RU2129549C1 - Производные пиримидина и способы их получения - Google Patents

Производные пиримидина и способы их получения Download PDF

Info

Publication number
RU2129549C1
RU2129549C1 RU97104208A RU97104208A RU2129549C1 RU 2129549 C1 RU2129549 C1 RU 2129549C1 RU 97104208 A RU97104208 A RU 97104208A RU 97104208 A RU97104208 A RU 97104208A RU 2129549 C1 RU2129549 C1 RU 2129549C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methyl
tetrahydroisoquinolin
fluorophenylamino
pyrimidine hydrochloride
dimethyl
Prior art date
Application number
RU97104208A
Other languages
English (en)
Other versions
RU97104208A (ru
Inventor
Вук Ли Дзонг
Сеок Чае Дзеонг
Сеоп Ким Чанг
Киу Ким Дзае
Сунг Лим Дае
Киу Шон Мун
Шик Чои Йон
Хо Ли Санг
Original Assignee
Юхан Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from KR1019940019998A external-priority patent/KR0157076B1/ko
Priority claimed from KR1019940019997A external-priority patent/KR0157075B1/ko
Application filed by Юхан Корпорейшн filed Critical Юхан Корпорейшн
Application granted granted Critical
Publication of RU2129549C1 publication Critical patent/RU2129549C1/ru
Publication of RU97104208A publication Critical patent/RU97104208A/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым производным пиримидина формул (I-1) и (I-2), где R1 и R5, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют независимо водород или C1-С3алкильную группу или, взятые вместе, образуют циклопентильное или циклогексильное кольцо; А представляет группу формулы (II), в которой R1 и R2 представляют независимо друг от друга водород или С1-С3 алкильную группу и R3 представляет водород, С1-С3 алкильную группу или галоген; B представляет 1-(замещенный) -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил формулы (III-1) или 7-(замещенный) -4,5,6,7-тетрагидротиено(2,3-с)-пиридин-6-ил формулы (III-2), где R6 - водород, или С1-С3алкильную группу, и их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают превосходной антисекреторной активностью, к фармацевтическим композициям, содержащим указанный активный ингредиент, и их новым промежуточным соединениям и способам их получения. 4 с. и 3 з.п. ф-лы, 3 табл.
Figure 00000001

Figure 00000002

Description

Изобретение относится к новым пиримидиновым производным и их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают превосходной антисекреторной активностью, к фармацевтическим композициям, содержащим их в качестве активного ингредиента, их новым промежуточным соединениям и способам их получения.
Предпосылки изобретения
Для лечения пептической язвенной болезни применяют различные лекарственные средства, такие как антацид, антихолинергический агент, антагонист H2-рецептора и ингибитор протонного насоса.
Недавно появление омепразола, полезного в качестве ингибитора протонного насоса, вновь вызвало активность исследований в этой области.
Однако, отмечается, что ингибирование протонного насоса омепразолом необратимо, что может приводить к побочным воздействиям. В соответствии с этим, активно предпринимаются различные попытки разработать обратимый ингибитор протонного насоса. Например, в Евр.Пат. NN 322133 и 404322 раскрываются производные хиназолина, Евр.Пат. N 259174 описывает производные хинолина, WO 91/13337 предлагает пиримидиновые производные, в качестве обратимого ингибитора протонного насоса. Кроме того, данные изобретатели также сообщают о хинолиновых производных в WO 94/14795.
Сущность изобретения
Данными изобретателями проведено интенсивное исследование по разработке обратимого ингибитора протонного насоса с повышенной эффективностью; и, в результате, было обнаружено, что пиримидиновые производные, имеющие тетрагидроизохинолиновую группу в 2- или 4-положении пиримидинового ядра, демонстрируют превосходное действие ингибитора протонного насоса и обладают способностью обеспечивать обратимое ингибирование протонного насоса.
Соответственно, главной целью данного изобретения является разработка новых пиримидиновых производных, имеющих тетрагидроизохинолиновую группу в 2- или 4-положении пиримидинового ядра, и их фармацевтически приемлемых солей.
Еще одна цель данного изобретения состоит в разработке способа получения указанных соединений.
Следующей целью данного изобретения является разработка фармацевтических композиций, содержащих указанные вещества в качестве активных ингредиентов.
Еще одной целью изобретения является разработка новых промежуточных соединений, полезных для получения новых пиримидиновых производных.
Подробное описание изобретения
В соответствии с данным изобретением, представляются новые соединения - пиримидиновые производные формул (I-1) и (I-2), включая их фармацевтически приемлемые соли:
Figure 00000007

где R4 и R5, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют независимо водород или C1-C3алкильную группу или совместно образуют циклопентильное или циклогексильное кольцо;
A представляет группу формулы (II):
Figure 00000008

где R1 и R2 представляют, независимо друг от друга, водород или C1-C3алкильную группу, a R3 является водородом, C1-C3 алкильной группой или галогеном; и
B представляет 1-(замещенный)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил формулы (III-1) или 7-(замещенный)- 4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-c] -пиридин-6-ил формулы (III-2):
Figure 00000009

где R6 является водородом или C1-C3 алкильной группой.
Среди соединений данного изобретения предпочтительными являются соединения, в которых: R1, R2 и R6 представляют независимо водород или метильную группу; R3 - водород или фтор; R4 и R5, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют независимо, водород или C1-C3 алкильную группу или совместно образуют циклопентильное или циклогексильное кольцо.
В частности, предпочтительными соединениями данного изобретения являются:
(2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2- ил) пиримидин гидрохлорид;
6-метил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид;
6-метил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2- (4-фторфениламино)пиримидин гидрохлорид;
6-метил-2-(N-метилфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин- 2-ил)пиримидин гидрохлорид;
6-этил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид;
6-этил-2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2- ил)пиримидин гидрохлорид;
6-этил-2-(N-метилфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2- ил)пиримидин гидрохлорид;
6-этил-2-(2-метилфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизозинолин-2- ил)пиримидин гидрохлорид;
2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2- ил)-6-пропилпиримидин гидрохлорид;
4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-6-пропил-2- (4-фторфениламино)пиримидин гидрохлорид;
2-(N-метилфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) 6-пропилпиримидин гидрохлорид;
5,6- диметил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид;
(R)-5,6-диметил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид;
(S)-5,6-диметил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид;
5,6-диметил-2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид;
(R)-5,6-диметил-2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид;
(S)-5,6-диметил-2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид;
5,6-диметил-2-(N-метилфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид;
(R)-5,6-диметил-2-(N-метилфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид;
(S)-5,6-диметил-2-(N-метилфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид;
5,6-диметил-2-(фениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2- ил)пиримидин гидрохлорид;
(R)-5,6-диметил-2-(4-фениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин -2-ил)пиримидин гидрохлорид;
(S)-5,6-диметил-2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид;
5,6-диметил-2-(2-метилфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид;
5,6-диметил-2-(4-метилфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин -2-ил) пиримидин гидрохлорид;
5-метил-6-этил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид;
5-метил-6-этил-2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид;
5-метил-6-этил-2-(N-метилфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид;
2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин -2-ил)циклопента[d]пиримидин гидрохлорид;
2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) циклопента[d]пиримидин гидрохлорид;
2-(N-метилфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) циклопента[d]пиримидин гидрохлорид;
2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин -2-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин гидрохлорид;
2-(N-метилфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) -5,6,7,8-тетрагидрохиназолин гидрохлорид;
6-метил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин -2-ил)пиримидин гидрохлорид;
6-метил-2-(4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) пиримидин гидрохлорид;
6-метил-2-(N-метилфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) пиримидин гидрохлорид;
6-этил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) пиримидин гидрохлорид;
6-этил-2-(4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) пиримидин гидрохлорид;
6-этил-2-(N-метилфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) пиримидин гидрохлорид;
6-этил-2-(2-метилфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) пиримидин гидрохлорид;
5,6-диметил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин -2-ил)пиримидин гидрохлорид;
5,6-диметил-2-(4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) пиримидин гидрохлорид;
5,6-диметил-2-(N- метилфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) пиримидин гидрохлорид;
5-метил-6-этил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид;
5-метил-6-этил-2-(4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) пиримидин гидрохлорид;
5-метил-6-этил-2-(N-метилфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) пиримидин гидрохлорид;
2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) циклопента[d]пиримидин гидрохлорид;
2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) -5,6,7,8-тетрагидрохиназолин гидрохлорид;
2-(4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-5,6,7,8- тетрагидрохиназолин гидрохлорид;
2-(N-метилфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-5,6,7,8- тетрагидрохиназолин гидрохлорид;
2-(2-метилфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-5,6,7,8- тетрагидрохиназолин гидрохлорид;
6-метил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено [2,3-с]пиридин-6-ил)пиримидин гидрохлорид;
6-метил-4-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с] -пиридин-6-ил)-2- (4-фторфениламино)пиримидин гидрохлорид;
6-метил-2-(N-метилфениламино)-4-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено [2,3-с] пиридин-6-ил)пиримидин гидрохлорид;
5,6-диметил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(7-метил-4,5,6,7- тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-6-ил)пиримидин гидрохлорид;
5-метил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(7-метил-4,5,6,7- тетpагидpотиено[2,3-с]пиpидин-6-ил)-6-этилпиpимидин гидрохлорид;
6-метил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид;
6-метил-4-(4-фторфениламино)-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин -2-ил)пиримидин гидрохлорид;
6-метил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено [2,3-с]пиридин-6-ил)пиримидин гидрохлорид;
6-метил-4-(4-фторфениламино)-2-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено [2,3-с] пиридин-6-ил)пиримидин гидрохлорид;
6-этил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид;
6-этил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин -2-ил)пиримидин гидрохлорид;
6-этил-4-(4-фторфениламино)-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) пиримидин гидрохлорид;
6-этил-4-(N-метилфениламино)-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) пиримидин гидрохлорид;
5,6-диметил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид;
(R)-5,6-диметил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид;
(S)-5,6-диметил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид;
5,6-диметил-4-(4-фторфениламино)-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин -2-ил)пиримидин гидрохлорид;
(R)-5,6-диметил-4-(4-фторфениламино)-2-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид;
(S)-5,6-диметил-4-(4-фторфениламино)-2-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид;
5,6-диметил-4-(N-метилфениламино)-2-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид;
(R)-5,6-диметил-4-(N-метилфениламино)-2-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид;
(S)-5,6-диметил-4-(N-метилфениламино)-2-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид;
5,6-диметил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин -2-ил)пиримидин гидрохлорид;
5,6-диметил-4-(4-фторфениламино)-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) пиримидин гидрохлорид;
5,6-диметил-4-(N-метилфениламино)-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) пиримидин гидрохлорид;
5,6-диметил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(7-метил-4,5,6,7- тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-6-ил)пиримидин гидрохлорид;
5,6-диметил-2-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с] пиридин-6-ил) -4-(4-фторфениламино)пиридин гидрохлорид;
5,6-диметил-4-(N-метилфениламино)-2-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено [2,3-с]пиридин-6-ил)пиримидин гидрохлорид;
5-метил-6-этил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид;
4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин -2-ил)циклопента[d]пиримидин гидрохлорид;
2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин -2-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин гидрохлорид и 4-(2-метил-4-фторфениламино) -2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин гидрохлорид.
Пиримидиновые производные формул (I-1) и (I-2) данного изобретения могут существовать в форме оптического изомера, (R) или (S), или их смеси. Найдено, что оба типа изомерных соединений демонстрируют превосходную антисекреторную активность.
Соединения формул (I-1) и (I-2) можно получить согласно схемам 1 и 2, соответственно, описанным ниже.
Схема 1
Figure 00000010

где A, B, R1, R2, R3, R4, R5, R6 имеют значения, определенные выше.
В частности, соединение формулы (I-1) можно получить с помощью способа, который включает: взаимодействие соединения формулы (IV) с соединением формулы (V-1) или (V-2) с получением соединения формулы (VI-1); и взаимодействие соединения формулы (VI-1) с соединением формулы (VII)
Схема 2
Figure 00000011

