LU84157A1 - Nouvelles 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones,leur procede de preparation et composition pharmaceutique les contenant - Google Patents

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LU84157A1
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LU
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dione
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cyclobutene
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Aldo Antonio Algieri
Ronnie Ray Crenshaw
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Bristol Myers Co
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Description

La présente invention concerne certaines 1,2-diaminocyclobutène-3,4-diones substituées, de formule : xr1 A-'CH2)mZ(CH2)nNHT=:=rN\ 2 /-A ·
: K
» dans laquelle A est un groupe phényle, furyle, thiényle ou pyridyle substitué, Z est le soufre, l’oxygène ou le 5 groupe méthylène, m est égal à 0-2, n est égal à 2-5 1 2 et R et R ont les définitions données ci-après; Ces composés sont de puissants antagonistes des récepteurs de l'histamine, ils inhibent la sécrétion d'acide gastrique et sont utiles dans le traitement d'ulcères simples de l'es-10 tomac.
Le burimamide (lia) a été le premier antagoniste des récepteurs H2 cliniquement efficace. Il inhibe la sécrétion gastrique chez les animaux, y compris l'homme, mais l'absorption orale est faible.
n-rt* LL x N CH«ZCH~CIL,NH-!!-NHCH, * H 2 2 2 lia; R=H, Z=CH2, X=S Burimamide b; R=CH3, Z=S, X=S Metiamide c; R=CH3, Z=S, X=NCN Cimetidine 15 Le metiamide (Ilb), antagoniste des récepteurs expérimenté par la suite, est plus puissant que le burimamide et est actif par voie orale chez l'homme. Toutefois, son 2 utilité clinique est limitée à cause de sa toxicité (agranulocytose). La cimétidine (Ile) est un antagoniste des récepteurs H2 aussi efficace que le mëtiamide, sans produire d'agranulocytose, et ce composé a été récemment 5 commercialisé comme médicament anti-ulcéreux.
Des informations sur le développement d'antagonistes des récepteurs H2, y compris ceux qui sont commentés | dans le paragraphe précédent, peuvent être trouvées dans k C.R. Ganellin et collaborateurs, Federation Proceedings, ” 10 3j5, 1924 (1976) , in Drugs of the Future, 1_, 13 (1976) , et dans les références bibliographiques qui y sont citées.
Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 4 062 863 décrit des antagonistes des récepteurs H2 de l'histamine de formule :
HET-CH2 Z (CH2 ) 2NH _L=L NHR
15 dans laquelle R est l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou (CH2)22'CH2-HET' ; Z et Z' représentent chacun le soufre ou le groupe méthylène ; et HET et HET' sont chacun un noyau d'imidazole éventuellement substitué par un radical méthyle ou bromo, un noyau de pyridine éventuelle-20 ment substitué par un radical hydroxy, méthoxy, chloro ou bromo, un noyau de thiazole ou un noyau d'isothiazole, * et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. Les brevets des Etats-Unis d'Amérique n° 4 120 968, n° 4 120 973 et n° 4 166 857 sont des divisions 25 de ce brevet, qui ont sensiblement la même description.
La demande de brevet britannique publiée sous le n° 2 023 133 fait connaître des antagonistes de récepteurs K2 de l'histamine de formule R\
fl-N
R.,R0N-Alk-Q- (CH- ) X (CH~) NH-^ Ji- NR4R5 i. z z n z τη ^ „.z
N
3 dans laquelle et R2 représentent, indépendamment, l'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, alcényle, alcynyle, aralkyle, trifluoralkyle ou alkyle substitué par un radical hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, 5 dialkylamino ou cycloalkyle, ou bien R^ et R2, conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, peuvent " former un noyau hétérocyclique, alicyclique de 5 à 10 Â chaînons, qui peut être saturé ou qui peut contenir au ^ moins une double liaison, qui peut être substitué par un 10 ou plusieurs groupes alkyle ou par un groupe hydroxy et/ou qui peut contenir un autre hétéroatome ; Alk est une chaîne alkylénique droite ou ramifiée ayant 1 à 6 atomes de carbone ; Q est un noyau de furanne ou de thiophène incorporé à la molécule dans les positions 2 et 5, le 15 noyau de furanne portant éventuellement un autre substituant R η adjacent au groupe R^^N-Alk, ou bien Q est un noyau benzénique incorporé à la molécule dans ses positions 1 et 3 ou 1 et 4 ; R^ est un halogène, un groupe alkyle (qui peut être substitué par un radical hydroxy ou alkoxy) ; 20 X est un groupe méthylène, l'oxygène ou le soufre ou un 6 5 groupe de liaison ^N-R dans lequel R est l'hydrogène ou un radical méthyle ; n est égal à 0, 1 ou 2 ; m est 3 égal à 2, 3 ou 4 ; R est l'hydrogène ou un groupe alkyle, alcényle, aralkyle, hydroxyalkyle ayant au moins deux 4 5 25 atomes de carbone, alkoxyalkyle ou aryle ; et R et R à, représentent indépendamment l'hydrogène ou un groupe alkyle, alkyle substitué par un radical hydroxy ou alkoxy en C à C_,
1 4 5- J
alcényle, aralkyle ou hétéroaralkyle, ou bien R et R , conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, 30 peuvent former un noyau hétérocyclique saturé pentagonal à heptagonal qui peut renfermer un autre hétéroatome ou le groupe ^NR^, ou bien R et R pris conjointement peuvent former le groupe ^CRgRg, dans lequel Rg est un radical aryle ou hétéroaryle et R^ est l'hydrogène ou 35 un radical alkyle ; et leurs sels et leurs hydrates physiologiquement acceptables.
4
La demande de brevet européen, publiée sous le n° 30 092yfait connaître des antagonistes des récepteurs H2 de l'histamine, de formule : R\ R X <CH2 (CH2)n-NH-R3 i. H2n/ 1 2 dans laquelle R et R représentent de l'hydrogène ou un 5 groupe alkyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle éventuellement substitué par un halogène, à condition qu'au moins 1 2 l'un des groupes R et R soit un groupe alkyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle substitué par un halogène ; X est un noyau phényle portant un ou deux substi- 10 tuants facultatifs ou un noyau aromatique hétérocyclique pentagonal ou hexagonal contenant 1, 2 ou 3 hétéroatomes choisis entre des atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, le noyau hétérocyclique, lorsque cela est possible, portant un substituant facultatif, le substituant facultatif étant 15 choisi entre des substituants halogéno, alkyle, alkoxy, alkylthio, trifluorométhyle, hydroxy et amino ; Y représente O, S, une liaison directe, un groupe 4 méthylène, cis-ou trans-vinylène, sulfinyle ou NR , dans . 4 * lequel R représente H ou un radical alkyle ; ; 20 ma une valeur de 0 à 4 et n a une valeur de 1 à 5 ; * 3 R représente, entre autres, un groupe AB dans lequel A désigne, entre autres, un radical 3,4-dioxocyclobu- tène-l,2-diyle et B désigne entre autres le radical 7 8 7 s ' NR R , dans lequel R et R représentent, entre autres, 25 l'hydrogène ou un radical alkyle, halogénalkyle, alkoxy- carbonyle, alcényle, alcynyle (hydroxy primaire)alkyle 8 9 ou (amino primaire) alkyle, ou bien R et R., conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, peuvent représenter un noyau pentagonal ou hexagonal qui renferme 9 9 30 éventuellement un atome O ou un groupe NR , dans lequel R est l'hydrogène ou un radical alkyle.
5
La présente invention a trait à des antagonistes des récepteurs H2 de l'histamine, qui sont des inhibiteurs efficaces de la sécrétion d'acide gastrique chez des animaux, y compris l'homme, qui sont utiles au traitement 5 d'ulcères simples de l'estomac et d'autres états provoqués ou exacerbés par l'acidité gastrique, et qui répondent à la formule :
K
K1
A- (CH, ) Z (CH, ) NH-c=r-N / m z η K
Av 1 2 dans laquelle R et R représentent chacun, indépendamment, l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et, lorsque R"*- 2 10 est l'hydrogène, R peut aussi être un groupe allyle, propargyle,(cycloalkyle inférieur)-alkyle inférieur, cycloalkyle inférieur, cyanalkyle inférieur, 2-fluoréthyle, 2,2,2-trifluoréthyle, hydroxy, 2,3-dihydroxypropyle, A, i où £ est un nombre entier ayant une valeur de 1 à 6, £ 3 4
15 est un nombre entier ayant une valeur de 1 à 6, R et R
représentent chacun, indépendamment, l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, hydroxy, alkoxy inférieur ou un 3 4 halogène et, lorsque R est l'hydrogène, R peut aussi 3 4 être un groupe trifluorométhyle, ou bien R et R , pris 5
20 conjointement, peuvent être un groupe methylenedioxy, R
est l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alkoxy inférieur, 6 hydroxy, amino ou un halogène, m est un nombre entier de 0 à 2 ; n est un nombre entier de 2 à 5 ; Z est le soufre, l'oxygène ou le groupe méthylène ; 5 et A est un groupe de formule : i R6 R6 || I || R\ |-1— 0 s_ < 8 r6 >(CH2>r^n\ \ * ,«£> - 6 dans laquelle R est l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou un halogène ; r est un nombre entier de 1 à 4 ; et 8 9 10 R et R représentent chacun, indépendamment, l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, allyle, propar- gyle, (alkoxy inférieur)-alkyle inférieur, dont la 4 portion alkoxy inférieur est distante d'au moins deux atomes de carbone de l'atome d'azote, cycloalkyle inférieur 8 9 * 15 ou phényl-(alkyle inférieur), à condition que R et R ne puissent pas tous deux être un groupe cycloalkyle inférieur, 8 9 ou bien R et R , conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, peuvent représenter un groupe pyrro-lidino, méthylpyrrolidino, diméthylpyrrolidino, morpho-20 lino, thiomorpholino, pipëridino, méthylpipéridino, dimëthyl-pipéridino, hydroxypipéridino, N-méthylpipérazino, 1,2,3,6-tétrahydropyridyle, 3-pyrrolino, homopipêridino, heptamêthy-lèneimino, octaméthylèneimino ou 3-azabicyclo/3.2.2/-nonane ; ou un sel, un hydrate ou un produit de solvatation 25 non toxique pharmaceutiquement acceptable de ces composés.
7
La présente invention concerne également des procédés de préparation des composés de formule I et des composés intermédiaires utilisés dans la préparation des composés de formule I.
5 La présente invention englobe -dans son cadre toutes les formes tautomères, les isomères géométriques, les. isomères optiques et des formes zwitterioniques possibles I des composés de formule I, ainsi que leurs mélanges. Les expressions "aRyle inférieur" et "alkoxy inférieur", utilisées : 10 dans le présent mémoire, désignent des groupes alkyle ou alkoxy à chaîne droite ou à chaîne ramifiée contenant 1 à 6 atomes de carbone. De préférence, ces groupes contiennent 1 à 4 atomes de carbone et, notamment, ils contiennent 1 ou 2 atomes de carbone. L'expression "cycloalkyle infé-15 rieur"/ utilisée dans le présent mémoire, désigne un noyau cycloalkyle contenant 3 à 7 atomes de carbone et de préférence 3 à 6 atomes de carbone. Sauf spécification contraire dans le cas particulier, le terme "halogène" utilisé dans le présent mémoire désigne le chlore, le fluor, 20 le brome et l'iode. L'expression "sels non toxiques pharma-ceutiquement acceptables" désigne des sels des composés de formule I avec tout acide non toxique pharmaceutique-ment acceptable. Ces acides sont bien connus et comprennent les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, 25 sulfamique, phosphorique, nitrique, maléique, fumarique, * succinique, oxalique, benzoïque, méthanesulfonique, tar- - trique, citrique, camphosulfonique, lévulinique, etc. Les * sels sont préparés par des procédés connus dans l'art antérieur.
3 0 Les composés de formule I peuvent: être préparés par diverses variantes opératoires, utilisant comme matière de départ un composé de formule : R12 R12 w
II
j-λ 12 8 dans laquelle R est un groupe partant convenable, tel qu'un halogène ou un groupe phénoxy, phénoxy substitué, alkoxy, etc. Des groupes partants convenables sont bien 12 connus de l'homme de l'art. De préférence, R est un 5 groupe alkoxy inférieur et notamment un groupe méthoxy ou éthoxy.
On peut préparer les composés de formule I à 1 partir d'un composé de formule II selon divers schémas réactionnels constituant des variantes. Certains des " 10 composés intermédiaires sont eux-mêmes nouveaux.
Schéma réactionnel 1
ComDOsé A(CH0) Z(CH,) NH- A (CH, )Z (CH- ) NH. .R12 * z m z n z \ z m z n \___/ II ^ -
111 «A
r\
NH NH
R2/ R2/ Ψ N/ R1 R1
Rv2 K A (CH» ) Z (CH— ) — UH N^
\_2 2 m 2 n ^-/V
- R A(CH-) Z(CH-) NH- - _2 m z n z v ΓΛ r -
s IV I
9
Les réactions sont conduites dans un solvant organique inerte ; le méthanol constitue un solvant pratique et facile à obtenir. La température de réaction n'est pas déterminante. La plupart des matières de 5 départ sont très réactives et on préfère conduire la réaction à une température inférieure à la température ambiante, par exemple entre 0 et 10°C. Dans le cas de * certains composés moins réactifs, il est commode de conduire la réaction à la température ambiante. Parfois, il 10 est désirable d'élever ensuite la température du mélange réactionnel (par exemple ä 50 - 60°C) pour achever la réaction.
