NO812431L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidin-2-on-derivater. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidin-2-on-derivater.

Info

Publication number
NO812431L
NO812431L NO812431A NO812431A NO812431L NO 812431 L NO812431 L NO 812431L NO 812431 A NO812431 A NO 812431A NO 812431 A NO812431 A NO 812431A NO 812431 L NO812431 L NO 812431L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
formula
compounds
compound
chloro
Prior art date
Application number
NO812431A
Other languages
English (en)
Inventor
Gordon Hanley Phillipps
Christopher Williamson
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of NO812431L publication Critical patent/NO812431L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Forbindelser med den generelle formel:. hvor X betyr et halogenatom eller en trifluormetylgruppe;. Rbetyr en eventuelt substituert Cg_-j_0 karbocyklisk, aromatisk gruppe; og V? betyr et hydrogenatom eller en lavere alkyl, C_.., aralkyl- eller C, arylgruppe eller. 1 1 1 1 la gruppen COR hvor R er som angitt for R , idet R og R. er like eller forskjellige, og når en sur eller basisk gruppe er til stede, saltene derav, er funnet å være i besittelse av utmerket metafase-hemmende evne og er nyttige til å bekjempe unormal cellevekst. Kjennskap til celledelings-cyklusene for normale og unormale celler muliggjør således administrering av et cytotoksisk middel mens de unormale celler er i en fase som er mottagelig for angrep og mens de normale celler er i en ikke-mottagelig fase.Forbindelsene fremstilles ved alkylering, fjernelse av beskyttelsesgruppe fra beskyttet ketogruppe, oksydasjon eller elektrofil halogenering.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av substituerte pyrimidin-2-oner og salter derav, som er i besittelse av verdifulle farmasøytiske egenskaper.
Unormal cellevekst forekommer ved en rekke sykdommer
så som kreft, leukemi, kutan cellevekst, f.eks. kontakt-dermatitt eller psoriasis, eller auto-immurie sykdommer hvor lymfocyttveksten fører til en uønsket immunreaksjon mot
. noen av de normale vev i kroppen.
Det er kjent en rekke midler som bekjemper unormal cellevekst ved åødelegge cellene i en av fasene av celle-delingen hvor de er særlig mottagelige for slikt angrep.
Generelt omfatter celledelings-cyklusen hos både normale og unormale celler en rekkefølge av faser, vanligvis betegnet som Gl, S, G2 og M-fåsene, idet sistnevnte er mitose som i seg selv omfatter fire veldefinerte faser, profase,
metafase, anafase og telofase, som har tilknytning til omleiringen av kromosom-materialet i cellen. Generelt finner DNA-syntese sted i S-fasen, mens proteinsyntese finner sted i Gl- og G2-fasene. S-fasen er vanligvis betydelig lenger enn Gl- og G2-fasen og den mitotiske fase.
Imidlertid deles cellene normalt ikke synkront, og
ved det tidspunkt man administrerer et spesielt middel,
vil en vilkårlig andel av både normale og unormale celler være i en fase som er utsatt for angrep. Dette betyr at midlet kan være uselektivt med hensyn til virkning, og hvis behandlingen skjer med en dose som har en vesentlig effektivitet mot unormale celler, vil også et stort antall kropps-celler skades irreversibelt.
Foreliggende oppfinnelse er delvis basert på det konsept å anvende et middel for a stanse celledelings-cyklusen rever-sibelt i en spesiell fase, nemlig meta-fasen, slik at i løpet av den periode mens en effektiv mengde av midlet er tilbake i systemet, vil et stort antall av både normale og unormale celler nå denne fase og stanse deling. Når midlet er fjernet fra systemet, gjenopptas cellecelingen av de påvirkede celler og er .i begynnelsen synkron. Imidlertid deles de normale og unormale, celler vanligvis med markert forskjellige hastigheter, og ved å betrakte de celler som er påvirket av midlet, vil man efter noen få timer finne at de unormale celler er synkrone i en fase, mens de normale celler vil være i en annen. Det er da mulig å administrere et middel som er effektivt mot celler i den fase som er nådd av de unormale celler, men ikke effektivt mot celler i den fase som er nådd av de normale celler. Således er f.eks. hydroksy-urinstoff og cytosin-arabinosid effektivt mot celler i S-fasen, mens vincristin og vinblastin er effektive mot celler i den mitotiske fase.
Vi har funnet at forbindelsene som fremstilles ifølge
.oppfinnelsen, er nyttige til bekjempelse av unormal celle-deling. Særlig har de en meget god metafase-hindrende evne. I henhold til foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindelser med den generelle formel
hvor
X betyr et halogenatom, dvs. et fluor-, klor-, brom- eller jodatom, eller en trifluormetylgruppe;
R"1" betyr en cg_^0karbocyklisk, aromatisk gruppe som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogenatomer, hydroksyl-, substituerte hydroksyl-, amino-, substituerte amino-, -S(0)nR<a>(hvor n er 0, 1 eller 2, og Ra er lavere alkyl), nitro-, cyano-, karboksyl-, forestrede . karboksyl-, karboksamido-, C... alkyl-, fenyl- og metylendioksygrupper, hvilken metylendioksygruppe kan bære alkylsubstituenter, eller en perfluorert alkylgruppe, f.eks.
en trifluormetylgruppe; og
2
R betyr et hydrogenatom eller en lavere alkyl-, C7_]_g~ aralkyl- eller C,_,n arylgruppe eller gruppen COR"''3 (hvor R a er som definert for R , idet R og.R er like eller forskjellige); og, når en sur eller basisk gruppe er til stede, saltene derav.
Visse forbindelser med formel I som definert ovenfor, og saltene derav, faller inn under rammen for den generelle angivelse i britisk patent 1.561.290, men ingen av forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen er beskrevet. Dessuten har forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen særlig god metafase-hemmende evne sammenlignet med forbindelsene angitt i britisk patent 1.561.290.
Betegnelsen "alkyl" og "lavere alkyl" som her anvendt
i tilknytning til en gruppe eller en del av en gruppe, refererer, hvis ikke annet er angitt, fortrinnsvis til slike grupper eller deler inneholdende fra 1 til 6, særlig 1 til 4 karbonatomer. Betegnelsen "aryl" som her anvendt i.tilknytning til en gruppe eller en del av en gruppe, refererer fortrinnsvis til en fenylgruppe. Foretrukne aralkylgrupper inneholder fra 7 til 10 karbonatomer, f.eks. benzyl. Betegnelsen "substituert hydroksyl" som her anvendt, omfatter alkoksy og aralkoksy, hvor alkyl- og aralkyl-delene kan være som definert ovenfor. Betegnelsen "substituert amino" som her anvendt omfatter aminogrupper som bærer enten én eller to alkyl-, aralkyl- eller arylgrupper, så vel som aminogrupper som bærer enten én eller to acylgrupper, f.eks. alkanoyl-,' halogenalkanoyl- eller aroy1-grupper; så vel som cykliske imidogrupper avledet fra toverdige alkan-, aralkan- eller arensyrer.
