DK159146B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2-diaminocyclobuten-3,4-dioner og cyclobuten-3,4-dionderivater til anvendelse som mellemprodukter i fremgangsmaaden - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2-diaminocyclobuten-3,4-dioner og cyclobuten-3,4-dionderivater til anvendelse som mellemprodukter i fremgangsmaaden Download PDF

Info

Publication number
DK159146B
DK159146B DK219382A DK219382A DK159146B DK 159146 B DK159146 B DK 159146B DK 219382 A DK219382 A DK 219382A DK 219382 A DK219382 A DK 219382A DK 159146 B DK159146 B DK 159146B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
alkyl
dione
integer
inclusive
methyl
Prior art date
Application number
DK219382A
Other languages
English (en)
Other versions
DK219382A (da
DK159146C (da
Inventor
Aldo Antonio Algieri
Ronnie Ray Crenshaw
Original Assignee
Squibb Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb Bristol Myers Co filed Critical Squibb Bristol Myers Co
Publication of DK219382A publication Critical patent/DK219382A/da
Publication of DK159146B publication Critical patent/DK159146B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK159146C publication Critical patent/DK159146C/da

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

DK 159146 B
i
Den foreliggende opfindelse angår en anal ogi fremgangsmåde til fremstilling af visse substituerede l,2-diaminocyclobuten-3,4-dioner med formi en X*1 5 A- (CH„ ) Z (CH- ) ΝΗ-ρζητ-Ν - χ 2 m 2 η \ ί 10 hvori A betegner substitueret phenyl, furyl, thienyl eller pyridyl, Z betegner svovl, oxygen eller methylen, m er 0-2, n er 2-5 og R1 2 og R har de nedenfor anførte betydninger, hvilke forbindelser er kraftige histamin Hg-antagonister, inhiberer mavesyresekretion og er værdifulde til behandling af peptisk ulcus.
15 Burimamid (Ila) var den første klinisk effektive ^-receptor antagonist. Den ihiberer mavesyresekretion i dyr og mennesker, men den orale absorption er ringe.
20 inf i CH,ZCH,CH,HH-e-NHCH3 H 2 L *
Ila; R=H, Z=CH2, X=S Burinamid 25 b; R=CH3, Z=s, X=S Metiamid c; r=CH3, Z=S, X=NCN Cimetidin
Metiamid (IIb), en senere undersøgt Hg-antagonist, er kraftigere 30 end burimamid og er oralt aktiv i mennesker. Den kliniske anvendelighed var dog begrænset p.g.a. toxicitet (agranulocytosis). Cimetidin (Ile) er lige så effektiv en Hg-antagonist som metiamid, uden at fremkalde agranulocytosis, og den er for nylig blevet markedsført som et anti-ulcus lægemiddel.
35 Oversigter over udviklingen af Hg-antagonister, herunder de i det foregående afsnit omtalte, kan findes i C.R. Ganellin, et al., Federation Proceedings, 35, 1924 (1976), i Drugs of the Future, 1, 13 (1976) og i de der angivne referencer.
2
DK 159146 B
USA-patentskrift nr. 4.062,863 omhandler histamin t^-antagonister med formlen vy 5 HET-CH2Z (CH2 ) 2NH_=r=_ nhr hvori R er hydrogen, (lavere)alkyl eller (CH2)2Z'CH2-HEV, Z og V hver 10 er svovl eller methylen, og HET og HEV hver er en imidazolring, der eventuelt er substitueret med methyl eller brom, en pyridinring, der eventuelt er substitueret med hydroxy, methoxy, chlor eller brom, en thiazolring eller en i sothiazolring og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. USA-patentskrifter nr. 4.120.968, 4.120.973 og 15 4.166.857 er afdelte deraf og har i det væsentlige samme indhold.