где A, B, R1, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют значения, определенные выше.
Далее, соединение формулы (I-2) можно получить по способу, который включает: гидролиз соединения (IV) в 4-положении с получением соединения формулы (VIII); взаимодействие соединения формулы (VIII) с соединением формулы (V-1) или (V-2) с получением соединения формулы (IX); хлорирование соединения формулы (IX) в 4-положении с получением соединения формулы (VI-2); и затем взаимодействие соединения формулы (VI-2) с соединением формулы (VII).
В процессах схемы 1 и схемы 2 соединение формулы (IV) может быть получено с помощью использования известного способа /смотри, например, J. Heterocyclic Chem. , 28, 231 (1991); и Org. Synt., Coll. Vol, 638/ и соединения формулы (V-1) и (V-2) могут быть получены согласно способу, раскрытому в Евр. Пат. N 230871. Соединение формулы (VII) является промышленно доступным (например, от Aldrich Со. в США).
Как показано на схеме 1 и схеме 2, пиримидиновые соединения (IV) и (VIII) подвергают взаимодействию с соединениями формулы (V-1) или (V-2) в присутствии апротонного растворителя и основания в течение 1-24 часа с получением, соответственно, соединений формулы (VI-1) или (VI-2). Подходящие растворители для этой реакции могут включать дихлорметан, ацетон, ацетонитрил и диметилформамид. Температура реакции, предпочтительно, находится в интервале от комнатной температуры до 150oC. Подходящие основания для этой реакции включают триэтиламин, N,N-диметиланилин и пиридин.
Замещенные пиримидиновые соединения формулы (VI-1) и (VI-2), полученные таким образом, затем вводят в реакцию с соединениями формулы (VII) в апротонном растворителе в течение 2-5 часов, получая соединения настоящего изобретения формулы (I-1) и (I-2), соответственно. Подходящие растворители для этой реакции могут включать диметилформамид, п-диоксан, диметилсульфоксид и т. п. Температура реакции, предпочтительно, находится в диапазоне от 80oC до 140oC.
В процессе схемы 2, перед реакцией с соединением формулы (V-1) или (V-2), соединение формулы (IV) в 4-положении может селективно гидролизоваться с использованием раствора NaOH в апротонном растворителе. Подходящие растворители для данной реакции могут включать ацетон, ацетонитрил и тетрагидрофуран.
Соединения формулы (VI-2) получают из соединения формулы (IX), используя хлорирующий агент, такой как хлорокись фосфора.
Соединения формулы (VI-1) и (VI-2), полученные как указано выше, являются новыми и их применяют в качестве промежуточных соединений для получения пиримидиновых соединений формулы (I-1) или (I-2). Поэтому данное изобретение охватывает в своем объеме новые соединения формулы (VI-1) или (VI-2) и способы их получения.
Соединения данного изобретения можно назначать для приема либо орально, либо внутрибрюшинно, в эффективном количестве, находящемся в диапазоне от 0,1 до 500 мг/кг, предпочтительно от 1,0 до 100 мг/кг, пациенту в день.
Далее, настоящее изобретение охватывает своим объемом фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I-1) и (I-2). Нетоксичные соли, которые охватываются объемом данного изобретения, могут включать соли неорганической кислоты, такие как гидрохлорид, сульфат, фосфат и нитрат, и соли органической кислоты, такие как тартрат, фумарат, цитрат, мезилат и ацетат.
Фармацевтически приемлемые соли можно получить согласно известным способам, например, взаимодействием соединений формулы (I-1) или (I-2) с вышеупомянутыми кислотами в присутствии растворителя, например, этилового спирта, дихлорметана, этилацетата и диэтилового эфира.
Данное изобретение, кроме того, включает в своем объеме фармацевтические композиции, включающие одно или более заявляемых соединений в качестве активных ингредиентов, вместе с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем и/или другими добавками, если это необходимо. Активный ингредиент, присутствующий в композиции, может составлять в диапазоне от 0,1 до 99,9% по весу.
Следующие примеры даны только для иллюстрации, и нет намерения ограничивать ими объем изобретения. 1-Метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, (R)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин и (S)-1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин получают таким же способом, как описано в Разделе Получение WO 94/14795.
Получение 1: Получение 7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-c]пиридина
Стадия 1: 2-(3-тиенил)хлорэтан
Тионилхлорид (17 мл, 0,23 моль) добавляют по каплям к смеси раствора 2-(3-тиенил)этанола (22,4 мл, 0,2 моль) и хлороформа (60 мл), поддерживая температуру реакционной системы ниже 10oC, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и перегоняют в вакууме, получая 24 г названного соединения. (Выход: 81,5%).
Стадия 2: 7-метил-6,7-дигидротиено[2,3-с]пиридин
К раствору 2-(3-тиенил)хлорэтана (20 г, 136 моль), полученному в стадии 1 выше, и безводного ацетонитрила (350 мл) добавляют хлорид олова (IV) (20 мл, 0,17 моль) при комнатной температуре. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 часов и охлаждают, к смеси добавляют воду, чтобы удалить избыток хлорида олова (IV). Затем реакционную смесь промывают дихлорметаном. Водный слой отделяют и подщелачивают водным раствором K2CO3 при охлаждении льдом и затем экстрагируют дихлорметаном. Объединенные дихлорметановые слои сушат над сульфатом магния и концентрируют, получая 10,56 г названного соединения. (Выход 51%).
Стадия 3: 7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин
Боргидрид натрия (4,4 г, 116 ммоль) добавляют порциями при комнатной температуре к смеси раствора 7-метил-6,7-дигидротиено [2,3-с]пиридина (10,5 г, 69,4 ммоль), полученного выше в стадии 2, и этанола (100 мл). После перемешивания в течение 1 часа реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные дихлорметановые слои сушат над сульфатом магния и концентрируют, получая 10,34 г названного соединения. (Выход 97%).
Получение 2: Получение 2,3-дихлор-6-этилпиримидина
Стадия 1: 2-меркапто-6-этилпиримидин-4-он
К раствору метоксида натрия (24 г, 0,44 моль) и этанола (180 мл) добавляют тиомочевину (15,22 г, 0,2 моль) и метилпропионилацетат (25 мл, 0,2 моль). После отгонки растворителя медленно добавляют воду (200 мл) к реакционной смеси, которую затем кипятят с обратным холодильником в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют активированный уголь, затем перемешивают в течение 5 минут и фильтруют. Фильтрат охлаждают до комнатной температуры и подкисляют ледяной уксусной кислотой, образующееся твердое вещество отфильтровывают и сушат, получая 29 г названного вещества. (Выход: 93%).
Стадия 2: 2,4-дигидрокси-6-этилпиримидин
Реакционную смесь хлоруксусной кислоты (33,3 г, 0,352 моль), воды (400 мл) и 2-меркапто-6-этилпиримидин-4-она (29 г, 0,186 моль), полученного выше в стадии 1, кипятят с обратным холодильником в течение 14 часов и охлаждают до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляют конц. HCl (95 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 дня. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении, остаток разбавляют водой. После перемешивания в течение 2 часов образовавшееся твердое вещество отфильтровывают и сушат, получая 11,16 г названного вещества. (Выход: 43%).
Стадия 3: 2,4-дихлоро-6-этилпиримидин
Смесь фосфористого оксихлорида (хлорокиси фосфора) (43 мл), N,N-диметиланилина (6,6 мл) и 2,4-дигидрокси-6-этилпиримидина (11,12 г, 79,3 ммоль), полученного выше в Стадии 2, кипятят с обратным холодильником в течение 6 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют дихлорметаном. Разбавленный раствор медленно добавляют к ледяной воде, поддерживая температуру реакции ниже 10oC, и смесь экстрагируют дихлорметаном. Объединенные дихлорметановые слои сушат над сульфатом магния и концентрируют, получая 13,10 г названного вещества в маслянистой форме. (Выход: 93,3%).
Получение 3: Получение 2,4-дихлоро-6-пропилпиримидина
В соответствии с такой же методикой, как в получении 2, за исключением того, что в качестве исходных веществ применяют метоксид натрия (24 г, 0,44 моль), тиомочевину (15,22 г, 0,2 моль), этил бутирилацетат (31,6 мл, 0,2 моль) и этанол (180 мл), получают 10,5 г названного вещества в маслянистой форме.
Получение 4: Получение 2,4-дихлор-5-метил-6-этилпиримидина
В соответствии с такой же методикой, как в получении 2, за исключением того, что в качестве исходных веществ применяют метоксид натрия (24 г, 0,44 моль), тиомочевину (15,22 г, 0,2 моль), этил 2-пропионил пропионат (31,6 мл, 0,2 моль) и этанол (180 мл), получают 16,5 г названного вещества в маслянистой форме.
Пример 1: Синтез 2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
Стадия 1: 4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2- ил)-2- хлорпиримидина
Смесь раствора 2,4-дихлорпиримидина (3,0 г, 20 ммоль), 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (3,3 г, 22 ммоль), триэтиламина (3,4 мл, 24,4 ммоль) и N,N-диметилформамида (20 мл) перемешивают в течение 5 часов, разбавляют дихлорметаном, несколько раз промывают водой. Дихлорметановый слой отделяют, сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Получающийся остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, получая 1,5 г названного вещества. (Выход: 28,9%).
Стадия 2: 2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид
2-Метил-4-фторанилин (1,1 мл, 10,2 ммоль) добавляют к раствору смеси 4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-хлорпиримидина (1,5 г, 5,8 ммоль) и диметилформамида (10 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов при 110-120oC, охлаждают до комнатной температуры, разбавляют дихлорметаном и затем промывают водой. Дихлорметановый слой отделяют, подщелачивают водным раствором гидроксида натрия, промывают водой, сушат и концентрируют. Образовавшийся остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, получая названное соединение в форме свободного основания. К раствору смеси названного соединения в форме свободного основания и этилового эфира добавляют водную хлористоводородную кислоту, и образовавшееся названное соединение фильтруют и сушат в вакууме. Перекристаллизация из этанола дает 1,2 г названного соединения в виде белого кристаллического твердого вещества. (Выход: 58,6%).
Т.пл. 160-163oC
1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,49 (д, 3H), 2,30 (с, 3H), 2,90 (м, 2H), 3,45 (м, 1H), 4,20 (шс, 1H), 5,40 (шс, 1H), 6,05 (д, 1H), 6,45 (с, 1H), 6,90 (м, 2H), 7,18 (м, 4H), 7,88 (м, 4H), 7,95 (д, 1H).
Пример 2: Синтез 6-метил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4 -тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
Стадия 1: 6-метил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) -2-хлорпиримидин
В соответствии с той же методикой, что в стадии 1 примера 1, за исключением того, что в качестве исходных веществ применяют 6-метил-2,4-дихлорпиримидин (6,52 г, 40 ммоль), 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (6,6 г, 44 ммоль), триэтиламин (6,8 мл, 48,8 ммоль) и N,N-диметилформамид (30 мл), получают 5,5 г названного соединения. (Выход: 50,2%).
Стадия 2: 6-метил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид
После добавления 2-метил-4-фторанилина (1,1 мл, 10,2 ммоль) к раствору смеси 6-метил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-хлорпиримидина (1,5 г, 5,5 ммоль) и диметилформамида (10 мл), получают 1,2 г названного соединения в соответствии с той же методикой, что в стадии 2 примера 1.
(Выход: 51,7%).
Т.пл. 177-179oC
1H ЯМР (ДМСО-d6): δ/ 1,42 (д, 3H), 2,30 (с, 3H), 2,32 (с, 3H), 2,90 (м, 2H), 3,50 (кв.кв., 1H), 4,22 (кв.кв., 1H), 5,42 (кв. кв, 1H), 6,70 (с, 1H), 7,18 (м, 6H), 7,63 (м, 1H), 9,80 (с, 1H), 13,30 (шс, 1H).
Пример 3: Синтез 6-метил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) -2-(4-фторфениламино)пиримидин гидрохлорида
После добавления 4-фторанилина (0,8 мл, 8,4 ммоль) к раствору смеси 6-метил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-хлорпиримидина (1,5 г, 5,5 ммоль) и диметилформамида (10 мл), получают 1,5 г названного соединения в соответствии с той же методикой, что в стадии 2 примера 1.
(Выход: 70,7%)
Т.пл. 194-196oC
1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,50 (д, 3H), 2,38 (с, 3H), 2,92 (шс, 2H), 3,50 (м, 1H), 4,30 (кв. кв, 1H), 5,58 (кв.кв, 1H), 6,70 (с, 1H), 7,1-7,40 (м, 6H), 7,60 (м, 2H), 10,50 (с, 1H), 13,10 (шс, 1H).
Пример 4: Синтез 6-метил-2-(N-метилфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4 -тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления N-метиланилина (0,9 мл, 8,4 ммоль) к раствору смеси 6-метил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-хлорпиримидина (1,5 г, 5,5 ммоль) и диметилформамида (10 мл), получают 1,2 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.
(Выход: 57,3%)
Т. пл. 170-172oC
1H ЯМР (ДМСО-d6 ): δ 1,40 (д, 3H), 2,38 (с, 3H), 2,95 (м, 2H), 3,58 (с, 3H), 3,60 (шс, 1H), 4,30 (кв.кв., 1H), 5,50 (кк, 1H), 6,70 (с, 1H), 7,10-7,38 (м, 4H), 7,40-7,60 (м, 5H), 12,00 (с, 1H).
Пример 5: Синтез 6-этил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1, 2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
Стадия 1: 6-этил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2- хлорпиримидин
В соответствии с методикой стадии 1 примера 1, за исключением того, что в качестве исходных веществ применяют 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (4,1 г, 27,8 ммоль), триэтиламин (4,7 мл, 33,7 ммоль), N,N-диметилформамид (20 мл) и 6-этил-2,4-дихлорпиримидин (4,9 г, 27,7 ммоль), полученный в Получении 2, получают 5,58 г названного соединения (выход: 70%).
Стадия 2: 6-этил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид
После добавления 2-метил-4-фторанилина (0,77 мл, 6,93 ммоль) к раствору смеси 6-этил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-хлорпиримидина (1,0 г, 3,47 ммоль) и диметилформамида (5 мл) получают 0,92 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.
(Выход: 64%)
Т. пл. 172- 174oC
3H ЯМР (CDCl3): δ 1,38-1,60 (тт+дд, 6H), 2,43 (сс, 3H), 2,68-3,06 (м, 4H), 3,76 (м, 1H), 3,94 (м, 1H), 5,33 (кв.кв, 1H), 6,01 (сс, 1H), 6,85-7,30 (м, 6H), 7,58 (т, 1H), 9,83 (с, 1H), 14,00 (с, 1H).
Пример 6: Синтез 6-этил-2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления 4-фторанилина (0,38 мл, 4,01 ммоль) к раствору смеси 6-этил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-хлорпиримидина (0,57 г, 1,98 ммоль) и диметилформамида (5 мл), получают 0,17 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.
(Выход: 22%)
Т. пл. 156-158oC
1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,29 (т, 3H), 1,49 (д, 3H), 2,65 (кв, 2H), 2,93-2,96 (м, 2H), 3,70 (м, 1H), 4,05-4,60 (м, 1H), 5,60 (кк, 1H), 7,10-7,55 (м, 6H), 7,60-7,65 (м, 2H), 10,60 (с, 1H), 10,90 (с, 1H).
Пример 7: Синтез 6-этил-2-(N-метилфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления N-метиланилина (0,46 мл, 4,25 ммоль) к раствору смеси 6-этил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-хлорпиримидина (0,61 г, 2,12 ммоль) и диметилформамида (5 мл) получают 0,50 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.
(Выход: 60%)
Т. пл. 109-111oC
1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,22 (т, 3H), 1,43 (дд, 3H), 2,78 (кв, 2H), 2,95 (с, 1H), 3,30 (м, 1H), 3,62 (с, 3H), 4,37 (мм, 1H), 5,70 (кв, 1H), 6,70 (с, 1H), 7,06-7,58 (м, 9H), 12,15 (с, 1H).
Пример 8: Синтез 6-этил-2-(2-метилфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления 2-метиланилина (0,46 мл, 4,31 ммоль) к раствору смеси 6-этил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-хлорпиримидина (0,61 г, 2,12 ммоль) и диметилформамида (5 мл) получают 0,52 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.
(Выход: 62%)
Т. пл. 78-81oC
1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,80-2,20 (м, 6H), 2,90 (с, 3H), 3,07 (с, 1H), 3,24 (к, 2H), 3,43 (с, 1H), 3,96 (с, 3H), 4,16 (мм, 1H), 4,88 (мм, 1H), 6,08 (кв. кв. , 1H), 7,23 (cc, 1H), 7,64- 7,90 (м, 7H), 8,32 (т, 1H), 10,50 (с, 1H), 14,10 (с, 1H).
Пример 9: Синтез 2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)-6-пропилпиримидин гидрохлорида
Стадия 1: 4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-6- пропил-2-хлорпиримидин
В соответствии с такой же методикой, как в стадии 1 примера 1, за исключением того, что в качестве исходных веществ применяют 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (1,6 г, 10,9 ммоль), триэтиламин (1,6 мл, 11,5 ммоль), N,N-диметилформамид (20 мл) и 2,4-дихлор-6-пропилпиримидин (1,8 г, 9,4 ммоль), полученный в получении 3, получают 1,6 г названного соединения (Выход: 56,4%).
Стадия 2: 2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)-6-пропилпиримидин гидрохлорид
После добавления 4-фтор-2-метиланилина (0,35 мл, 3,15 ммоль) к раствору смеси 4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) -6-пропил-2-хлорпиримидина (0,5 г, 1,66 ммоль) и диметилформамида (5 мл), получают 0,2 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.
(Выход: 28,2%)
Т. пл. 95-97oC
1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,00 (т, 3H), 1,50 (дд, 3H), 1,81 (кв. 2H), 2,35 (с, 3H), 2,70 (т, 2H), 2,94 (шд, 2H), 3,60 (мм, 1H), 4,30 (дд, 1H), 5,55 (дд, 1H), 6,70 (с, 1H), 7,22 (шс, 6H), 7,75 (шс, 1H), 9,90 (с, 1H), 13,30 (шс, 1H).
Пример 10: Синтез 4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) -6-пропил-2-(4-фторфениламино)пиримидин гидрохлорид
После добавления 4-фторанилина (0,27 мл, 2,85 ммоль) к раствору смеси 4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-6-пропил-2-хлорпиримидина (0,5 г, 1,66 ммоль) и диметилформамида (5 мл), получают 0,3 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.
(Выход: 43,8%)
Т. пл. 100-105oC
1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 0,96 (т, 3H), 1,54 (м, 3H), 1,75 (кв, 2H), 2,60 (т, 2H), 2,96 (м, 2H), 3,62 (мм, 1H), 4,35 (кв.кв, 1H), 5,60 (кв.кв, 1H), 6,70 (д, 1H), 7,00-7,40 (м, 6H), 7,62 (м, 2H).
Пример 11: 2-(N-метилфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин -2-ил)-6-пропилпиримидин гидрохлорид
После добавления N-метиланилина (0,27 мл, 2,49 ммоль) к раствору смеси 4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)- 6-пропил-2-хлорпиримидина (0,5 г, 1,66 ммоль) и диметилформамида (5 мл), получают 0,5 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.
(Выход: 73,6%)
Т. пл. 92-94oC
1H ЯМР (ДМСО-d6) : δ 0,96 (т, 3H), 1,46 (дд, 3H), 1,59 (кв, 2H), 2,57 (т, 2H), 2,90 (шд, 2H), 3,50 (мм+д, 4H), 4,35 (кк, 1H), 5,56 (кв.кв., 1H), 6,65 (д, 1H), 7,00-7,70 (м, 9H).
Пример 12: Синтез 5,6-диметил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4- (1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
Стадия 1: 5,6-Диметил-2,4-дихлорпиримидин
Раствор смеси 5,6-диметил-2,4-дигидроксипиримидина (72 г, 0,51 моль), фосфористого оксихлорида (250 мл) и N,N-диметиланилина (41 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь медленно добавляют в ледяную воду. Образовавшееся твердое вещество фильтруют и перекристаллизуют из дихлорметана, получая 54,3 г названного соединения. (Выход: 60%).
Стадия 2: 5,6-диметил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) -2-хлорпиримидин
В соответствии с методикой стадии 1 примера 1, за исключением того, что в качестве исходных веществ применяют 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (3,9 г, 26,4 ммоль) и 5,6-диметил-2,4-дихлорпиримидин (4,3 г, 24 ммоль), полученный в вышеупомянутой стадии 1, получают 4,17 г названного соединения. (Выход: 60,4%).
Стадия 3: 5,6-Диметил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4- (1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид
После добавления 2-метил-4-фторанилина (1,1 мл, 9,9 ммоль) к раствору смеси 5,6-диметил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2- хлорпиримидина (1,4 г, 4,8 ммоль), полученного в вышеупомянутой стадии 2, и диметилформамида (10 мл), получают 1,35 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.
(Выход: 68%)
Т. пл. 201-205oC