Nye forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen, som foretrekkes på grunn av sin særlig gode metafase-hemmende evne, omfatter forbindelser med formel I hvor betyr en fenylgruppe som eventuelt er substituert med én eller to substituenter. Foretrukne substituenter kan velges fra halogen, f.eks. klor-, brom- eller fluor-atomer, og C^_^-alkyl, f.eks. metyl, C^_^alkoksy, f.eks. metoksy, hydroksy, alkoksykarbonyl, nitro, trifluormetyl, alkyltio,.alkylsulfonyl, alkylsulfoksyd, cyano og aroylamino. Spesielt foretrekkes slike forbindelser med formel I hvor R betyr en usubstituert fenylgruppe eller en fenylgruppe som er substituert med én eller to substituenter valgt fra halogen, f.eks. fluor,
klor eller brom, hydroksy, cyano, aroylamino f.eks. benzoyl-amino, alkoksykarbonyl f.eks. etoksykarbony1 eller metoksy-karbonyl,. alkoksy f.eks. metoksy, alkyl f.eks. metyl, nitro,: alkylsulfinyl f.éks. metylsulfinyl, alkylsulfonyl f.eks. metylsulfonyl, trifluormetyl og alkyltio, f.eks. metyltio.
Når R betyr en substituert fenylgruppe, kan substi.tuenten eller en av substituentene f.eks. være til stede i para-stilling.
Substituenten R 2 kan f.eks. bety et hydrogenatom, en
C, , alkylgruppe, hensiktsmessig C, . alkylgruppe, f.eks.
la
metyl, en arylgruppe f.eks. fenyl, eller gruppen -COR
hvor R la betyr en eventuelt substituert fenylgruppe f.eks.
usubstituert fenyl. De foretrukne betydninger for R 2er metyl og spesielt hydrogen.
X betyr fortrinnsvis et halogenatom, særlig et bromatom
eller helt spesielt klor.
Forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen som spesielt foretrekkes på grunn av sin særlig gode metafase-hemmende evne er:
1) 5-klor-l-(4-metylfenacyl)pyrimidin-2-on,
2) 5-klor-l-(4-nitrofenacyl)pyrimidin-2-on,
3) 5-klor-l-(2,4-dimetylfenacyl)pyrimidin-2-on,
4) 5-klor-l-(1-okso-l-fenylprop-2-yl)pyrimidin-2-on,
5) 5-klor-l-(4-trifluormetylfenacyl)pyrimidin-2-on,
6) 5-klor-l-(4-metyltiofenacyl)pyrimidin-2-on,
7) 5-klor-l-(4-klorfenacyl)pyrimidin-2-on,
8) 5-klor-l-(4-fluorfenacyl)pyrimidin-2-on,
9) 5-klor-l-(4-hydroksyfenacyl)pyrimidin-2-on,
10) 5-klor-l-(3-metoksyfenacyl)pyrimidin-2-on,
11) etyl[4-(5-klor-2-oksopyrimidin-l-yl)acetyl]benzoat og
12) 5-klor-l-(4-cyanofenacyl)pyrimidin-2-on
hvorav forbindelsene 1, 2 og 7 er særlig foretrukne.
Salter av forbindelser med formel I kan f.eks. omfatte salter med alkalimetaller eller jordalkalimetaller, f.eks. natrium, kalium, magnesium eller kalsium, eller ammonium-(innbefattet substituert ammonium) salter.
Forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen, som inneholder hydroksy- eller aminogrupper, kan generelt også ha øket vannoppløselighet, idet sistnevnte selvsagt danner syreaddisjonssalter med f.eks. mineralsyrer så som saltsyre eller svovelsyre, eller organiske syrer så som eddiksyre, vinsyre eller sitronsyre.
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen,
vil, avhengig av de tilstedeværende grupper, kunne eksistere
i optiske former, og alle slike former så vel som blandinger derav kan fremstilles ifølge oppfinnelsen.
For farmasøytisk bruk vil man fremstille salter som
er fysiologisk forlikelige, men andre salter kan eventuelt fremstilles, f.eks. under fremstilling av forbindelser med den generelle formel I og deres fysiologisk forlikelige salter.
De nye forbindelser er strukturelt forholdsvis enkle
og kan fremstilles véd en. rekke forskjellige fremgangsmåter. Omsetninger for fremstilling av de seks-leddete pyrimidin-ringsystem fra urinstoffer og komponenter inneholdende tre
.karbonatomer, er velkjente innen teknikken.
I henhold tii oppfinnelsen fremstilles de nye forbindelser med formel I ved at:
a) en forbindelse med formelen
hvor X er som ovenfor angitt, eller et salt derav, omsettes med et middel eller midler som tjener til å innføre■gruppen 2il R -CHCOR . Dette middel kan f.eks. være en forbindelse med formelen:
12
hvor R og R er som ovenfor angitt, Y betyr et utgående atom eller en utgående gruppe, f.eks. et halogenatom, en hydroksygruppe eller et reaktivt eter- eller ester-derivat.
Det anvendes fortrinnsvis en forbindelse med'formel III hvor Y betyr et jod-, brom- eller kloratom eller et hydrokarbon-sulfonyloksyderivat så som et mesylat, brosylat eller tosylat-Omsetningen mellom forbindelsene med formel II og III utføres hensiktsmessig i nærvær av et polart oppløsningsmiddel så som en alkanol f.eks. etano], eller dimetylformamid eller et ha.logenert hydrokarbon så som diklormetan. Omsetningen kan også hensiktsmessig utføres i nærvær av en base, f.eks.
en tertiær organisk base så som trietylamin eller en uorganisk base f.eks. et alkalimetallhydroksyd så som kaliumhydroksyd, eller et alkalimetallkarbonat så som nåtriumkarbonat, i nærvær av en faseoverføringskatalysator så som benzyltrimetyl-ammoniumklorid. Når et salt av forbindelsen med formel II anvendes, vil det normalt ikke være nødvendig å tilsette en base. Et
slikt salt kan f.eks., være et alkalimetallsalt, f.eks. natrium-eller kaliumsaltet.
2
Gruppen med formelen R -CHCOR kan også innføres ved en totrinns reaksjon hvor forbindelsen med formel (II) omsettes med et O-silylerende middel for .å danne et O-silyl-derivat,
f.eks. en trialkylsilyleter, fulgt av omsetning med en forbindelse med formel (III), fortrinnsvis i nærvær av en Lewis syre.
