CN105399727A - 盐酸瑞伐拉赞新结晶形态 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物合成领域，特别涉及盐酸瑞伐拉赞新结晶形态，包括晶型A，在甲醇、乙醇、95%乙醇水溶液、异丙醇、丙酮、乙腈、DMSO、DMF或乙酸乙酯中结晶制得，其特征峰2θ角为7.45、10.40、12.32、13.40、14.80、16.44、17.00、17.69、19.73、20.87、22.23、23.40、24.36、25.67、26.86、27.84、28.13、29.66、30.18和31.31°；以及晶型B和晶型C，分别在1,4-二氧六环和水中结晶制得。本发明盐酸瑞伐拉赞新结晶形态的稳定性好、溶解度高，其制备方法便于工业化生产，可以较好的作为医药有效成分使用。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，特别涉及盐酸瑞伐拉赞新结晶形态（晶型）。
背景技术
目前，随着我国社会发展、环境变迁、人口结构以及人们生活方式的变化，主要因吸烟、饮酒、情绪紧张、药物刺激等引起的消化性溃疡发病率逐渐增高，成为一种常见病和多发病，给患者带来极大的痛苦，并导致患者生活质量下降。基于这些原因，消化性溃疡的治疗在临床上越来越受到重视，因此，开发生产安全有效的抗消化性溃疡药物也受到关注，并成为目前药物研究开发的重点和热点之一。
盐酸瑞伐拉赞，化学名为4-[3，4-二氢-1-甲基-2（1H）-异喹啉基]-N-（4-氟苯基）-5，6-二甲基-2-嘧啶胺盐酸盐，其结构式如式（Ⅰ），是新一代可逆质子泵抑制剂，也是全球唯一上市的钾竞争性酸泵抑制剂。盐酸瑞伐拉赞由韩国柳韩（yuhan）公司开发并拥有自主知识产权，该药物2007年在韩国获批准上市用于治疗十二指肠溃疡和胃炎，并且其治疗胃溃疡的适应症已完成临床Ⅲ期研究，治疗胃食管反流症、功能性消化不良以及根除幽门螺杆菌的适应症也已进入临床Ⅱ期研究。葛兰素史克（GlaxoSmithKline）已经获得了该药在韩国之外的世界范围的开发和市场化许可，在英国，其治疗胃食管反流病适应症的研究已进入Ⅰ期临床阶段。目前该药在国内尚未上市。
（Ⅰ）
1996年韩国株式会社柳韩洋行的专利CN1102144C公开了盐酸瑞伐拉赞，其中实施例15报道了盐酸瑞伐拉赞的熔点为205～208℃；1997年韩国株式会社柳韩洋行的专利CN1097591C，其中实施例14～21报道了盐酸瑞伐拉赞的熔点为255～258℃。现有盐酸瑞伐拉赞具有显著的难溶性特点，严重影响其成药性评价。而众所周知，不同的晶型具有不同的溶解度，晶型不同，稳定性也不同，开发获得盐酸瑞伐拉赞稳定性好、溶解度高的晶型，在其成药性评价上很有意义。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于提供稳定性好、溶解度高的盐酸瑞伐拉赞结晶形态，并提供其便于工业化生产的制备方法。
为解决上述问题，本发明通过以下技术方案实现：
盐酸瑞伐拉赞新结晶形态，包括晶型A、晶型B和晶型C。
所述晶型A的粉末X-射线衍射图在以下2θ角有特征峰：7.45、10.40、12.32、13.40、14.80、16.44、17.00、17.69、19.73、20.87、22.23、23.40、24.36、25.67、26.86、27.84、28.13、29.66、30.18和31.31°，系统误差±0.2°。
晶型A的制备方法：将盐酸瑞伐拉赞溶于有机溶剂[甲醇、乙醇、95%乙醇水溶液、异丙醇、丙酮、乙腈、DMSO（二甲基亚砜）、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)和乙酸乙酯中的至少一种]，升温至完全溶解，再进行冷却、过滤，即得。
所述晶型B的粉末X-射线衍射图在以下2θ角有特征峰：7.60、8.09、12.72、13.94、14.47、15.11、16.04、16.62、18.19、18.82、19.41、19.88、20.44、20.81、23.34、24.65、25.18、25.58、26.41、26.92、27.73和28.27°，系统误差±0.2°。