à » 10
Schéma réactionnel 2 Composé II
/ <NH \HSiCH2)nNH2 R2/ IV ΓΊ v 0^ ^ G? \ /R1
\HS(CH2)nNH2 / ^NH
\ / ^ i R1 * HS(CH2)nmL _< 2
=1 R VI
<γΛ
A (CII~ ) X
2'm Ψ il Z*1 A(CH2)mZ(CH2)„IlIl _K 2 /Ά
Dans le schéma réactionnel 2, X est un groupe . partant classique, tel que fluoro, chloro, bromo, iodo, | 13 i3 _ -O^SR , où R est un radical alkyle inférieur /par exemple méthanesulfonate/, aryle ou aryle substitué /par 5 exemple benzênesulfonate, p-bromobenzënesulfonate ou p-toluènesulfonate/, -O^SF, acétoxy ou 2,4-dinitrophénoxy.
Par commodité et par économie, on préconise l'utilisation d'un composé dans lequel X est le radical chloro. Les conditions réactionnelles pour la préparation des 10 composés de formules IV, V et VI sont telles que décrites ä propos du schéma réactionnel I. La réaction du composé de formule VI avec peut être conduite dans tout solvant organique inerte tel qu'un alcanol, l'acëto- nitrile, le diméthylformamide, le diméthylsuifoxyde, 15 l'acétone, etc. On préfère conduire la réaction dans un alcanol tel que le méthanol, l'éthanol, ou 1'isopropanol.
La température de réaction n'est pas déterminante ; la réaction peut être conduite à des températures d'environ 0 à environ 200°C. Aux basses températures, la réaction v 20 est lente, tandis que de hautes températures conduisent » normalement à l'obtention de produits moins purs à cause i de la décomposition et de la formation de produits secondaires. On préconise normalement de conduire la réaction à la température ambiante. La réaction du composé de 25 formule VI avec le composé AiCH^)^ pour produire le composé de formule I est de préférence conduite en présence d'une base, qui facilite la réaction en agissant comme accepteur d'acide. Des bases convenables comprennent par exemple NaOH, KOH, LiOH, la triéthylamine, la diméthylaniline, 30 l'éthylate de sodium, etc.
12
Une forme de réalisation appréciée de la présente invention réside dans un composé de formule I ayant la structure : R6 R8 -- la --1- 4- (CH^ZtCH^NIi-pzrpNHR2 r9/ '
* M
A
2 dans laquelle R est l'hydrogène, ou un groupe alkyle 5 inférieur, allyle, propargyle, 3-pyridylméthyle ou 6-méthyl-3-pyridylméthyle ; m est un nombre entier de 0 à 2 ; n est un nombre entier de 2 à 5 ; Z est le soufre, l'oxygène ou le groupe méthylène ; 10 est l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ; r est un nombre entier de 1 à 4 ; et 8 9 R et R représentent chacun, indépendamment, g l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ou bien R et 9 R , conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont 15 liés, peuvent représenter un groupe pyrrolidino, méthyl-pyrrolidino, morpholino, thiomorpholino, pipéridino, méthylpipéridino, N-mëthylpipérazino, 1,2,3,6-tétrahydro-pyridyle, homopipêridino, heptaméthylèneimino, octaméthylène-^ imino, ou 3-azabicyclo/3.2.2/-nonane ? 20 ou un sel, hydrate ou produit de solvatation . non toxique, pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
Une autre forme appréciée de la présente invention réside dans le composé de formule I, possédant la structure : R6 R8 r—ï-1 \<CH2)r-H- 4j- (CI12)mZ (cn2)nNH-r=|-NHR2 ^ R9/ „_r, 2 13 dans laquelle R est l'hydrogène, ou un groupe alkyle inférieur, allyle, propargyle, 3-pyridylméthyle, ou 6-méthyl-3-pyridylméthyle ; m est un nombre entier de 0 à 2 ; 5 n est un nombre entier de 2 à 5 ; Z est le soufre, l'oxygène ou le groupe méthylène ; est l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ; . r est un nombre entier de 1 à 4 ; et * 8 9 R et R , représentent chacun, indépendamment, 8 1 ’ 10 l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ou bien R et 9 R , conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, peuvent représenter un groupe pyrrolidino, méthyl-pyrrolidino, morpholino, thiomorpholino, pipéridino, mëthylpipéridino, N-mêthylpipérazino, 1,2,3,6-tétrahydro-15 pyridyle, homopipéridino, heptaméthylèneimino, octaméthy-lèneimino, ou 3-azabicyclo/3.2.2/-nonane ; ou un sel, hydrate ou produit de solvatation non toxique, ou 3-azabicyclo/3.2.2/-nonane ;
Une autre forme de réalisation appréciée de 20 l'invention est le composé de formule I répondant à la structure : R\ le r9/ lCH2>r'^^(CH2)fflZ(CH2)nNH„HHR2
M
» 2 dans laquelle R est l'hydrogène, ou un groupe alkyle inférieur, allyle, propargyle, 3-pyridylméthyle ou 6-méthyl-3-pyridylméthyle ; 25 m est un nombre entier de 0 à 2 ; n est un nombre entier de 2 à 5 ; Z est le soufre, l'oxygène ou le groupe méthylène ; g R est l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ; r est un nombre entier de 1 à 4 ; et 8 9 30 R et R représentent chacun, indépendamment, 14 Ο l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ou bien R 9 et R , conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, peuvent représenter un groupe pyrrolidino, méthyl-pyrrolidino, morpholino, thiomorpholino, pipéridino, 5 méthylpipéridino, N-méthylpipérazino, 1,2,3,6-tétrahydro-pyridyle, homopipëridino, heptamêthylèneimino, octaméthy-lèneimino ou 3-azabicyclo/3.2.2/-nonane ; ou un sel, hydrate ou produit de solvatation non toxique, pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
10 Une autre forme de réalisation appréciée de l'invention réside dans le composé I, répondant à la structure : R\ 2 Id
>(CH2)r--+-(CH2)aZ(CH2)nNH-pr|-NHR
J-A
2 dans laquelle R est l'hydrogène, ou un groupe alkyle inférieur, allyle, propargyle, 3-pyridylméthyle ou 6-15 méthyl-3-pyridylméthyle ; m est un nombre entier de 0 à 2 ; n est un nombre entier de 2 à 5 ; Z est le soufre, l'oxygène ou le groupe méthylène ; R^ est l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ; *20 r est un nombre entier de 1 à 4 ; et 8 9 R et R représentent chacun, indépendamment, * 8 l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ou bien R et 9 R , conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, peuvent représenter un groupe pyrrolidino, méthyl-25 pyrrolidino, morpholino, thiomorpholino, pipéridino, méthylpipéridino, N-mêthylpipérazino, 1,2,3,6-tétrahydro-pyridyle, homopipéridino, heptamêthylèneimino, octamé-thylèneimino, ou 3-azabicyclo/3.2.2/-nonane ; ou un sel, hydrate ou produit de solvatation non 30 toxique, pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
15
Conformément à l'invention, les composés de formule I que l'on apprécie particulièrement, sont les suivants : a) la l-amino-2-/3-(3-pipéridinométhylphénoxy)-5 propylamino/-cyclobutène-3,4-dione, ou un sel, un hydrate ou un produit de solvatation non toxique pharmaceuti-quement acceptable de ce composé ; I b) le chlorhydrate de l-amino-2-/3-(3-pipëridino- méthylphénoxy)propylamino/-cyclobutêne-3,4-dione ; * 10 c) la l-amino-2-{2-/(5-dimëthylaminométhyl-2- furyl)-mêthylthio/éthylamino} cyclobutène-3,4-dione, ou un sel, un hydrate ou un produit de solvatation non toxique pharmaceutiquement acceptable de ce composé ; d) la l-amino-2-{ 2-/(5-diméthylaminométhyl-3- 15 thiényl)-méthylthio/ëthylamino} cyclobutène-3,4-dione, ou un sel, un hydrate ou un produit de solvatation non toxique pharmaceutiquement acceptable de ce composé ; e) la l-amino-2-{2-/(5-pipéridinométhyl-3-thiényl)-méthylthio/-éthylamino} cyclobutène-3,4-dione, ou un sel, 20 un hydrate ou un produit de solvatation non toxique, pharmaceutiquement acceptable de ce composé ? f) la l-amino-2-/3-(3-diméthylaminométhylphënoxy)-propylamino7-cyclobutène-3,4-dione, ou un sel, un hydrate ou un produit de solvatation non toxique, pharmaceutiquement 25 acceptable de ce composé ; I g) la l-amino-2-/3-(3-pyrrolidinométhylphénoxy)- propylamino/-cyclobutène-3,4-dione, ou un sel, un hydrate * ou un produit de solvation non toxique, pharmaceutiquement acceptable de ce composé ; 30 h) la l-amino-2-{ 3-/3-(3-méthylpyrrolidino)méthyl- phénoxy/-propylamino} cyclobutène-3,4-dione, ou un sel, un hydrate ou un produit de solvatation non toxique,pharmaceutiquement acceptable de ce composé ; i) la l-méthylamino-2-/3-(3-pipëridinométhylphénoxy)- 35 propylamino/cyclobutène-3,4-dione, ou un sel, un hydrate ou un produit de solvatation non toxique, pharmaceutiquement acceptable de ce composé ; 16 j) la 2-/3-(3-pipêridinométhylphénoxy)propylamino7- 1-(2-propynylamino)cyclobutène-3,4-dione, ou un sel, un hydrate ou un produit de solvatation non toxique, pharmaceutiquement acceptable de ce composé ; 5 k) la 2-/T-(3-pipéridinométhylphënoxy)propylamino7_ 1-(3-pyridyl)méthylaminocyclobutène-3,4-dione, ou un sel, un hydrate ou un produit de solvatation non toxique, pharmaceutiquement acceptable de ce composé ;
Il _ l) la l-amino-2-/3-(3-hexaméthylèneiminométhyl- . 10 phénoxy)-propylamino/cyclobutène-3,4-dione, ou un sel, un hydrate ou un produit de solvatation non toxique, pharmaceutiquement acceptable de ce composé ? m) la l-amino-2-/3-(3-pipéridinométhylthiophénoxy)-propylamino/cyclobutène-3,4-dione,ou un sel, un hydrate 15 ou un produit de solvatation non toxique, pharmaceutiquement acceptable de ce composé ; n) la l-amino-2-/3-(3-heptaméthylèneiminométhyl-phénoxy)-propylamino/cyclobutène-3,4-dione, ou un sel, un hydrate ou un produit de solvatation non toxique, 20 pharmaceutiquement acceptable de ce composé ; o) la l-amino-2-/3-(3-octaméthylèneiminométhyl-phénoxy)-propylamino/cyclobutène-3,4-dione ou un sel, un hydrate ou un produit de solvatation non toxique, pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
25 Selon un autre de ses aspects, l'invention a trait ” à des composés intermédiaires nouveaux, de formule :
A-(CH21»i,C1VnmFys12 III
12 dans laquelle R est un groupe partant classique choisi entre un halogène/ un groupe phénoxy, phénoxy substitué et alkoxy ; 17 m est un nombre entier de 0 à 2 ; n est un nombre entier de 2 à 5 ; Z est le soufre, l'oxygène ou le groupe méthylène ; et 5 A est un groupe de formule : * R\ r-H r8 r-fn N(CH2)r j--l·- , 0>(CH2Jr—h -Ι Ε9 e9/ R8 R6 g dans laquelle R est l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkoxy inférieur ou un halogène ; r est un nombre entier de 1 à 4 ; et 8 9 R et R représentent chacun, indépendamment, 10 l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, allyle, propar- gyle, (alkoxy inférieur)alkyle inférieur, dont la portion alkoxy inférieur est distante d'au moins 2 atomes de carbone de l'atome d'azote, cycloalkyle inférieur, ou 8 9 phényl-(alkyle inférieur), à condition que R et R ne 15 puissent pas être en même temps un groupe cycloalkyle 8 9 inférieur, ou bien R et R , conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, peuvent former un groupe pyrrolidino, méthylpyrrolidino, dimëthylpyrrolidino, morpholino, thiomorpholino, pipêridino, mëthvlpipéridino, 20 diméthylpipéridino, hydroxypipéridino, N-méthylpipërazino, 18 1,2,3,6-tétrahydropyridyle, 3-pyrrolino, homopipêridino, heptaméthylèneimino, octamëthylèneimino ou 3-azabicyclo-/3.2. 2/-nonane.