21 1
Reagenset som tjener til a innføre gruppen R CHCOR kan,
som angitt ovenfor, også være en alkohol med formelen R 2 CHOHCOR 1. I dette tilfelle utføres omsetningen i nærvær
av et kondenseringsmiddel så som et acetal av et C-J.-5dialkylformamid, f.eks. dimetylformamid. Alkylgruppene i acetalet er fortrinnsvis neopentylgrupper, og dimetylformamid-dineoperitylacetal er således et foretrukket kondenserings-
middel .
Alternativt kan forbindelsen med formel III være i form
av et acetal av et C, ^ dialkylformamid som inneholder minst én acetalgruppe avledet fra alkoholen R<2>CHOHCOR<1>.
b) Fjernelse av beskyttels.esgruppe fra en beskyttet keto-
gruppe i en forbindelse med formelen:
12 1
hvor R , R og X er som ovenfor angitt, og A betyr en - beskyttet ketogruppe. Fjernelse.av beskyttelsesgruppe kan
utføres ved vanlige metoder, f.eks. ved hydrolyse, så som basisk hydrolyse under anvendelse av slike baser som alkali-metallhydroksyder, f.eks.; natrium- eller kaliumhydroksyd.
Det anvendes fortrinnsvis en forbindelse med formel VII hvor den beskyttede karbonylgruppe A"*7 og/eller en beskyttet
karbonylgruppe i R 2, når denne er til stede, er i form av en ketalgruppe, f.eks. en ketalgruppe avledet fra en alkanol,
f.eks. med 1 til 6 karbonatomer, så som metanol eller etanol eller en 1,2-diol.
Forbindelsen med formel VII kan fremstilles ved fremgangsmåte a) beskrevet ovenfor og fremgangsmåte e) beskrevet nedenfor.
c) Oksydasjon av en forbindelse med formelen:
1 2
hvor R , R og X er som ovenfor angitt.
Oksydasjonsreaksjonen kan utføres under anvendelse av
et reagens som kan oksydere en sekundær hydroksylgruppe til en ketogruppe, f.eks. kromtrioksyd/pyridin.
Forbindelsen med formel VIII kan fremstilles ved en hvilken som helst hensiktsmessig metode, f.eks. ved fremgangsmåte a) ovenfor eller fremgangsmåte e) nedenfor, eventuelt fulgt av fjernelse av beskyttelsesgruppe fra en beskyttet hydroksymetylengruppe. d) En forbindelse med formel I hvor X er hydrogen, kan omdannes til en forbindelse hvor X er halogen ved elektrofil halogenering,
f.eks. under anvendelse av molekylært klor eller brom.
e) Utgangsmaterialer for fremgangsmåtene (b) og (c) ovenfor kan fremstilles som følger:
En forbindelse med formelen:
hvor X er som ovenfor, angitt, eller et funksjonelt derivat derav så som et enol-, acetal-., enoleter-, enoltioeter-, imin-eller enamin-derivat, omsettes med et reagens som tjener til å erstatte oksogruppene eller funksjonelt ekvivalente grupper i formel IV med en urinstoffgruppe
hvor A betyr en beskyttet karbonyl-, hydroksymetylen- eller beskyttet hydroksymetylengruppe-, R ér som. ovenfor angitt, og R<2a>er som angitt ovenfor for R , bortsett fra at en gruppe med formelen AR la , hvor R la har den ovenfor angitte betydning, erstatter gruppen COR"<1>".
Gruppen A i reagenset som tjener til å erstatte oksogruppene med en ureagruppe, betyr fortrinnsvis en beskyttet karbonylgruppe eller en hydroksymetylen- eller beskyttet hydroksymetylengruppe, i hvilket tilfelle forbindelsen som dannes ved omsetning av forbindelsen med formel. IV med nevnte reagens, omsettes videre, enten for å fjerne den karbonyl-beskyttende gruppe eller for å oksydere -CHOH-gruppen, eventuelt efter fjernelse av hydroksylbeskyttende grupper, hvorved en forbindelse med formel I dannes. Fjernelse av karbonyl- eller hydroksy1-beskyttende grupper eller oksydasjonen av hydroksymetylengruppen kan f.eks. utføres som beskrevet under fremgangsmåte b) og c) ovenfor.
Véd en variant omsettes forbindelsen med formel IV med
et urinstoff-derivat med-formelen
hvor A, R"*" og R<2a>er som ovenfor angitt.
Omsetningen av forbindelsene med formel IV og V kan hensiktsmessig utføres under sure betingelser, fortrinnsvis i et opp-løsningsmiddel som f.eks. en alkohol, f.eks. etanol. Omsetningen skjer hensiktsmessig ved romtemperatur.
Urinstoffreagenset med formel V kan eventuelt erstattes med et cyanamid med formelen.
12a hvor A, R og R er som ovenfor angitt, som reagerer for å danne et mellomprodukt med formelen
hvor A, R 1, R 2 a og X er som ovenfor angitt, som lett kan ringsluttes, f.eks. i nærvær av vann.
En rekke forskjellige omsetninger kan foretas for å omdanne én forbindelse med formel I til en annen. En forbindelse med formel I hvor R betyr eller inneholder en eter- og/eller ester-substituent, kan således f.eks. omdannes til en tilsvarende forbindelse med formel I hvor eter- og/eller ester-substituenten er erstattet med henholdsvis en hydroksy1-og/eller karboksylsyregruppe. Tilsvarende kan en forbindelse med formel I (hvor R"<*>" betyr en fenylgruppe substituert med både en benzyloksygruppe og med en benzyloksykarbonylgruppe) omdannes til en tilsvarende forbindelse,med formel I (hvor R"*" betyr en fenylgruppe substituert med både eh karboksy-gruppe og med en hydroksygruppe) ved vanlige metoder, f.eks. ved behandling med hydrogenbromid i eddiksyre.
Visse forbindelser med formel I kan eksistere i saltform.
Når sure grupper er til stede i forbindelsene med formel i
kan salter dannes med alkalimetaller eller jordalkalirnetaller, f.eks. natrium-, kalium-, magnesium- eller kalsium- eller ammonium- (innbefattet substituert ammonium) salter. Slike salter kan fremstilles på vanlig måte, f.eks, ved omsetning
med natrium- eller kaliumhydroksyd. Forbindelser med formel I som bærer aminogrupper, kan danne syreaddisjonssalter, f.eks. med mineralsyre så som saltsyre eller svovelsyre, eller organiske syrer så som eddiksyre, vinsyre eller sitronsyre. Salter av forbindelsene med formel I kan omdannes til forbindelser med formel I ved i og for seg kjente metoder, f.eks. ionebytting.
Man kan fremstille farmasøytiske preparater inneholdende som aktiv bestanddel minst én forbindelse med formel I eller, når en basisk gruppe er til stede, et fysiologisk forlikelig salt derav, sammen med et farmasøytisk bæremiddel eller
hjelpestoff.