晶型B的制备方法：将盐酸瑞伐拉赞溶于1,4-二氧六环，升温至完全溶解，再进行冷却、过滤，即得。
所述晶型C的粉末X-射线衍射图在以下2θ角有特征峰：4.30、6.73、8.60、10.26、11.59、12.21、12.97、13.64、14.69、15.02、15.74、17.38、17.98、18.44、19.35、19.84、20.76、21.34、21.92、22.42、23.19、24.55、25.27和27.99°，系统误差±0.2°。
晶型C的制备方法：将盐酸瑞伐拉赞加入到水中，升温至完全溶解，再进行冷却、过滤，即得。
本发明具有以下积极有益的效果：
（1）本发明结晶形态的盐酸瑞伐拉赞的稳定性好，溶剂残留低。
（2）本发明结晶形态的制备方法操作简单，且重复性强，从制药行业观点来看，更适于工业应用。
（3）本发明避免了原料药在受热或长期储存过程中易出现的变质和晶型转化，以及无定型物长期储存过程中容易吸潮的问题。本发明新晶型的盐酸瑞伐拉赞不易发生晶体形态的转化，且摒弃了复杂、繁琐的结晶处理条件。
综上，本发明盐酸瑞伐拉赞新的结晶形态可以较好的作为医药有效成分使用。
附图说明
图1～9为盐酸瑞伐拉赞晶型A的粉末X-射线衍射图（PXRD）。
图10为盐酸瑞伐拉赞晶型B的粉末X-射线衍射图（PXRD）。
图11为盐酸瑞伐拉赞晶型C的粉末X-射线衍射图（PXRD）。
图12为盐酸瑞伐拉赞无定形态的粉末X-射线衍射图（PXRD）。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
以下实施例中，所用测试仪器：日本RigakuD/max-2550粉末X-射线衍射仪，测试条件：铜靶，管流150mA，管压40kV，扫描速度8°/分，步长0.02o。
实施例1：晶型A的制备
称取盐酸瑞伐拉赞2.0g溶于25.0ml甲醇，加热待溶解澄清后，回流30分钟，冷却，搅拌析晶，过滤，所得固体用少量甲醇洗涤，真空干燥后得1.60g，收率80.0%。对产物进行测试，熔点为220～222℃，其粉末X-射线衍射图（PXRD）见图1，定义为晶型A。
其具体衍射数据如下：
Intensity%AngleIntensitydvalue
%2-ThetaCountAngstrom
19.77.378128411.97217
100.010.31965128.56585
21.312.23813897.22647
13.613.3218876.64139
4.514.7332926.00783
22.716.36814815.41107
15.716.93210265.23232
53.517.63334855.02563
1.518.34394.74.83288
22.719.66614774.51065
27.020.81117574.26483
31.422.02220454.03310
27.722.26918053.98886
15.223.3449903.80759
12.424.3398113.65404
19.725.58012823.47960
7.626.0154923.42230
28.426.81418493.32220
25.228.08416403.17475
3.429.0802233.06824
16.129.53310503.02224
5.631.2593632.85919
2.731.9961782.79495
2.433.2281562.69408
4.734.7263052.58119
4.636.3663002.46851
2.636.9041682.43374
4.737.7263062.38255
4.739.6493042.27132。
实施例2：晶型A的制备
称取盐酸瑞伐拉赞2.0g溶于28.0ml乙醇，加热，待溶解澄清后，回流30分钟，冷却，搅拌析晶，过滤，固体用少量乙醇洗涤，真空干燥后得1.85g，收率92.5%。对产物进行测试，熔点为221～223℃，粉末X-射线衍射图（PXRD，见图2）显示其与实施例1晶型A一致。
实施例3：晶型A的制备