Une forme de réalisation appréciée de composés 5 intermédiaires de formule III comprend ceux qui ont la structure : p. R6 R1 (-—|-1 ,,
Nic«,)r4 4-(c«2)mz(CH2>nNHT==rR ma P"’ ' 12 dans laquelle R est un groupe partant classique, choisi entre un halogène, un groupe phénoxy, phénoxy substitué et alkoxy inférieur; 10 m est un nombre entier de 0 à 2 ; n est un nombre entier de 2 à 5 ; Z est le soufre, l'oxygène ou le groupe méthylène ; R est l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ; r est un nombre entier de 1 à 4 ; et 8 9 15 R et R représentent, chacun, indépendamment, 9 l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ou bien R et R , conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, peuvent représenter un groupe pyrrolidino, méthylpyrroli-* dino, morpholino, thiomorpholino, pipéridino, méthyl- 20 pipéridino, N-méthylpipérazino, 1,2,3,6-tétrahydropyridyle, homopipêridino, heptaméthylèneimino, octamëthylèneimino ou 3-azabicyclo/3.2.2/-nonane.
12 19 dans laquelle R est un groupe partant classique, choisi entre un halogène, un groupe phénoxy, phénoxy substitué et alkoxy inférieur ; m est un nombre entier de 0 à 2 ; 5 n est un nombre entier de 2 à 5 ; Z est le soufre, l'oxygène ou le groupe méthylène ; g R est l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ; r est un nombre entier de 1 à 4 ; et * 8 9 R et R représentent chacun, indépendamment, g * . 10 l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ou bien R et 9 R , conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, peuvent représenter un groupe pyrrolidino, méthyl-pyrrolidino, morpholino, thiomorpholino, pipëridino, méthylpipëridino, N-méthylpipérazino, 1,2,3,6-tétrahydro-15 pyridyle, homopipéridino, heptaméthylèneimino, octaméthy-lèneimino ou 3-azabicyclo/3.2.2/-nonane.
Une autre forme de réalisation appréciée des composés intermédiaires de formule III comprend ceux qui répondent à la structure :
>(CH2>r-VTI\ 12 IIIC
r9/ £ Xy'CH2>mZ(CH2)nNHT=rR
M
* 12 20 dans laquelle R est un groupe partant classique, choisi ’ entre un halogène, un groupe phénoxy, phénoxy substitué et alkoxy inférieur ; . m est un nombre entier de 0 à 2 ; n est un nombre entier de 2 à 5 ; 25 Z est le soufre, l'oxygène ou le groupe méthylène ; R° est l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ; r est un nombre entier de 1 à 4 ; et 8 9 R et R représentent chacun, indépendamment, g l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ou bien R et 9 30 R , conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont 20 r liés, peuvent représenter un groupe pyrrolidino, méthyl- pyrrolidino, morpholino, thiomorpholino, pipéridino, méthylpipéridino/ N-méthylpipêrazino, 1,2,3,6-tétrahydro-pyridyle, homopipêridino, heptamëthylëneimino, octaméthy-5 lèneimino ou 3-azabicyclo/3.2.2/-nonane.
Une autre forme de réalisation appréciée des composés intermédiaires de formule III comprend ceux qui ; A ont la structure : R6 Λ R8 IIId
'\(CH2)r—Π" "J_(CH2)mZ(CH2)nNH I-'R
* * H
12 dans laquelle R est un groupe partant classique, choisi 10 entre un halogène, un groupe phénoxy, phénoxy substitué et alkoxy inférieur ; m est un nombre entier de 0 à 2 ; m est un nombre entier de 2 à 5 ; Z est le soufre, l'oxygène ou le groupe méthylène ; g 15 R est l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ; r est un nombre entier de 1 à 4 ; et 8 9 R et R représentent chacun, indépendamment, 8 9 l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ou bien R et R , conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, " , 20 peuvent représenter un groupe pyrrolidino, méthylpyrroli- dino, morpholino, thiomorpholino, pipéridino, méthyl-. pipéridino, N-méthylpipërazino, 1,2,3,6-tétrahydropyridyle, homopipêridino, heptaméthylèneimino, octaméthylèneimino ou 3-azabicyclo/3.2.2/-nonane.
25 Conformément à la présente invention, les composés intermédiaires de formule III que l'on apprécie le plus sont les suivants : a) la l-méthoxy-2-/3-(3-pipéridinométhylphénoxy)-propylamino/-cyclobutène-3,4-dione ; 30 b) la l-méthoxy-2-{2-/(5-diméthylarninomëthyl-2- furyl)-méthylthio/éthylamino} cyclobutène-3,4-dione ; 21 c) la l-mëthoxy-2-{2-/(5-dimëthylaminométhyl-3-thiényl)-méthylthio/éthylamino}cyclobutène-3,4-dione ; d) la l-méthoxy-2-{2-/(5-pipéridinomêthyl-3-thiényl)-méthylthio/éthylamino}cyclobutène-3,4-dione ; 5 e) la l-méthoxy-2-/3-(3-dimëthylaminométhylphénoxy)-.
propylamino/-cyclobutène-3,4-dione ; f) la l-mêthoxy-2-/3-(3-pyrrolidinométhylphénoxy)-propylamino/-cyclobutène-3,4-dione ; g) la l-méthoxy-2-{3-/3-(3-méthylpyrrolidino)-iO méthylphénoxy/-propylamino}cyclobutène-3,4-dione ; h) la l-méthoxy-2-/3-(3-hexaméthylêneiminomëthyl-phénoxy)-propylamino/cyclobutène-3,4-dione ; i) la l-méthoxy-2-/3-(3-pipéridinométhylthiophënoxy)-propylamino/cyclobutène-3,4-dione ; 15 j) la l-méthoxy-2-/3-(3-heptaméthylèneiminométhyl- phënoxy)-propylamino/cyclobutène-3,4-dione ; k) la l-méthoxy-2-/3-(3-octaméthylèneiminométhyl-phénoxy)-propylamino/cyclobutène-3,4-dione.
Les matières de départ de formule II utilisées 20 dans la préparation des composés de l'invention sont des composés connus ou sont préparées par des procédés connus (voir par exemple l'article très documenté publié par A.H. Schmidt, dans Synthesis, pages 961-994 (décembre 1980) et les références bibliographiques qui y sont citées). 25 Pour l'usage thérapeutique, les composés de i formule I, doués d'activité pharmacologique, sont normale ment administrés sous la forme d'une composition pharmaceu-* tique comprenant comme ingrédient actif, ou comme ingrédient actif essentiel, au moins un composé de cette formule 30 sous sa forme de base ou sous la forme d'un sel d’addition d’acide non toxique pharmaceutiquement acceptable, en association avec un support acceptable du point de vue pharmaceutique.
Les compositions pharmaceutiques peuvent être 35 administrées par voie orale, par voie parentérale ou en suppositoire, par voie rectale. On peut utiliser une grande variété de formes pharmaceutiques. Ainsi, lorsqu'on 22 : utilise un support solide, la préparation peut être transformée en comprimés, placée à l'intérieur d'une capsule en gélatine dure, sous forme de poudre ou de pastille, ou sous la forme d'une dragée ou d'une tablette.
5 Si l'on utilise un véhicule liquide, la préparation peut être sous la forme d'un sirop, d'une émulsion, d'une capsule en gélatine molle, d'une solution stérile injectable ou d'une suspension liquide, aqueuse ou non aqueuse.
A
Les compositions pharmaceutiques sont préparées par des . ^ 10 techniques classiques appropriées à la préparation désirée.
La dose des composés de l'invention dépend non seulement de facteurs tels que le poids du patient, mais aussi du degré désiré d'inhibition d'acide gastrique et de la puissance du composé particulier que l'on utilise.
15 L'établissement de la dose particulière à utiliser est du ressort du médecin traitant. Dans le test sur le chien présentant une poche de Heidenhain décrit ci-dessous, la cimétidine a une dose DE,.q orale de 3,3 μιηοΐεε/^α. La dose orale habituelle de cimétidine pour un être humain 20 adulte est de 300 mg, administrée quatre fois par jour.
Les doses orales habituelles de départ chez un être humain adulte sont facilement déterminées pour les composés de la présente invention, à partir de leur de^q orale dans ce même test. Ainsi, lorsque la dose DE,-q orale est 2 5 de 0,33 μ mole /kg, la dose orale de départ doit d'ordinaire être d'environ 30 mg, administrée quatre fois par jour, B.
etc. Des calculs similaires peuvent être faits pour des doses intraveineuses. Ces doses de départ (et le nombre de fois qu'on les administre par jour) sont naturellement 30 sujettes à variation par adaptation de la dose aux circons-: tances particulières concernant le patient individuel. Avec les composés préconisés de l'invention, chaque unité posologique orale contient l'ingrédient actif en une quantité d'environ 5 à environ 300 mg et notamment d'environ 10 à 35 environ 100 mg. L'ingrédient actif est de préférence administré en doses égales une-à quatre fois par jour.
Il a été démontré que les antagonistes des récepteurs de l'histamine étaient des inhibiteurs efficaces 23 de la sécrétion gastrique chez les animaux, y compris l'homme (Brimblecombe et collaborateurs, J. Int. Med.
Res., 3, 86 (1975)). L'évaluation clinique de la cimétidine, antagoniste des récepteurs de 1'histamine, a montré 5 qu'il s'agissait d’un agent thérapeutique efficace dans le traitement de la maladie appelée ulcère simple de l'estomac (Gray et collaborateurs, Lancet, 1^, 8001 (1977)). Deux des * modèles classiques utilisés pour la détermination de l'activité antisécrëtoire gastrique d'antagonistes des récepteurs 10 H2 de l'histamine chez les animaux sont le test du rat à fistule gastrique et le test du chien à poche de Heidenhain. Les valeurs de DE,.q pour certains des composés de l'invention dans ces deux tests sur les animaux sont données sur les tableaux I et II ci-après.
15 Détermination de l'activité antisecrétoire gastrique chez le rat présentant une fistule gastrique
On utilise des rats mâles Long Evans pesant environ ; 240-260 g au moment de l'implantation de la canule. Le type 20 et le mode d'implantation de la canule en acier inoxydable dans la paroi antérieure de la région pré-stomacale correspondent essentiellement à la description donnée par Pare et collaborateurs /Laboratory Animal Science, 27, 244 (1977)7· Les éléments de la fistule sont conçus, et le mode opéra-25 toire est mis en oeuvre, exactement de la manière décrite dans la réfé- * rence ci-dessus. Après l'opération, les animaux sont logés individuellement dans des cages à fond plein dans lesquelles on a introduit de la 5 sciure et on leur laisse de la nourriture et de l'eau à volonté pendant toute la période de rétablissement. Les animaux ne sont pas utilisés à 30 des fins expérimentales pendant au moins quinze jours après la méthode opératoire.
On fait jeûner les animaux, mais on leur fournit de l'eau à volonté pendant 20 heures avant le début des essais. Immédiatement avant de recueillir les sécrétions, 35 on ouvre la canule et on lave l'estomac en douceur avec 30-40 ml de solution physiologique de sel ou d'eau distillée chaude pour éliminer tout contenu résiduel. La sonde est ensuite vissée dans la canule à la place du 24 bouchon vissable obturateur et le rat est placé dans une cage rectangulaire en matière plastique transparente mesurant 40 cm de longueur, 15 cm de largeur et 13 cm de hauteur. Le fond de la cage présente une fente centrale 5 d'environ 1,5 cm de largeur sur 25 cm de longueur, destinée ä recevoir la sonde qui pend à travers elle. De cette façon, . le rat n'est pas immobilisé et peut se mouvoir librement a dans la cage pendant les périodes au cours desquelles les sécrétions sont recueillies. Le reste de l'essai est 10 conduit de la manière décrite par Ridley et collaborateurs /Research Comm. Chem. Path. Pharm., 3/7, 365 (1977)_/.
Les sécrétions gastriques recueillies pendant la première heure après le lavage de l'estomac sont jetées, attendu qu'elles peuvent être contaminées. Pour l'évalua-15 tion orale, la sonde est ensuite retirée de la canule et remplacée par le bouchon vissable. De l'eau (2 ml/kg) est administrée oralement par tubage gastrique et l'animal réintègre la cage pour une durée de 45 minutes. Après cette période, le bouchon vissable est retiré et remplacé 20 par une sonde à laquelle une petite fiole en matière plastique a été fixée pour recueillir les sécrétions gastriques. On recueille un échantillon pendant 2 heures (ce qui représente la sécrétion témoin), on retire la sonde et on remet en place le bouchon vissable. Le médicament d'essai 25 est à présent administré par voie orale en un volume de 2 ml/ a kg par tubage gastrique. 45 minutes plus tard, le bouchon vissable est à nouveau retiré, remplacé par la sonde reliée • à une petite fiole en matière plastique et un autre échan tillon est recueilli pendant 2 heures. Les sécrétions 30 contenues dans le second échantillon sont comparées à celles de l'échantillon témoin, de manière à déterminer les effets du médicament d'essai.
Lorsque des composés d'essai doivent être évalués par voie parentérale, on injecte à l'animal^par voie 35 intrapéritonéale ou sous-cutanée, le véhicule du composé d'essai en un volume de 2 ml/kg, immédiatement après avoir jeté la portion initiale recueillie pendant 60 minutes.