1H ЯМР (ДМСО-d6) : δ 1,58 (д, 3H), 2,17 (с, 3H), 2,36 (с, 3H), 2,89 (шд, 1H), 3,08 (м, 1H), 3,59 (м, 1H), 4,19 (шд, 1H), 5,38 (к, 1H), 7,34 (м, 6H), 7,60 (м, 2H), 10,40 (с, 1H).
Пример 13: Синтез (R)-5,6-диметил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4- (1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-пиримидин гидрохлорида
Стадия 1: (R)-5,6-Диметил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) -2-хлорпиримидин
В соответствии с методикой стадии 1 примера 1, за исключением того, что в качестве исходных веществ применяют (R)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (3,9 г, 26,4 ммоль) и 5,6- диметил-2,4-дихлорпиримидин (4,3 г, 24 ммоль), получают 4,35 г названного соединения. (Выход: 63%)
Стадия 2: (R) -5, 6-Диметил-2-(2-метил-4-фторфениламино) -4- (1- метил-1, 2, 3, 4-тетрагидроизохинолин-2-ил) пиримидин гидрохлорид
После добавления 2-метил-4-фторанилина (1,1 мл, 9,9 ммоль) к раствору смеси (R)-5, 6-диметил-4-(1-метил-1,2,3, 4- тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-хлорпиримидина (1,4 г, 4,8 ммоль), полученного в вышеупомянутой Стадии 1, и диметилформамида (10 мл), получают 1,10 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.
(Выход: 55,5%)
Т. пл. 203-205oC
1H ЯМР (ДМСО-d6) : δ 1,58 (д, 3H), 2,17 (с, 3H), 2,36 (с, 3H), 2,89 (шд, 1H), 3,08 (м, 1H), 3,59 (м, 1H), 4,19 (шд, 1H), 5,38 (кв, 1H), 7,34 (м, 6H), 7,60 (м, 2H), 10,40 (с, 1H).
Пример 14: Синтез (S)-5,6-диметил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4- (1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
Стадия 1: (S)-5,6-Диметил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) -2-хлорпиримидин
В соответствии с методикой стадии 1 примера 1, за исключением того, что в качестве исходных веществ применяют (S)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (3,9 г, 26,4 ммоль) и 5,6-диметил-2,4-дихлорпиримидин (4,3 г, 24 ммоль), получают 4,2 г названного вещества. (Выход: 60,8%)
Стадия 2: (S)-5,6-Диметил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4- (1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид
После добавления 2-метил-4-фторанилина (1,1 мл, 9,9 ммоль) к раствору смеси (S)-5,6-диметил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2- хлорпиримидина (1,4 г, 4,8 ммоль), полученного в вышеупомянутой стадии 1, и диметилформамида (10 мл), получают 0,90 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.
(Выход: 45,5%)
Т. пл. 202-204oC
1H ЯМР (ДМСО-d6) : δ 1,58 (д, 3H), 2,17 (с, 3H), 2,36 (с, 3H), 2,89 (шд, 1H), 3,08 (м, 1H), 3,59 (м, 1H), 4,19 (шд, 1H), 5,38 (к, 1H), 7,34 (м, 6H), 7,60 (м, 2H), 10,40 (с, 1H).
Пример 15: Синтез 5,6-диметил-2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил- 1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления 4-фторанилина (1,0 мл, 10 ммоль) к раствору смеси 5, 6-диметил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-хлорпиримидина (1,4 г, 4,8 ммоль) и диметилформамида (10 мл), получают 1,32 г названного соединения в соответствии с такой же методикой, как в стадии 2 примера 1.
(Выход: 69%)
Т. пл. 205-208oC
1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,58 (д, 3H), 2,17 (с, 3H), 2,36 (с, 3H), 2,89 (шд, 1H), 3,08 (м, 1H), 3,59 (м, 1H), 4,19 (шд, 1H), 5,38 (к, 1H), 7,34 (м, 6H), 7,60 (м, 2H), 10,40 (с, 1H).
Пример 16: Синтез (R)-5,6-диметил-2-(4-фторфениламино)-4- (1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления 4-фторанилина (1 мл, 10 ммоль) к раствору смеси (R)-5,6-диметил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2- хлорпиримидина (1,4 г, 4,8 ммоль) и диметилформамида (10 мл), получают 1,20 г названного соединения в соответствии с такой же методикой, как в стадии 2 примера 1.
(Выход: 62,7%)
Т. пл. 205-207oC
1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,58 (д, 3H), 2,17 (с, 3H), 2,36 (с, 3H), 2,89 (шд, 1H), 3,08 (м, 1H), 3,59 (м, 1H), 4,19 (шд, 1H), 5,38 (кв, 1H), 7,34 (м, 6H), 7,60 (м, 2H), 10,40 (с, 1H).
Пример 17: Синтез (S)-5,6-диметил-2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления 4-фторанилина (1 мл, 10 ммоль) к раствору смеси (S)-5,6-диметил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2- хлорпиримидина (1,4 г, 4,8 ммоль) и диметилформамида (10 мл), получают 1,50 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.
(Выход: 78,3%)
Т. пл. 204-206oC
1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,58 (д, 3H), 2,17 (с, 3H), 2,36 (с, 3H), 2,89 (шд, 1H), 3,08 (м, 1H), 3,59 (м, 1H), 4,19 (шд, 1H), 5,38 (кв, 1H), 7,34 (м, 6H), 7,60 (м, 2H), 10,40 (с, 1H).
Пример 18: Синтез 5,6-диметил-2-(N-метилфениламино)-4-(1-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления N-метиланилина (1,5 мл, 14 ммоль) к раствору смеси 5,6-диметил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2- хлорпиримидина (1,9 г, 6,6 ммоль) и диметилформамида (10 мл), получают 0,25 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.
(Выход: 9%)
Т. пл. 220-222oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,34 (д, 3H), 2,19 (с, 3H), 2,77 (с, 3H), 2,93 (шд, 2H), 3,48 (м, 1H), 3,98 (с, 3H), 4,04 (шд, 1H), 5,02 (м, 1H), 6,88 (м, 1H), 7,16-7,42 (м, 5H), 7,58 (м, 3H), 13,42 (шд, 1H).
Пример 19: Синтез (R)-5,6-диметил-2-(N-метилфениламино)-4-(1-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления N-метиланилина (1,04 мл, 9,6 ммоль) к раствору смеси (R)-5,6-диметил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) -2-хлорпиримидина (1,4 г, 4,8 ммоль) и диметилформамида (10 мл), получают 0,55 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.
(Выход: 29%)
Т. пл. 221-223oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,34 (д, 3H), 2,19 (с, 3H), 2,77 (с, 3H), 2,93 (шд, 2H), 3,48 (м, 1H), 3,98 (с, 3H), 4,04 (шд, 1H), 5,02 (м, 1H), 6,88 (м, 1H), 7,16-7,42 (м, 5H), 7,58 (м, 3H), 13,42 (шд, 1H).
Пример 20: Синтез (S)-5,6-диметил-2-(N-метилфениламино)-4-(1-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления N-метиланилина (1,04 мл, 9,6 ммоль) к раствору смеси (S)-5,6-диметил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) -2-хлорпиримидина (1,4 г, 4,8 ммоль) и диметилформамида (10 мл), получают 0,70 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.
(Выход: 37%)
Т. пл. 220-223oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,34 (д, 3H), 2,19 (с, 3H), 2,77 (с, 3H), 2,93 (шд, 2H), 3,48 (м, 1H), 3,98 (с, 3H), 4,04 (шд, 1H), 5,02 (м, 1H), 6,88 (м, 1H), 7,16-7,42 (м, 5H), 7,58 (м, 3H), 13,42 (шд, 1H).
Пример 21: Синтез 5,6-диметил-2-(фениламино)-4-(1-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления анилина (0,53 мл, 5,5 ммоль) к раствору смеси 5,6-диметил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-хлорпиримидина (0,72 г, 2,5 ммоль) и диметилформамида (5 мл), получают 0,21 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.
(Выход: 22%)
Т. пл. 243-245oC
1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,58 (д, 3H), 2,15 (с, 3H), 2,34 (с, 3H), 2,90 (шд, 1H), 3,12 (м, 1H), 3,64 (м, 1H), 4,25 (м, 1H), 5,42 (кв, 1H), 7,21 (м, 5H), 7,43 (м, 2H), 7,56 (м, 2H), 10,30 (с, 1H), 13,35 (шд, 1H).
Пример 22: Синтез (R)-5,6-диметил-2-(4-фениламино)-4-(1-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления анилина (0,53 мл, 5,5 ммоль) к раствору смеси (R)-5,6-диметил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2- хлорпиримидина (0,72 г, 2,5 ммоль) и диметилформамида (5 мл), получают 0,25 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.
(Выход: 26%)
Т. пл. 243-246oC
1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,58 (д, 3H), 2,15 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 2,89 (шд, 1H), 3,12 (м, 1H), 3,64 (м, 1H), 4,25 (м, 1H), 5,42 (кв, 1H), 7,20 (м, 5H), 7,43 (м, 2H), 7,56 (м, 2H), 10,30 (с, 1H), 13,35 (шд, 1H).
Пример 23: Синтез (S)-5,6-диметил-2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления анилина (0,53 мл, 5,5 ммоль) к раствору смеси (S)-5,6-диметил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2- хлорпиримидина (0,72 г, 2,5 ммоль) и диметилформамида (5 мл), получают 0,20 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.
(Выход: 21%)
Т. пл. 243-245oC
1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,58 (д, 3H), 2,15 (с, 3H), 2,34 (с, 3H), 2,89 (шд, 1H), 3,12 (м, 1H), 3,64 (м, 1H), 4,25 (м, 1H), 5,42 (кв, 1H), 7,20 (м, 5H), 7,43 (м, 2H), 7,56 (м, 2H), 10,30 (с, 1H), 13,35 (шд, 1H).
Пример 24: Синтез 5,6-диметил-2-(2-метилфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления 2-метиланилина (1,0 мл, 9,6 ммоль) к раствору смеси 5,6-диметил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-хлорпиримидина (1,34 г, 4,6 ммоль) и диметилформамида (5 мл), получают 0,65 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.
(Выход: 36%)
Т. пл. 94-96oC
1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,52 (д, 3H), 2,17 (с, 3H), 2,30 (с, 3H), 2,37 (с, 3H), 2,82 (д, 1H), 3,01 (т, 1H), 3,54 (т, 1H), 4,15 (шд, 1H), 5,31 (т, 1H), 7,15 (м, 5H), 7,30 (м, 2H), 7,73 (д, 1H), 9,55 (с, 1H), 13,73 (шд, 1H).
Пример 25: Синтез 5,6-диметил-2-(4-метилфениламино)-4-(1-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления п-толуидина (0,45 мл, 4,20 ммоль) к раствору смеси 5, 6-диметил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-хлорпиримидина (0,80 г, 2,78 ммоль) и диметилформамида (5 мл), получают 0,30 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.
(Выход: 27%)
Т. пл. 243-245oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,64 (д, 3H), 2,18 (с, 3H), 2,36 (с, 3H), 2,44 (с, 3H), 2,87 (шд, 1H), 3,28 (тт, 1H), 3,60 (тт, 1H), 4,30 (шд, 1H), 5,42 (кв, 1H), 7,08-7,23 (м, 6H), 7,52 (д, 2H), 10,20 (с, 1H), 14,10 (шс, 1H).
Пример 26: Синтез 5-метил-6-этил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4- (1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
Стадия 1: 5-Метил-6-этил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) -2-хлорпиримидин
В соответствии с методикой стадии 1 примера 1, за исключением того, что в качестве исходных веществ применяют 1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин (2,3 г, 15,6 ммоль) и 2,4-дихлор-5-метил-6-этилпиримидин (2,7 г, 14,1 ммоль), полученный в получении 4, получают 2,3 г названного соединения. (Выход: 54%)
Стадия 2: 5-Метил-6-этил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид
После добавления 4-фтор-2-метиланилина (0,55 мл, 4,95 ммоль) к раствору смеси 5-метил-6-этил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2- хлорпиримидина (0,80 г, 2,65 ммоль) и диметилформамида (5 мл), получают 0,25 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.
(Выход: 22,1%)
Т. пл. 171-173oC
1H ЯМР (ДМСО-d6) : δ 1,20 (т, 3H), 1,46 (д, 3H), 2,16 (с, 3H), 2,22 (с, 3H), 2,68 (кв, 2H), 2,95 (м, 1H), 3,48 (т, 1H), 4,12 (д, 2H), 5,20 (кв, 1H), 6,90-7,30 (м, 6H), 7,58 (м, 1H).
Пример 27: Синтез 5-метил-6-этил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4- (1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления 4-фторанилина (0,50 мл, 5,28 ммоль) к раствору смеси 5-метил-6-этил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2- хлорпиримидина (0,80 г, 2,65 ммоль) и диметилформамида (5 мл), получают 0,55 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.
(Выход: 50,3%)
Т. пл. 198-200oC
1H ЯМР (ДМСО-d6) : δ 1,20 (т, 3H), 1,56 (д, 3H), 2,18 (с, 3H), 2,56 (кв, 2H), 2,81 (шд, 1H), 3,05 (м, 1H), 3,58 (т, 1H), 4,41 (д, 1H), 5,38 (кв, 1H), 7,00-7,40 (м, 6H), 7,58 (м, 2H).
Пример 28: Синтез 5-метил-6-этил-2-(N-метилфениламино)-4-(1-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления N-метиланилина (0,44 мл, 4,06 ммоль) к раствору смеси 5-метил-6-этил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2- хлорпиримидина (0,80 г, 2,65 ммоль) и диметилформамида (5 мл), получают 0,60 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.
(Выход: 55,4%)
Т. пл. 214-216oC
1H ЯМР (ДМСО-d6) : δ 1,90 (т, 3H), 1,46 (д, 3H), 2,18 (с, 3H),
2,67 (кв. 2H), 2,79 (шс, 2H), 2,90-3,18 (м, 1H), 3,40-3,60 (с+м, 4H), 4,18 (дд, 1H), 5,25 (кв. 1H), 7,05-7,20 (с, 4H), 7,32-7,58 (м, 5H).
Пример 29; Синтез 2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)циклопента[d]пиримидин гидрохлорида
Стадия 1: 2-Амино-4-гидроксициклопента[d]пиримидин
Раствор 2-этоксикарбонилциклопентанона (114 мл, 0,77 моль) и N,N-диметилформамида (40 мл) добавляют по каплям к раствору смеси метоксида натрия (83,2 г, 0,44 моль) и N,N-диметилформамида (80 мл), поддерживая температуру реакционной системы ниже 0oC. К вышеуказанной реакционной смеси добавляют раствор соли гуанидин•HCl (81 г, 0,85 моль) и метанола (127 мл) и затем кипятят с обратным холодильником в течение 14 часов. Реакционную смесь нейтрализуют конц. HCl и образовавшееся твердое вещество фильтруют и сушат при пониженном давлении, получая 20,69 г названного соединения. (Выход: 18%)
Стадия 2: 2,4-Дигидроксициклопента[d]пиримидин
К раствору смеси 20% HCl (62 мл) и 2-амино-4-гидроксициклопента[d]пиримидина (20,6 г, 0,136 моль), полученного в вышеописанной стадии 1, добавляют водный раствор нитрата натрия (19,4 г) в течение 4 часов, поддерживая температуру реакционной системы при 70oC. Реакционную смесь охлаждают до 0oC и образовавшееся твердое вещество отфильтровывают, сушат при пониженном давлении, получая 15,43 г названного соединения. (Выход: 74,6%).
Стадия 3: 2,4-Дихлорциклопента[d]пиримидин
Смесь раствора фосфористого оксихлорида (49 мл), N,N-диметиланилина (8,0 мл) и 2,4-дигидроксициклопента[d]пиримидина (15,4 г, 0,1 моль), полученного в вышеупомянутой стадии 2, кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов и охлаждают до комнатной температуры. После разбавления реакционной смеси дихлорметаном разбавленный раствор добавляют к ледяной воде, поддерживая температуру реакционной смеси ниже 10 С. Реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая 2,8 г названного соединения в виде масла. (Выход: 15%).
Стадия 4: 4-(1-Метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-хлорциклопента [d]пиримидин
В соответствии с методикой стадии 1 примера 1, за исключением того, что в качестве исходных веществ применяют 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (1,7 г, 11,55 ммоль) и 2,4-дихлорциклопента[d]пиримидин (2,0 г, 10,5 ммоль), полученный выше в стадии 3, получают 1,95 г названного соединения. (Выход: 62%)
Стадия 5: 2-(2-Метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)циклопента[d]пиримидин гидрохлорид
После добавления 4-фтор-2-метиланилина (0,40 мл, 3,60 ммоль) к смеси раствора 4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-хлорциклопента[d] пиримидина (0,50 г, 1,70 ммоль) и диметилформамида (5 мл), получают 0,15 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.
(Выход: 20,8%)
Т. пл. 110-112oC
1H ЯМР (ДМСО-d6) : δ 1,50 (т, 3H), 2,12 (м, 2H), 2,25 (с, 3H), 2,93 (шд, 3H), 3,10 (м, 2H), 3,42 (шд, 2H), 3,70 (шд, 1H), 4,40 (шд, 1H), 5,78 (шд, 1H), 7,22 (м, 6H), 7,50 (м, 5H), 7,60 (м, 1H), 9,80 (с, 1H), 13,32 (шд, 1H).
Пример 30: Синтез 2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)циклопента[d]пиримидин гидрохлорида
После добавления 4-фторанилина (0,40 мл, 4,2 ммоль) к раствору смеси 4-(1-метил-1,2,3, 4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-хлорциклопента[d]пиримидина (0,60 г, 2,0 ммоль) и диметилформамида (5 мл), получают 0,11 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.
(Выход: 13,4%)
Т. пл. 220-222oC
1H ЯМР (ДМСО-d6) : δ 1,58 (д, 3H), 2,10 (шд, 2H), 3,01 (шд, 4H), 3,18 (м, 2H), 3,60 (шд, 1H), 4,45 (шд, 1H), 5,64 (шд, 1H), 7,30 (м, 6H), 7,62 (м, 2H), 10,42 (с, 1H), 13,15 (шд, 1H).
Пример 31: Синтез 2-(N-метилфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)циклопента[d]пиримидин гидрохлорида
После добавления N-метиланилина (0,20 мл, 1,90 ммоль) к раствору смеси 4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-хлорциклопента[d] пиримидина (0,51 г, 1,70 ммоль) и диметилформамида (5 мл), получают 0,20 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.
(Выход: 29%)
Т. пл. 105-107oC
1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,42 (шд, 3H), 2,10 (м, 2H), 2,87 (м, 3H), 3,10 (м, 2H), 3,58 (с, 3H), 4,38 (шд, 1H), 5,53 (кв, 1H), 7,21 (м, 4H), 7,48 (м, 5H), 12,62 (шд, 1H).
Пример 32: Синтез 2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин гидрохлорида
Стадия 1: 2,4-Дигидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин
Раствор смеси 2,4-дигидроксихиназолина (39,2 г, 0,24 моль), оксида платины (4 г) и трифторуксусной кислоты гидрируют в реакторе Парра в течение 2 часов. Платину отфильтровывают, и фильтрат концентрируют, разбавляют водой и подщелачивают 1N-NaOH раствором. Образовавшееся твердое вещество фильтруют и сушат, получая 13,76 г названного соединения. (Выход: 34,5%).
Стадия 2: 2,4-Дихлор-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин
2,4-Дигидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин (3,4 г, 20 ммоль), полученный в вышеупомянутой стадии 1, суспендируют в растворе смеси фосфористого оксихлорида (10 мл) и N,N-диметиланилина (0,8 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов и охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь добавляют к ледяной воде, поддерживая температуру реакционной системы ниже 10oC, и образовавшееся твердое вещество отфильтровывают, сушат при пониженном давлении, получая 3,26 г названного соединения. (Выход: 80%).
Стадия 3: 4-(1-Метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-хлор- 5,6,7,8-тетрагидрохиназолин
Раствор смеси 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (2,6 г, 17,4 ммоль), триэтиламина (2,8 мл), N,N-диметилформамида (20 мл) и 2,4-дихлор-5,6,7,8-тетрагидрохиназолина (3,2 г, 15,8 ммоль), полученного в вышеупомянутой стадии 2, перемешивают при 80oC в течение 3 часов и охлаждают. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органический слой отделяют, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 3,1 г названного соединения. (Выход: 62,5%).
Стадия 4: 2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин гидрохлорид
После добавления 4-фтор-2-метилаланина (0,60 мл, 5,4 ммоль) к раствору смеси 4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2- хлор-5,6,7,8-тетрагидрохиназолина (0,75 г, 2,40 ммоль) и диметилформамида (5 мл), получают 0,58 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.
(Выход: 55%)
Т. пл. 190-193oC
1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,53 (д, 3H), 1,60-1,96 (м, 3H), 2,34 (с, 3H), 2,55 (шд, 2H), 2,75 (шд, 4H), 2,98 (м, 1H), 3,54 (м, 1H), 4,25 (шд, 1H), 5,36 (кв, 1H), 7,12-7,31 (м, 6H), 7,60 (м, 1H), 9,69 (с, 1H).
Пример 33: Синтез 2-(N-метилфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин гидрохлорида
После добавления N-метилаланина (0,50 мл, 4,8 ммоль) к раствору смеси 4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-хлор- 5,6,7,8-тетрагидрохиназолина (0,75 г, 2,40 ммоль) и диметилформамида (5 мл), получают 0,26 г названного соединения в соответствии с методикой Стадии 2 Примера 1.
(Выход: 26%)
Т. пл. 207-210oC
1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,42 (д, 3H), 1,53-1,96 (м, 3H), 2,57 (шд, 1H), 2,80 (м, 5H), 2,95 (м, 1H), 3,45 (шд, 1H), 3,60 (с, 3H), 4,18 (шд, 1H), 5,25 (кв, 1H), 7,16 (м, 3H), 7,50 (м, 6H), 12,10 (с, 1H).
Пример 34: Синтез 6-метил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
Стадия 1: 6-Метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2- хлорпиримидин
В соответствии с методикой стадии 1 примера 1, за исключением того, что в качестве исходных веществ применяют 6-метил-2,4-дихлорпиримидин (3,26 г, 20 ммоль), 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (2,6 мл, 20,5 ммоль), триэтиламин (3,4 мл, 24,4 ммоль) и N,N-диметилформамид (10 мл), получают 3,1 г названного соединения. (Выход: 59,7%)
Стадия 2: 6-Метил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид
После добавления 2-метил-4-фторанилина (0,8 мл, 7,2 ммоль) к раствору смеси 6-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2- хлорпиримидина (1,0 г, 3,8 ммоль) и диметилформамида (10 мл), получают 0,85 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.