称取盐酸瑞伐拉赞2.0g溶于体积浓度为95%的乙醇水溶液20.0ml，加热，待溶清后，回流30分钟，冷却，搅拌析晶，过滤，固体用少量乙醇洗涤，真空干燥后得1.66g，收率83.0%。对产物进行测试，熔点：220～222℃，粉末X-射线衍射图（PXRD，见图3）显示其与实施例1晶型A一致。
实施例4：晶型A的制备
称取盐酸瑞伐拉赞2.0g溶于异丙醇40.0ml，加热，待溶清后，回流30分钟，冷却，搅拌析晶，过滤，固体用少量异丙醇洗涤，真空干燥后得1.45g，收率72.5%。对产物进行测试，熔点：220～221℃，粉末X-射线衍射图（PXRD，见图4）显示其与实施例1晶型A一致。
实施例5：晶型A的制备
称取盐酸瑞伐拉赞2.0g溶于丙酮30.0ml，加热，待溶清后，回流30分钟，冷却，搅拌析晶，过滤，固体用少量丙酮洗涤，真空干燥后得1.72g，收率86.0%。对产物进行测试，熔点：220～222℃；粉末X-射线衍射图（PXRD，见图5）显示其与实施例1晶型A一致。
实施例6：晶型A的制备
称取盐酸瑞伐拉赞2.0g溶于乙腈25.0ml，加热，待溶清后，回流30分钟，冷却，搅拌析晶，过滤，固体用少量乙腈洗涤，真空干燥后得1.80g，收率90.0%。对产物进行测试，熔点：221～223℃，粉末X-射线衍射图（PXRD，见图6）显示其与实施例1晶型A一致。
实施例7：晶型A的制备
称取盐酸瑞伐拉赞2.0g溶于DMF10.0ml，加热，待溶清后，回流30分钟，冷却，搅拌析晶，过滤，固体用少量DMF洗涤，真空干燥后得1.85g，收率92.5%。对产物进行测试，熔点：220～222℃，粉末X-射线衍射图（PXRD，见图7）显示其与实施例1晶型A一致。
实施例8：晶型A的制备
称取盐酸瑞伐拉赞2.0g溶于DMSO10.0ml，加热，待溶清后，回流30分钟冷却，搅拌析晶，过滤，固体用少量DMSO洗涤，真空干燥后得1.85g，收率92.5%。对产物进行测试，熔点：220～221℃，粉末X-射线衍射图（PXRD，见图8）显示其与实施例1晶型A一致。
实施例9：晶型A的制备
称取盐酸瑞伐拉赞2.0g溶于乙酸乙酯35.0ml，加热，待溶清后，回流30，分钟，冷却，搅拌析晶，过滤，固体用少量乙酸乙酯洗涤，真空干燥后得1.85g，收率92.5%。对产物进行测试，熔点：220～222℃；粉末X-射线衍射图（PXRD，见图9）显示其与实施例1晶型A一致。
实施例10：晶型B的制备
称取盐酸瑞伐拉赞2.0g溶于1,4-二氧六环40.0ml，加热，待溶清后，回流30分钟，冷却，搅拌析晶，过滤，固体用少量1，4-二氧六环洗涤，真空干燥后得1.25g，收率62.5%。对产物进行测试，熔点：235～237℃，其粉末X-射线衍射图（PXRD）见图10，定义为晶型B。
其具体衍射数据如下：
Intensity%AngleIntensitydvalue
%2-ThetaCountAngstrom
67.27.604282011.61746
30.18.092126410.91721
12.312.7245166.95181
100.013.94141946.34724
8.914.4723736.11554
5.615.1122355.85790
29.116.04212215.52048
5.916.6192455.33011
6.018.1872534.87390
35.318.81614814.71248
11.819.4104954.56938
36.419.87615264.46333
19.520.4368174.34239
31.820.81313354.26457
1.721.96072.44.04424
2.822.4991173.94861
22.423.3379413.80863
6.223.7692613.74049
66.924.64728053.60920
19.725.1778253.53434
26.325.58111013.47949
12.026.4075033.37241
31.626.91613263.30980
11.127.7304673.21448
13.928.2685813.15449
5.028.8152093.09587
7.429.2393123.05191