For farmasøytisk administrering kan forbindelsene med den generelle formel I og deres fysiologisk forlikelige salter innarbeides i de vanlige preparater i enten fast eller flytende form.
Preparatene kahf.eks. være i en form som er egnet for. rektal,'parenteral eller lokal administrering. Foretrukne former omfatter f.eks. suspensjoner, stikkpiller, kremer, salver og væsker og. oppløsninger, f.eks. for injeksjon eller infusjon eller for inntagelse i mave-tarm-kanalen. Opp-løsninger for injeksjon er særlig foretrukket.
Den aktive bestanddel kan innarbeides i hjelpestoffer som normalt anvendes i farmasøytiske preparater som f.eks. kakaosmør, vandige eller ikke-vandige bæremidler, fettstoffer av animalsk eller vegetabilsk opprinnelse, paraffin-derivater, glykoler, forskjellige fukte-, dispergerings- eller emulgerings-midler og/eller konserveringsmidler.
Preparatene kan hensiktsmessig tilberedes som enhetsdoser, idet hver enhet skal tilføre en fastsatt dose av den aktive bestanddel. Egnede enhetsdoser for voksne inneholder fra 50 mg til 1,0 g aktiv bestanddel.
Unormal cellevekst kan.bekjempes eller forebygges hos en pasient ved at det til pasienten administreres en effektiv mengde av en forbindelse med formel I eller, når en basisk gruppe er til stede, ét fysiologisk forlikelig salt derav. Doseringen, som kan varieres i henhold til den anvendte forbindelse, individet som behandles og den aktuelle lidelse, kan f.eks. være fra 0,25 til 7,0 g pr. dag hos voksne.
Det vil normalt være nødvendig å kjenne til cellecyklus-kinetikken (f.eks. som bestemt ved cytofluorometri) for både normale og unormale celler og å gjøre i stand tids-skjemaer som viser hvor lenge efter administrering- av midlet hovedmengden av de unormale celler vil nå en fase som er mottagelig for angrep med et valgt cytotoksisk middel, mens hovedmengden av normale celler er i en ikke-mottagelig fase.
Disse perioder vil naturligvis variere i stor utstrekning.
Egnede cytotoksiske midler omfatter cytosin-arabinosid og hydroksyurinstoff som er cytotoksiske mot celler i S-fasen. Eftersom S-fasen generelt er lenger enn andre faser, er det lettere å finne passende tidsskjemaer når man anvender cytotoksiske midler' som er aktive i denne fase. .De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel 1
5- klor- l- fenacylpyrimidin- 2- on
En oppløsning av 5-klorpyrimidin-2-on (293 mg) og a-bromacetofenon (616 mg) i trietylamin (0,6 ml) og etanol (40.ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Efter avdampning av oppløsningsmidlene ble residuet utgnidd med vann for å gi tittelforbindelsen (516 mg). Denne ble blandet med det samme materiale (59 mg), fra en annen omsetning, og. krystallisert fra etanol for å gi tittel-pyrimidinon-derivatet: utbytte (364 mg): sm.p. 209-212° dek.: AEt?H 244 nm (e 1685o), fficlKS 288 nm (e 1870), 333,5 nm (e 3950), A±nf. 238 nm (e 16280).
Eksempel 2
5- brom- 1- fenacylpyrimidin- 2- on
En oppløsning av 5-brompyrimidin-2-on-hydrobromid
(512 mg) og a-bromacetofenon (398 mg) i trietylamin (2 ml)
og etanol (10 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3,5 timer. Efter avdampning av oppløsningsmidlene ble residuet utgnidd med vann. Produktet ble frafiltrert og omkrystallisert fra etanol for å gi tittel-pyrimidinon-derivatet: utbytte 253 mg: sm.p. 161-163°, ■ A^"' 241,5 nm (e 18810),
285 nm (£16 90), 334,5 nm (e 3190).
■ Eksempel 3
5- jod- 1- fenacylpyrimidin- 2- on
En suspensjon av 5-jodpyrimidin-2-on (556 mg) og a-bromacetofenon (533 mg) i trietylamin (0,5 ml) og etanol (50 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 7,5 timer. Den . resulterende oppløsning ble inndampet, og residuet ble utgnidd med vann. Dette produkt ble renset ved preparativ tynnskiktkromatografi på silikagel før krystallisering fra etylacetat for å gi tittel-pyrimidinon-derivatet: utbytte 253 mg: sm.p. 155-157°C: 238,5 nm (e 23070), 340^.nm (e 2400), Ainf250 nm (e 1716°)'275 nm (e 1780).
Eksempel 4 1-( 4- bromfenacyl)- 5- klorpyrimidin- 2- on'
En suspensjon åv 5-klorpyrimidin-2-on-hydroklorid
(16.7 mg), 4-bromfenacylbromid (278 mg) i trietylamin (1 ml) og etanol (5 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i
tre kvarter. Efter avdampning av oppløsningsmidler ble residuet utgnidd med vann for å gi et fast stoff (269 mg). Dette ble blandet med tilsvarende materiale (271 mg) fra en annen reaksjon og krystallisert fra etanol for å gi tittel-pyrimidinon-derivatet: 262 mg, sm.p. 225-232°: A^^<g>256 nm (e 21210) ,
332 nm (e 22 90).
Eksempel 5
5- klor- l-( 4- metylfenacyl) pyrimidin- 2- on
En suspensjon av 5-klorpyrimidin-2-on-hydroklorid
(501 mg) og 2-brom-4-metylacetofenon (638 mg) i trietylamin (1 ml) og etanol (20 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 3/4 time og ble derefter avkjølt, og det faste stoff ble frafiltrert. Filtratet ble inndampet, residuet ble fortynnet med vann (100 ml) og produktet ble ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). Dette ble blandet med det faste stoff og krystallisert fra aceton: utbytte 306 mg, sm.p. 214-217°,
dek: AEt?H 253 nm (e 19760), 332 nm (e 2620), A..232 nm
maks . xnf (e 11040).
Eksempel 6
Metyl- 5-( 5- klor- 2- oksopyrimidin- l- yl) acetylsalicylat
En oppløsning av 5-klqrpyrimidin-2-on-hydroklorid
(508 mg) og metyl-5-bromacetylsalicylat (827 mg) i trietylamin (1 ml) og etanol (20 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 3/4 time, i løpet av hvilken tid et bunnfall var dannet. Denne suspensjon ble avkjølt i is, og det oppsamlede faste stoff ble krystallisert fra kloroform-etanol for å gi tittel-pyrimidinon-derivatet: utbytte 442 mg,
sm.p. 203-204°C, dek.: AEt?H 228,5 nm (e 40720), 269,5 nm ITlclKS
(e 16930), 312,5 nm (e 6320).