Offentliggjort britisk patentansøgning nr. 2.023.133 omhandler histamin H2-antagonister med formlen E\ 20 ' >—p R,R,N-Alk-Q-(CH„) X(CII,) NH-sn. JJ- NR4R5 i. δ / η δ m ^
N
1 2 25 hvori R og R hver for sig er hydrogen, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aralkyl, trifluoralkyl eller alkyl substitueret med hydroxy, 1 2
alkoxy, amino, al kyl ami no, di al kyl ami no eller cycloalkyl, eller R og R
danner sammen med nitrogenet, hvortil de er bundet, en 5- til 10-leddet al i cykl i sk heterocyklisk ring, som kan være mættet eller kan indeholde 30 mindst én dobbeltbinding, som kan være susbstitueret med én eller flere al kyl grupper eller en hydroxygruppe og/eller som kan indeholde andre heteroatomer, Alk er en ligekædet eller forgrenet alkylenkæde med 1-6 carbonatomer, Q er en furan- eller thiophenring, som er inkorporeret i molekylet via 2- og 5-stillingerne, idet furanringen eventuelt bærer en 7 12 35 yderligere substituent R ved siden af R R N-Alk-gruppen, eller Q er en benzenring, som er inkorporeret i molekylet via dens 1- og 3- eller 1-og 4-stillinger, R^ er halogen, al kyl (som kan være substitueret med hydroxy eller 3
DK 159146 B
g g alkoxy), X er methyl en, oxygen, svovl eller >N-R , hvori R er hydrogen 3 eller methyl, n er 0, 1 eller 2, m er 2, 3 eller 4, R er hydrogen, al kyl, alkenyl, aralkyl, hydroxyalkyl med mindst to carbonatomer, alkoxyalkyl eller aryl, og R og R hver for sig er hydrogen, alkyl, 5 alkyl, som er substitueret med hydroxy eller Cj_3alkoxy, alkenyl, aralkyl eller heteroaralkyl, eller R4 og R5 sammen med nitrogenet, hvortil de er bundet, danner en 5- til 7-leddet mættet heterocyklisk ring, 6 4
som kan indeholde et yderligere heteroatom eller gruppen >NR , eller R
c 8 9 8 og R tilsammen danner gruppen >CR R , hvori R er aryl eller heteroaryl
Q
10 og R er hydrogen eller alkyl, og fysiologisk acceptable salte og hydrater deraf.
Offentliggjort europæisk patentansøgning nr. 30.092 omhandler histamin Hg-antagonister med formlen 15 R\ R2/ ^C=N-r x i—(CH_ ) -Y- (CH_) -NH-R3 / v / δ π 4 n H2n/ .
20 1 2 hvori R og R er hydrogen eller eventuelt halogen-substitueret alkyl, cycloalkyl eller cycloal kyl al kyl under den forudsætning, at mindst den ene af R og R er halogen-substitueret al kyl, cycloalkyl eller cyclo-al kyl al kyl, 25 X er en phenyl ring med 1 eller 2 valgfrie substituenter eller en 5- eller 6-leddet heterocyklisk aromatisk ring indeholdende 1, 2 eller 3 heteroatomer udvalgt blandt 0, N og S, idet den heterocykliske ring om muligt har 1 valgfri substituent, hvilke valgfrie substituenter er halogen, al kyl, alkoxy, al kyl thi o, trifluormethyl, hydroxy og amino, 30 Y er 0, S, en direkte binding, methylen, cis- eller trans-vinylen, 4 4 sulfinyl eller NR , hvori R er H eller al kyl, m er 0 til 4 og n er 1 til 5, 3 R er inter alia AB, hvori A inter alia er en 3,4-dioxocyclobuten-l,2- 7 8 7 8 diyl-gruppe og B inter alia er gruppen NR R , hvori R og R inter alia 35 er hydrogen, al kyl, halogenal kyl, alkoxycarbonyl, alkenyl, alkynyl, 8 9 (primær hydroxy)alkyl eller (primær amino)alkyl, eller R og R sammen med nitrogenatomet, hvortil de er bundet, danner en 5- eller 6-leddet 9 9 ring, som eventuelt indeholder 0 eller NR , hvori R er H eller al kyl.