25
On recueille un échantillon pendant 2 heures (sécrétion témoin) et on injecte aux animaux,par voie intrapéritonéale ou par voie sous-cutanée, le composé d'essai en un volume de 2 ml/kg. On recueille un autre échantillon pendant 5 2 heures et on compare ses sécrétions avec celles de la période témoin pour déterminer les effets du médicament.
Les échantillons sont centrifugés et placés dans * un tube gradué de centrifugeuse en vue d'une détermination de volume. L'acidité titrable est déterminée par titrage » 10 d'un échantillon d'un ml, jusqu'à un pH de 7,0 avec de 1'hydroxyde de sodium 0,02 N, en utilisant une burette automatique et un pH-mëtre êlectrométrique (radiomètre).
La production d'acide titrable est calculée en microéquivalents par multiplication du volume en millilitres 15 par la concentration de l'acide en milliéquivalents par litre.
’ Les résultats sont exprimés par un pourcentage d'inhibition par rapport à des mesures témoins. On construit des courbes de réponse à la dose et on calcule les valeurs , 20 de DEçjq par des méthodes d'analyse par régression. On utilise au moins trois rats à chaque niveau de dose et on utilise un minimum de trois niveaux de doses pour la détermination d'une courbe de réponse à la dose.
Détermination de l'activité antisécrétoire 25 gastrique chez le chien muni d'une poche de
Heidenhain
Avant l'intervention chirurgicale,on utilise les profils d'hématologie et de chimie sanguine et on effectue une estimation de l'état général de santé des chiens de : 30 sexe femelle qui ont été choisis. On vaccine les chiens au moyen de "Tissue Vax 5" (DHLP - Pitman-Moore) et on les installe dans des locaux usuels pour animaux, pour une période d'observation de quatre semaines, de manière que des maladies en voie d'apparition puissent se manifester.
35 On fait jeûner les chiens en leur donnant de l'eau à volonté pendant 24 heures avant l'intervention chirurgicale.
26 L'anesthésie est effectuée au sel de sodium de "Pentothal" (Abbott) à la dose de 25-30 mg/kg par voie intraveineuse. L'anesthésie subséquente est entretenue au méthoxyflurane (Pitman-Moore). Une incision médiane le 5 long de la ligne blanche de l'appendice xiphoïde à l'ombilic offre une bonne exposition et facilite la fermeture. L'estomac est relevé dans le champ opératoire, » la grande courbure est tendue en des points multiples et des pinces sont disposées le long de la ligne d'incision * 10 choisie. On forme la poche à partir du corps de l'estomac de manière à recueillir véritablement le suc des cellules pariétales. On effectue la résection d'environ 30 % du volume du corps. La canule est en une matière légère, biologiquement inerte, telle que 'Nylon” ou "Delrin", les dimensions et les 15 moyens de fixation étant choisis d'après DeVito et Harkins /J. Appl. Physiol. , _14, 138 (1959_)_/. Après l'opération, on traite les chiens avec des antibiotiques et un analgésique. On les laisse se rétablir pendant deux à trois mois. Cn conduit des essais de la façon suivante. On 20 fait jeûner les chiens pendant une nuit (environ 18 heures) en leur fournissant de l'eau à volonté avant chaque expérience. On dispose les chiens dans un appareil de suspension et on introduit une canule dans la veine saphène pour l'administration du médicament. On fait infuser continuel-25 lement de l'histamine sous la forme base (100 .ug/kg/h) et du maléate de chlorphéniramine (0,25 mg/kg/h) (en un volume de 6 ml/h) à l'aide d'une pompe à infusion Harvard.
«
On doit laisser aux chiens une durée d'infusion de 90 minutes avant qu'ils atteignent un régime constant 30 de production d'acide. A ce moment, on administre le médicament ou la solution normale de sel (témoin) en même temps que le sëcrétagogue en un volume de 0,5 ml/kg pendant une période de 30 secondes. Lorsqu'on doit effectuer des études orales, on administre le médicament 35 par gavage gastrique en un volume de 5 ml/kg. L'infusion du sëcrétagogue est poursuivie et des échantillons de suc gastrique sont prélevés toutes les 15 minutes pendant 27 4,5 heures. Chaque échantillon est mesuré au demi-millilitre le plus proche et l'acidité titrable est déterminée par titrage d'un échantillon de 1 ml à pH 7,0 avec de 1'hydroxyde de sodium 0,2 N, au moyen d'une burette automatique et d'un 5 pH-mètre clectrométrique (radiomètre). On calcule la production d'acide titrable en microéquivalents, en multipliant le volume en millilitres par la concentration de l'acide en milliéquivalents par litre.
Les résultats sont exprimés par le pourcentage 10 d'inhibition par rapport aux valeurs témoins. On construit des courbes de réponse à la dose et on calcule les valeurs DEj.q par des méthodes d'analyse par régression. On utilise trois à cinq chiens à chaque niveau de dose et on utilise un minimum de trois niveaux de doses pour la détermination 15 d'une courbe de réponse à la dose.
"Celite" est une marque déposée de la firme Johns-Manville Products Corporation, désignant une terre de diatomées.
Dans les exemples suivants, toutes les températures 20 sont exprimées en °C.
% 28 *
TABLEAU I
Activité antisécrétoire gastrique chez le rat présentant une fistule gastrique DE50, voie sous- Puissance relative_ Composé cutanée /"μ moles/ ^ cimëtidine = 1,0/ kç[7 »
Cimëtidine 3,8 l,o (2,3-5,5)*
Composé de l'exemple 1 0.023 162 (0,011-0,037) (77-328)*
Composé de l'exemple 2 <1 >4
Composé de l'exemple 3 λ,4 «\,1
Composé de l'exemple 9 0,055 61 (0,016-0,14) (20-204)
Composé de l'exemple lOi 0,08 48 (0,04-0,16) (21-97)
Composé de l'exemple 10j 0,044 88 * . (0,019-0,09) (36-211)
Composé de l'exemple 10m 0,7 5,4 (0,36-1,4) (2,1-12)
Composé de l'exemple 11 0,067 50 (0,02-0,18) (15-169)
Composé de l'exemple 12 0,094 44 (0,046-0,17) (22-90)
Composé de l'exemple I4d 0,031 124 (0,016-0,056) (6.2-243) £) Les nombres placés entre parenthèses sont les limites de confiance à 95 %.
29
= TABLEAU II
Activité antisecrétoire gastrique chez le chien présentant une poche de Heidenhain I— -^-1—;-1
Puissance relative
Composé -y /cimétidine = 1,0/ /μ moles/kg/ (VOIE INTRAVEINEUSE)
Cimétidine 2,18 1/0 (1,48-2,95)1
Composé de l'exemple 1 0,024 87 (0,019-0,029) (62-117)1
Composé de l'exemple 2 ^20
Composé de l'exemple 9 ^40
Composé de l'exemple 10i >40 (VOIE ORALE)
Cimétidine 3,29 1/0 (1,05-5,19) * e Composé de l'exemple 1 0,16 25 (0,10-0,22) (14-40) c
Composé de l'exemple 9 ^20
Les nombres placés entre parenthèses sont les limites de confiance à 95 %.
30 EXEMPLE 1 'l-amino-2-/3-(3-pipéridinométhylphénoxy)propyl-amino/cyclobutène-3,4-dione
On ajoute en une seule fois une solution de 3-(3-5 pipéridinométhylphénoxy)propylamine (à partir du dichlorhy-drate, 4/46 g ; 13,9 mmoles) /préparée conformément à la w demande de brevet britannique publiée sous le numéro ' 2 023 133/ dans 40 ml de méthanol à une solution de 1,2- diméthoxycyclobutène-3,4-dione (1,97 g ; 13,9 mmoles) dans 10 40 ml de méthanol qui a été refroidie à 5° dans un bain de glace et d’eau. Après 2 heures à la température ambiante, on refroidit la solution à 5° et on fait barboter de l’ammoniac anhydre en excès dans la solution pendant 5 minutes. On agite le mélange à la température ambiante 15 pendant 18 heures, puis on le filtre pour obtenir 4,35 g de produit.
Le produit (4,20 g ,- 12,2 mmoles) est mis en suspension dans 40 ml d’éthanol aqueux à 95 %, et 6,11 ml (12,2 mmoles) de HCl 2,0 N aqueux sont ajoutés sous 20 agitation. La solution est filtrée sur "Celite", refroidie à 0° pendant 17 heures, puis filtrée en donnant 4,33 g du composé indiqué dans le titre, sous la forme de son chlorhydrate fondant à 254-257°.
Analyse : C% H% N % Cl % 25 Calculé pour C^gl^gClN^O^ : 60,08 6,90 11,06 9,33 * Trouvé (corrigé compte tenu de 0,28 % de H20) : 59,73 6,97 11,14 9,36 EXEMPLE 2 30 l-amino-2-{ 2-/(5-dimérh^laminomëthyl-2-furyl)- méthylthio/~éthylamino}cyclobutëne-3,4-dione
On ajoute goutte à goutte,en une période de 30 minutes, une solution de 2-/(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)-méthylthio/éthylamine (2,89 g ; 13,5 mmoles) /préparée 35 conformément au mode opératoire décrit dans le brevet belge n° 857 388/ dans 30 ml de méthanol à une solution froide (5°) sous agitation de 1,2-diméthoxycyclobutène- « 31 3,4-dione (1,92 g ; 13,5 mmoles) dans 50 ml de inéthanol.
Après 3 heures à la température ambiante, on refroidit la solution à 5° et on y fait barboter pendant 5 minutes de 11 ammoniac anhydre en excès. On agite le mélange à la 5 température ambiante pendant 18 heures, puis on le filtre pour obtenir 2,48 g du composé indiqué dans le titre, fondant à 227-230° (décomposition).
- . On prépare un échantillon analytique par recris tallisation dans de l’éthanol aqueux à 95 I, puis dans 10 du mêthanol, et on le déshydrate sous vide sur ^2^5 Pen^ant 18 heures pour obtenir le composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une substance solide poisseuse non friable ; le spectre RMN (100 MHz) dans du dg-dimêthylsulfoxyde montre la présence d'environ 0,2 mole de mêthanol.
15 Analyse : C%H%N%S%
Calculé pour C^H^gN^O^S.O^ CH^O : 54,01 6,32 13 ,31 10,15
Trouvé (valeurs corrigées compte tenu de 0,54 % de H20) : 53,72 6,07 14,01 10,51 EXEMPLE 3 20 1-antino-2-{ 2-/ (5-diméthylaminométhyl-2-thiényl)- méthylthio/-éthylamino}cyclobutëne-3,4-dione
On ajoute en une seule fois une solution de 2,06 g (8,94 mmoles) de 2-/(5-diméthylaminométhyl-2-thiényl)-méthylthio/éthylamine /préparée conformément au mode opéra-25 toire décrit dans le brevet belge n° 867 105/ dans 20 ml de mêthanol à une solution froide (5°) de 1,2-diméthoxy-cyclobutène-3,4-dione (1,27 g ; 8,94 mmoles) dans 20 ml de • mêthanol. Après 3,5 heures à la température ambiante, on refroidit la solution à 5° et on y fait barboter pendant 30 5 minutes de l'ammoniac anhydre en excès. On agite le mélange pendant 18 heures à la température ambiante, puis on le filtre pour obtenir 2,66 g de produit. Par recristallisation dans de l'éthanol aqueux à 95 %, on obtient le composé indiqué dans le titre, fondant à 240-243° (décom-35 position).
32 s Analyse : C%H%N%S%
Calculé pour C14H19N3°2S2 : 5l'67 5,88 12,91 19,70
Trouvé : 51,60 5,76 12,97 19,69 EXEMPLE 4 5 2-{ 2-/ (S-diméthylaminométhyl^-fury^méthylthio/- éthylamino}-l-méthylaminocyclobutëne-3,4-dlone
On ajoute en une seule fois une solution de 2,89 g , (13,5 irimoles) de 2-/(5-diméthylaminomêthyl-2-furyl)- méthylthio7éthylamine dans 30 ml de méthanol à une solu-. 10 tion froide (5°) de 1,2-diméthoxycyclobutëne-3,4-dione (1,92 g ; 13,5 mmoles) dans 50 ml de méthanol. Après 3 heures à la température ambiante, on refroidit la solution à 5° et on y fait barboter pendant 5 minutes de la méthyl-amine anhydre en excès. On agite le mélange pendant 18 15 heures à la température ambiante, on l'évapore sous pression réduite, puis on le triture avec de 11acëtonitrile et on le filtre pour obtenir 2,9 g de produit brut. On place le produit sur 40 g de gel de silice (particules de 37-62 μπι) et on le chromatographie par une méthode de 20 chromatographie instantanée en utilisant une élution selon gradient de méthanol-acétonitrile. Les fractions intéressantes sont évaporées, puis rassemblées dans du méthanol, traitées au charbon de bois, filtrées et évaporées pratiquement à sec. La substance solide est triturée avec de 25 11acëtonitrile et filtrée en donnant le composé indiqué dans le titre, fondant à 176-177,5°.