7.429.8233122.99343
7.130.3213002.94543
2.831.3011162.85544
5.831.6282432.82667
6.232.0082602.79395
4.832.3572032.76457
5.532.9932292.71277
4.833.4152032.67942
7.533.9073162.64167
3.634.6281532.58828
2.336.31894.42.47164
4.836.7372032.44441
2.237.69694.22.38438
5.138.6242122.32924
1.839.48875.92.28023。
实施例11：晶型C的制备
称取盐酸瑞伐拉赞2.0g溶于水100.0ml，待溶清后，回流30分钟，冷却，搅拌析晶，过滤，固体用少量水洗涤，真空干燥后得1.1g，收率55.0%。对产物进行测试，熔点：242～246℃，其粉末X-射线衍射图（PXRD）见图11，定义为晶型C。
其具体衍射数据如下：
Intensity%AngleIntensitydvalue
%2-ThetaCountAngstrom
19.54.30362120.52067
6.36.72820013.12753
2.37.51272.611.75955
100.08.599318210.27531
25.410.2608078.61509
12.311.5853907.63209
11.112.2103537.24312
24.412.9687776.82145
51.113.64316246.48543
36.014.68811456.02632
25.815.0218225.89324
11.715.7393735.62590
12.417.3833945.09759
13.817.9764384.93051
26.018.4358284.80882
8.119.3502584.58344
5.519.8431744.47081
6.220.7591984.27538
15.621.3424964.15993
6.521.9182084.05197
4.622.4221463.96201
8.923.1882843.83276
39.524.55412573.62253
65.725.27420893.52100
9.726.0543103.41734
6.627.0282103.29633
27.527.9928753.18494
6.029.0951913.06667
4.030.4891262.92961
5.132.0721612.78850
4.132.6851292.73760
5.232.9771642.71401
3.834.8101212.57516。
实施例12：盐酸瑞伐拉赞无定形态的制备
称取盐酸瑞伐拉赞2.0g溶于甲醇25.0ml，将甲醇溶液在旋转蒸发仪上旋干，将所得样品进行粉末X-射线衍射，得盐酸瑞伐拉赞的无定形粉末X-射线衍射图，见附图12。
其具体衍射数据如下：
Intensity%AngleIntensitydvalue
%2-ThetaCountAngstrom
100.012.69114256.96949
69.922.9829973.86669。
稳定性试验
将实施例1所得晶型A、实施例10所得晶型B及实施例11所得晶型C分别敞口平摊放置，考察在加热60℃条件下样品的稳定性，考察取样时间为10天。粉末X-射线衍射及HPLC检测结果见表1。
表1稳定性试验结果
由表1可知，本发明晶态盐酸瑞伐拉赞晶型A、B及C，在高温60℃条件下，稳定性较好。
将实施例1所得晶型A、实施例10所得晶型B及实施例11所得晶型C样品，均采用药品包装用复合膜密封包装，在温度40℃±2℃（RH75%±5%）的条件下放置6个月。HPLC检测结果见表2。
表2加速试验稳定性考察结果
由表2可知，本发明晶态盐酸瑞伐拉赞晶型A、B及C，在加速试验（温度40℃±2℃、RH75%±5%）条件下均较为稳定，放置产生杂质较少。
本发明并不局限于上述具体实施方式，本领域技术人员还可据此做出多种变化，但任何与本发明等同或者类似的变化都应涵盖在本发明权利要求的范围内。