4
DK 159146 B
Den foreliggende opfindelse vedrører fremstillingen af histamin Hg-antagonister, som er effektive inhibitorer af mavesyresekretion hos dyr og mennesker, som er nyttige til behandling af peptisk ulcus og andre tilstande, som forårsages eller forværres af mavesurhed, og som har 5 formlen /r1 A-<CH2,mZ(CH2)nNH1=rN\ 2 io /Ά 1 2 hvori R og R , som kan være ens eller forskellige, betegner hydrogen 2 1 eller (lavere)al kyl, og hvor R endvidere, når R betegner hydrogen, kan 15 være allyl, propargyl, cyclo(lavere)al kyl(lavere)al kyl, cyclo(lavere)-alkyl, cyano(lavere)al kyl, 2-fluormethyl, 2,2,2-trifluorethyl, hydroxy, 2,3-dihydroxypropyl, fy<CH2V '«er R5— R3 25 hvori p er et helt tal fra 1 til 6 inklusive, q er et helt tal fra 1 til 6 inklusive, R-3 og R*, som kan være ens eller forskellige, betegner hydrogen, (lavere)al kyl, hydroxy, (lavere)alkoxy eller halogen, og hvor R endvidere, når R betegner hydrogen, kan være trifluormethyl, eller R og R tilsammen betegner methyl endioxy, R betegner hydrogen, 30 (lavere)al kyl, (lavere)alkoxy, hydroxy, amino eller halogen, m er et helt tal fra 0 til 2 inklusive, n er et helt tal fra 2 til 5 inklusive, Z er svovl, oxygen eller methyl en, og A betegner 35 5
DK 159146 B
R6 R6 , r8 1—1—Π R\ ΓΪ I Γ >(CH2>r-r 4- , /(cn2)r-f -4-
r9/ Sx R
10 R\ ./κη2>γνΟ\ < R VZ- 'V eMer XN(CH,)-J--- x X,? 15 hvori R6 betegner hydrogen, (lavere)al kyl, (lavere)alkoxy eller halogen, r er et helt tal fra 1 til 4 inklusive, og o g 20 R og R , som kan være ens eller forskellige, betegner hydrogen, (lavere)al kyl, allyl, propargyl, (lavere)alkoxy(lavere)a1kyl, hvori (lavere)alkoxy-delen er mindst to carbonatomer væk fra nitrogenatomet, cyclo(lavere)al kyl eller phenyl(lavere)al kyl, under den forudsætning, at 8 9 8 9 R og R ikke begge kan være cyclo(lavere)alkyl eller at R og R sammen 25 med nitrogenatomet, hvortil de er bundet, kan være pyrrolidino, methyl-pyrrolidino, dimethyl pyrrol idino, morpholino, thiomorpholino, piperi-dino, methyl piperidino. dimethylpiperidino, hydroxypiperidino, N-methyl-piperazino, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, 3-pyrrolino, homopiperidino, heptamethylenimino, octamethylenimino eller 3-azabicyclo[3.2.2]-nonan, 30 eller et ikke-toxisk, farmaceutisk acceptabelt salt, hydrat eller sol vat deraf.
Opfindelsen angår fremgangsmåder til fremstilling af forbindelser med formel (I) samt mellemprodukter til fremstilling af forbindelserne med formel (I). Opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's og krav 35 25's kendetegnende del omhandlede.
Den foreliggende opfindelse omfatter fremstillingen af alle mulige tautomere former, geometriske isomere, optiske isomere og zwitterion-former af forbindelser med formel (I) samt blandinger deraf. Som anvendt 6
DK 159146 B
her og i kravene betyder udtrykkene "(lavere)al kyl" og "(lavere)alkoxy" ligekædede eller forgrenede al kyl- eller alkoxygrupper indeholdende fra 1 til 6 carbonatomer. Fortrinsvis indeholder disse grupper fra 1 til 4 carbonatomer og mest foretrukket indeholder de 1 eller 2 carbonatomer.