Analyse : C%H%N%S% , Calculé pour ^^5^21^^3^3^ : 88'7^· 6^54 12,99 9,91 ^ Trouvé (valeurs corrigées 3 0 compte· tenu de 1,86 % d'eau) : 55,46 6,39 13,14 10,30 EXEMPLE 5 2-{2-/(5-dimëthylaminométhyl-2-thiényl)méthylthio/-éthylamino}-l-méthylaminocyclobutëne-3,4-dione 35 On ajoute une solution de 1,32 g (5,73 mmoles) de 2-/(5-dimêthylaminométhyl-2-thiënyl)-méthylthio/éthylamine dans 20 ml de méthanol à une solution froide (5°) de 1,2-diméthoxycyclobutène-3,4-dione (814 mg ; 5,73 mmoles) 33 dans 15 ml de méthanol. Au bout de 3,5 heures à la température ambiante, on refroidit la solution à 5° et on y fait barboter de la mêthylamine anhydre en excès pendant 5 minutes. On agite le mélange pendant 70 heures à la 5 température ambiante, puis on le filtre pour obtenir 1,38 g de produit. Par recristallisation dans l'éthanol, » on obtient le composé indiqué dans le titre, fondant à ; . 185-187°.
Analyse : C%H%N% S % 10 Calculé pour ^5^21^3^2^2 : 53,07 6,23 12,38 18,89
Trouvé : 53,18 6,21 12,25 18,94 EXEMPLE 6 l-amino-2-{ 2-/(5-diméthylaminométhyl-4-mëthyl-2-thiényl)-méthylthio/éthylamino} cyclobutène-3,4-dione 15 Un mélange de 3,0 g (12,3 mmoles) de 2-/75- dimé thy1aminométhy1-4-mé thy1-2-thi ény1)methy11hio/éthy1-amine /préparé conformément au mode opératoire décrit dans la demande de brevet britannique publiée sous le n° 2 063 875/ et de 1,56 g (12,3 mmoles) de l-amino-2-20 méthoxycyclobutène-3,4-dione dans 50 ml de méthanol est agité à la température ambiante pendant 18 heures, puis filtré en donnant 3,72 g de produit. Par recristallisation dans de l'éthanol aqueux à 95 %, on obtient 3,1 g du composé indiqué dans le titre.
25 Le produit (3,1 g ; 9,13 mmoles) est mis en sus pension dans 40 ml de méthanol et un volume de 1,52 ml de HCl 6,0 N aqueux est ajouté sous agitation. Le mélange • est filtré et la matière solide est recristallisée dans du méthanol aqueux en donnant le composé indiqué dans le 30 titre, sous la forme de son chlorhydrate fondant à 202-205°.
Analyse : C%H%N%S%C1%
Calculé pour C15H21N3C>2S2HC1 : 47,93 5,90 11,18 17,06 9,43
Trouvé (valeurs corrigées, 35 compte tenu de 0,38 % de H20): 47,74 5,79 11,41 17,21 9,42 34 EXEMPLE 7 l-amino-2-{2-/ (S-pipéridinométhyl^-méthyl^-thiényl) méthylthio/-éthylamino}cyclobutène-3,4-dione
On répète le mode opératoire général de l'exemple 6, 5 à la différence que la 2-/(5-dimêthylaminomêthyl-4-mêthyl- 2-thiényl)méthylthio/ëthylamine utilisée dans cet exemple est remplacée par une quantité équimolaire de 2-/(5-j pipéridinométhyl-4-méthyl-2-thiényl)méthylthio/-éthylamine /préparée conformément au mode opératoire décrit dans la , 10 demande de brevet britannique publiée sous le n° 2 063 875/.
Le produit (3,64 g ; 9,6 mmoles) est mis en suspension dans 50 ml d'éthanol, et 4,8 ml de HCl aqueux 2,0 N sont ajoutés sous agitation. Le mélange est filtré et la matière solide est recristallisée dans de l'éthanol aqueux, en 15 donnant le composé indiqué dans le titre sous la forme de son chlorhydrate fondant à 150-157°.
Analyse : C%H%N%S%C1%
Calculé pour C18H25N303S2HC1 : 51,97 6,30 10,10 15,41 8,52
Trouvé (valeurs corrigées 20 compte tenu de 1,58 % de H20): 52,05 6,33 10,37 15,24 8,16 EXEMPLE 8 l-amino-2-/3- (3-pipéridinométhylphénoxy) propylamino/-. cyclobutëne-3,4-dione
Une solution de 3-(3-pipéridinométhylphénoxy)propyl-25 amine (obtenue à partir du dichlorhydrate, 43,37 g ; - ^ 0,135 mole ) dans 250 ml de méthanol, est ajoutée à une suspension de l-amino-2-méthoxycyclobutène-3,4-dione ' . (17,16 g ; 0,135 mole) dans 350 ml de méthanol et le ; mélange est agité à la température ambiante. Au bout de 30 22 heures, le mélange est filtré en donnant 38,0 g de produit.
Le produit (38,0 g ; 0,111 mole) est mis en suspension dans 375 ml d'éthanol aqueux à 95 %, et 55,3 ml de HCl aqueux 2,ON sont ajoutés sous agitation. Le mélange 35 est filtré en donnant 40,5 g du composé indiqué dans le titre sous la forme de son chlorhydrate qui est identique au produit préparé dans 1'exemple 1.
35
Le produit est encore purifié par dissolution dans de l'éthanol aqueux à 30 %, puis filtré sur un tampon de gel de silice et de carbone, évaporé, et la matière solide est recristallisée dans de l'éthanol aqueux en 5 donnant un chlorhydrate incolore du composé indiqué dans le titre, fondant à 257-259°.
. Analyse : C%H%N%C1% ; . Calculé pour C^E^N^C^HCl : 60,08 6,90 11,06 9,33
Trouvé : 59,82 7,10 10,87 9,47 Γ ' 10 EXEMPLE 9 l-amino-2-/3-(3-diméthylaminométhylphénoxy)propyl-amino/cyclobutëne-3,4-dione
Un mélange de 3-(3-diméthylaminométhylphénoxy)-propylamine (1,41 g ; 6,77 mmoles) /préparé conformément 15 au mode opératoire décrit dans le brevet belge n° 867 106/ et de l-amino-2-méthoxycyclobutène-3,4-dione (0,86 g ; 6,77 mmoles) dans 40 ml de méthanol, est agité à la température ambiante pendant 20 heures, puis filtré en donnant 1,95 g du composé indiqué dans le titre.
20 Le produit (1,95 g ; 6,43 mmoles) est mis en suspension dans 35 ml d'éthanol et additionné, sous agitation, de 3,21 ml de HCl aqueux 2,0 N. Le mélange est filtré et la matière solide est recristallisée dans de l'éthanol aqueux, en donnant le chlorhydrate du composé 25 indiqué dans le titre, fondant à 205-207°.
Analyse : C%H%N%C1%
Calculé pour cl6H2iN3°3HC1 : 56,55 6,52 12,37 10,43 * Trouvé : 56,25 6,56 12,36 10,27 EXEMPLE 10 30 On répète le mode opératoire général de l'exemple 9/ à la différence qu'on remplace la 3-(3-diméthylaminométnyl-phénoxy)propylamine utilisée dans cet exemple par une quantité équimolaire, respectivement, de (a) 3- (3-pyrrolidinométhylphénoxy)propylamine, 35 (b) 3-/3-(2-méthylpyrrolidino)mêthylphénoxy/propylamine, (c) 3-/3-(3-méthylpyrrolidino)méthylphénoxy/propylamine, (d) 3-/3-(4-méthylpipéridino)mëthylphénoxy/propylamine, 36 (e) 3-(3-morpholinométhylphéncxy)propylamine, (f) 3-/3-(4-hydroxypipéridino)néthylphënoxy/propylamine, (g) 3-/3-(N-méthylpipërazino)methylphénoxy/propylamine, (h) 3-/3-(1,2,3,6-tétrahydro-l-pyridyl)méthylphénoxy/- 5 propylamine, (i) 3-(3-hexaméthylôneininométhylphênoxy)propylamine, v (j) 3-(3-heptamëthylèneiminomêthylphënoxy)propylamine, ; . (k) 4-(3-pipéridinométhylphénoxy)butylamine, (1) 5-(3-pipéridinométhylphénoxy)pentylamine, • 10 (m) 3-(3-octaméthylèneiminométhylphénoxy)propylamine, (n) 3-/3-(3-azabicyclo/3.2.2/non-3-yl)méthylphénoxy/-propylamine, et (o) 3-/3-(3-pyrrolino)méthylphénoxy7propylamineT et on produit ainsi,
15 (a) la l-amino-2-/3-(3-pyrrolidinométhylphénoxy)propylamino/L
cyclobutène-3,4-dione sous la forme de son chlorhydrate fondant ä 192,5-195°.
Analyse : C%H%N%C1%
Calculé pour °18Η23Ν303Η(:1 : 59,10 6,61 11,49 9,69 20 Trouvé (valeurs corrigées compte tenu de 0,55 % de 1^0)58,92 6,73 11,61 9,41 (b) la l-amino-2-3-/3-(2-méthylpyrrolidino)méthylphénox^/-propylaminocyclobutène-3,4-dione sous la forme de son chlorhydrate fondant à 210-212°.
25 Analyse : C%H%N%C1%
Calculé pour CigH25N303HCl : 60,08 6,90 11,06 9,33
Trouvé : 59,97 6,92 10,88 9,46 ’ (c) la l-amino-2-{3-/ 3-(3-méthylpyrrolidino)méthylphénoxy/- propylamino}-cyclobutène-3,4-dione sous la forme de 30 son chlorhydrate fondant à 184,5-187°.
Analyse : C%H%N%C1%
Calculé pour C^H^I^C^HCl : 60,08 6,90 11,06 9,33
Trouvé (valeurs corrigées compte tenu de 0,26 % de 35 H20) : 60,43 7,02 11,03 9,31 (d) la l-amino-2-{3-/3-(4-mëthylpipëridino)méthylphënoxy/-propylamino}cyclobutène-3,4-dione, 37 (e) la l-amino-2-/3-(3-morpholinomêthylphénoxy)propyl-amino/cyclobutène-3,4-dione, (f) la l-amino-2-{3-/3-(4-hydroxypipêridino)méthylphénoxy/-propylamino}cyclobutêne-3,4-dione, 5 (g) la l-amino-2-{ 3-/3-(N-mëthylpipërazino)mëthylphénoxy/- propylamino}cyclobutène-3,4-dione, (h) la l-amino-2-{ 3-/3-(1,2,3,6-tëtrahydro-l-pyridyl)-s méthylphénoxy/-propylamina}cyclobutène-3,4-dione, point de fusion 213-215°(décomposition), = i 10 (i) la l-amino-2-/3-(3-hexaméthylèneiminométhylphénoxy)- propylamino/-cyclobutène-3,4-dione sous la forme de son chlorhydrate fondant à 200-202°.
Analyse : C%H%N%C1%
Calcule pour C2qE^N^O^HCI : 60,98 7,16 10,67 9,00 15 Trouvé (valeurs corrigées compte tenu de 0,28 % de H20) : 61,25 7,14 10,55 8,61 (j) la l-amino-2-/3-(3-heptamêthylèneiminométhylphénoxy)— propylamino/-cyclobutène-3,4-dione, point de fusion mal 20 défini, décomposition graduelle ~ 200-240°.
Analyse : C % H % N %
Calculé pour C2iH29N3°3 : 67,90 7,87 11,31
Trouvé : 66,44 7,74 11,33 (k) la l-amino-2-/4-(3-pipéridinométhylphénoxy)butylamino/- 25 cyclobutène-3,4-dione, . ^ (1) la l-amino-2-/5-(3-pipéridinométhylphénoxy)pentylamino/- cyciobutène-3,4-dione, (m) la l-amino-2-/3-(3-octaméthylèneiminométhylphënoxy)propyl- 4 amino/-cyclobutène-3,4-dione, point de fusion mal 30 défini.
Analyse : C % H % N %
Calculé pour C22H31^3^3 : ^8,54 8,11 10,90
Trouvé : 68,42 8,42 11,10 (n) la l-amino-2-{3-/3-(3-azabicyclo/3.2.2/non-3-yl)méthyl- 3 5 phénox^/-propylamino }cyclobutène-3,4-dione, sous la forme de son chlorhydrate fondant à 162-164°, et » 38 (o) la l-amino-2-{3-/3-(3-pyrrolino)mëthylphénoxy/propyl-amino}cyclobutêne-3,4-dione, respectivement.
EXEMPLE 11 l-méthylamino-2-/3- (3-pipéridinométhylphénoxy) -5 propylamino/cyclobutëne-3,4-dione
Une solution de 3-(3-pipéridinomêthylphénoxy)-propylamine (obtenue à partir du dichlorhydrate, 3,21 g, 1 10,0 immoles) dans 40 ml de mêthanol, est ajoutée à une * solution de 1,2-diméthoxycyclobutêne-3,4-dione (1,42 g ; 10 10,0 immoles) dans 40 ml de mêthanol. Après 1 heure à 10°, et au bout de 30 minutes à la température ambiante, on refroidit la solution à 5° et on y fait barboter pendant 5 minutes de la méthylamine anhydre en excès. On agite le mélange pendant 17 heures à la température ambiante, 15 puis on le filtre pour obtenir 2,77 g de produit..