Claims (19)
1.一种结晶形态的盐酸瑞伐拉赞。
2.根据权利要求1所述结晶形态的盐酸瑞伐拉赞，其制备方法为：将盐酸瑞伐拉赞溶于溶剂中，进行结晶。
3.根据权利要求2所述结晶形态的盐酸瑞伐拉赞，其特征在于：所述溶剂为甲醇、乙醇、95%乙醇水溶液、异丙醇、丙酮、乙腈、DMSO、DMF、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、水中的至少一种。
4.根据权利要求1所述结晶形态的盐酸瑞伐拉赞，其特征在于：所述结晶形态的粉末X-射线衍射图谱在以下2θ角有特征峰：7.45、10.40、12.32、13.40、14.80、16.44、17.00、17.69、19.73、20.87、22.23、23.40、24.36、25.67、26.86、27.84、28.13、29.66、30.18和31.31°，系统误差±0.2°。
5.根据权利要求4所述结晶形态的盐酸瑞伐拉赞，其特征在于：所述结晶形态的粉末X-射线衍射图谱如附图1所示。
6.根据权利要求4所述结晶形态的盐酸瑞伐拉赞，其特征在于：所述结晶形态的熔点为220～223℃。
7.根据权利要求4所述结晶形态的盐酸瑞伐拉赞，其特征在于：所述结晶形态的制备方法：将盐酸瑞伐拉赞溶于有机溶剂，升温至完全溶解，再进行冷却、过滤，即得。
8.根据权利要求7所述结晶形态的盐酸瑞伐拉赞，其特征在于：所述有机溶剂为甲醇、乙醇、95%乙醇水溶液、异丙醇、丙酮、乙腈、DMSO、DMF和乙酸乙酯中的至少一种。
9.根据权利要求1所述结晶形态的盐酸瑞伐拉赞，其特征在于：所述结晶形态的粉末X-射线衍射图谱在以下2θ角有特征峰：7.60、8.09、12.72、13.94、14.47、15.11、16.04、16.62、18.19、18.82、19.41、19.88、20.44、20.81、23.34、24.65、25.18、25.58、26.41、26.92、27.73和28.27°，系统误差±0.2°。
10.根据权利要求9所述结晶形态的盐酸瑞伐拉赞，其特征在于：所述结晶形态的粉末X-射线衍射图谱如附图2所示。
11.根据权利要求9所述结晶形态的盐酸瑞伐拉赞，其特征在于：所述结晶形态的熔点为235～237℃。
12.根据权利要求9所述结晶形态的盐酸瑞伐拉赞，其特征在于：所述结晶形态的制备方法：将盐酸瑞伐拉赞溶于1,4-二氧六环，升温至完全溶解，再进行冷却、过滤，即得。
13.根据权利要求1所述结晶形态的盐酸瑞伐拉赞，其特征在于：所述结晶形态的粉末X-射线衍射图谱在以下2θ角有特征峰：4.30、6.73、8.60、10.26、11.59、12.21、12.97、13.64、14.69、15.02、15.74、17.38、17.98、18.44、19.35、19.84、20.76、21.34、21.92、22.42、23.19、24.55、25.27和27.99°，系统误差±0.2°。
14.根据权利要求13所述结晶形态的盐酸瑞伐拉赞，其特征在于：所述结晶形态的粉末X-射线衍射图谱如附图3所示。
15.根据权利要求13所述结晶形态的盐酸瑞伐拉赞，其特征在于：所述结晶形态的熔点为242～246℃。
16.根据权利要求13所述结晶形态的盐酸瑞伐拉赞，其特征在于：所述结晶形态的制备方法：将盐酸瑞伐拉赞加入到水中，升温至完全溶解，再进行冷却、过滤，即得。
17.权利要求1～16任一项所述结晶形态的盐酸瑞伐拉赞在治疗十二指肠溃疡或胃炎的药物中的应用。
18.一种药物组合物，含有权利要求1～16任一项所述结晶形态的盐酸瑞伐拉赞及其药学上可以接受的载体。
19.权利要求18所述的药物组合物在治疗十二指肠溃疡或胃炎的药物中的应用。
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2015
- 2015-12-02 CN CN201510872374.7A patent/CN105399727A/zh active Pending
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