5 Udtrykket "cyclo(lavere)al kyl" som anvendt her og i kravene betyder en cycloal kyl ring indeholdende fra 3 til 7 carbonatomer og fortrinsvis fra 3 til 6 carbonatomer. Med mindre andet er anført i hvert enkelt tilfælde skal udtrykket "halogen" som anvendt her og i kravene omfatte chlor, fluor, brom og iod. Udtrykket "ikke-toxiske farmaceutisk acceptable 10 salte" skal omfatte salte af forbindelserne med formel (I) med enhver ikke-toxisk farmaceutisk acceptabel syre. Sådanne syrer er velkendte og omfatter saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre, sulfamsyre, phosphor-syre, salpetersyre, maleinsyre, fumarsyre, ravsyre, oxalsyre, benzoesyre, methansulfonsyre, vinsyre, citronsyre, kamfersul fonsyre, levulin- 15 syre o.l. Saltene fremstilles på i og for sig kendt måde.
Forbindelserne med formel (I) kan fremstilles ved hjælp af forskellige alternative fremgangsmåder, hvor der som udgangsmateriale anvendes en forbindelse med formlen 20 T9 R12 /2
\-/ II
A
25 12 hvori R betegner en let fraspaltelig gruppe såsom halogen, phenoxy, substitueret phenoxy, alkoxy eller lignende. Egnede fraspaltelige grup-per er velkendte for fagmanden. Fortrinsvis er R (lavere) alkoxy og især methoxy og ethoxy.
30 Forbindelserne med formel (I) kan fremstilles ud fra en forbindelse med formel (II) ved hjælp af forskellige alternative reaktionsskemaer.
Nogle af mellemprodukterne er i sig selv hidtil ukendte.
7
DK 159146 B
Reaktionsskema 1
Forbindelse A «=Η2 >mZ (=¾)^¾ ^ A (CI)2>mZ R12 n ^ F—1 111 ' λΛ R\ Ri
NH NH
r2// r2// V \/ y y
Rv2 Λ ^ (CII~) Z (CH9) NH , \_/ X 2 2 m . 2 n v_/\R2 - R A (CH„) Z (CH_) NIL· - _2 m 2 π 2 ,τΛ
IV I
8
DK 159146 B
Reaktionerne udføres i et inert organisk opløsningsmiddel; methanol er et hensigtsmæssigt og let tilgængeligt opløsningsmiddel. Reaktionstemperaturen er ikke kritisk. De fleste udgangsmaterialer er temmelig reaktive og det foretrækkes at udføre reaktionen ved en temperatur under 5 stuetemperatur, fx. 0-10°C. Med visse mindre reaktive forbindelser er det hensigtsmæssigt at udføre reaktionen ved stuetemperatur. Undertiden er det ønskeligt efterfølgende at hæve temperaturen for reaktionsblandingen (fx. til 50-60°C) for at fuldende reaktionen.
9
DK 159146 B
Reaktionsskema 2 Forbindelse
' II
/r1 \HS(CH2)nNH2 / ^NH \, / R2/ ^
V HSlCH2)nNH ,R
ve*· » X ’ \ / <
\ / pNH
\llS(CI!2)nNH2 / R/ /r1
lIS(CH2)nI«U^/N\R2 VI
Y\ MCH2)mx Ψ A(CVmZ<CH2>nN\ 2
s—K
10
DK 159146 B
I reaktionsskema 2 er X en konventionel fraspaltelig gruppe såsom 13 13 fluor, chlor, brom, iod, -OgSR , hvori R er (lavere)alkyl (fx. methansulfonat), aryl eller substitueret aryl (fx. benzensul fonat, p-brombenzensulfonat eller p-toluensulfonat), -OjSF, acetoxy eller 2,4-5 dinitrophenoxy. Af hensigtsmæssige og økonomiske grunde foretrækkes det at anvende en forbindelse, hvori X er chlor. Reaktionsbetingelserne for fremstillingen af forbindelserne med formel (IV), (V) og (VI) er som beskrevet for reaktionsskema 1. Omsætningen af forbindelsen med formel (VI) med MCHg^X kan udføres i ethvert inert organisk opløsningsmiddel 10 såsom en alkanol, acetonitril, dimethyl formamid, dimethyl sul foxid, acetone eller lignende. Det foretrækkes at udføre reaktionen i en alkanol såsom methanol, ethanol eller isoropanol. Reaktionstemperaturen er ikke kritisk; reaktionen kan udføres ved temperaturer fra ca. 0° til ca. 200°C. Ved lave temperaturer er reaktionen langsom, mens høje tempe-15 raturer normalt fører til mindre rene produkter som følge af dekompone-ring og dannelse af biprodukter. Det foretrækkes normalt at udføre reaktionen ved stuetemperatur. Omsætningen af forbindelsen med formel (VI) med A(CH2)mX til fremstilling af forbindelsen med formel (I) udføres fortrinsvis i nærværelse af en base, som letter reaktionen ved at virke 20 som en syeacceptor. Egnede baser omfatter fx. NaOH, KOH, LiOH, triethyl-amin, dimethyl anil in, natriumethoxid o.l.