Le produit (2,77 g) est mis en suspension dans 40 ml d'éthanol, et 4,07 ml (8,1 mmoles) de HCl aqueux 2N sont ajoutés sous agitation, en donnant le chlorhydrate du composé indiqué dans le titre, fondant à 194-198°.
20 Analyse : C % H % N %
Calculé pour C2QH27N303.HCl : 60,99 7,16 10,67
Trouvé (valeurs corrigées, compte 60,63 6,96 10,71 tenu de 1,35 % de H20) : EXEMPLE 12 25 2-/3-(3-pipéridinométhylphénoxy)propylamino/-!- (3-pyridyl)-méthylaminocyclobutene-3,4-dione
On répète le mode opératoire général de l'exemple 11, à la différence que la méthylamine utilisée dans « cet exemple est remplacée par 1,08 g (10,0 mmoles) de 30 3-aminométhylpyridine. Le produit brut est placé sur 65 g de gel de silice (37-62 μπι) et chromatographié par une méthode de chromatographie instantanée en utilisant une élution selon un gradient de mêthanol-chlorure de méthylène, contenant 1 % de NH^OH. Les fractions intéres-35 santés sont rassemblées, évaporées et le résidu solide est recristallisé dans du mêthanol en donnant le composé indiqué dans le titre, fondant à 174-178,5°.
39
Analyse : C % H % N %
Calculé pour ^25^30^4*^3 : 69,10 6,96 12,89
Trouvé (valeurs corrigées, compte tenu de 0,52 % de H20) : 68,80 7,03 12,74 5 EXEMPLE 13 2-/3-(3-pipéridinométhylphénoxy)propylamino/-!-propylaminocyclobutëne-3,4-dione ; On répète le mode opératoire général de l’exemple * 11, à la différence que la méthylamine utilisée dans cet 4 10 exemple est remplacée par 4,0 ml (48,7 mmoles) de propylamine. Le produit brut est placé sur 60 g de gel de silice (37-62 um) et Chromatographié par une méthode de chromatographie instantanée en utilisant une élution selon un gradient de mêthanol-chlorure de méthylène. Les 15 fractions intéressantes sont rassemblées et le résidu solide est recristallisé dans du méthanol, en donnant le composé indiqué dans le titre, fondant à 158-160°.
Analyse : C % H % N %
Calculé pour C22H3iN3°3 68,54 8,11 10,90 20 Trouvé : 68,11 8,25 11,21 EXEMPLE 14
On répète le mode opératoire général de l'exemple 12, à la différence que la 3-aminométhylpyridine utilisée dans cet exemple est remplacée par une quantité molaire 25 respective en excès (a) d'éthylamine, (b) de n-butylamine, . (c) d'allylamine, (d) de propargylamine, 30 (e) de benzylamine, et (f) de 6-méthyl-3-aminomëthylpyridine, et on produit ainsi respectivement, (a) la l-êthylamino-2-/3-(3-pipéridinomêthylphénoxy)propyl-amino/-cyclobutène-3,4-dione, 35 (b) la l-butylamino-2-/3-(3-pipëridinométhylphénoxy)propyl- amino/-cyclobutène-3,4-dione, 40 (c) la l-allylamino-2-/3-(3-pipéridinométhylphénoxy)propyl-amino/-cyclobutène-3,4-dione, fondant à 158-159,5°.
Analyse : C % H % N %
Calculé pour C22H29N3°3 : 68,90 7,62 10,96 5 Trouvé : 68,81 7,70 10,72 (d) la 2-/3-(3-pipéridinomëthylphénoxy)propylamino/-l-(2-propynylamino)cyclobutène-3,4-dione, fondant à . 158-160°.
Analyse : C % H % NI
' * 1Û Calculé pour C22H27N3°3 : 69,27 7,13 11,02
Trouvé : 69,26 7,25 10,78 (e) le chlorhydrate de l-benzylamino-2-/3-(3-pipéridino-mëthylphénoxy)propylamino/-cyclobutène-3,4-dione, fondant à 136-140°.
15 Analyse : C%H%N%C1%
Calculé pour C26H31N303HC1 : 66,44 6,86 8,94 7,54
Trouvé : 65,41 7,08 8,83 7,67 et (f) la 1-(6-méthyl-3-pyridyl)méthylamino-2-/3-(3-pipéridino- 20 ' méthylphénoxy)propylamino/cyclobutène-3,4-dione.
EXEMPLE 15 l-amino-2-/3-(6-pipéridinométhyl-2-pyridyloxy)-propylamino/-cyclobutène-3,4-dione A. 2-chloro-6-pipéridinométhylpyridine 25 On ajoute 87,2 g (0,49 mole) de N-bromosuccinimide * . et 1,0 g de peroxyde de benzoyle à 50,0 g (0,392 mole) de 2-chloro-6-méthylpyridine dans 393 ml de tétrachlorure de * carbone. On agite le mélange au reflux pendant 22 heures, on le refroidit à 10° et on le filtre. Le filtrat refroidi 30 est ensuite traité par lente addition de 83,5 g (0,98 mole) de pipéridine et on le maintient sous agitation à la température ambiante pendant 18 heures. Après élimination du bromhydrate de pipéridine par filtration, le filtrat est concentré à environ la moitié de son volume et extrait 35 avec 65 ml de HCl 6N et 40 ml de HCl 3N. Les extraits acides sont rendus basiques avec de l'hydroxyde de sodium à 40 % et le produit est extrait au chlorure de méthylène.
41
Le solvant est évaporé et le résidu est distillé en donnant 41 % du composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile incolore bouillant à 101-103°/0,45 mm de mercure. Analyse : C%H% N % Cl % 5 Calculé pour C^H^Cl^ : 62,71 7,18 13,29 16,82
Trouvé : 61,71 7,31 13,63 17,20 B. N-/3-(6-pipéridinomëthyl-2-pyridyloxy)propyl·/— formamide »
On ajoute 12,84 g (0,171 mole) de 3-aminopropanol = 10 à une suspension de 50 % d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale (7,96 g, 0,166 mole) dans 180 ml de DMF anhydre et on chauffe le mélange à 80-83°. On ajoute ensuite goutte à goutte une solution de 34,0 g (0,161 mole) de 2-chloro-6-pipéridinomêthylpyridine /préparée dans 15 l'étape A/ dans 180 ml de DMF anhydre et lorsque l'addition est terminée, on élève la température à 125-128° pendant 3 heures, puis on la maintient pendant 17 heures à la température ambiante. Les sels précipités sont séparés par filtration et le solvant est chassé sous vide. Le résidu 20 huileux est dissous dans du chlorure de méthylène, lavé à l'eau, déshydraté et le solvant est évaporé. Ce résidu est redissous dans de 1'acétonitrile et extrait au "Skellysolve B". Après élimination du solvant, l'huile brute est purifiée par chromatographie instantanée sur 270 g de gel de silice 25 (37-62 μπι) en utilisant une élution selon un gradient de méthanol et de chlorure de méthylène et on 1'évapore pour obtenir le produit indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile jaune : 21,63 g (48,4 %).
C. 3-(6-pipéridinométhyl-2-pyridyloxy)propylamine 30 On ajoute 19,6 g (70,7 mmoles) de N-/3-(6-pipéri- : dinométhyl-2-pyridyloxy)propyl/formamide /préparé dans l'étape B~f à une solution de pastilles d'hydroxyde de potassium à 85 % (18,63 g, 0,332 mole) dans 180 ml de méthanol et on chauffe la solution au reflux modéré 35 pendant 20 heures. On chasse le solvant sous vide et on purifie partiellement le résidu par redissolution dans environ 180 ml de méthanol à 20 % dans le chlorure de méthylène et par passage à travers un tampon de 38 g de 42 gel de silice. La silice est lavée avec une quantité additionnelle de 120 ml d'éluant et les filtrats rassemblés sont évaporés en donnant une huile de couleur ambrée.
La purification finale est effectuée par chromatographie 5 instantanée sur 120 g de gel de silice (37-62 μm) en utilisant une élution selon un gradient de méthanol et de chlorure de méthylène contenant 0,5 % de NH^OH.
Le composé indiqué dans le titre est obtenu sous la forme d'une huile jaune en un rendement de 63 %.
10 D. l-amino-2-/3-(6-pipéridinométhyl-2-pyridyloxy)- propylamino/-cyclobutëne-3,4-dione
On agite â la température ambiante pendant 18 heures un mélange de 2,5 g (10 mmoles) de 3-(6-pipéridinométhyl-2-pyridyloxy)-propylamine /préparé dans l'étape c7 et de 15 1,27 g (10 mmoleß) de l-amino-2-méthoxycyclobutène-3,4- dione dans 35 ml de méthanol et on filtre pour obtenir 2,71 g de produit.
On met le produit (2,71 g, 7,87 mmoles) en suspension dans 35 ml d'éthanol absolu et on ajoute en agitant 20 7,87 ml de HCl aqueux 6,0 N. Au bout de 64 heures à 0°, on recueille le sel par filtration et on le fait recristalliser dans de l'éthanol aqueux, pour obtenir le chlorhydrate du composé indiqué dans le titre, fondant à 255-258°.
Analyse : C%HSN%C1% 25 Calculé pour Cl8H24N403HCl : 56,77 6,61 14,71 9,31
Trouvé : 56,71 6,80 14,41 9,98 * EXEMPLE 16 l-amino-2-/3-(6-diméthylaminométhyl-2-pyridyloxy)-propylamino/-cyclobutëne-3,4-dione 30 On répète le mode opératoire général de l'exemple 15, à la différence qu'on remplace la pipêridine utilisée dans l'étape A par un excès de diméthylamine anhydre. Le produit (2,26 g, 7,43 mmoles) est mis en suspension dans 40 ml d'éthanol à 95 % et 7,43 ml de HCl 2,0 N sont 35 ajoutés sous agitation. Après évaporation de la majeure partie du solvant, le résidu est trituré sous de l'alcool isopropylique et recristallisé dans de l'éthanol aqueux en donnant le chlorhydrate du composé indiqué dans le titre, fondant â 230-234° (décomposition).
43
Analyse : C % H % N % Cl %
Calculé pour cl5H20N4O3HC1 : 52,87 6,21 16,44 10,40
Trouvé : 51,52 5,98 16,64 10,88 EXEMPLE 17 5 l-amino-2-/2-(3-pipéridinométhylthiophénoxy)éthyl- amino/cyclobutène-3,4-dione A. Chlorure de m-dithiobenzoyle - . Un mélange d'acide m-dithiobenzoïque (20,8 g, 67,9 mmoles) /préparé conformément au mode opératoire 10 décrit dans J. Chem. Soc., Londres, 119, 1792 {1921)/ et de 200 ml de chlorure de thionyle est chauffé au reflux pendant 4 heures, filtré et le chlorure de sulfuryle en excès est chassé sous vide.
B. Dithio-bis-3,31-N,N-di(pipéridino)benzène-15 carboxamide
Le produit brut venant de l'étape A, dissous dans 100 ml de tétrahydrofuranne,est ajouté goutte à goutte à 3°, à une solution de pipéridine (25,1 g, 0,29 mole) dans 500 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange est agité à 20 la température ambiante pendant 76 heures et versé dans 1500 ml de HCl dilué (environ 2N) . Au bout d'une heure, le produit est extrait dans de l'éther et lavé successivement avec de l'eau, de 1'hydroxyde de sodium IN aqueux et de l'eau. Le solvant est évaporé en laissant 26,4 g 25 du composé indiqué dans le titre.
" î C. 3-(pipéridinomëthyl)thiophënol
On ajoute goutte à goutte, sous atmosphère d'azote, * une solution de dithio-bis-3,3'-N,N-di(pipéridino)- benzènecarboxamide (141,5 g, 0,32 mole) /préparée dans 30 l'étape B/ dans 2200 ml d'éther à une suspension d'hydrure de lithium et d'aluminium (45,3 g, 1,19 mole) dans 2200 ml d'éther et on agite le mélange à la température ambiante pendant 20 heures. On décompose le mélange par l'addition d'une solution saturée de sulfate de sodium et 35 on le filtre. On agite le gâteau du filtre avec 3000 ml
d'eau et on ajoute une solution d'acide citrique monohydraté (550 g, 2,62 moles) dans 550 ml d'eau. On ajuste le pH
44 de la solution à environ 2 avec HCl 12N, puis on élève le pH à 8 avec de 1'hydroxyde d'ammonium concentré. La solution est épuisée par extraction à l'éther en donnant 120 g de produit.
5 Une portion aliquote du composé indiqué dans le titre a été recristallisée dans 1'isopropanol ; point de fusion 121-123° ; spectre de masse 206 (M+).