Выход: 58%
Т.пл. 183-185oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 2,41 (с, 3H), 2,48 (д, 3H), 2,88 (т, 1H), 3,02 (т, 1H), 3,75 (т, 1H), 3,91 (т, 1H), 4,67 (с, 1H), 4,78 (с, 1H), 6,00 (д, 1H), 6,90-7,30 (м, 5H), 7,58 (м, 1H), 9,75 (с, 1H), 14,20 (шд, 1H).
Пример 35: Синтез 6-метил-2-(4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления 4-фторанилина (0,7 мл, 7,4 ммоль) к раствору смеси 6-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-хлорпиримидина (1,0 г, 3,8 ммоль) и диметилформамида (10 мл), получают 0,6 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.
Выход: 42,6%
Т. пл. 238-240oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 2,45 (д, 3H), 2,90-3,10 (м, 2H), 3,78 (т, 1H), 4,05 (т, 1H), 4,70 (с, 1H), 4,92 (т, 1H), 6,05 (д, 1H), 6,90-7,30 (м, 6H), 7,60 (м, 2H), 10,40 (с, 1H), 13,80 (шс, 1H).
Пример 36: Синтез 6-метил-2-(N-метилфениламино)-4-(1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления N-метиланилина (0,61 мл, 5,48 ммоль) к раствору смеси 6-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-хлорпиримидина (0,95 г, 3,65 ммоль) и диметилформамида (10 мл), получают 0,7 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.
Выход: 52,3%
Т. пл. 85-95oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 2,75 (с, 3H), 2,99 (с, 3H), 3,70 (м, 2H), 3,78 (с, 3H), 4,51 (с, 1H), 4,65 (с, 1H), 5,30 (шс, 1H), 6,08 (д, 1H), 6,88 (д, 1H), 7,05-7,60 (м, 8H), 13,05 (с, 1H).
Пример 37: Синтез 6-Этил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
Стадия 1: 6-Этил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-хлорпиримидин
В соответствии с методикой стадии 1 примера 1, за исключением того, что в качестве исходных веществ используют 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (3,5 мл, 28 ммоль), триэтиламин (3,9 мл, 28 ммоль), N,N-диметилформамид (20 мл) и 6-этил-2,4-дихлорпиримидин (4,9 г, 27,7 ммоль), полученный в Получении 2, получают 5,0 г названного соединения. (Выход: 66%)
Стадия 2: 6-Этил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил) пиримидин гидрохлорид
После добавления 2-метил-4-фторанилина (0,57 мл, 5,13 ммоль) к раствору смеси 6-этил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2- хлорпиримидина (0,7 г, 2,56 ммоль) и диметилформамида (5 мл), получают 0,55 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.
Выход: 54%
Т. пл. 223-225oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,36 (кв.кв, 3H), 2,35 (с, 3H), 2,69 (тт, 2H), 2,90 (тт, 2H), 3,77 (тт, 2H), 4,66 (сс, 2H), 5,93 (д, 2H), 6,72-7,30 (м, 6H), 7,50 (дд, 1H), 9,80 (с, 1H), 14,00 (с, 1H).
Пример 38: Синтез 6-этил-2-(4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления 4-фторанилина (0,50 мл, 5,28 ммоль) к раствору смеси 6-этил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2- хлорпиримидина (0,7 г, 2,56 ммоль) и диметилформамида (5 мл), получают 0,41 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.
Выход: 42%
Т. пл. 203- 206oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,42 (тт, 3H), 2,74 (кк, 2H), 3,02 (тт, 2H), 3,93 (тт, 2H), 4,82 (сс, 2H), 6,03 (сс, 2H), 7,00-7,32 (м, 6H), 7,54-7,64 (м, 2H), 10,60 (с, 1H), 13,80 (с, 1H).
Пример 39: Синтез 6-этил-2-(-метилфениламино)-4-(1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления N-метиланилина (0,54 мл, 5,15 ммоль) к раствору смеси 6-этил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-хлорпиримидина (0,7 г, 2,56 ммоль) и диметилформамида (5 мл), получают 0,56 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.
Выход: 57%
Т. пл. 98-100oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,24-1,40 (м, 3H), 2,83 (тт, 2H), 3,16-3,24 (м, 2H), 3,65 (тт, 2H), 3,89 (с, 3H), 4,53 (сс, 2H), 6,00 (сс, 1H), 6,85 (д, 1H), 7,05-7,55 (м, 8H), 13,40 (с, 1H).
Пример 40: Синтез 6-этил-2-(2-метилфениламино)-4-(1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления 2-метиланилина (0,55 мл, 5,15 ммоль) к раствору смеси 6-этил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) -2-хлорпиримидина (0,7 г, 2,56 ммоль) и диметилформамида (5 мл), получают 0,23 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.
Выход: 24%
Т.пл. 153-155oC
1H ЯМР (CDCl3) : δ 1,37-1,47 (м, 3H), 2,50 (с, 3H), 2,74-2,76 (м, 2H), 2,97 (тт, 2H), 3,87 (тт, 2H), 4,76 (сс, 2H), 5,98 (сс, 1H), 7,10-7,28 (м, 7H), 7,70 (т, 1H), 9,82 (с, 1H), 14,17 (с, 1H).
Пример 41: Синтез 5,6-диметил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4- (1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
Стадия 1: 5,6-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2- хлорпиримидин
В соответствии с методикой стадии 1 примера 1, за исключением того, что в качестве исходных веществ используют 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (2,9 мл, 23 ммоль) и 5,6-диметил-2,4-дихлорпиримидин (3,8 г, 21 ммоль), полученный в стадии 1 примера 12, получают 3,95 г названного соединения. (Выход: 68,7%)
Стадия 2: 5,6-Диметил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид
После добавления 4-фтор-2-метиланилина (0,8 мл, 7 ммоль) к раствору смеси 5,6-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин- 2-ил)-2-хлорпиримидина (1,0 г, 3,6 ммоль) и диметилформамида (10 мл), получают 0,58 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.
Выход: 44%
Т. пл. 190-193oC
1H ЯМР (ДМСО-d6) : δ 2,17 (с, 3H), 2,30 (с, 3H), 2,36 (с, 3H), 2,90 (т, 2H), 3,80 (т, 1H), 4,75 (с, 2H), 7,08-7,19 (м, 6H), 7,70 (м, 1H), 9,63 (с, 1H), 13,62 (с, 1H).
Пример 42; Синтез 5,6-диметил-2-(4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления 4-фторанилина (0,7 мл, 7,4 ммоль) к раствору смеси 5,6-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-хлорпиримидина (1,0 г, 3,6 ммоль) и диметилформамида (5 мл), получают 0,67 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.
Выход: 48%
Т. пл. 251-253oC
1H ЯМР (ДМСО-d6) : δ 2,23 (с, 3H), 2,41 (с, 3H), 3,02 (т, 2H), 3,94 (т, 2H), 4,87 (с, 2H), 7,35 (м, 6H), 7,65 (м, 2H), 10,39 (с, 1H), 13,20 (шд, 1H).
Пример 43: Синтез 5,6-диметил-2-(N-метилфениламино)-4-(1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления N-метиланилина (0,84 мл, 7,8 ммоль) к раствору смеси 5,6-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2- хлорпиримидина (1,0 г, 3,6 ммоль) и диметилформамида (5 мл), получают 0,55 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.
Выход: 39%
Т. пл. 58-60oC
1H ЯМР (ДМСО-d6) : δ 2,14 (с, 3H), 2,45 (с, 3H), 2,83 (т, 2H), 3,64 (с, 3H), 3,71 (т, 2H), 4,66 (с, 2H), 7,07-7,15 (м, 4H), 7,38-7,54 (м, 5H), 12,40 (с, 1H).
Пример 44: Синтез 5-метил-6-этил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4- (1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
Стадия 1: 5-Метил-6-Этил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) -2-хлорпиримидин
В соответствии с методикой стадии 1 примера 1, за исключением того, что в качестве исходных веществ используют 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (3,5 мл, 28 ммоль) и 2,4-дихлор-5-метил-6-этилпиримидин (4,9 г, 27,7 ммоль), полученный в получении 4, получают 5,0 г названного соединения. (Выход: 66%)
Стадия 2: 5-Метил-6-этил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид
После добавления 4-фтор-2-метиланилина (0,5 мл, 3,6 ммоль) к раствору смеси 5-метил-6-этил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) -2-хлорпиримидина (0,7 г, 2,4 ммоль) и диметилформамида (5 мл), получают 0,53 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.
Выход: 53,5%
Т. пл. 192-194oC
1H ЯМР (ДМСО-d6) : δ 1,25 (т, 3H), 2,19 (с, 3H), 2,28 (с, 3H), 2,68 (кв, 2H), 2,88 (т, 2H), 3,79 (т, 2H), 4,75 (с, 2H), 7,15 (м, 6H), 7,70 (м, 1H), 9,80 (с, 1H).
Пример 45: Синтез 5-метил-6-этил-2-(4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления 4-фторанилина (0,45 мл, 3,6 ммоль) к раствору смеси 5-метил-6-этил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-хлорпиримидина (0,7 г, 2,4 ммоль) и диметилформамида (5 мл), получают 0,50 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.
Выход: 52,2%
Т.пл. 235-238oC
1H ЯМР (CDCl3) : δ 1,42 (т, 3H), 2,25 (с, 3H), 2,76 (кв, 2H), 3,04 (т, 2H), 3,90 (т, 2H), 4,80 (с, 2H), 6,95-7,35 (м, 6H), 7,55 (м, 2H), 10,50 (с, 1H), 13,80 (шд, 1H).
Пример 46: Синтез 5-метил-6-этил-2-(N-метилфениламино)-(1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления N-метиланилина (0,45 мл, 3,6 ммоль) к раствору смеси 5-метил-6-этил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-хлорпиримидина (0,7 г, 2,4 ммоль) и диметилформамида (5 мл), получают 0,50 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.
Выход: 52,7%
Т. пл. 75-80oC
1H ЯМР (CDCl3) : δ 1,32 (т, 3H), 2,15 (с, 3H), 2,80 (т, 2H), 3,10 (м, 2H), 3,60 (м, 2H), 3,80 (с, 3H), 4,48 (с, 2H), 6,95 (м, 2H), 7,05-7,70 (м, 7H).
Пример 47: Синтез 2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)циклопента[d]пиримидин гидрохлорида
Стадия 1: 4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-хлорциклопента[d] пиримидин
В соответствии с методикой стадии 1 примера 1, за исключением того, что в качестве исходных веществ используют 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (0,5 мл, 4 ммоль) и 2,4-дихлорциклопента[d]пиримидин (0,79 г, 4 ммоль), полученный в стадии 3 примера 29, получают 0,58 г названного соединения. (Выход: 51%)
Стадия 2: 2-(2-Метил-4-фторфениламино)-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин -2-ил)циклопента[d]пиримидин гидрохлорид
После добавления 4-фтор-2-метиланилина (0,25 мл, 2,20 ммоль) к раствору смеси 4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-4- хлорциклопента[d]пиримидина (0,58 г, 2,0 ммоль) и диметилформамида (5 мл), получают 0,34 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.
Выход: 41,4%
Т. пл. 170-172oC
1H ЯМР (ДМСО-d6) : δ 2,06 (м, 2H), 2,26 (с, 3H), 2,90 (м, 4H), 3,12 (т, 2H), 3,97 (т, 2H), 4,90 (с, 2H), 7,11-7,21 (м, 6H), 9,78 (с, 1H), 13,25 (шд, 1H).
Пример 48: Синтез 2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин гидрохлорида
Стадия 1: 4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-хлор-5,6,7,8- тетрагидрохиназолин гидрохлорид
В соответствии с методикой стадии 1 примера 1, за исключением того, что в качестве исходных веществ используют раствор смеси 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (2,8 мл, 22 ммоль), триэтиламина (3,4 мл, 24 ммоль), N,N-диметилформамида (10 мл) и 2,4-дихлор-5,6,7,8-тетрагидрохиназолина (4,0 г, 20 ммоль), полученного в Стадии 2 Примера 32, получают 4,7 г названного соединения. (Выход: 78,4%)
Стадия 2: 2-(2-Метил-4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-5,6,7,8- тетрагидрохиназолин гидрохлорид
После добавления 4-фтор-2-метиланилина (0,75 мл, 6,6 ммоль) к раствору смеси 4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-хлор-5,6,7,8- тетрагидрохиназолина (0,90 г, 3,0 ммоль) и диметилформамида (5 мл), получают 0,36 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.
Выход: 28%
Т. пл. 191-193oC
1H ЯМР (ДМСО-d6) : δ 1,62-1,80 (шд, 4H), 2,26 (с, 3H), 2,65 (шд, 4H), 2,88 (т, 2H), 3,84 (т, 2H), 4,78 (с, 2H), 7,18 (м, 6H), 7,67 (м, 1H), 9,72 (с, 1H), 13,40 (шд, 1H).
Пример 49: Синтез 2-(4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2- ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин гидрохлорида
После добавления 4-фторанилина (0,60 мл, 6,3 ммоль) к раствору смеси 4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидрохиназолина (0,90 г, 3,0 ммоль) и диметилформамида (5 мл), получают 0,62 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.
Выход: 50%
Т. пл. 215-218oC
1H ЯМР (ДМСО-d6) : δ 1,62-1,74 (шд, 4H), 2,68 (м, 4H), 2,95 (т, 2H), 3,90 (т, 2H), 4,86 (с, 2H), 7,19-7,41 (м, 6H), 7,57 (м, 2H), 10,42 (с, 1H), 11,40 (шд, 1H).
Пример 50: Синтез 2-(N-метилфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин- 2-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин гидрохлорида
После добавления N-метиланилина (0,70 мл, 6,3 ммоль) к раствору смеси 4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидрохиназолина (0,90 г, 3,0 ммоль) и диметилформамида (5 мл), получают 0,48 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.
Выход: 39%
Т.пл. 164-167oC
1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,59-1,74 (шд, 4H), 2,64 (т, 2H), 2,78 (м, 4H), 3,51 (с, 3H), 3,78 (т, 2H), 4,72 (с, 2H), 7,19-7,17 (м, 4H), 7,38-7,50 (м, 5H), 12,18 (шд, 1H).
Пример 51: Синтез 2-(2-метилфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин- 2-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин гидрохлорида
После добавления 2-метиланилина (0,30 мл, 2,7 ммоль) к раствору смеси 4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-хлор- 5,6,7,8-тетрагидрохиназолина (0,75 г, 2,5 ммоль) и диметилформамида (5 мл), получают 0,50 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.
Выход: 49%
Т.пл. 173-175oC
1H ЯМР (ДМСО-d6) : δ 1,63-1,77 (шд, 4H), 2,32 (с, 3H), 2,65 (м, 4H), 2,88 (т, 2H), 3,85 (т, 2H), 4,80 (с, 2H), 7,09-7,32 (м, 7H), 7,72 (м, 1H), 9,67 (с, 1H), 13,43 (шд, 1H).
Пример 52: Синтез 6-метил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(7-метил- 4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-6-ил) пиримидин гидрохлорида
Стадия 1: 6-Метил-4-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]-пиридин-6-ил) -2-хлорпиримидин
В соответствии с методикой стадии 1 примера 1, за исключением того, что в качестве исходных веществ используют 2,4-дихлор-6-метилпиримидин (3,1 мл, 19 ммоль) и 7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин (2,9 г, 19 ммоль) из получения 1, получают 2,2 г названного соединения в виде белых кристаллов. (Выход: 41%)
Стадия 2: 6-Метил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(7-метил- 4,5,6,7- тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-6-ил)-пиримидин гидрохлорид
После добавления 4-фтор-2-метиланилина (0,5 мл, 4,6 ммоль) к раствору смеси 6-метил-4-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с] пиридин-6-ил)-2- хлорпиримидина (0,7 г, 2,5 ммоль) и диметилформамида (10 мл) получают 0,45 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.
Выход: 44,4%
Т.пл. 120-121oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,54 (дд, 3H), 2,40 (с, 3H), 2,48 (с, 3H), 2,68 (м, 1H), 2,80 (м, 1H), 3,30 (мм, 1H), 4,45 (дд, 1H), 5,48 (кв.кв, 1H), 6,02 (д, 1H), 6,78 (м, 1H), 6,95 (м, 2H), 7,20 (т, 1H), 7,50 (м, 1H), 9,80 (с, 1H), 14,20 (шс, 1H).
Пример 53: Синтез 6-метил-4-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с] пиридин-6-ил)-2-(4-фторфениламино)пиримидин гидрохлорида
После добавления 4-фторанилина (0,4 мл, 3,7 ммоль) к раствору смеси 6-метил-4-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с] пиридин-6-ил)-2- хлорпиримидина (0,7 г, 2,5 ммоль) и диметилформамида (10 мл), получают 0,7 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.
Выход: 71,6%
Т. пл. 210-212oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,80 (дд, 3H), 2,42 (с, 3H), 2,80 (м, 2H), 3,40 (мм, 1H), 4,60 (дд, 1H), 5,60 (мм, 1H), 6,08 (д, 1H), 6,80 (м, 1H), 7,08 (т, 2H), 7,21 (м, 1H), 7,55 (м, 2H), 10,40 (с, 1H), 13,80 (с, 1H).
Пример 54; Синтез 6-метил-2-(N-метилфениламино)-4-(7-метил-4,5,6,7- тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-6-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления N-метиланилина (0,45 мл, 4,05 ммоль) к раствору смеси 6-метил-4-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с] пиридин-6-ил)-2- хлорпиримидина (0,75 г, 2,7 ммоль) и диметилформамида (10 мл), получают 0,52 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.
Выход: 49,7%
Т. пл. 175-178oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,38 (дд, 3H), 2,50 (шс, 1H), 2,68-3,05 (м, 4H), 3,45 (м, 1H), 3,90 (с, 3H), 4,27 (дд,.1H), 5,30 (кв,кв, 1H), 6,02 (д, 1H), 6,78 (д, 1H), 7,10-7,35 (м, 4H), 7,38- 7,55 (м, 2H), 13,50 (шс, 1H).
Пример 55: Синтез 5,6-диметил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(7-метил- 4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-6-ил)пиримидин гидрохлорида
Стадия 1: 5,6-Диметил-4-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с] пиридин-6-ил) -2-хлорпиримидин
В соответствии с методикой стадии 1 примера 1, за исключением того, что в качестве исходных веществ используют N,N-диметилформамид (20 мл), 5,6-диметил-2,4-дихлорпиримидин (2,8 г, 16 ммоль), полученный в стадии 1 примера 12, и 7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин (2,7 г, 17,6 ммоль) из получения 2, получают 1,85 г названного соединения. (Выход: 39,4%)
Стадия 2: 5,6-Диметил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(7-метил- 4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиpидин-6-ил)пиримидин гидрохлорид
После добавления 4-фтор-2-метиланилина (0,5 мл, 4,6 ммоль) к раствору смеси 5,6-диметил-4-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с[пиpидин-6-ил)-2- xлоpпиpимидинa (0,68 г, 2,3 ммоль) и диметилформамида (5 мл), получают 0,12 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.
Выход: 12,4%
Т. пл. > 240oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,60 (д, 3H), 2,22 (с, 3H), 2,43 (с, 3H),
2,55 (с, 1H), 2,72 (шд, 1H), 2,80 (м, 1H), 3,48 (м, 1H), 4,30 (м, 1H), 5,58 (кв, 1H), 6,76 (д, 1H), 6,90 (м, 2H), 7,18 (д, 1H), 7,44 (м, 1H), 9,55 (с, 1H), 14,36 (с, 1H).
Пример 56: Синтез 5-метил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(7-метил- 4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-6-ил)-6-этилпиримидин гидрохлорида
Стадия 1: 5-Метил-4-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]-пиридин-6-ил) -6-этил-2-хлорпиримидин
В соответствии с методикой стадии 1 примера 1, за исключением того, что в качестве исходных веществ используют триэтиламин (2,2 мл), N,N-диметилформамид (20 мл), 2,4-дихлор-5-метил-6-этилпиримидин (2,7 г, 14,1 ммоль), полученный в получении 4, и 7-метил-4,5,6,7- тетpагидpотиено[2,3-с]пиpидин (2,4 г, 15,7 ммоль) из получения 1, получают 2,23 г названного соединения. (Выход: 51,3%)
Стадия 2: 5-Метил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(7-метил-4,5,6,7- тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-6-ил)-6-этилпиримидин гидрохлорид
После добавления 4-фтор-2-метиланилина (0,51 мл, 4,59 ммоль) к раствору смеси 5-метил-4-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидроетиено [2,3-с]пиридин-6-ил)-6-этил-2-хлопиридина (0,74 г, 2,4 ммоль) и диметилформамида (5 мл), получают 0,15 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.
Выход: 14,4%
Т. пл. 178-180oC
1H ЯМР (ДМСО-d6 + ТФК): δ 1,07 (т, 3H), 1,75 (д, 3H), 1,95 (с, 3H), 2,21 (с, 3H), 2,35 (м, 2H), 2,61 (кв, 2H), 3,34 (м, 2H), 5,05 (м, 1H), 6,81 (д, 1H), 6,83-7,20 (м, 3H), 7,50 (д, 1H).
Пример 57: Синтез 6-метил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2- (1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
Стадия 1: 6-Метил-2-хлор-4-гидроксипиримидин
К раствору смеси 6-метил-2,4-дихлорпиримидина (25 г, 0,153 моль) в тетрагидрофуране (170 мл) добавляют раствор 1N-NaOH (420 мл) и перемешивают в течение 48 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь промывают этиловым эфиром, чтобы удалить примеси, подкисляют хлористоводородной кислотой, и затем экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении, получая 13,5 г названного соединения в виде желтого твердого вещества. (Выход: 66,7%)
Стадия 2: 6-Метил-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) -4-гидроксипиримидин
Раствор смеси 6-метил-2-хлор-4-гидроксипиримидина (6 г, 37,5 ммоль), полученного в вышеупомянутой стадии 1, 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (11,6 г, 78,8 ммоль) и N,N-диметилформамида (30 мл) перемешивают при 120oC в течение 2 часов и охлаждают, получая твердое вещество. Полученное твердое вещество растворяют в растворе смеси дихлорметана и метанола, и нерастворившееся вещество отфильтровывают. Фильтрат промывают многократно водой, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении, получая 7,1 г названного соединения. (Выход: 74,1%).