Eksempel 7
5- klor- l-( 4- metoksyfenacyl) pyrimidin- 2- on
En suspensjon av 5-klorpyrimidin-2-on-hydroklorid
(502 mg), a-brom-4-metoksyacetofenon . (687 mg), trietylamin
(1 ml) og etanol (20 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer, i løpet av hvilken tid suspensjonen dannet en opp-løsning fra hvilken et fast stoff utkrystalliserte. Det faste stoff ble krystallisert fra aceton for å gi tittel-pyrimidinon-derivatet: utbytte 449 mg, sm.p. 212-2.14°C: AE^^ 222,5 nm
(e 19850), 277 nm (e 18000):, 330 nm (e 3725).
Eksempel 8
5- fluor- l- fenacylpyrimidin- 2- on
En oppløsning av 5-fluorpyrimidin-2-on (480 mg) og a-bromacetofenon (843 mg) i trietylamin (1 ml) og etanol (20 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3,5 timer. Den resulterende suspensjon ble avkjølt i is. Det faste stoff ble oppsamlet ved filtrering og derefter krystallisert to ganger fra
etanol for å gi.tittel-pyrimidinon-derivatet (206 mg utbytte);
sm.p. 167-175°, XEt?H 243 nm (e 15110), 331 nm (e 3590),
* maks Xi. nf c 283 nm (e 1870), 290 nm (e 1890), 34.4 nm (e 2740).
Eksempel 9.
5- klor- l-( 3, 4- dihydroksyfenacyl) pyrimidin- 2- on
a) a- klor- 3', 4'- difenylmetylendioksy- acetofenon
En suspensjon av a-klor-3<1>,4<1->dihydroksyacetofenon
(4,65 g) i diklordifenylmetan (5 ml) ble omrørt og oppvarmet ved ca. 180° og ga en brun oppløsning. Efter 5 minutter ble oppløsningen avkjølt, fortynnet med kloroform og inndampet . til en viskøs olje (10,5 g) . En porsjon av denne ble utgnidd med dietyleter for å gi et fast stoff (1,04 g). Dette ble krystallisert fra diisopropyleter for å gi tittel-acetofenon-forbindelsen (0,74 g) , sm. p.. 7 5-7 9°,, AEt?H 232 nm (e 22180), ITlclKS 277,5 nm (e 7330), 312 nm (e 9210).
b) 5- klor- l-( 3, 4- difenylmetylendioksyfenacyl) pyrimidin- 2- on En oppløsning av 5-klorpyrimidin-2-on-hydroklprid
(539 mg) og a-klor-3<1>,4'-difenylmetylendioksyacetofenon (1,009 g) i trietylamin (1 ml) og etanol (20 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 19 timer. Den resulterende
suspensjon ble avkjølt i is, og det oppsamlede faste stoff
ble krystallisert fra kloroform for å gi det solvatiserte tittel-pyrimidinon-derivatet, utbytte 334 mg; sm.p. 269-271°, dek.229 nm, (e 28850), 276 nm (e 7060), 312,5 nm (e 9170).
c)' 5- klor- l-( 3, 4- dihydroksyfenacy1) pyrimidin- 2- on
En oppløsning av 5-klor-l-(3,4-difenylmetylendioksyfenacyl)pyrimidin-2-on (1,595 g) i trifluoreddiksyre (15 ml)
ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2,5 timer. Efter inn-dampning av oppløsningsmidlet ble residuet utgnidd med dietyleter for å gi et fast stoff. Dette ble krystallisert
fra etanol for å gi tittel-pyrimidinon-derivatet (662 mg utbytte), sm.p.: gradvis mørkning over 250°C, smeltet ved 265-270°
(dek.): AE^°" 230 nm (e 21930), 281 nm (e 9410), 322 nm (e 11130).
Eksempel 10
5- klor- l-[ 4- nitrofenacy1) pyrimidin- 2- on
En blanding av 5-klorpyrimidin-2-on (787 ™cj) og 2-brom-4- nitroacetofenon (1,47 g) i trietylamin (2 ml) og etanol (40 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Reaksjpnsblandingen ble fortynnet med vann og det faste stoff. ble frafiltrert.
Krystallisasjon av det faste stoff fra aceton ga titte1-forbindelsen (942 mg), sm.p. 232-236°: xjjj!|£g258 nm (e 16340), Xinf 305 m <e 282°)' 312 <e 2570), 330 nm (e 2160).
Eksempel 11 5- klor- l-( 2, 4- dimetylfenacyl) pyrimidin- 2- on
En blanding av 5-klorpyrimidin-2-on (425 mg) og 2-brom-2<1>,4<1->dimetylacetofenon (682 mg) i trietylamin (1 ml) og etanol (20 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann<p>g det faste stoff filtrert fra.
Krystallisasjon av det faste stoff-fra aceton ga tittelforbindelsen (579 mg), sm.p. 221-222°. XE^"?H 253,5 nm ^ ^ maks (e 15880), 2 93 nm (e 2370), 334 nm (e 3210).i. nf c 227 nm (e 12370).
Eksempel 12 5- klor- l-( 1- okso- l- fenylprop- 2- y1) pyrimidin- 2- on
En oppløsning av 5-klorpyrimidin-2-on (394 mg) og a-brompropiofenon (0,5 ml) i trietylamin (1 ml) og etanol (20 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2,75 timer. Oppløsningen ble inndampet og residuet utgnidd med vann
(50 ml) for å gi et oljeaktig fast stoff. Dette ble ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). De samlede ekstrakter ble vasket med saltoppløsning (50 ml), tørret (MgS04) og inndampet til en gummi... Denne ble krystallisert fra aceton-bensin (k.p. 40-60°) for å gi tittel-pyrimidinon-derivatet (306 mg);
sm.p'. 125-127°, AEt?H 232 nm (e 15400) , 245 nm (e 15480),
ITlclKS
'335 (e 3 970) .
Eksempel 13
5- klor- l- dibenzoyImetylpyrimidin- 2- on
En oppløsning av 5-klorpyrimidin-2-on (404 mg) og a-bromdibenzoylmetan (92 3 mg) i trietylamin (1 ml) og etanol (20 ml) ble avkjølt i is og omrørt i 1 time. Efter avdampning av oppløsningsmidlene ble residuet renset ved preparativ tynnskiktkromatografi på silika utviklet, med kloroform.
Det resulterende materiale ble krystallisert to ganger fra aceton for å gi tittel-pyrimidinon-derivatet (457 mg);
sm.p. 220-223°, XEt0H 226 nm (e 20820), 326 nm (e 10630),
■ ■ ■ maks .