Analyse : C % H % N % S%
Calculé pour : 69,56 8,21 6,76 15,46 ; 10 Trouvé : 69,02 8,03 6,67 15,06 D. N-{2-/3-(pipéridinométhyl)thiophënoxy/éthyl}-phtalimide
Un mélange de 2,07 g (10 mmoles) de 3-(pipéridinométhyl) thiophénol /préparé dans l'étape C/ et de 2,41 g 15 (9,5 mmoles) de N-(2-brométhyl)phtalimide, dans 10 ml de DMF anhydre,est agité à la température ambiante pendant 84 heures. Le solvant est évaporé sous pression réduite et l'huile brute est soumise à une chromatographie instantanée sur 100 g de gel de silice (37-62 μΐη) , en utilisant 20 du méthanol à 2,5 % dans le chlorure de méthylène avec 0,2 % de NH^OH comme éluant. Les fractions intéressantes sont rassemblées et évaporées en donnant une huile qui est cristallisée sous de l'éther. Par recristallisation dans l'acétonitrile, on obtient 1,2 g du bromhydrate du 25 composé indiqué dans le titre, fondant à 180-181,5°.
Analyse : C%H%N%Br%S%
Calculé pour C22^24^2°2^Br : 57,26 5,46 6,07 17,32 6,95 Trouvé : 56,98 5,43 6,30 17,51 7,10 E. 2-(3-pipéridinom3Îhylthiophénoxy)éthylamine 30 On ajoute 1,79 g (56,0 mmoles) d'hydrazine anhydre à une suspension de 5,17 g (11,2 mmoles) de bromhydrate de N-{2-/3-(pipéridinométhyl)thiophénoxy/éthyl}-phtalimide /préparée dans l'étape d7 dans 200 ml d’éthanol à 95 %, on agite ä la température ambiante pendant 18 heures et on 35 filtre. On concentre le filtrat et on agite le résidu semi-solide avec plusieurs portions d'éther. L'évaporation du solvant donne 2,8 g du composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile jaune.
45 F. l-amino-2-/2-(3-pipéridinométhylthiophénoxy)-éthylamino/-cyclobutène-3,4-dione L'amine brute préparée dans l'étape E (1,4 g, 4,05 mmoles) dans 40 ml de mêthanol est ajoutée à une 5 suspension de 0,515 g (4,05 mmoles) de l-amino-2-mêthoxy-cyclobutène-3,4-dione, dans 100 ml de mêthanol. Le mélange est agité pendant 20 heures à la température ambiante, • ; puis filtré en donnant 0,8136 g de produit. Une seconde récolte est obtenue à partir de la liqueur-mère concentrée 10 et les lots rassemblés sont recristallisés dans le mêthanol en donnant 0,786 g (56 %) du composé indiqué dans le titre, fondant à 228-230° (décomposition).
Analyse : C%H%N%S%
Calculé pour cl8H23N3°2S : 62/58 6'71 12,16 9,28 15 Trouvé : 62,17 6,36 12,59 9,60 EXEMPLE 18 l-amino-2-/3-(3-pipéridinométhylthiophénoxy)propyl-amino/-cyclobutène-3,4-dione A. N—{3-/3-(pipéridinométhyl)thiophenoxy/propyl}-20 phtalimide
On répète le mode opératoire général de l'étape D de l'exemple 17, à la différence que le N-(2-brométhyl)-phtalimide utilisé dans cet exemple est remplacé par une quantité équimolaire de N-(3-bromopropyl)-phtalimide. Le 25 produit Chromatographié est recristallisé dans l'alcool 1 ; isopropylique en donnant le composé indiqué dans le titre, sous la forme de son chlorhydrate, fondant à 188-192°.
« Analyse : C%H%N%Br%
Calculé pour C22^26N2°2SHBr : 88'10 5,72 5,89 16,81 30 Trouvé : 57,79 5,41 5,73 16,80 B. 3-(3-pipéridinométhylthiophénoxy)propylamine
On ajoute 26,9 g (0,54 mole) d'hydrate d'hydrazine à une solution de 58,0 g (0,12 mole) de bromhydrate de N-{3-/3-(pipéridinométhyl)thiophénoxy/-propyl}phtalimide 35 /préparée dans l'étape A/ dans 1650 ml d'éthanol à 95 % et on chauffe le mélange réactionnel à 45° pendant 4,5 heures. On dilue le mélange avec 500 ml d'éther, on le 46 filtre et on évapore le filtrat à sec pour obtenir le composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile de couleur ambrée (14,1 g). Par distillation d'une portion aliquote, on obtient une huile incolore bouillant à 5 l54-l55°/0,15 mm de mercure.
Analyse : C % H % N %
Calculé pour C15H24N2S : 68,13 9,15 10,59
Trouvé : 67,37 9,07 10,94 C. l-amino-2-/3-(3-pipéridinométhylthiophénoxy)-10 propylamino7~cyclobutëne-3,4-dione «
On ajoute 1,20 g (9,5 mmoles) de l-amino-2-méthoxycyclobutène-3,4-dione, à une solution de l'amine brute préparée dans l'étape B (2,50 g, 9,5 mmoles) dans 75 ml de méthanol et on agite le mélange à la température 15 ambiante, pendant 16 heures. Le précipité est filtré en donnant 2,82 g de produit brut.
Le produit solide brut (2,82 g (7,84 mmoles) est mis en suspension dans 30 ml d'éthanol à 95 %, et 4,0 ml de HCl aqueux 2,0 N sont ajoutés sous agitation. Au bout 20 d'environ 15 minutes, on ajoute 40 ml d'acétone et on conserve le mélange à la température ambiante pendant 16 heures. On fait recristalliser le précipité dans de l'éthanol aqueux pour obtenir 1,64 g du chlorhydrate du composé indiqué dans le titre, fondant à 236-237,5°.
25 Analyse : C%H%N%S%C1%
Calculé pour HCl : 57,64 6,62 10,61 8,10 8,95 4 Trouvé ; 57,72 6,56 10,66 8,49 8,88 EXEMPLE 19 » l-amino-2-{2-/(5-diméthylaminométhyl-3-thiényl)-30 méthylthio/-éthylamino jcyclobutène-3,4-dione
Un mélange de 2,11 g (8,68 mmoles) de 2-/(5-diméthylaminométhyl-3-thiényl)-méthylthio/éthylamine /préparé conformément au mode opératoire décrit dans la demande de brevet européen publiée sous le n° 27 744/ et 35 de 1,10 g (8,68 mmoles) de l-amino-2-méthoxycyclobutëne- 3,4-dione, dans du méthanol, est agité à la température ambiante pendant 18 heures et filtré. Le produit brut 47 est recristallisé dans du 2-méthoxyéthanol en donnant 1,30 g du composté indiqué dans le titre, sous la forme d'une substance solide incolore, fondant à 234-236°.
Analyse : C%H%N%S% 5 Calculé pour C14H19N3°2S2 : 51,66 5,88 12,91 19,71
Trouvé : 51,53 5,64 12,62 19,91 EXEMPLE 20 l-amino-2-{2-/(5-pipéridinométhyl-3-thiényl)— méthylthio/-éthylaIninol·cyclobutène-3,4-dione » , 10 On répète le mode opératoire général de l'exemple 19, à la différence que l'on remplace la 2-/(5-diméthyl-aminométhyl-3-thiényl)méthylthio/-éthylamine utilisée dans cet exemple par une quantité équimolaire de 2-/(5-pipéri-dinométhyl-3-thiényl)méthylthio/ëthylamine /préparée confor-15 mément au mode opératoire décrit dans la demande de brevet européen n° 27 744 précitée/. La substance solide brute est recristallisée dans du 2-méthoxyêthanol en donnant le composé indiqué dans le titre (1,27 g), fondant à 236-238°.
20 Analyse ; C % H % N % S %
Calculé pour C^E^NgC^^ : 55,86 6,34 11,50 17,54
Trouvé : 55,59 6,23 11,75 17,62 EXEMPLE 21 l-amino-2-/3-(5-diméthylaminométhyl-3-thiényloxy)-25 propylamino/-cyclobutëne-3,4-dione
On fait réagir, conformément au mode opératoire général de l'exemple 19, un mélange équimolaire de 4-/3-(amino)propoxy7-N,N-diméthyl-2-thiophèneméthanamine /préparé conformément au mode opératoire décrit dans la 30 demande de brevet européen n° 27 744 précitée/ et de l-amino-2-méthoxycyclobutène-3,4-dione, pour obtenir le composé indiqué dans le titre.

Claims (18)

  1. 48 REVENDICATIONS 1. Composé de formule : Z«1 AMCVra«(C^nM=r\, · 1 ya < 1 2 * dans laquelle R et R représentent chacun, indépendamment, l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et, lorsque R1 2 5 est l'hydrogène, R peut aussi être un groupe allyle, propargyle, (cycloalkyle inférieur)-alkyle inférieur, cycloalkyle inférieur, cyanalkyle inférieur, 2-fluoréthyle, 2,2,2-trifluoréthyle, hydroxy, 2,3-dihydroxypropyle, - 5-0'raiV RJ N où £ est un nombre entier ayant une valeur de 1 à 6, £ 3 4 1Q est un nombre entier ayant une valeur de 1 à 6, R et R à représentent chacun, indépendamment, l’hydrogène, un groupe alkyle inférieur, hydroxy, alkoxy inférieur ou un 3 4 halogène et, lorsque R est l’hydrogène, R peut aussi 3 4 être un groupe trifluorométhyle, ou bien R et R , pris 5 15 conjointement, peuvent être un groupe méthylènedioxy, R est l’hydrogène, m est un nombre entier de 0 à 2 ; n est un nombre entier de 2 à 5 ; Z est le soufre, l'oxygène ou le groupe méthylène ; 20 et A est un groupe de formule ï 5 49 R6 r6 ' ><CH2,rO" ' ^(CH^^TV R\,CH2,rÎV rAL7 ou 2γΤη^ g dans laquelle R est l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou un halogène ; r est un nombre entier de 1 à 4 ; et 8 9 R et R représentent chacun, indépendamment, 5 l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, allyle, propargyle, (alkoxy inférieur)-alkyle inférieur, dont la portion alkoxy inférieur est distante d'au moins deux atomes de carbone de l'atome d'azote, cycloalkyle inférieur ou 8 9 phényl-(alkyle inférieur), à condition que R et R ne 10 puissent pas tous deux être un groupe cycloalkyle 8 9 inférieur,ou bien R et R , conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, peuvent représenter un groupe pyrrolidino, mëthylpyrrolidino, diméthylpyrrolidino, morpholino, thiomorpholino, pipéridino, méthylpipéridino, « 15 diméthylpipéridino, hydroxypipéridino, N-méthylpipërazino, 1,2,3,6-têtrahydropyridyle, 3-pyrrolino, homopipéridino, heptaméthylèneimino, octaméthylèneimino ou 3-azabicyclo-/3.2.2/-nonane ; ou un sel, un hydrate ou un produit de solvatation 20 non toxique pharmaceutiquement acceptable de ces composés.
  2. 2. N------r"^ \ „ - r2 y—\ - <r xo vi - i 2 ' dans laquelle R , R et n ont les définitions données ci-dessus, puis à faire réagir le composé de formule VI avec un composé de formule : A(CH2)mX dans laquelle A et m ont les définitions déjà données et 5 X est un groupe partant, pour produire le composé de formule I.