Стадия 3: 6-Метил-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) -4-хлорпиримидин
Раствор смеси 6-метил-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-4- гидроксипиримидина (7,0 г, 27,4 ммоль), полученного в вышеупомянутой стадии 2, фосфористого оксихлорида (30 мл) и N,N-диметиланилина (2,3 мл) перемешивают при 90oC в течение 2 часов и охлаждают. Реакционную смесь добавляют к охлажденной воде и подщелачивают бикарбонатом натрия и затем экстрагируют этиловым эфиром. Слой этилового эфира сушат над безводным сульфатом натрия, и концентрируют при пониженном давлении, получая 4,5 г названного соединения. (Выход: 60%)
Стадия 4: 6-Метил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид
2-Метил-4-фторанилин (1,1 мл, 10,2 ммоль) добавляют к раствору смеси 6-метил-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-4- хлорпиримидина (1,5 г, 5,5 ммоль) и диметилформамида (10 мл). Реакционный раствор перемешивают в течение 3 часов и охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают водой. Дихлорметановый слой отделяют, подщелачивают водным раствором гидроксида натрия, промывают водой, сушат и концентрируют в вакууме. Образующийся остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая названное соединение в форме свободного основания в виде масла. Названное соединение в форме свободного основания растворяют в этиловом эфире, затем туда добавляют хлористоводородную кислоту. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывают, сушат при пониженном давлении, получая 0,9 г названного соединения.
Выход: 41%
Т. пл. 157-160oC
1H ЯМР (ДМСО-d6) : δ 1,42 (шс, 3H), 2,25 (с, 3H), 2,40 (с, 2H), 2,90 (шс, 2H), 3,55 (шс, 1H), 4,40 (шс, 1H), 5,60 (шс, 1H), 6,40 (с, 1H), 7,00-7,30 (м, 6H), 7,40 (шс, 1H), 10,60 (шс, 1H), 12,35 (шс, 1H).
Пример 58: Синтез 6-метил-4-(4-фторфениламино)-2-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления 4-фторанилина (0,8 мл, 8,4 ммоль) к раствору смеси 6-метил-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-4-хлорпиримидина (1,5 г, 5,5 ммоль) и диметилформамида (10 мл), получают 1,1 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 4 примера 57.
Выход: 52%
Т. пл. 165-167oC
1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,58 (д, 3H), 2,50 (с, 3H), 3,00 (шс, 2H), 3,60 (шс, 1H), 4,50 (шс, 1H), 5,75 (шс, 1H), 6,38 (шс, 1H), 7,00-7,50 (м, 6H), 7,75 (шс, 2H), 11,20 (шс, 1H), 12,38 (шс, 1H).
Пример 59: Синтез 6-метил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(7-метил- 4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-6-ил)пиримидин гидрохлорида
Стадия 1: 6-Метил-2-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]-пиридин-6-ил) -4-гидроксипиримидин
В соответствии с методикой стадии 2 примера 57, за исключением того, что в качестве исходных веществ используют 6-метил-2-хлор-4-гидроксипиримидин (6 г, 37,5 ммоль), полученный на стадии 1 примера 57, и 7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин (12,07 г, 78,75 ммоль), полученный в получении 1, получают 6,9 г названного соединения. (Выход: 70%)
Стадия 2: 6-Метил-2-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]-пиридин-6-ил) -4-хлорпиримидин
В соответствии с методикой стадии 3 примера 57, за исключением того, что в качестве исходного вещества используют 6-метил-2-(7-метил- 4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с] пиридин-6-ил)-4-гидроксипиримидин (6,5 г, 24,9 ммоль), полученный в вышеупомянутой стадии 1, получают 4,5 г названного соединения. (Выход: 70%)
Стадия 3: 6-Метил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(7-метил-4,5,6,7- тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-6-ил) пиримидин гидрохлорид
После добавления 2-метил-4-фторанилина (0,38 мл, 3,42 ммоль) к раствору смеси 6-метил-2-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с] пиpидин-6-ил)-4- xлоpпиpимидинa (0,5 г, 1,8 ммоль) и диметилформамида (10 мл), получают 0,35 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 4 примера 57.
Выход: 48%
Т. пл. 135-137oC
1H ЯМР (CDCl3): δ/ 1,43 (шс, 3H), 2,22 (с, 3H), 2,42 (с, 3H), 2,70 (шс, 2H), 3,36 (шс, 1H), 4,65 (м, 1H), 5,70 (м, 1H), 6,38 (шс, 1H), 6,85 (д, 1H), 7,04-7,30 (м, 2H), 7,34-7,50 (м, 2H), 10,58 (шс, 1H), 12,42 (шс, 1H).
Пример 60: Синтез 6-метил-4-(4-фторфениламино)-2-(7-метил-4,5,6,7- тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-6-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления 4-фторанилина (0,26 мл, 2,74 ммоль) к раствору смеси 6-метил-2-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2, 3-с] пиридин-6-ил)-4-хлорпиримидина (0,5 г, 1,8 ммоль) и диметилформамида (10 мл), получают 0,30 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 4 примера 57.
Выход: 42,6%
Т. пл. 245-247oC
1H ЯМР (ДМСО-d6) : δ 1,58 (д. 3H), 2,42 (с, 3H), 2,81 (м, 2H), 3,48 (м, 1H), 4,64 (м, 1H), 5,75 (м, 1H), 6,25 (с, 1H), 6,90 (д, 1H), 7,30 (т, 3H), 7,42 (д, 2H), 7,70 (м, 2H).
Пример 61: Синтез 6-этил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
Стадия 1: 6-Этил-2-хлор-4-гидроксипиримидин
В соответствии с методикой стадии 1 примера 57, за исключением того, что в качестве исходного вещества используют 6-этил-2,4-дихлорпиримидин (27,08 г, 0,153 ммоль), полученный в получении 2, получают 14,6 г названного соединения. Выход: 66,7%.
Стадия 2: 6-Этил-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-4- гидроксипиримидин
В соответствии с методикой стадии 2 примера 57, за исключением того, что в качестве исходных веществ используют 6-этил-2-хлор-4-гидроксипиримидин (7,0 г, 37,5 ммоль), полученный в вышеупомянутой стадии 1, и 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (11,04 г, 75 ммоль), получают 8,1 г названного соединения. Выход: 80%.
Стадия 3: 6-Этил-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) -4-хлорпиримидин
В соответствии с методикой стадии 3 примера 57, за исключением того, что в качестве исходного вещества используют 6-этил-2-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)-4-гидроксипиримидин (8,0 г, 29,7 ммоль), полученный в вышеупомянутой стадии 2, получают 4,9 г названного соединения. Выход: 57,3%.
Стадия 4: 6-Этил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид
После добавления 2-метил-4-фторанилина (1,1 мл, 10,2 ммоль) к раствору смеси 6-Этил-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-4-хлорпиримидин (2,0 г, 7,0 ммоль) и диметилформамида (10 мл), получают 1,1 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 4 примера 57.
Выход: 38%
Т. пл. 123-125oC
1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,16-1,57 (м, 6H), 2,27 (с, 3H), 2,77-2,94 (м, 4H), 3,50 (шс, 1H), 4,40 (шс, 1H), 5,63 (шс, 1H), 6,45 (с, 1H), 7,08-7,52 (м, 7H), 10,61 (с, 1H), 12,27 (с, 1H).
Пример 62: Синтез 6-этил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
Стадия 1: 6-Этил-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-4- гидроксипиримидин
В соответствии с методикой стадии 2 примера 57, за исключением того, что в качестве исходных веществ используют 6-этил-2-хлор-4-гидроксипиримидин (7,0 г, 37,5 ммоль), полученный в стадии 1 примера 59, и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (9,4 мл, 75 ммоль), получают 8,1 г названного соединения. Выход: 84,6%.
Стадия 2: 6-Этил-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-4-хлорпиримидин
В соответствии с методикой стадии 2 примера 57, за исключением того, что в качестве исходного вещества используют 6-этил-2-(1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)-4-гидроксипиримидин (8,0 г, 31,3 ммоль), полученный в вышеупомянутой стадии 1, получают 4,7 г названного соединения. (Выход: 55%)
Стадия 3: 6-Этил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид
После до6авления 2-метил-4-фторанилина (0,35 мл, 3,15 ммоль) к раствору смеси 6-этил-2-(1, 2,3, 4-тетрагидроизохинолин -2-ил)-4-хлорпиримидина (0,40 г, 1,46 ммоль) и диметилформамида (10 мл), получают 0,51 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 4 примера 57.
Выход: 88%
Т. пл. 122-124oC
1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,30 (кв, 3H), 2,24 (с, 3H), 2,74-2,95 (м, 4H), 3,88 (т, 2H), 4,83 (с, 2H), 6,44 (с, 1H), 7,05-7,55 (м, 7H), 10,62 (с, 1H), 12,30 (с, 1H).
Пример 63: Синтез 6-этил-4-(4-фторфениламино)-2-(1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления 4-фторанилина (0,30 мл, 3,17 ммоль) к раствору смеси 6-этил-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-4-хлорпиримидина (0,40 г, 1,46 ммоль) и диметилформамида (10 мл), получают 0,44 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 4 примера 57.
Выход: 78%
Т. пл. 122-126oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,41 (кв, 3H), 2,70-2,95 (м, 4H), 4,05 (шс, 2H), 4,95 (с, 2H), 6,16 (с, 1H), 6,35-6,80 (т, 2H), 7,04-7,14 (м, 4H), 7,66-7,75 (дд, 2H), 11,05 (с, 1H), 12,06 (с, 1H).
Пример 64: Синтез 6-этил-4-(N-метилфениламино)-2-(1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления N-метиланилина (0,10 мл, 9,22 ммоль) к раствору смеси 6-этил-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-4- хлорпиримидина (1,20 г, 4,38 ммоль) и диметилформамида (10 мл), получают 0,22 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 4 примера 57.
Выход: 13%
Т. пл. 130-132oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,15 (т, 3H), 2,97-3,15 (м, 4H), 3,55 (с, 3H), 4,38 (шс, 2H), 5,10 (шс, 2H), 5,50 (с, 1H), 7,10-7,40 (м, 6H), 7,50-7,60 (м, 3H), 13,40 (с, 1H).
Пример 65: Синтез 5,6-диметил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(1-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
Стадия 1: 5,6-Диметил-2,4-дихлорпиримидин
Смесь раствора 5,6-диметил-2,4-дигидроксипиримидина (72 г, 0,51 моль), фосфористого оксихлорида (250 мл) и N,N-диметиланилина (41 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов и охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь добавляют к ледяной воде, и образовавшееся твердое вещество отфильтровывают и перекристаллизовывают из дихлорметана, получая 58,5 г названного соединения. (Выход: 64,7%)
Стадия 2: 5,6-Диметил-2-хлор-4-гидроксипиримидин
В соответствии с методикой стадии 1 примера 57, за исключением того, что в качестве исходного вещества используют 5,6-диметил-2,4-дихлорпиримидин (50,0 г, 0,28 ммоль), полученный в вышеупомянутой стадии 1, получают 24,4 г названного соединения. (Выход: 55%)
Стадия 3: 5,6-Диметил-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) -4-гидроксипиримидин
В соответствии с методикой стадии 2 примера 57, за исключением того, что в качестве исходного вещества используют 5,6-диметил-2-хлор-4- гидроксипиримидин (6,0 г, 37,8 ммоль), полученный в вышеупомянутой Стадии 2, получают 7,6 г названного соединения. (Выход: 75%)
Стадия 4: 5,6-Диметил-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) -4-хлорпиримидин
В соответствии с методикой стадии 3 примера 57, за исключением того, что в качестве исходного вещества используют 5,6-диметил-2-(1-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-4-гидроксипиримидин (7,0 г, 26 ммоль), полученный в вышеупомянутой стадии 3, получают 3,9 г названного соединения. (Выход: 52%)
Стадия 5: 5,6-Диметил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(1-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид
После добавления 2-метил-4-фторанилина (0,7 мл, 6,3 ммоль) к раствору смеси 5,6-Диметил-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин -2-ил)-4-хлорпиримидина (0,85 г, 3,0 ммоль) и диметилформамида (10 мл), получают 0,9 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 4 примера 57.
Выход: 72,6%
Т. пл. 208-211oC
1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,28 (д, 3H), 2,16 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 2,55 (с, 3H), 2,80 (шд, 2H), 3,42 (шд, 1H), 4,34 (шд, 1H), 5,44 (шд, 1H), 7,02 (шд, 1H), 7,24 (м, 6H), 9,65 (с, 1H), 12,30 (шд, 1H).
Пример 66: Синтез (R)-5,6-диметил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(1- метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-пиримидин гидрохлорида
Стадия 1: (R)-5,6-Диметил-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) -4-гидроксипиримидин
В соответствии с методикой стадии 2 примера 57, за исключением того, что в качестве исходных веществ используют 5,6-диметил-2-хлор-4- гидроксипиримидин (6,0 г, 37,8 ммоль), полученный в примере 60, и (R)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (11,7 г, 79,5 ммоль), получают 7,0 г названного соединения. (Выход: 68,8%).
Стадия 2: (R)-5,6-Диметил-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) -4-хлорпиримидин
В соответствии с методикой стадии 3 примера 57, за исключением того, что в качестве исходного вещества используют (R)-5,6-диметил-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) -4-гидроксипиримидин (7,0 г, 26 ммоль), полученный в вышеупомянутой стадии 1, получают 3,2 г названного соединения. (Выход: 42,8%)
Стадия 3: (R)-5,6-Диметил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(1-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид
После добавления 2-метил-4-фторанилина (0,82 мл, 7,35 ммоль) к раствору смеси (R)-5,6-диметил-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) -4-хлорпиримидина (1,0 г, 3,5 ммоль), полученного в вышеупомянутой стадии 2, и диметилформамида (10 мл), получают 1,2 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 4 примера 57.
Выход: 83%
Т. пл. 207-209oC
1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,28 (д, 3H), 2,16 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 2,55 (с, 3H), 2,80 (шд, 2H), 3,42 (шд, 1H), 4,34 (шд, 1H), 5,44 (шд, 1H), 7,02 (шд, 1H), 7,24 (м, 6H), 9,65 (с, 1H), 12,30 (шд, 1H).
Пример 67: Синтез (S)-5,6-Диметил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2- (1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-пиримидин гидрохлорида
Стадия 1: (S)-5,6-Диметил-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин -2-ил)-4-гидроксипиримидин
В соответствии с методикой стадии 2 примера 57, за исключением того, что в качестве исходных веществ используют 5,6-диметил-2-хлор-4-гидроксипиримидин (6,0 г, 37,8 ммоль), полученный в примере 60, и (S)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (11,7 г, 79,5 ммоль), получают 6,6 г названного соединения. (Выход: 64,8%).
Стадия 2: (S)-5,6-Диметил-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) -4-хлорпиримидин
В соответствии с методикой стадии 2 примера 57, за исключением того, что в качестве исходного вещества используют (S)-5,6-диметил-2-(1-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-4-гидроксипиримидин (7,0 г, 26 ммоль), полученный в вышеупомянутой стадии 1, получают 3,5 г названного соединения. (Выход: 46,8%)
Стадия 3: (S)-5,6-Диметил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(1-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид
После добавления 2-метил-4-фторанилина (0,82 мл, 7,35 ммоль) к раствору смеси (S)-5,6-диметил-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) -4-хлорпиримидина (1,0 г, 3,5 ммоль), полученного в вышеупомянутой стадии 2, и диметилформамида (10 мл), получают 1,0 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 4 примера 57.
Выход: 69,2%
Т. пл. 208-210oC
1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,28 (д, 3H), 2,16 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 2,55 (с, 3H), 2,80 (шд, 2H), 3,42 (шд, 1H), 4,34 (шд, 1H), 5,44 (шд, 1H), 7,02 (шд, 1H), 7,24 (м, 6H), 9,65 (с, 1H), 12,30 (шд, 1H).
Пример 68: Синтез 5,6-диметил-4-(4-фторфениламино)-2-(1-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления 4-фторанилина (0,6 мл, 6,3 ммоль) к раствору смеси 5, 6-диметил-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-4-хлорпиримидина (0,85 г, 3,0 ммоль) и диметилформамида (10 мл), получают 0,62 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 4 примера 57.
Выход: 52%
Т. пл. 246-250oC
1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,40 (д, 3H), 2,18 (с, 3H), 2,50 (с, 3H), 2,88 (шд, 2H), 3,42 (шд, 1H), 4,42 (шд, 1H), 5,62 (шд, 1H), 7,18 (м, 4H), 7,30 (т, 2H), 7,63 (кв, 2H), 9,70 (с, 1H), 12,30 (шд, 1H).
Пример 69: Синтез (R)-5,6-Диметил-4-(4-фторфениламино)-2-(1-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления 4-фторанилина (0,6 мл, 6,3 ммоль) к раствору смеси (R)-5,6-диметил-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-2-ил) -4-хлорпиримидина (0,85 г, 3,0 ммоль), полученного в стадии 2 примера 61, и диметилформамида (10 мл), получают 0,50 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 4 Примера 57.
Выход: 41,8%
Т. пл. 245-248oC
1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,40 (д, 3H), 2,18 (с, 3H), 2,50 (с, 3H), 2,88 (шд, 2H), 3,42 (шд, 1H), 4,42 (шд, 1H), 5,62 (шд, 1H), 7,18 (м, 4H), 7,30 (т, 2H), 7,63 (кв, 2H), 9,70 (с,1H), 12,30 (шд, 1H).
Пример 70: Синтез (S)-5,6-диметил-4-(4-фторфениламино)-2-(1-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления 4-фторанилина (0,6 мл, 6,3 ммоль) к раствору смеси (S)-5,6-диметил-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-4- хлорпиримидина (0,85 г, 3,0 ммоль), полученного в стадии 2 примера 62, и диметилформамида (10 мл), получают 0,55 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 4 примера 57.
Выход: 46%
Т. пл. 245-247oC
1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,40 (д. 3H), 2,18 (с, 3H), 2,50 (с, 3H), 2,88 (шд, 2H), 3,42 (шд, 1H), 4,42 (шд, 1H), 5,62 (шд, 1H), 7,18 (м, 4H), 7,30 (т, 2H), 7,63 (кв, 2H), 9,70 (с, 1H), 12,30 (шд, 1H).
Пример 71: Синтез 5,6-диметил-4-(N-метилфениламино)-2-(1-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления N-метиланилина (0,6 мл, 5 ммоль) к раствору смеси 5,6-диметил-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-4-хлорпиримидина (0,7 г, 2,4 ммоль) и диметилформамида (10 мл), получают 0,45 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 4 примера 57.
Выход: 47%
Т. пл. 91-95oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,32 (с, 3H), 1,64 (д, 3H), 1,90 (шд, 1H), 2,72 (с, 3H), 3,02 (шд, 1H), 3,25 (шд, 1H), 3,56 (с, 3H), 3,70 (шд, 1H), 5,05 (шс, 1H), 5,78 (шс, 1H), 7,20 (м, 6H), 7,42 (м, 3H), 13,44 (с, 1H).
Пример 72; Синтез (R)-5,6-диметил-4-(N-метилфениламино)-2-(1-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления N-метиланилина (0,6 мл, 5 ммоль) к раствору смеси (R)-5,6-диметил-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-хлорпиримидина (0,7 г, 2,4 ммоль), полученного в Стадии 2 Примера 61, и диметилформамида (10 мл), получают 0,50 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 4 примера 57.
Выход: 52,7%
Т. пл. 90-93oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,32 (с, 3H), 1,64 (д, 3H), 1,90 (шд, 1H), 2,72 (с, 3H), 3,02 (шд, 1H), 3,25 (шд, 1H), 3,56 (с, 3H), 3,70 (шд, 1H), 5,05 (шс, 1H), 5,78 (шс, 1H), 7,20 (м, 6H), 7,42 (м, 3H), 13,44 (с, 1H).
Пример 73: Синтез (S)-5,6-диметил-4-(N-метилфениламино)-2- (1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления N-метиланилина (0,6 мл, 5 ммоль) к раствору смеси (S)-5,6-диметил-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-4- хлорпиримидина (0,7 г, 2,4 ммоль), полученного в стадии 2 примера 62, и диметилформамида (10 мл), получают 0,42 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 4 примера 57.
Выход: 44,4%
Т. пл. 91-94oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,32 (с, 3H), 1,64 (д, 3H), 1,90 (шд, 1H), 2,72 (с, 3H), 3,02 (шд, 1H), 3,25 (шд, 1H), 3,56 (с, 3H), 3,70 (шд, 1H), 5,05 (шс, 1H), 5,78 (шс, 1H), 7,20 (м, 6H), 7,42 (м, 3H), 13,44 (с, 1H).
Пример 74: Синтез 5,6-диметил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
Стадия 1: 5,6-Диметил-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-4- гидроксипиримидин
В соответствии с методикой стадии 2 примера 57, за исключением того, что в качестве исходных веществ используют 5,6-диметил-2-хлор-4- гидроксипиримидин (6,0 г, 37,8 ммоль), полученный в стадии 2 примера 65, и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (10 мл, 79,9 ммоль), получают 7,8 г названного соединения. (Выход: 81%).