A. - 244 nm (e 15360).
xnf
Eksempel 14
5- klor- l-( 4- trifluormetyifenacy1) pyrimidin- 2- on
En suspensjon av 5-klorpyrimidin-2-on (408 mg) og 2-brdm-41-trifluormety1-acetofenon (824 mg) i trietylamin .(1 ml) og etanol (20 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 45 minutter. Vann (100 ml) ble tilsatt, og bunnfallet ble oppsamlet. Dette faste stoff ble krystallisert fra aceton for å gi tittel-pyrimidinon-derivatet (571 mg); sm.p. 243-24<5>°'Amaks<2>35,5 ^ (c 20040) ,' 282 nm (e 1880) , 333,5 nm (e 1860), . _ 287,5 nm (e 1790).
. inr
- Eksempel 15
5- klor- l-( 4- metyltiofenacyl) pyrimidin- 2- on
En suspensjon av 5-klorpyrimidin-2-ori (312 mg) og 2-brom-4'-metyltioacetofenon (525 mg) i trietylamin (1 ml)
og etanol (20 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2,25 timer. Den resulterende suspensjon ble konsentrert under redusert trykk og derefter fortynnet med vann (50 ml). Det oppsamlede bunnfall ble krystallisert fra aceton for å
gi tittel-pyrimidinon-derivatet (404 mg); sm.p. 192-197°,
Araaks229 nm <e 14450), 312 nm (e 21470), A±nf239,5 nm
(e 9930).
Eksempel 16
5- klor- l-( 4- metylsulfonylfenacyl) pyrimidin- 2- on
En suspensjon av 5-klorpyrimidin-2-on (411 mg) og 2^-brom-4'-metylsulfonylacetofenon (835 mg) i trietylamin (1 ml) og etanol (2.0 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Den resulterende suspensjon ble konsentrert under redusert trykk og derefter fortynnet med vann (100 ml). Det oppsamlede bunnfall ble krystallisert fra aceton og derefter fra etanol for å gi tittel-pyrimidinon-derivatet (235 mg), sm.p. 257-258°, XE^°g 242'nm (e 23650), 286 nm (e 1950), 334 nm (e 1680), Xinf293 nm (e 1850)•
Eksempel 17
5- klor- l-( 4- klorfenacyl) pyrimidin- 2- on
En suspensjon av 5-klorpyrimidin-2-on (1,202 g) og 2-brom-4'-kloracetofenon (2,114 g) i trietylamin (2 ml) og etanol (20 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 7 5 minutter. Den resulterende suspensjon ble filtrert og det faste stoff
ble vasket med vann og derefter krystallisert fra aceton for å gi tittel-pyrimidinon-derivatet (1,973 g); sm.p. 216-218°,
xEt0H 252 nm { 22360), 233 nm (e 2080), A..288 nm (e 1530). maks ' inf Eksempel 18
5- klor- l-( 4- metylsulfinylfenacy1) pyrimidin- 2- on
En suspensjon av 5-klorpyrimidin-2-on (399 mg) og 2-brom-4<1->metylsulfinylacetofenon (784 mg) i trietylamin (1 ml) og etanol (20 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time, hvorefter den resulterende suspensjon ble avkjølt i is. Det oppsamlede faste stoff ble krystallisert fra etanol for å gi tittel-pyrimidinon-derivatet (509 mg); sm.p. 219-220°, AEt?H 233,5 nm (e 17920), 332 nm (e 2060), A.. 266 nm (e 9280). maks xnf Eksempel 19
5- klor- l-( 4- fluorfenacyl) pyrimidin- 2- on
Én oppløsning av 5-klorpyrimidin-2-on (1,309 g) og 2-klor-4<1->fluoracetofenon (1,726 g) i trietylamin (2 ml) og etanol (50 ml) ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 1,5 timer. Efter avdampning av oppløsningsmidlene ble residuet utgnidd med vann (100 ml). Det resulterende oppsamlede faste stoff ble krystallisert fra etanol og derefter aceton, men krevet ytterligere rensning, ved preparativ tynnskiktkromatografi på silikagel under utvikling i kloroform-etanol (25:1 volum/volum) før krystallisering fra propan-2-ol for å gi tittel-pyrimidinon-derivatet (204 mg); 196-202°,
AEt?H 245 nm 17780), 333 nm (e 2090), A. _ 236 nm
maks .. inf
(e 15230), 2 80 nm (e 980).
Eksempel 20
5- klor- 1- ( 4- hydroksyf enacy 1) pyrimidin.- 2- on
En suspensjon, av 5-klorpyrimidin-2-on (405 mg) og 2-brom-4'-hydroksyacetofenon (646 mg) i trietylamin (1 ml) og etanol (20 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur og ga en klar opp-løsning. Et bunnfall var dannet efter 1 time. Efter 23,5 timer ble 2N saltsyre (5 ml) satt til suspensjonen, og. fast stoff ble oppsamlet. Dette ble vasket med etanol for å gi tittel-pyrimidinon-derivatet (679 mg); sm.p. 260° med EtOH dekomponering; A maK, s224 nm (e 17300), 282,5 nm (e 15660), 35 3 nm (c 4 900).
Eksempel 21
5- klor- l-( 2- metoksyfenacyl) pyrimidin- 2- on
En oppløsning av 5-klorpyrimidin-2-on (541 mg) og 2-brom-2'-metoksyacetofenon (954 mg) i trietylamin (1 ml) og etanol (25 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i
3,5 timer. Efter avdampning av oppløsningsmidlene ble residuet oppløst i etylacetat (150 ml) og denne oppløsning ble vasket med vann (50 ml) og saltoppløsning (25 ml), tørret (MgSO^)
og inndampet for å gi et skum. Dette ble renset ved preparativ
tynnskiktkromatografi på silika,- idet utvikling ble foretatt i kloroform og derefter kloroform-etanol (25:1) før krystallisering fra etylacetat, for å gi tittel-pyrimidinon-derivatet (347 mg); sm.p- 123-125°, Å aks 248,5. nm (e 12200),
317,5 nm (e 6700), X± f 229,5 nm (e 12440), 349 nm (e 2640).
. Eksempel 2 2
5- klor- l-( 3- metoksyfenacyl) pyrimidin- 2- on
En oppløsning av 5-klorpyrimidin-2-on (504 mg) og 2-brom-3'-metoksyacetofenon (880 mg) i trietylamin (1 ml) og etanol (50 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 20 timer. Efter avdampning av oppløsningsmidlene ble residuet utgnidd
med vann (50 ml). Det resulterende faste stoff ble krystallisert fra etylacetat for å gi tittel-pyrimidinon-derivatet (220 mg);
sm.p. 134-137°, AEt°H 249,5 nm (e 12660), 317 nm (e 4070),
ITlclKS
A. f 334,5 nm (e 2950), 344,5 nm (e 1990).
xnf .