I en foretrukket udførelsesform af opfindelsen fremstilles forbindelser med formel (I) med strukturen 25 R6 R8 —I- la N (CH-) -4j- 44 (CMmZ(CMnNIIT=rNHR2
/ 2rlJ
R ^ 1 2 3 4 5 6 2 2 3 hvori R betegner hydrogen, (lavere)alkyl, ally!, propargyl, 3-pyridyl- 4 methyl eller 6-methyl-3-pyridylmethyl, 5 m er et helt tal fra 0 til 2 inklusive, 6 n er et helt tal fra 2 til 5 inklusive, Z er svovl, oxygen eller methyl en, R6 er hydrogen eller (lavere)al kyl, r er et helt tal fra 1 til 4 inklusive, og
DK 159146 B
π g g R og R , som kan være ens eller forskellige, betegner hydrogen eller
O Q
(lavere)al kyl, eller R og R sammen med nitrogenatomet, hvortil de er bundet, kan være pyrrolidino, methyl pyrrol idino, morpholino, thiomorpho-lino, piperidino, methylpiperidino, N-methylpiperazino, 1,2,3,6-tetra-5 hydropyridyl, homopiperidino, heptamethylenimino, octamethylenimino eller 3-azabicyclo[3.2.2]-nonan, eller et ikke-toxisk, farmaceutisk acceptabelt salt, hydrat eller sol vat deraf.
Ifølge en anden foretrukket udførelsesform af opfindelsen fremstil-10 les forbindelser med formel (I) med strukturen R6 r8 -1--
R /H
2 20 hvori R betegner hydrogen, (lavere)al kyl, allyl, propargyl, 3-pyridyl-methyl eller 6-methyl-3-pyridylmethyl, m er et helt tal fra 0 til 2 inklusive, n er et helt tal fra 2 til 5 inklusive, Z er svovl, oxygen eller methyl en, g 25 R er hydrogen eller (lavere)al kyl, r er et helt tal fra 1 til 4 inklusive, og 8 9 R og R , som kan være ens eller forskellige, betegner hydrogen eller
O Q
(lavere)alkyl, eller R og R sammen med nitrogenatomet, hvortil de er bundet, kan være pyrrolidino, methyl pyrrol idi no, morpholino, thiomorpho-30 lino, piperidino, methylpiperidino, N-methylpiperazino, 1,2,3,6-tetra-hydropyridyl, homopiperidino, heptamethylenimino, octamethylenimino el1 er 3-azabicyclo[3.2.2]-nonan, eller et ikke-toxisk, farmaceutisk acceptabelt salt, hydrat eller sol vat deraf.
35 Ifølge en anden foretrukket udførelsesform af opfindelsen fremstilles forbindelser med formel (I) med strukturen 12
DK 159146 B
< N (ch2} rN^T - Ic R9/ C; ^(»^„Ζΐαΐ^,,ΝΗ-ρ^ΝΗΕ
/A
2 hvori R betegner hydrogen, (lavere)al kyl, allyl, propargyl, 3-pyridyl-10 methyl eller 6-methyl-3-pyridylmethyl, m er et helt tal fra 0 til 2 inklusive, n er et helt tal fra 2 til 5 inklusive, Z er svovl, oxygen eller methylen, g R er hydrogen eller (lavere)al kyl, 15 r er et helt tal fra 1 til 4 inklusive, og 8 9 R og R , som kan være ens eller forskellige, betegner hydrogen eller 8 9 (lavere)alkyl, eller R og R sammen med nitrogenatomet, hvortil de er bundet, kan være pyrrolidino, methyl pyrrol idino, morpholino, thiomorpho-lino, piperidino, methyl piperidino, N-methylpiperazino, 1,2,3,6-tetra-20 hydropyridyl, homopiperidino, heptamethylenimino, octamethylenimino eller 3-azabicyclo[3.2.2]-nonan, eller et ikke-toxisk, farmaceutisk acceptabelt salt, hydrat eller sol vat deraf.