Стадия 2: 5,6-Диметил-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-4-хлорпиримидин
В соответствии с методикой стадии 3 примера 57, за исключением того, что в качестве исходного вещества используют 5,6-диметил-2-(1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)-4-гидроксипиримидин (7,0 г, 26 ммоль), полученный в вышеупомянутой стадии 1, получают 4,1 г названного соединения. (Выход: 57,6%)
Стадия 3: 5,6-Диметил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид
После добавления 2-метил-4-фторанилина (0,3 мл, 2,7 ммоль) к раствору смеси 5, 6-диметил-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) -4-хлорпиримидина (0,30 г, 1,0 ммоль) и диметилформамида (10 мл), получают 0,12 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 4 примера 57.
Выход: 30%
Т. пл. 117-120oC
1H ЯМР (ДМСО-d6) : δ 2,13 (с, 3H), 2,16 (с, 3H), 2,52 (с, 3H), 2,81 (т, 2H), 3,79 (т, 2H), 4,74 (с, 2H), 7,00 (шд, 1H), 7,09-7,34 (м, 6H), 9,16 (с, 1H), 12,35 (с, 1H).
Пример 75: Синтез 5,6-диметил-4-(4-фторфениламино)-2-(1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления 4-фторанилина (0,24 мл, 2,5 ммоль) к раствору смеси 5,6-диметил-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-4-хлорпиримидина (0,33 г, 1,2 ммоль) и диметилформамида (10 мл), получают 0,31 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 4 примера 57.
Выход: 67%
Т. пл. 128-130oC
1H ЯМР (ДМСО-d6) : δ 2,13 (с, 3H), 2,53 (с, 3H), 2,90 (т, 2H), 3,93 (т, 2H), 4,86 (с, 2H), 7,18-7,34 (шд, 6H), 7,63 (м, 2H), 9,71 (с, 1H), 12,30 (шд, 1H).
Пример 76: Синтез 5,6-диметил-4-(N-метилфениламино)-2-(1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления N-метиланилина (0,5 мл, 4,2 ммоль) к раствору смеси 5, 6-диметил-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-4-хлорпиримидина (0,6 г, 2,0 ммоль) и диметилформамида (10 мл), получают 0,28 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 4 примера 57.
Выход: 37%
Т. пл. 209-211oC
1H ЯМР (ДМСО-d6) : δ 1,24 (с, 3H), 2,41 (с, 3H), 2,98 (т, 2H), 3,52 (с, 3H), 4,07 (т, 2H), 5,02 (с, 2H), 7,24-7,45 (м, 9H), 12,65 (шд, 1H).
Пример 77: Синтез 5,6-диметил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2- (7-метил-4, 5, 6, 7-тетрагидротиено[2,3-с]пиримидин гидрохлорида
Стадия 1: 5,6-Диметил-4-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено [2,3-с]пиридин-6-ил)-2-гидроксипиримидин
В соответствии с методикой стадии 2 примера 57, за исключением того, что в качестве исходных веществ используют 5,6-диметил-2-хлор-4-гидроксипиримидин (6,0 г, 37,8 ммоль), полученный в стадии 2 примера 65, и 7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин (12,2 г, 79,6 ммоль), полученный в получении 1, получают 6,5 г названного соединения. (Выход: 62,4%)
Стадия 2: 5,6-Диметил-4-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с] пиридин-6-ил) -2-хлорпиримидин
В соответствии с методикой стадии 3 примера 57, за исключением того, что в качестве исходного вещества используют 5,6-диметил-2-(7-метил- 4,5,6-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-6-ил)-4-гидроксипиримидин (6,0 г, 21,8 ммоль), полученный в вышеупомянутой стадии 1, получают 3,5 г названного соединения. (Выход: 54,6%)
Стадия 3: 5,6-Диметил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(7-метил- 4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-6-ил)-пиримидин гидрохлорид
После добавления 2-метил-4-фторанилина (0,3 мл, 3 ммоль) к раствору смеси 5,6-диметил-2-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]-пиридин-6-ил)-4- хлорпиримидина (0,4 г, 1,4 ммоль) и диметилформамида (10 мл), получают 0,14 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 4 примера 57.
Выход: 24%
Т. пл. 134-137oC
1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,35 (д, 3H), 2,14 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 2,42 (с, 3H), 2,65 (шд, 2H), 3,56 (шд, 1H), 4,54 (м, 1H), 5,56 (шд, 1H), 6,84 (д, 1H), 7,15-7,38 (м, 3H), 7,41 (д, 1H), 9,72 (с, 1H), 12,44 (шд, 1H).
Пример 78: Синтез 5,6-диметил-2-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено [2,3-с] пиридин-6-ил)-4-(4-фторфениламино)пиримидин гидрохлорида
После добавления 4-фторанилина (0,3 мл, 3 ммоль) к раствору смеси 5,6-диметил-2-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с] пиридин-6-ил)-4- хлорпиримидина (0,4 г, 1,4 ммоль) и диметилформамида (10 мл), получают 0,15 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 4 примера 57.
Выход: 26,5%
Т. пл. 141-145oC
1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,42 (д, 3H), 2,16 (с, 3H), 2,52 (с, 3H), 2,70 (шд, 2H), 3,38 (м, 1H), 4,65 (шд, 1H), 5,75 (шд, 1H), 6,84 (д, 1H), 7,30 (м, 2H), 7,42 (д, 1H), 7,61 (м, 2H), 9,80 (c, 1H), 12,62 (шд, 1H).
Пример 79: Синтез 5,6-диметил-4-(N-метилфениламино)-2-(7-метил- 4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-6-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления N-метиланилина (0,5 мл, 4 ммоль) к раствору смеси 5,6-диметил-2-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с] пиридин-6-ил)-4- хлорпиримидина (0,64 г, 2 ммоль) и диметилформамида (10 мл), получают 0,16 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 4 примера 57.
Выход: 20%
Т. пл. 117-120oC
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,32 (с, 3H), 1,65 (д, 3H), 2,72 (с, 3H), 2,78 (шд, 1H), 3,20 (шд, 1H), 3,51 (шд, 1H), 3,56 (с, 3H), 5,36 (шд, 1H), 6,03 (шд, 1H), 6,82 (д, 1H), 6,88 (м, 3H), 7,37-7,48 (м, 3H), 14,52 (с, 1H).
Пример 80: Синтез 5-метил-6-этил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2- (1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
Стадия 1: 5-метил-6-этил-2-хлор-4-гидроксипиримидин
В соответствии с методикой стадии 1 примера 57, за исключением того, что в качестве исходного вещества используют 2,4-дихлор-5-метил-6-этилпиримидин (2,7 г, 14,1 ммоль), полученный в получении 4, получают 1,8 г названного соединения. (Выход: 72%)
Стадия 1: 5-Метил-6-этил-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) -4-гидроксипиримидин
В соответствии с методикой стадии 2 примера 57, за исключением того, что в качестве исходного вещества используют 5-метил-6-этил-2-хлор-4-гидроксипиримидин (1,8 г, 10,1 ммоль), полученный в вышеупомянутой стадии 1, получают 2,4 г названного соединения. (Выход: 84%)
Стадия 3: 5-Метил-6-этил-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2- ил)-4-хлорпиримидин
В соответствии с методикой стадии 3 примера 57, за исключением того, что в качестве исходного вещества используют 5-метил-6-этил-2-(1-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-4-гидроксипиримидин (2,4 г, 8,5 ммоль), полученный в вышеупомянутой стадии 2, получают 1,6 г названного соединения. (Выход: 62,4%)
Стадия 4: 5-Метил-6-этил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(1-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид
После добавления 2-метил-4-фторанилина (0,42 мл, 3,8 ммоль) к раствору смеси 5-метил-6-этил-2-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)-4-хлорпиримидина (0,6 г, 2,0 ммоль) и диметилформамида (10 мл) получают 0,35 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 4 примера 57.
Выход: 41%
Т. пл. 270-272oC
1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,22 (т, 3H), 1,35 (д, 3H), 2,16 (с, 3H), 2,20 (с, 3H), 2,75-3,00 (м, 4H), 3,48 (м, 1H), 4,20 (м, 1H), 5,38 (шс, 1H), 7,00-7,40 (м, 7H).
Пример 81: Синтез 4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)циклопента[d]пиримидин гидрохлорида
Стадия 1: 2-Хлор-4-гидроксициклопента[d]пиримидин
В соответствии с методикой стадии 1 примера 57, за исключением того, что в качестве исходного вещества используют 2,4-дихлорциклопента[d]пиримидин (2,7 г, 14,3 ммоль), полученный в стадии 3 примера 29, получают 1,7 г названного соединения. (Выход: 69,7%)
Стадия 2: 2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2- гидроксициклопента[d]пиримидин
В соответствии с методикой стадии 2 примера 57, за исключением того, что в качестве исходного вещества используют 2-хлор-4-гидроксициклопента[d]пиримидин (1,7 г, 10,0 ммоль), полученный в вышеупомянутой стадии 1, получают 2,2 г названного соединения. (Выход: 78,2%)
Стадия 3: 2-(1-Метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-4- хлорциклопента[d]пиримидин
В соответствии с методикой стадии 3 примера 57, за исключением того, что в качестве исходного вещества используют 2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) -2-гидроксициклопента[d]пиримидин (2,2 г, 7,8 ммоль), полученный в вышеупомянутой стадии 2, получают 1,5 г названного соединения. (Выход: 64%)
Стадия 4: 4-(2-Метил-4-фторфениламино)-2-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)циклопента[d]пиримидин гидрохлорид
После добавления 2-метил-4-фторанилина (0,46 мл, 4,2 ммоль) к раствору смеси 2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-4-хлорциклопента[d] пиримидина (0,6 г, 2,0 ммоль) и диметилформамида (10 мл), получают 0,10 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 4 примера 57.
Выход: 12%
Т. пл. 165-168oC
3H ЯМР (CDCl3): δ 1,40 (м, 2H), 1,62 (д, 3H), 2,22 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,62-2,98 (шд, 3H), 3,30 (м, 2H), 3,70 (шд, 1H), 4,73 (шс, 1H), 5,32 (шс, 1H), 6,98 (м, 2H), 7,20 (м, 5H), 14,02 (шд, 1H).
Пример 82: Синтез 2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин гидрохлорида
Стадия 1: 2-Хлор-4-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин
В соответствии с методикой стадии 1 примера 57, за исключением того, что в качестве исходного вещества используют 2,4-дихлор-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин (6,4 г, 31,6 ммоль), полученный в Стадии 2 примера 32, получают 4,2 г названного соединения. (Выход: 72%)
Стадия 2: 2-(1-Метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-4-гидрокси- 5,6,7,8-тетрагидрохиназолин
В соответствии с методикой стадии 2 примера 57, за исключением того, что в качестве исходных веществ используют 2-хлор-4-гидрокси-5,6,7,8- тетрагидрохиназолин (2,0 г, 10,8 ммоль), полученный в вышеупомянутой стадии 1, и 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (3,3 г, 22,4 ммоль), получают 1,1 г названного соединения. (Выход: 34,5%)
Стадия 3: 2-(1-Метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-4-хлор- 5,6,7,8-тетрагидрохиназолин
В соответствии с методикой стадии 3 примера 57, за исключением того, что в качестве исходного вещества используют 2-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)-4-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин (1,1 г, 3,7 ммоль), полученный в вышеупомянутой стадии 2, получают 0,7 г названного соединения. (Выход: 60,3%)
Стадия 4: 4-(2-Метил-4-фторфениламино)-2-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин гидрохлорид
После добавления 4-фтор-2-метиланилина (0,3 мл, 2,7 ммоль) к раствору смеси 2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-4-хлор-5,6,7,8- тетрагидрохиназолина (0,35 г, 1,1 ммоль) и диметилформамида (5 мл), получают 0,15 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 4 примера 57.
Выход: 31%
Т. пл. 181-184oC
1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,32 (д, 3H), 1,80 (шд, 4H), 2,18 (с, 3H), 2,85 (шд, 4H), 3,40 (шд, 1H), 3,65 (шд, 2H), 4,25 (м,1H), 5,40 (шд, 1H), 7,05-7,38 (м, 7H), 9,62 (с, 1H), 12,20 (с, 1H).
Пример 83: Синтез 4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин гидрохлорида
Стадия 1: 2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-4-гидрокси-5,6,7,8- тетрагидрохиназолин
В соответствии с методикой стадии 2 примера 57, за исключением того, что в качестве исходных веществ используют 2-хлор-4-гидрокси-5,6,7,8- тетрагидрохиназолин (2,0 г, 10,8 ммоль), полученный в стадии 1 примера 82, и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (2,8 г, 22,4 ммоль), получают 0,8 г названного соединения. (Выход: 26,3%)
Стадия 2: 2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-4-хлор-5,6,7,8- тетрагидрохиназолин
В соответствии с методикой стадии 3 примера 57, за исключением того, что в качестве исходного вещества используют 2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-4-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин (0,8 г, 2,8 ммоль), полученный в вышеупомянутой стадии 1, получают 0,6 г названного соединения. (Выход: 71,5%)
Стадия 3: 4-(2-Метил-4-фторфениламино)-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2- ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин гидрохлорид
После добавления 4-фтор-2-метиланилина (0,3 мл, 2,7 ммоль) к раствору смеси 2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-4-хлор-5,6,7,8- тетрагидрохиназолина (0,3 г, 1,0 ммоль) и диметилформамида (5 мл), получают 0,2 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 4 примера 57.
Выход: 47,1%
Т. пл. 150-152oC
1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,76 (шд, 4H), 2,15 (с, 3H), 2,81 (шд, 4H), 3,46 (шд, 2H), 3,77 (шд, 2H), 4,74 (с, 1H), 7,02-7,33 (м, 7H), 9,59 (с, 1H), 12,40 (шд, 1H).
Испытание 1: Ингибирование (H+/K+ АТФ-аза) активности протонного насоса
Источник фермента протонного насоса получают таким же способом, как в эксперименте 1-1 WO 94/14795. Далее, ингибирующее действие активности протонного насоса определяют тем же способом, как в эксперименте 1-2 WO 94/14795.
А именно, активность протонного насоса, стимулированную Mg++, используют в качестве отрицательной сравнительной группы, а активность, стимулированную Mg++ и K+, используют в качестве положительной сравнительной группы. Сравнительным соединением являлся омепразол.
Испытываемые пробирки делят на 4 группы: группа 1 в качестве отрицательной сравнительной группы (n=3), группа 2 в качестве положительной сравнительной группы (n=3), группа 3 (n=5•2), которой назначалось соединение данного изобретения, и группа 4 (n=5•2), которой назначалось сравнительное соединение.
Ингибирующее действие групп 3 и 4 на активность протонного насоса определяют, используя соединение, полученное в примерах, и омепразол, соответственно, каждое из которых растворяют в диметилсульфоксиде при 5 различных концентрациях.
Каждой из групп 1, 2, 3 и 4 добавляют 100 мкл раствора, полученного растворением хлорида магния (40 мМ) в 40 мМ Трис-HCl-буфере (pH 6,0), и 100 мкл источника фермента. Затем, всем группам, кроме группы 1, добавляют 50 мкл раствора хлорида калия (50 мМ) и 50 мкл раствора хлорида аммония (6 мМ) в 40 мМ Трис-HCl-буфере (pH 6,0).
Каждой из групп 1 и 2 добавляют 10 мкл диметилсульфоксида; группе 3 добавляют 10 мкл раствора, в котором соединение, полученное в примере, растворено в диметилсульфоксиде при 5 различных концентрациях (n=5•2). Группе 4 добавляют 10 мкл раствора, полученного растворением омепразола в диметилсульфоксиде при 5 различных концентрациях (37,6, 21,4, 12,2, 7,0 и 4,0 мкМ) (n= 5•2). Для обеспечения суммарного объема 400 мкл туда добавляют 40 мМ Трис-HCl-буфера (pH 6,0).
После этого испытываемые пробирки каждой группы подвергают предварительной инкубации при 37oC в течение 30 минут. Добавляют 100 мкл раствора АТФ (АТР) (6,6 мМ), достигая реакционный объем 500 мкл. После проведения реакции при 37oC в течение 30 минут, для прекращения ферментативной реакции добавляют 25% холодную трихлоруксусную кислоту. Высвободившийся неорганический фосфат определяют с помощью автоматического анализатора (Express 550, Corning).
Различие между группой 1 и группой 2 указывает на активность протонного насоса, активированную только K+. Процентное отношение ингибирования групп 3 и 4 рассчитывают с помощью Litchfield-wilcoxon уравнения [смотри, например, J. Pharmycol. Exp.Ther., 96, 99 (1949)]. Концентрации испытываемых соединений, которые ингибируют 50% активности протонного насоса, представлены в таблице 1 как IC50 (см. в конце описания).
Испытание 2: Ингибирование желудочной секреции
Ингибирующее действие на желудочную секрецию определяют в соответствии со способом, раскрытым в журнале /Shay, H., et al., Gastroenteroloqy, 5, 43-61 (1945).
Крыс Sprague-Dawley самцов, имеющих вес тела 200±10 г, разделяют на 3 группы (n=5) и держат в голоде в течение 24 часов до начала эксперимента при свободном доступе к воде. Под эфирной анестезией рассекают брюшко и пилорус лигируют. Как сравнительной группе, группе 1 вводят интрадуоденально объем 0,5 мг/200 г 30% водного раствора полиэтиленгликоля 400. Группам 2 и 3 интрадуоденально вводят соединение примера и омепразол, соответственно, каждое из которых суспендируют в 30% водном растворе полиэтиленгликоля 400 при концентрации 20 мг/кг. После закрытия брюшной полости крыс выдерживают в течение 5 часов и затем забивают путем цервикального сдвига. Желудок экстрагируют, получая желудочный сок.
Желудочный сок центрифугируют при 1000 g, чтобы удалить осадок. Измеряют количество и кислотность желудочного сока. Относительные объемы, относительные концентрации кислоты и относительные выходы кислоты тестовых соединений рассчитывают с помощью уравнений (I), (II) и (III) и эти результаты представлены в табл. 2 (см. в конце описания).
Испытание 3: Тест на обратимость
Желудочные везикулы получают тем же самым способом, как в эксперименте 4-1 WO 94/14795. Механизм ингибирования активности протонного насоса соединением данного изобретения испытывают в соответствии с так называемым способом разбавления и промывки (Dilution and Washout method) [смотри, например, D.J. Keeling, et al., Biochemical Pharmacology, 42(1), 123-130 (1991)].
А именно, тестовые пробирки делят на 2 группы, группы 1 и 2. Каждую группу делят на четыре подгруппы. К подгруппам 1 и 2 каждой группы добавляют 90 мкл 5 мМ Pipes/Трис буфер (pH 7,4) и 10 мкл ДМСО (DMSO). 90 мкл 5 мМ Pipes/Трис буфер (pH 7,4) и 10 мкл соединения, полученного в примере 43 (50 мкМ) добавляют к подгруппам 3 и 4 каждой группы. Ко всем двум группам добавляют 100 мкл лиофилизованных везикул при концентрации 100 мкг белка/мл и затем предварительно икубируют при 37oC в течение 15 минут.
К подгруппам 1 и 3 группы 1 добавляют 2 мМ MgCl2. К подгруппам 2 и 4 группы 1 добавляют 2 мМ MgCl2 и 10 мМ KCl. 3 мМ АТФ (АТР) добавляют во все подгруппы Группы 1 до достижения конечного объема 500 мкл. После инкубации в течение 30 минут определяют ингибирование H+/K+-АТФазной (ATPase) активности тестовым соединением.
После вышеописанного предварительного икубирования каждую подгруппу группы 2 разбавляют 50-кратным объемом 5 мМ Pipes/Трис-буфером (pH 7,4) и затем центрифугируют в течение 60 минут при помощи Beckman центрифуги (Модель L8-80). Супернатант отбрасывают и промывают 10 мл 5 мМ Pipes (PIPE - пиперазин-N,N-бис-2-этансульфоновая кислота) буфером (pH 7,4). Полученный осадок суспендируют с 5 мМ Pipe /Трис-буфером (pH 7,4) до тех пор, пока объем не станет таким же, как прединкубационный объем.
После этого, в соответствии с обработкой группы 1, каждую из подгрупп группы 2 обрабатывают 2 мМ MgCl2, 10 мкл KCl и 3 мМ АТФ. И конечный объем каждой из подгрупп группы 2 доводят до 500 мкл. После инкубации при 37oC в течение 30 минут измеряют ингибирование активности H+/K+ - АТФ-азы (ATP-ase).
И далее ее (ингибирование активности) определяют согласно тем же самым вышеописанным методикам, за исключением того, что в качестве тестового соединения используют соединение, полученное в примере 75. Ингибирование активности H+/K+ - АТФ-азы (ATPase) до и после процедур разбавления и промывки представлено в табл. 3 (см. в конце описания).
Как видно из таблицы 3, соединения примеров 43 и 75 ингибируют ферментативную активность на 62% и 66,6% до процедуры разбавления и промывки, в то время как они демонстрируют 6 или 15% ингибирования ферментативной активности после процедуры разбавления и промывки. Это свидетельствует о том, что ингибирование ферментативной активности соединениями данного изобретения обратимо.
Хотя данное изобретение описано в отношении конкретных вариантов воплощения, следует иметь в виду, что различные модификации и изменения могут быть внесены в изобретение специалистами в данной области, которые не выходят за рамки объема изобретения, определенного нижеследующей формулой изобретения.