Eksempel 2 3 .
1-( 4- benzamidofenacy1)- 5- klorpyrimidin- 2- on
a) 4'- benzamido- 2- bromacetofenon
En varm oppløsning av'4<1->benzamidoacetofenon (1,031 g)
i kloroform (100 ml) ble behandlet med brom 0,22 ml) . Efter fortynning med mer kloroform (50 ml) ble den resulterende opp-løsning vasket med 2N natriumhydroksydoppløsning (2 x 25 ml) og vann (50 ml), tørret (MgSO^)- og inndampet til et hvitt, fast stoff (1,315 g). Dette ble krystallisert fra etanol for å gi tittel-acetofenon-derivatet (922 mg), sm.p. 171-174°.
b) 1-( 4- benzamidofenacy1)- 5- klorpyrimidin- 2- on
En suspensjon av 5-klorpyrimidin-2-on (338 mg) og
4'-benzåmido-2-bromacetofenon. (766 .mg) i trietylamin (1 ml)
og dimetylformamid (10 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur for å gi en oppløsning som raskt ble fulgt av dannelse av et bunnfall. Efter 45 minutter ble vann (100 ml) satt til suspensjonen.. Det oppsamlede faste stoff ble krystallisert fra iseddik for å gi tittel-pyrimidinon-derivatet (439 mg),
sm.p. 290-303°, AE^°" 226 nm (e 16230), 302,5 nm (e 20370).
Eksempel 2 4
Etyl-[ 4-( 5- klor- 2- 6ksopyrimidin- l- yl) acetyl] benzoat
a) Etyl-( 4- bromacetyl) benzoat
En oppløsning av etyl-4-acétylbenzoat (1,586 g) i
kloroform (50 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur og behandlet med brom (0,43 ml). Efter 2 timer ble den resulterende oppløsning inndampet til fast stoff som ble krystallisert fra etanol for å gi tittel-benzoatet (960 mg), sm.p. 73-75°.
b) Etyl-[ 4-( 5- klor- 2- oksopyrimidin- l- yl) acetyl] benzoat
En suspensjon av 5-klorpyrimidin-2-on (401 mg) og etyl-4- bromacetylbenzoat (812 mg) i trietylamin (1 ml) og
etanol (20 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Vann (1 oo ml) ble tilsatt, og det oppsamlede faste stoff ble krystallisert fra etanol for å gi tittel-pyrimidinon-derivatet (500 mg); sm.p. 215-216°, AEt°" 250,5 nm (e 24130),
rticiKS
A. , 2 37 nm (e 16520), 304,5 nm (e 3050).
mr ■ . *
Eksempel 25
5- klor- l-( 4- cyanofenacy1) pyrimidin- 2- on
En suspensjon av 5-klorpyrimidin-2-on (412 mg) og 2-brom-4<1->cyanoacetofenon (677 mg) i trietylamin (1 ml) og etanol (20 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Vann (100 ml) ble tilsatt, og det oppsamlede faste stoff ble krystallisert fra etylacetat for å gi tittel-pyrimidinon-derivatet
(375 mg); sm.p. 236-240°, AEt°H 248 nm (e 26140), 289 nm
mciKS
(e 2130), A. _ 254 (e 22800).
inf ..
Eksempel 26
5- klor- l- desylpyrimidin- 2- on
En oppløsning av 5-klorpyrimidin-2-on (406 mg) og desyl-klorid (2-klor-2-fenylacetofenon) (692 mg) i trietylamin (1 ml) og etanol (20 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time, og derefter oppvarmet under tilbakeløp i 1,5 timer. Efter avdampning av oppløsningsmidlene ble residuet oppløst
i etylacetat (150 ml). Oppløsningen ble vasket med vann (100 ml), tørret (MgSO^) og inndampet til et skum som ble krystallisert fra etylacetat for å gi tittel-pyrimidinon-derivatet (393 mg);
sm.p. 145-146°,A<E>^" 230 nm (E 15960.) , 250 nm (e 15000), 335 nm (e 4700), x±nf262,5 nm ( e 8400),. 269 nm (e 4420)..
Eksempel 27
5- klor- l- fenacylpyrimidin- 2- ori
En oppløsning av 5-klor-l-(2-hydroksyfenetyl)-pyrimidin-2-on (251 mg) i pyridin (6 ml) ble satt til en omrørt suspensjon oppnådd ved tilsetning av kromtrioksyd (408 mg) til pyridin (4 ml). Efter 2,5 timer blé blandingen fortynnet med vann (10 ml) og produktet ble ekstrahert med etylacetat (150 ml). Ekstrakten ble vasket med N-saltsyre (2 x 25 ml) og vann (50 ml), tørret (MgSO^) og inndampet til et fast stoff (271 mg). Krystallisasjon fra etanol fulgt av rensning av moderluteh ved preparativ skikt-kromatografi ga tittel-pyrimidinon-derivatet (48 mg) hvis NMR-spektru.m (i deuteriodimetylsulfoksyd) og tynnskiktkromatografi-karakteristika var identisk med de for autentisk materiale (se ovenfor).

Claims (4)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel
hvor X betyr et halogenatom eller en trifluormetylgruppe; R betyr en Cg. -^ Q karbocyklisk, aromatisk gruppe som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogenatomer, hydroksyl-, substituerte hydroksyl-, amino-, substituerte amino-, -S(0) Ra ( hvor n er 0, 1 eller 2 og R cl er lavere alkyl), nitro-, cyano-, karboksyl-, forestrede karboksyl-, karboksamido-, C^ _^ alkyl-, fenyl- og metylendioksygrupper, hvilken metylendioksygruppe kan bære alkylsubstituenter, eller en perfluorert alkylgruppe; og R <2> betyr et hydrogenatom eller en lavere alkyl-, C 7_ 1(- aralkyl-1 cl 1 cl eller C._1n arylgruppe eller gruppen COR hvor R er som 1 1 la .angitt for R , idet R og R er like eller forskjellige, og, når en sur eller basisk gruppe er til stede, saltene derav, kar,akteri sert vedata) en forbindelse med formelen:
hvor X er som ovenfor angitt, eller et salt derav, omsettes med et middel eller midler som tjener til å innføre gruppen 2 <1> 1 12 R. CHCOR , hvor R og R er som ovenfor angitt,b) fra en forbindelse med formelen:
12 l hvor R , R og X er som ovenfor angitt, og A betyr en beskyttet ketogruppe, fjernes beskyttelsesgruppen fra den beskyttede ketogruppe; c) en forbindelse med formelen:
12 hvor R , R og X er som ovenfor angitt, oksyderes; d) for fremstilling av forbindelser med formel I hvor X betyr et halogenatom, underkastes en tilsvarende forbindelse med formel.I hvor X betyr et hydrogenatom, elektrofil halogenering; e.) for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R"*" betyr eller inneholder en. hydroksy- og/eller karboksylsyre-gruppe, omdannes en forbindelse med formel I hvor R^" betyr eller inneholder en eter- og/eller ester-substituent til en tilsvarende forbindelse med formel I hvor eter- og/eller ester-substituenten er erstattet med henholdsvis en hydroksyl-og/eller karboksylsyre-gruppe; og eventuelt omdannes en fremstilt forbindelse med formel I hvor en sur eller basisk gruppe er til stede, til et salt derav.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav la), karakterisert ved at 5-klor-pyrimidin-2-on eller et salt derav omsettes med et middel eller midler som tjener til å innføre en 4-ni.trof enacy lgruppe.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav la),, karakterisert ved at 5-klorpyrimidin-2-on eller et salt derav omsettes med et middel eller midler som tjener til å innføre en 4-klorfenacylgruppe.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav la), karakterisert ved at 5-klorpyrimidin-2-on eller et salt derav omsettes med et middel eller midler som tjener til å innføre en 4-metylfenacyl-gruppe.