    2. Un composé suivant la revendication 1, de formule : A-<cVmZ(CVnNnT=r\ 2 1 50 1 2 dans laquelle R et R représentent chacun, indépendamment, l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et, lorsque R1 est l'hydrogène, R peut aussi être un groupe allyle, propargyle (cycloalkyle inférieur)-alkyle inférieur, Λ^3",ΟΗ2,ρ" °U 5 où £ et q représentent chacun, indépendamment, un nombre
  3. 3. Un composé suivant la revendication 1, de » formule : R6 R8 I—^ 1 la \<CH2)r-{l- 4j- <CH2)mZ(CH2NHR2 R6 r8 —1— NîtCH,) --j- 4” (CHO Z(CH2) NH1=t-NHR2 Ib q/ R y1 (CH2) r's// \\ 2 Ic r9/ NV(CH2)mZ(CH2)nNH-p=pNHR *6Λ;=/ r6 y /-A 2 10 dans laquelle R est l'hydrogène, ou un groupe alkyle inférieur, allyle, propargyle, 3-pyridylméthyle ou 6-méthyl-3-pyridylméthyle ; m est un nombre entier de 0 à 2 ; n est un nombre entier de 2 à 5 ; 15. est le soufre, l'oxygène ou le groupe méthylène; 52 g R est l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ; r est un nombre entier de 1 à 4 ; et 8 9 R et R représentent chacun, indépendamment, g l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ou bien R et q
    3 S entier de 1 à 6 et R et R représentent chacun l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe alkoxy inférieur; m est un nombre entier de 0 à 2 ; n est un nombre entier de 2 à 5 ; 10. est le soufre, l'oxygène ou le groupe méthylène ; et A est un groupe de formule : R6 R6 R\ I R8 (-4—1 N<CH >—I--\- , Nwjl,)—1--[- , R9/ ^ R° 6 dans laquelle R est l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe alkoxy inférieur ; 15. est un nombre entier de 1 à 4 ; et 8 9 R et R représentent chacun, indépendamment, l'hydrogène 8 9 ou un groupe alkyle inférieur, ou bien R et R , conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, peuvent 51 représenter un groupe pyrrolidino, méthylpyrrolidino, morpholino, thiomorpholino, pipêridino, méthylpipêridino, N-méthylpipërazino, 1,2,3,6-tétrahydropyridyle, homopipé-ridino, heptaméthylèneimino, octamëthylèneimino ou 3-aza-5 bicyclo/3.2.2^/-nonane ; ou un sel, hydrate ou produit de solvatation non toxique, pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
  4. 4. Un composé suivant la revendication 3, dans 2 lequel R est l'hydrogène, ou un sel, hydrate ou produit 15 de solvatation non toxique, pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
  5. 5. La l-amino-2-/3-(3-piρëridino:rnéthylphênoxy)··· propylamino/-cyclobutène-·3 ,4-dione, ou un sel, un hydrate ou un produit de solvatation non toxique, pharmaceutiquement 20 acceptable de ce composé ; le chlorhydrate de l-amino-2-/3-(3-pipéridino-méthylphénoxy)propylamino/-cyclobutène-3,4-dione ? la l-amino-2-{2-/(5-diméthylaminométhyl-2-furyl ) -méthylthio/éthylamino }cyclobutène-3,4-dione, ou ion 25 sel, un hydrate ou un produit de solvatation non toxique pharmaceutiquement acceptable de ce composé ; la l-amino-2-{2-/(5-diméthylaminométhyl-3-thiényl)-méthylthio/éthylamino}cyclobutène-3,4-dione, ou un sel, un hydrate ou un produit de solvatation non toxique 30 pharmaceutiquement acceptable de ce composé ; la l-amino-2-{2-/(5-pipëridinométhyl-3-thiënyl)— méthylthio/-êthylamino}cyclobutène-3,4-dione, ou un sel, un hydrate ou un produit de solvatation non toxique, pharmaceutiquement acceptable de ce composé ; 35 la l-amino-2-/3-(3-diméthylaminomêthylphénoxy)- propylamino/-cyclobutène-3,4-dione, ou un sel, un hydrate, ou un produit de solvatation non toxique, pharmaceutiquement acceptable de ce composé ? 53 la l-amino-2-/3-(3-pyrrolidinométhylphênoxy)~ propylamino/-cyclobutène-3,4-dione7 ou un sel, un hydrate, ou un produit de solvatation non toxique, pharmaceutiquement acceptable de ce composé ; 5 la l-amino-2-{3-/3-(3-mëthylpyrrolidino)méthylphéno- xy7-propylamino}cyclobutène-3,4-dione ou un sel, un hydrate, ou un produit de solvatation non toxique, pharmaceutiquement acceptable de ce composé ; la l-mëthylamino-2-/3-(3-pipëridinomêthylphénoxy)-10 propylamino/cyclobutène-3,4-dione, ou un sel, un hydrate, ou un produit de solvatation non toxique, pharmaceutiquement acceptable de ce composé ; la 2-/3-(3-pipéridinométhylphénoxy)propylamino/-1-(2-propynylamino)cyclobutène-3,4-dione, ou un sel, un 15 hydrate ou un produit de solvatation non toxique, pharmaceutiquement acceptable de ce composé ; la 2-/3-(3-pipêridinométhylphênoxy)propylamino/-1-(3-pyridyl)méthylaminocyclobutène-3,4-dione, ou un sel, un hydrate ou un produit de solvatation non toxique, 20 pharmaceutiquement acceptable de ce compose ; la l-amino-2-/3-(3-hexaméthylèneiminométhyl-phénoxy)-propylamino/cyclobutène-3,4-dione, ou un sel, un hydrate ou un produit de solvatation non toxique, pharmaceutiquement acceptable de ce composé ; 25 la l-amino-2-/3-(3-pipéridinométhylthiophénoxy)- propylamino/cyclobutêne-3,4-dione, ou un sel, un hydrate, ou un produit de solvatation non toxique, pharmaceutiquement acceptable de ce composé ; la l-amino-2-/3-(3-heptaméthylèneiminométhyl-30 phénoxy)-propylamino/cyclobutène-3,4-dione, ou un sel, un hydrate ou un produit de solvatation non toxique, pharmaceutiquement acceptable de ce composé ; la l-amino-2-/3-(3-octaméthylëneiminométhyl-phénoxy)-propylamino/cyclobutène-3,4-dione ou un sel, un 35 hydrate ou un produit de solvatation non toxique, pharmaceutiquement acceptable de ce composé, selon la r even di cat ion 1. 54
    5 R , conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, peuvent représenter un groupe pyrrolidino, méthyl-pyrrolidino, morpholino, thiomorpholino, pipéridino, . . méthylpipëridino, N-mêthylpipérazino, 1,2,3,6-têtrahydro- pyridyle, homopipéridino, heptamâthylèneimino, octaméthy-10 lèneimino ou 3-azabicyclo/3.2 ._2/-nonane ; ou un sel, hydrate ou produit de solvatation non toxique, pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
  6. 6. Un composé de formule : A- (CH2 ) mz (CH2 ) n!ffi-p==r R1 2 3 4 5 6 III & L : 12 * dans laquelle R est un groupe partant classique choisi entre un halogène et un groupe phénoxy, phénoxy substitué et alkoxy ; 5. est un nombre entier de 0 à 2 ; n est un nombre entier de 2 à 5 ; Z est le soufre, l'oxygène ou le groupe méthylène ; et A est un groupe de formule : g R6 8 R6 \ I R8 —-f— N(CH2)r-|j— 4- , ><ci>2>r-|f- 4- . ; ,&> “ R dans laquelle est l'hydrogène, un groupe alkyle infé 2 rieur, un groupe alkoxy inférieur ou un halogène ; 3 r est un nombre entier de 1 à 4 ; et 8 9 4 R et R représentent chacun, indépendamment, 5 l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, allyle, propar- 6 gyle, (alkoxy inférieur)alkyle inférieur, dont la portion alkoxy inférieur est distante d'au moins 2 atomes de carbone de l'atome d'azote, cycloalkyle inférieur, ou phényl-(alkyle inférieur), à condition que R et R ne puissent pas être en même temps un groupe cycloalkyle 55 8 9 inférieur, ou bien R et R , conjointement avec l’atome d'azote auquel ils sont liés, peuvent former un groupe pyrrolidino, mêthylpyrrolidino, diméthylpyrrolidino, morpholino, thiomorpholino, pipéridino, méthylpipéridino, 5 diméthylpipéridino, hydroxypipéridino, N-méthylpipérazino, 1,2,3,6-tétrahydropyridyle, 3-pyrrolino, homopipéridino, heptamëthylèneimino, octaméthylèneimino ou 3-azabicyclo-/3.2.2/-nona.ne.
  7. 7. Un composé selon la revendication 6, de . . 10 formule : R6 R8 -1- >cVr-ij- -H-lcH2>mz<CH2>nNHT==rRl2 1IIa R ^ R6 R8 -1- Illb ^(cH2)r-i4- 4j- <cVmz(cVnNHT=^Rl2 R r8 ; r6 <r\ R6 R\ ^ 12 IIM ><cH2)r—i--(CH2)mZ(CH2 >nNH-T=r-R r/ h 56 12 dans laquelle R est un groupe partant classique, choisi entre un halogène, un groupe phênoxy, phénoxy substitué et alkoxy inférieur ; m est un nombre entier de 0 à 2 ; 5. est un nombre entier de 2 à 5 ; Z est le soufre, l'oxygène ou le groupe méthylène ; g R est l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ; r est un nombre entier de 1 à 4 ; et 8 9 R et R représentent chacun, indépendamment, 1 * 8 10 l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ou bien R et 9 R , conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, peuvent représenter un groupe pyrrolidino, méthylpyrroli-dino, morpholino, thiomorpholino, pipêridino, méthyl-pipéridino, N-méthylpipérazino, 1,2,3,6-tétrahydropyridyle, 15 homopipéridino, heptaméthylèneimino, octaméthylèneimino ou 3-azabicyclo/3.2.2/-nonane.
  8. 8. La l-méthoxy-2-/3-(3-pipéridinomëthylphénoxy)-propylamino/-cyclobutène-3,4-dione ; la l-méthoxy-2^{2-/(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)-20 méthylthio/éthylamïno}cyclobutène-3,4-dione ; la l-mëthoxy-2- {2-/T5-dimëthylaminom§thyl-3-thiényl)-méthylthio/éthylamino}cyclobutène-3,4-dione ; la l-méthoxy-2-{2-/(5-pipêridinométhyl-3-thiényl)-mëthylthio/éthylamino}cyclobutène-3,4-dione ; 25 la l-mëthoxy-2-/3-(3-diméthylaminométhylphénoxy)— * propylamino/-cyclofcutène-3,4-dione ; la l-méthoxy-2-/3-(3-pyrrolidinométhylphénoxy)-propylamino/-cyclobutène-3,4-dione ; la l-mêthoxy-2-{3-/3-(3-méthylpyrrolidino)méthyl-30 phënoxy/-propylamino}cyclobutëne-3,4-dione ; la l-méthoxy-2-/3-(3-hexaméthylèneiminométhyl-phénoxy)-propylamino/cyclobutëne-3,4-dione ; la l-méthoxy-2-/3-(3-pipéridinométhylthiophénoxy)-propylamino/cyclobutène-3,4-dione ; 35 la l-méthoxy-2-/3-(3-heptamêthylèneiminomëthyl- phénoxy)-propylamino/cyclobutëne-3,4-dione;ou la l-mëthoxy-2-/3-(3-octaméthylëneiminométhyl-phénoxy)-propylamino/cyclobutëne-3,4-dione. ! 57
  9. 9. Procédé de production d'un composé de formule I suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule II : R12 r12 w ^ * 12 dans laquelle R est un groupe partant 5 (a) successivement et dans un ordre désiré quel conque, avec un composé de formule : R1 ^NH R2^ et un composé de formule A(CH2)mZ(CH2)nNH2 1 2 dans laquelle R , R , A, m, Z et n ont les définitions données dans la revendication 1, pour produire un composé 10 de formule I ; ou . (b) successivement et dans un ordre désiré • quelconque, avec un composé de formule HS (CH ) NH_ et 2 n 2 * un composé de formule : R1 NH R2 1 2 dans laquelle R et R ont les définitions données ci-15 dessus, pour produire un composé de formule VI : * 58 R1 HS (CH„) NHV
  10. 10. Procédé suivant la revendication 9, caractérisé en ce que le composé de formule I est préparé par réaction du composé de formule II, avec le composé 10 de formule i R\ ^NH S y/ * R2 et le composé de formule : Â(CH2>mZ<CH2»nNH2· " 59
  11. 11. Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce que le composé de formule II est tout d’abord amené à réagir avec le composé de formule : r3- ^.NH R2 a 1 2 ' dans laquelle R et R ont la définition donnée ci-dessus, * 5 pour produire un composé de formule IV : /Rl --i ^R2 “^0 IV 12 1 2 dans laquelle R , R et R ont les définitions données ci-dessus, puis le composé de formule IV est amené à réagir avec le composé de formule : A(CH2>mZ(CH2)nNH2 a .* dans laquelle A, m, Z et n ont les définitions données » 10 ci-dessus, pour produire le composé de formule I.
  12. 12. Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce que le composé de formule II est tout d’abord amené à réagir avec le composé de formule : A(CH9)Z(CH„) NH„ 2 m 2 n 2 dans laquelle A, m, Z et n ont les définitions données ci-dessus, pour produire un compose de formule III : % 4 : βο A (CH2) mZ (CH2) nNH _/R12 0^ ^0 III puis le composé de formule III est amené â réagir avec le composé de formule : » ïw >1. . i ^NH R2 pour produire le composé de formule I.
  13. 13. Composition destinée à inhiber des sécrétions 5 d'acide gastrique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité anti-sécrétoire efficace d'au moins un composé suivant la revendication 1 et un support pharmaceutiquement acceptable.
  14. 14. Composition destinée à traiter un état sous 10 la médiation des récepteurs H2 de l'histamine, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé suivant la revendication 1 en une quantité efficace pour inhiber les-dits récepteurs de l'histamine et un support pharmaceutiquement acceptable.
  15. 15. Composition suivant la revendication 13 ou 14, caractérisée en ce que le composé suivant la revendication » * 1 est la l-amino-2-/3-(3-pipéridinomêthylphénoxy)propylamino/- » cyclobutène-3,4-dione ou un sel, un hydrate ou un produit de solvatation non toxique, pharmaceutiquement acceptable 20 de ce composé. > 61
  16. 16. Procédé pour inhiber des sécrétions d'acide gastrique chez un animal nécessitant ce traitement, caractérisé en ce qu'il consiste à administrer audit animal, une quantité efficace anti-secrétoire d'au moins un 5 composé suivant la revendication 1.
  17. 17. Procédé pour inhiber des récepteurs E^ de l'histamine chez un animal nécessitant un tel traitement, caractérisé en ce qu'il consiste à administrer audit , animal une quantité· efficace inhibant les récepteurs H2 . î 10 de l'histamine, d'au moins un composé suivant la revendication 1.
  18. 18. Procédé suivant la revendication 16 ou 17, caractérisé en ce que le composé suivant la revendication 1, est la l-amino-2-/3-(3-pipêridinométhylphënoxy)propyl- 15 amino/cyclobutène-3,4-dione, ou un sel, un hydrate ou un produit de solvatation non toxique, pharmaceutiquement acceptable de ce composé. A a *
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