Claims (7)

1. Производные пиримидина общей формулы (I - 1) или (I - 2) или их фармацевтически приемлемые соли
Figure 00000012

Figure 00000013

где R4 и R5, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют независимо водород или C1 - C3-алкильную группу или, взятые вместе, образуют циклопентильное или циклогексильное кольцо;
A представляет группу формулы (II)
Figure 00000014

в которой R1 и R2 представляют независимо друг от друга водород или C1 - C3-алкильную группу и R3 представляет водород, C1 - C3-алкильную группу или галоген;
B представляет 1-(замещенный)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил формулы (III-1) или 7-(замещенный)-4,5,6,7-тетрагидротиено [2,3-c] -пиридин-6-ил формулы (III-2)
Figure 00000015

Figure 00000016

в которой R6 представляет водород или C1 - C3-алкильную группу.
2. Соединение по п.1, выбранное из группы следующих соединений:
гидрохлорид 2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 6-метил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 6-метил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-(4-фторфениламино)пиримидина;
гидрохлорид 6-метил-2-(N-метилфениламино)-4-(1-метил-1-2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 6-этил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 6-этил-2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 6-этил-2-(N-метилфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 6-этил-2-(2-метилфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-6-пропилпиримидина;
гидрохлорид 4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-6-пропил-2-(4-фторфениламино)-пиримидина;
гидрохлорид 2-(N-метилфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-6-пропилпиримидина;
гидрохлорид 5,6-диметил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид (R)-5,6-диметил-2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид (S)-5,6-диметил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 5,6-диметил-2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид (R)-5,6-диметил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид (S)-5,6-диметил-2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 5,6-диметил-2-(N-метилфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид (R)-5,6-диметил-2-(N-метилфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид (S)-5,6-диметил-2-(N-метилфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 5,6-диметил-2-(фениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид (R)-5,6-диметил-2-(4-фениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид (S)-5,6-диметил-2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 5,6-диметил-2-(2-метилфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 5,6-диметил-2-(4-метилфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 5-метил-6-этил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 5-метил-6-этил-2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 5-метил-6-этил-2-(N-метилфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)циклопента [d] пиримидина;
гидрохлорид 2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)циклопента [d] пиримидина;
гидрохлорид 2-(N-метилфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)циклопента [d] пиримидина;
гидрохлорид 2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолина;
гидрохлорид 2-(N-метилфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолина;
гидрохлорид 6-метил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 6-метил-2-(4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 6-метил-2-(N-метилфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 6-этил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 6-этил-2-(4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 6-этил-2-(N-метилфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 6-этил-2-(2-метилфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 5,6-диметил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 5,6-диметил-2-(4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 5,6-диметил-2-(N-метилфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 5-метил-6-этил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 5-метил-6-этил-2-(4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 5-метил-6-этил-2-(N-метилфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)циклопента [d]пиримидина;
гидрохлорид 2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолина;
гидрохлорид 2-(4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолина;
гидрохлорид 2-(N-метилфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолина;
гидрохлорид 2-(2-метилфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолина;
гидрохлорид 6-метил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено [2,3-c] пиридин-6-ил)пиримидина;
гидрохлорид 6-метил-4-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено [2,3-c] пиридин-6-ил)-2-(4-фторфениламино)пиримидина;
гидрохлорид 6-метил-2-(N-метилфениламино)-4-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено [2,3-c] пиридин-6-ил)пиримидина;
гидрохлорид 5,6-диметил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено [2,3-c] пиридин-6-ил)пиримидина;
гидрохлорид 5-метил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено [2,3-c] пиридин-6-ил)-6-этил-пиримидина;
гидрохлорид 6-метил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 6-метил-4-(4-фторфениламино)-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 6-метил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено [2,3-c] пиридин-6-ил)пиримидина;
гидрохлорид 6-метил-4-(4-фторфениламино)-2-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено [2,3-c] пиридин-6-ил)пиримидина;
гидрохлорид 6-этил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 6-этил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 6-этил-4-(4-фторфениламино)-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 6-этил-4-(N-метилфениламино)-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 5,6-диметил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид (R)-5,6-диметил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид (S)-5,6-диметил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 5,6-диметил-4-(4-фторфениламино)-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид (R)-5,6-диметил-4-(4-фторфениламино)-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид (S)-5,6-диметил-4-(4-фторфениламино)-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 5,6-диметил-4-(N-метилфениламино)-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид (R)-5,6-диметил-4-(N-метилфениламино)-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид (S)-5,6-диметил-4-(N-метилфениламино)-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 5,6-диметил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 5,6-диметил-4-(4-фторфениламино)-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 5,6-диметил-4-(N-метилфениламино)-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 5,6-диметил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено [2,3-c]пиридин-6-ил)пиримидина;
гидрохлорид 5,6-диметил-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено [2,3-c]пиридин-6-ил)-4-(4-фторфениламино)пиримидина;
гидрохлорид 5,6-диметил-4-(N-метилфениламино)-2-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено [2,3-c]пиридин-6-ил)пиримидина;
гидрохлорид 5-метил-6-этил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)циклопента [d] пиримидина;
гидрохлорид 2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолина; и
гидрохлорид 4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолина.
3. Соединение по п.1, в котором фармацевтически приемлемой солью является гидрохлорид, сульфат, фосфат, нитрат, тартрат, фумарат, цитрат, мезилат или ацетат производного формулы (I-1) или (I-2).
4. Способ получения производного пиримидина формулы (I-1), который включает реакцию соединения формулы (IV) с соединением формулы (V-1) или (V-2) c получением соединения формулы (VI-1) и реакцию соединения формулы (VI-1) с соединением формулы (VII)
Figure 00000017

