveaux dérivés de l&#39;indole, procédé de préparation et médicaments les contenant
Briones et al. Expedient synthesis of tetrahydroquinoline-3-spirohydantoin derivatives via the Lewis acid-catalyzed tert-amino effect reaction
NO820291L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkanolaminderivater
JP4564713B2 (ja) 窒素性複素環式化合物、ならびに窒素性複素環式化合物およびその中間体を作製するための方法
NO310497B1 (no) Pyrimidin- eller triazin-karboksylsyrederivater, hvilke kan anvendes som legemidler
US4314943A (en) Heterocyclic substituted aryloxy 3-indolyl-tertiary butylaminopropanols
FR2537584A1 (fr) Pyrazoloquinoleines substituees particulieres, procede pour leur preparation, preparations pharmaceutiques contenant ces composes et leur application therapeutique
FR2680172A1 (fr) Nouvelles piperazinylalcoyl-3 dihydro-2,3 4h-benzoxazine-1,3 ones-4 substituees, leur preparation et leur application en therapeutique.
DK168010B1 (da) Tetrahydroisoquinolinforbindelser og farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse
EP0162776A2 (fr) Dérivés hétérocycliques, leurs procédés de préparation,médicaments les contenant, utiles notamment comme inhibiteurs de l&#39;aldose réductase
FI85273C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyrimidinderivat.
NO812431L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidin-2-on-derivater.
US4550111A (en) Alkanolamine derivatives
US3542785A (en) 2-hydroxy-4-aryl-quinolines
JPH06505229A (ja) 抗ウイルス薬としてのチアゾロ−［２，３−ａ］−イソインドール誘導体の使用および新規なチアゾロ−［２，３−ａ］−イソインドール誘導体
Miller et al. Anticoccidial derivatives of 6-azauracil. 2. High potency and long plasma life of N1-phenyl structures
EP0668275A1 (en) Pyrrolidinone derivatives
EP1951225B1 (fr) Derives de 3-acylindole, leur preparation et leur application en therapeutique
SU893133A3 (ru) Способ получени производных 1-/3-(3,4,5-триметоксифенокси)-2-пропил/-4-арилпиперазина
JPH02169571A (ja) 置換アリルアミン誘導体
US4576954A (en) Anti-rheumatic 5-(substituted amino)-1,2-dithiol-3-one compounds and their use
EP1023287B1 (fr) Derives de la 3-oxo-2(h)-1,2,4-triazine en tant que ligands des recepteurs 5ht1a
US4612317A (en) Tetrahydro-β-carboline dithioic acid derivatives and treatment of liver diseases