NO812431A 1980-07-15 1981-07-15 Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidin-2-on-derivater. NO812431L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8023063 1980-07-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO812431L true NO812431L (no) 1982-01-18

Family

ID=10514771

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO812431A NO812431L (no) 1980-07-15 1981-07-15 Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidin-2-on-derivater.

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4636509A (no)
EP (1) EP0044704B1 (no)
JP (1) JPS5740471A (no)
AT (1) ATE19627T1 (no)
AU (1) AU7300381A (no)
CA (1) CA1160226A (no)
DE (1) DE3174554D1 (no)
DK (1) DK315281A (no)
ES (2) ES8301473A1 (no)
NO (1) NO812431L (no)
NZ (1) NZ197714A (no)
ZA (1) ZA814845B (no)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES8403879A1 (es) * 1982-02-24 1984-04-01 Nyegaard & Co As Un procedimiento para la preparacion de pirimidin-2-onas sustituidas.
GB2135992B (en) * 1983-01-11 1986-09-24 Nyegaard & Co As Substituted pyrimidines and processes for their preparation
GB8420610D0 (en) * 1984-08-14 1984-09-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US4853388A (en) * 1987-05-15 1989-08-01 Pearlman Dale L Method for treating psoriasis with cytotoxic agents
US4849426A (en) * 1987-05-15 1989-07-18 Pearlman Dale L Method for treating actinic keratosis with cytotoxic agents
US4820711A (en) * 1987-05-15 1989-04-11 Pearlman Dale L Method for treating actinic keratosis with cytotoxic agents
US4855466A (en) * 1987-12-28 1989-08-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Purinyl cyclobutanes
AU707748B2 (en) * 1994-03-25 1999-07-22 Isotechnika Inc. Enhancement of the efficacy of drugs by deuteration
US6334997B1 (en) 1994-03-25 2002-01-01 Isotechnika, Inc. Method of using deuterated calcium channel blockers
EP1752452A4 (en) * 2004-06-04 2010-07-14 Astellas Pharma Inc DERIVATIVE OF PROPANE-1, 3-DIONE OR ITS SALT
KR101046039B1 (ko) * 2005-03-31 2011-07-01 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 프로판-1,3-디온 유도체 또는 그의 염

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1561290A (en) * 1975-10-16 1980-02-20 Nyegaard & Co As Pyrimid - 2 - ones
ES8205399A1 (es) * 1980-01-07 1982-06-01 Nyegaard & Co As Un procedimiento para la preparacion de 5-halo-pirimidin-2- onas
GB2080301B (en) * 1980-07-15 1984-04-18 Glaxo Group Ltd Substituted pyrimidin-2-ones the salts thereof processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB2080300B (en) * 1980-07-15 1984-04-26 Glaxo Group Ltd Substituted pyrimidin-2-ones the salts thereof processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
DK315281A (da) 1982-01-16
AU7300381A (en) 1982-01-21
JPS5740471A (en) 1982-03-06
ES513177A0 (es) 1983-07-01
DE3174554D1 (en) 1986-06-12
ES503984A0 (es) 1982-12-01
CA1160226A (en) 1984-01-10
ES8307758A1 (es) 1983-07-01
ZA814845B (en) 1983-02-23
EP0044704B1 (en) 1986-05-07
ES8301473A1 (es) 1982-12-01
NZ197714A (en) 1984-11-09
EP0044704A1 (en) 1982-01-27
ATE19627T1 (de) 1986-05-15
US4636509A (en) 1987-01-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR880001736B1 (ko) 2,4-디아미노-5(치환된)피리미딘의 제조방법
US3211731A (en) Pyrazolo-pyrimidines and process for preparing same
RU2129549C1 (ru) Производные пиримидина и способы их получения
EP0633886B1 (en) Pharmaceutically active bicyclic-heterocyclic amines
CN101970416B (zh) 制备喹唑啉酮衍生物的方法
RU2049779C1 (ru) Производные 4-аминофенола или их n-алкильные или солевые производные, проявляющие противовоспалительную активность
CN103588792B (zh) 吡啶并嘧啶或嘧啶并嘧啶类化合物、其制备方法、药物组合物及其用途
US5380724A (en) Piperazine and homopiperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
BRPI0720525A2 (pt) Inibidores de quinase mapk/erk
JPH09506363A (ja) ４，６−ジアニリノ−ピリミジン誘導体、それらの製造およびチロシンキナーゼ阻害剤としてのそれらの用途
TW200946531A (en) HSP90 inhibitors
NO129205B (no)
NO812431L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidin-2-on-derivater.
JP2002105081A (ja) 新規チオフェンニ環化合物
JP4564713B2 (ja) 窒素性複素環式化合物、ならびに窒素性複素環式化合物およびその中間体を作製するための方法
CA3149062A1 (en) Pyrimidine compound and preparation method therefor
PT94721A (pt) Processo para a preparacao de eteres ciclicos de eter diarilico e de composicoes farmaceuticas que os contem
WO2019185033A1 (zh) 用作fgfr不可逆抑制剂的酰胺基吡唑类化合物
NO820291L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkanolaminderivater
US4590271A (en) 2,4-diamino-5-(substituted)pyrimidines, useful as antimicrobials
CN110437235B (zh) 3-酰胺氮杂吲哚类化合物作为肥大细胞调节剂及其制备方法和用途
DE60209029T2 (de) Polycyclische verbindungen mit antitumor-wirkung
AU2015316120B2 (en) New pyridopyrimidines derivatives compounds
US5250541A (en) Kynurenic acid derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PT97570A (pt) Processo para a preparacao de derivados de benzotienopiridina