Figure 00000018

Figure 00000019

Figure 00000020

Figure 00000021

Figure 00000022

где A, B, R1, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют значения, определенные в п.1.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что реакцию соединения формулы (IV) с соединением формулы (V-1) и (V-2) осуществляют в присутствии растворителя, выбранного из группы, состоящей из дихлорметана, ацетона, ацетонитрила и диметилформамида, и основания, выбранного из группы, состоящей из триэтиламина, N, N-диметиланилина и пиридина.
6. Способ получения производного пиримидина формулы (I-2), который включает гидролиз соединения формулы (IV) в его 4-положении с получением соединения формулы (VIII); реакцию соединения формулы (VIII) с соединением формулы (V-1) или (V-2) с получением соединения формулы (IX); хлорирование соединения формулы (IX) в его 4-положении с получением соединения формулы (VI-2) и затем реакцию соединения формулы (VI-2) с соединением формулы (VII)
Figure 00000023

Figure 00000024

Figure 00000025

Figure 00000026

Figure 00000027

Figure 00000028

Figure 00000029

Figure 00000030

где A, B, R1, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют значения, определенные в п.1.
7. Фармацевтическая композиция, обладающая противосекреторной активностью, отличающаяся тем, что она содержит терапевтически эффективное количество производного пиримидина по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
RU97104208A 1994-08-13 1995-08-10 Производные пиримидина и способы их получения RU2129549C1 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019940019998A KR0157076B1 (ko) 1994-08-13 1994-08-13 신규의 피리미딘 유도체 및 그의 제조방법
KR199419997 1994-08-13
KR199419998 1994-08-13
KR1019940019997A KR0157075B1 (ko) 1994-08-13 1994-08-13 신규의 피리미딘 유도체 및 그의 제조방법
PCT/KR1995/000105 WO1996005177A1 (en) 1994-08-13 1995-08-10 Novel pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2129549C1 true RU2129549C1 (ru) 1999-04-27
RU97104208A RU97104208A (ru) 1999-05-20

Family

ID=26630534

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU97104208A RU2129549C1 (ru) 1994-08-13 1995-08-10 Производные пиримидина и способы их получения

Country Status (11)

Country Link
US (1) US5750531A (ru)
EP (1) EP0775120B1 (ru)
JP (1) JP2896532B2 (ru)
CN (1) CN1102144C (ru)
AU (1) AU688087B2 (ru)
CA (1) CA2197298C (ru)
DE (1) DE69530989T2 (ru)
ES (1) ES2201112T3 (ru)
HK (1) HK1001618A1 (ru)
RU (1) RU2129549C1 (ru)
WO (1) WO1996005177A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2461382C2 (ru) * 2006-12-22 2012-09-20 Юхан Корпорейшн Содержащая ревапразан твердая дисперсия и способ ее получения

Families Citing this family (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6252076B1 (en) 1996-05-04 2001-06-26 Yuhan Corporation Process for preparation of pyrimidine derivatives
CN1190427C (zh) * 1996-05-04 2005-02-23 株式会社柳韩洋行 制备嘧啶衍生物的方法
HU226752B1 (en) * 1996-10-29 2009-09-28 Yuhan Corp Process for preparation of pyrimidine derivatives
DE69817172T2 (de) * 1997-03-26 2004-04-08 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 4-tetrahydropyridylpyrimidin-derivate
IN188411B (ru) * 1997-03-27 2002-09-21 Yuhan Corp
WO1999001439A1 (en) * 1997-07-03 1999-01-14 Du Pont Pharmaceuticals Company Aryl-and arylamino-substituted heterocycles as corticotropin releasing hormone antagonists
AU5438299A (en) 1998-08-29 2000-03-21 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds
DE69932828T2 (de) 1998-08-29 2007-10-18 Astrazeneca Ab Pyrimidine verbindungen
KR100272471B1 (ko) * 1998-11-17 2000-11-15 김선진 신규의 피리미딘 유도체 및 그의 제조방법
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU2004200A (en) * 1999-01-14 2000-08-01 Meiji Seika Kaisha Ltd. Poly(adp-ribose) polymerase inhibitors consisting of pyrimidine derivatives
US6852739B1 (en) * 1999-02-26 2005-02-08 Nitromed Inc. Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9907658D0 (en) 1999-04-06 1999-05-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9919778D0 (en) 1999-08-21 1999-10-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
US7365047B1 (en) * 1999-09-28 2008-04-29 The Regents Of The University Of California Use of pentagastrin to inhibit gastric acid secretion or as a diuretic
ATE396978T1 (de) 1999-10-07 2008-06-15 Amgen Inc Triazin-kinase-hemmer
HUP0301117A3 (en) * 2000-02-17 2004-01-28 Amgen Inc Thousand Oaks Imidazole derivatives kinase inhibitors, their use, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004886D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0007371D0 (en) 2000-03-28 2000-05-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0016877D0 (en) 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
MXPA03005696A (es) 2000-12-21 2003-10-06 Glaxo Group Ltd Pirimidinaminas como moduladores de angiogenesis.
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0113041D0 (en) 2001-05-30 2001-07-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
TW200302728A (en) 2002-02-01 2003-08-16 Novartis Ag Substituted amines as IgE inhibitors
GB0205690D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205693D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1490354A1 (en) 2002-03-09 2004-12-29 Astrazeneca AB 4-imidazolyl substituted pyrimidine derivatives with cdk inhibitory activity
GB0205688D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7211590B2 (en) * 2002-08-01 2007-05-01 Nitromed, Inc. Nitrosated proton pump inhibitors, compositions and methods of use
GB0311274D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0311276D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2006528640A (ja) * 2003-07-22 2006-12-21 ニューロジェン・コーポレーション 置換ピリジン−２−イルアミン類縁体
EP1911754B1 (en) 2003-08-13 2013-10-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
AU2004272437A1 (en) * 2003-09-09 2005-03-24 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. CRF antagonists and heterobicyclic compounds
EP1974730A1 (en) 2003-11-03 2008-10-01 AstraZeneca AB Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives for use in the treatment of sleep disturbance due to silent gastro-esophageal reflux
TW200528101A (en) 2004-02-03 2005-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
BRPI0514925A (pt) 2004-09-03 2008-07-01 Yuhan Corp derivados de pirrol[2,3-c]piridina e processos para a preparação destes
WO2006025714A1 (en) 2004-09-03 2006-03-09 Yuhan Corporation PYRROLO[3,2-c]PYRIDINE DERIVATIVES AND PROCESSES FOR THE PREPARATION THEREOF
AU2005290360B2 (en) 2004-09-03 2011-06-30 Yuhan Corporation Pyrrolo(3,2-b)pyridine derivatives and processes for the preparation thereof
US20060165797A1 (en) * 2005-01-12 2006-07-27 Pozen Inc. Dosage form for treating gastrointestinal disorders
US7803817B2 (en) * 2005-05-11 2010-09-28 Vecta, Ltd. Composition and methods for inhibiting gastric acid secretion
US7981908B2 (en) * 2005-05-11 2011-07-19 Vecta, Ltd. Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion
US7745428B2 (en) 2005-09-30 2010-06-29 Astrazeneca Ab Imidazo[1,2-A]pyridine having anti-cell-proliferation activity
US7776873B2 (en) 2005-12-01 2010-08-17 Yuhan Corporation Method for treating damage to gastric mucosa
EP1965774A2 (en) * 2005-12-30 2008-09-10 Cogentus Pharmaceuticals, Inc. Oral pharmaceutical formulations containing non-steroidal anti-inflammatory drugs and acid inhibitors
JP5844028B2 (ja) 2006-04-04 2016-01-13 ケージー アクキュイシチオン エルエルシー 抗血小板薬及び酸阻害薬を含む経口剤形
WO2008006039A1 (en) 2006-07-06 2008-01-10 Array Biopharma Inc. Dihydrothieno pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
CA2656566C (en) 2006-07-06 2014-06-17 Array Biopharma Inc. Dihydrofuro pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
US8063050B2 (en) 2006-07-06 2011-11-22 Array Biopharma Inc. Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
NZ573979A (en) * 2006-07-06 2012-02-24 Array Biopharma Inc Cyclopenta [d] pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
RU2467747C2 (ru) * 2006-07-25 2012-11-27 Векта Лтд. Композиции и способы для ингибирования секреции желудочной кислоты с использованием производных малых дикарбоновых кислот в сочетании с ppi
EP2486910A3 (en) 2006-10-27 2012-08-22 The Curators Of The University Of Missouri Multi-chambered apparatus comprising a dispenser head
US8846683B2 (en) 2007-07-05 2014-09-30 Array Biopharma, Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as Akt protein kinase inhibitors
BRPI0813999A2 (pt) 2007-07-05 2019-10-01 Array Biopharma Inc ciclopentanos de pirimidil como inibidores de akt proteína cinase
MX2009014013A (es) * 2007-07-05 2010-01-28 Array Biopharma Inc Pirimidil ciclopentanos como inhibidores de la proteina cinasa akt.
US9409886B2 (en) 2007-07-05 2016-08-09 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
EP2247578B1 (en) * 2008-01-09 2013-05-22 Array Biopharma, Inc. Hydroxylated pyrimidyl cyclopentanes as akt protein kinase inhibitors
NZ586720A (en) * 2008-01-09 2012-11-30 Array Biopharma Inc Hydroxylated pyrimidyl cyclopentane as akt protein kinase inhibitor
CA2736547C (en) * 2008-09-09 2016-11-01 Pozen Inc. Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof
AU2010263304A1 (en) 2009-06-25 2012-02-02 Astrazeneca Ab Method for treating a patient at risk for developing an NSAID-associated ulcer
EA021112B1 (ru) * 2009-06-25 2015-04-30 Поузен Инк. Способ лечения боли и/или воспаления у пациента, нуждающегося в аспириновой терапии
WO2011004882A1 (ja) 2009-07-09 2011-01-13 ラクオリア創薬株式会社 消化管運動異常が関与する疾患を治療するためのアシッドポンプ拮抗剤
KR101739815B1 (ko) 2010-12-01 2017-05-26 주식회사유한양행 레바프라잔 또는 그의 염을 함유하는 주사용 액제 조성물
KR101730865B1 (ko) 2011-02-11 2017-04-27 주식회사유한양행 레바프라잔-함유 나노입자를 포함하는 경구투여용 약학 조성물 및 그의 제조방법
EP2678332B1 (en) 2011-02-25 2016-05-18 Yuhan Corporation Diaminopyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
KR20140022053A (ko) 2011-04-01 2014-02-21 제넨테크, 인크. Akt 및 mek 억제제 화합물의 조합물, 및 사용 방법
SG194045A1 (en) 2011-04-01 2013-11-29 Genentech Inc Combinations of akt inhibitor compounds and abiraterone, and methods of use
CN102863423B (zh) * 2011-07-04 2014-09-17 天津药物研究院 一种制备异喹啉基取代的嘧啶衍生物的方法
MX2014007935A (es) 2011-12-28 2014-11-14 Pozen Inc Composiciones y metodos mejorados para el suministro de omeprazol y de acido acetilsalicilico.
WO2014060908A1 (en) 2012-10-17 2014-04-24 Lupin Limited Improved process for preparation of revaprazan hydrochloride
SG10201600149VA (en) 2012-11-21 2016-02-26 Ptc Therapeutics Inc Substituted reverse pyrimidine bmi-1 inhibitors
CN102993173B (zh) * 2012-12-28 2014-09-03 山东大学 洛氟普啶的制备方法
KR101657616B1 (ko) * 2013-05-24 2016-09-19 주식회사유한양행 피리미딘 고리를 포함하는 바이사이클릭 유도체 및 그의 제조방법
US9975910B2 (en) 2013-07-23 2018-05-22 Eisai R&D Management Co., Ltd. Hetero-fused cyclic compound
EP3039015B1 (en) 2013-08-30 2019-10-30 PTC Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidine bmi-1 inhibitors
EP3055301B1 (en) 2013-10-07 2019-11-20 Kadmon Corporation, LLC (2-(5-isoindolin-2-yl)pyrimidin-4-yl)-amine derivatives as rho kinase inhibitors for treating autoimmune diseases
US10584115B2 (en) 2013-11-21 2020-03-10 Ptc Therapeutics, Inc. Substituted pyridine and pyrazine BMI-1 inhibitors
CN105669642B (zh) 2014-11-19 2020-06-09 江苏天士力帝益药业有限公司 一种盐酸洛氟普啶的制备方法
CN105601611A (zh) * 2014-11-19 2016-05-25 江苏天士力帝益药业有限公司 一种盐酸洛氟普啶多晶型物及其制备方法
SI3256138T1 (sl) 2015-11-25 2022-07-29 Axsome Therapeutics, Inc. Farmacevtski sestavki, ki obsegajo meloksikam
CN105399727A (zh) * 2015-12-02 2016-03-16 芷威（上海）化学科技有限公司 盐酸瑞伐拉赞新结晶形态
CN106995431A (zh) * 2016-01-25 2017-08-01 广东华南药业集团有限公司 一种瑞普拉生水合物晶型及其制备方法和用途
CN106995432A (zh) * 2016-01-25 2017-08-01 广东华南药业集团有限公司 一种瑞普拉生无水合物晶型及其制备方法和用途
CA3121746A1 (en) 2017-01-04 2018-07-12 Herriot TABUTEAU Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
CN116999563A (zh) 2017-05-10 2023-11-07 艾克萨姆治疗公司 包含美洛昔康的药物组合物
BR112021002630A2 (pt) 2018-08-17 2021-05-11 Ptc Therapeutics, Inc. método para tratar câncer pancreático

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR930702292A (ko) * 1990-11-06 1993-09-08 알렌 제이. 스피겔 종양 치료 활성을 증대시키기 위한 퀴나졸린 유도체
JPH04305526A (ja) * 1991-03-28 1992-10-28 Morishita Roussel Kk 薬剤組成物
JPH05262747A (ja) * 1991-10-17 1993-10-12 Morishita Roussel Kk 潰瘍性大腸炎治療剤
KR0144833B1 (ko) * 1992-12-28 1998-07-15 김태훈 신규의 퀴나졸린 유도체 및 그의 제조방법
JPH0753527A (ja) * 1993-08-09 1995-02-28 Toa Boshoku Kk 置換ピリミジン誘導体、その製造方法、及び鎮痛・抗炎症剤

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2461382C2 (ru) * 2006-12-22 2012-09-20 Юхан Корпорейшн Содержащая ревапразан твердая дисперсия и способ ее получения
US8663658B2 (en) 2006-12-22 2014-03-04 Yuhan Corporation Revaprazan-containing solid dispersion and process for the preparation thereof

Also Published As

Publication number Publication date
AU3122595A (en) 1996-03-07
ES2201112T3 (es) 2004-03-16
US5750531A (en) 1998-05-12
WO1996005177A1 (en) 1996-02-22
JPH09509188A (ja) 1997-09-16
CN1102144C (zh) 2003-02-26
EP0775120A1 (en) 1997-05-28
DE69530989D1 (de) 2003-07-10
DE69530989T2 (de) 2004-05-19
EP0775120B1 (en) 2003-06-04
CN1155281A (zh) 1997-07-23
HK1001618A1 (en) 1998-07-03
CA2197298C (en) 1999-10-19
JP2896532B2 (ja) 1999-05-31
AU688087B2 (en) 1998-03-05
CA2197298A1 (en) 1996-02-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2129549C1 (ru) Производные пиримидина и способы их получения
US5430148A (en) Antiproliferative quinazolines
US4937343A (en) 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives
US5064833A (en) Substituted quinazoline derivatives for use in gastrointestinal diseases
KR900007780B1 (ko) 축합된 피롤리논 유도체의 제조방법
ES2424340T3 (es) Derivados de isotiazolo-pirimidindiona como moduladores de TRPA1
IE59309B1 (en) New quinazoline derivatives, process for their production and pharmaceutical compositions comprising them
IE63404B1 (en) Hydroxy and alkoxy pyrimidines
JPH09301958A (ja) 新規ピリミジン化合物及び抗ロタウイルス剤
MXPA05011103A (es) Compuestos de quinazolina.
US4572910A (en) Triazolo[1,5-c]pyrimidines substituted by nitrogen-containing heterocyclic rings
CA1271751A (en) Dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidine derivatives
US4666915A (en) 2-anilino-1,6-dihydro-6-oxo-5-pyrimidine-carboxylic acid derivatives, process for the preparation thereof, and antiallergic agent containing the same
EP0319170B1 (en) Acyl derivatives of hydroxy pyrimidines
EP0127371B1 (en) 1,n-diaryl-4,5-dihydro-1h-pyrazol-3-amines, compositions containing them and methods for their preparation
US5187276A (en) 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives
WO1994003439A1 (en) Antiproliferative tricyclic compounds
KR0144697B1 (ko) 신규한 4-치환티아졸로 [5,4-b] 피리딘 유도체 및 이의 제조방법
RU2267485C2 (ru) Производные 3-аминометилхинолона-2 в качестве ингибиторов no-синтетазы и способ их получения, биологически активные соединения и фармацевтическая композиция на их основе
IT9020585A1 (it) ,3h, 7h| tiazolo-,3, 4-a| piridine ad attivita' antiasmatica e antiinfiammatoria delle vie aeree
JPH0676414B2 (ja) ベンゼン縮合複素環化合物