Ifølge en anden foretrukket udførelsesform af opfindelsen fremstil-25 les forbindelser med formel (I) med strukturen --i--(CH2)mZ(CH2)nNH-p=T-NHRZ - Id 30 r9 J-\ 2 hvori R betegner hydrogen, (lavere)al kyl, allyl, propargyl, 3-pyridyl-35 methyl eller 6-methyl-3-pyridylmethyl, m er et helt tal fra 0 til 2 inklusive, n er et helt tal fra 2 til 5 inklusive, Z er svovl, oxygen eller methyl en, 13
DK 159146 B
R® er hydrogen eller (lavere)al kyl, r er et helt tal fra 1 til 4 inklusive, og o g R og R , som kan være ens eller forskellige, betegner hydrogen eller 8 9 (lavere)al kyl, eller R og R sammen med nitrogenatomet, hvortil de er 5 bundet, kan være pyrrolidino, methyl pyrrol idino, morpholino, thiomorpho-lino, piperidino, methylpiperidino, N-methylpiperazino, 1,2,3,6-tetra-hydropyridyl, homopiperidino, heptamethylenimino, octamethylenimino eller 3-azabicyclo[3.2.2]-nonan, eller et ikke-toxisk, farmaceutisk acceptabelt salt, hydrat eller sol vat 10 deraf.
Efter den nuværende opfattelse er særligt foretrukne forbindelser med formel (I) a) l-amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]cyclobuten- 3.4- dion eller et ikke-toxisk farmaceutisk acceptabelt salt, hydrat 15 eller sol vat deraf.
b) l-amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]cyclobuten- 3.4- dion-hydrochlorid.
c) l-amino-2-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]ethyl-amino}cyclobuten-3,4-dion eller et ikke-toxisk farmaceutisk acceptabelt 20 salt, hydrat eller sol vat deraf.
d) 1-ami no-2-{2-[(5-d i methyl ami nomethyl-3-th i enyl)methylth i o]ethyl -amino}cyclobuten-3,4-dion eller et ikke-toxisk farmaceutisk acceptabelt salt, hydrat eller sol vat deraf.
e) l-amino-2-{2-[(5-piperidinomethyl-3-thienyl)methylthio]ethyl-25 amino}cyclobuten-3,4-dion eller et ikke-toxisk farmaceutisk acceptabelt salt, hydrat eller sol vat deraf.
f) 1-ami no-2-[3-(3-di methyl ami nomethylphenoxy)propyl ami no]cyclo-buten-3,4-dion eller et ikke-toxisk farmaceutisk acceptabelt salt, hydrat eller sol vat deraf.
30 g) l-amino-2-[3-(3-pyrrolidinomethylphenoxy)propylamino]cyclobuten- 3.4- dion eller et ikke-toxisk farmaceutisk acceptabelt salt, hydrat eller sol vat deraf.
h) l-amino-2-{3-[3-(3-methylpyrrolidino)methylphenoxy]propylamino) cyclobuten-3,4-dion eller et ikke-toxisk farmaceutisk acceptabelt salt, 35 hydrat eller sol vat deraf.
i) 1-methylamino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]cyclo-buten-3,4-dion eller et ikke-toxisk farmaceutisk acceptabelt salt, hydrat eller sol vat deraf.
DK 159146B
14 j) 2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]-l-(2-propynyl-amino)cyclobuten-3,4-dion eller et ikke-toxisk farmaceutisk acceptabelt salt, hydrat eller sol vat deraf.
k) 2-[3-(3-pi peridi nomethylphenoxy)propyl ami no]-1-(3-pyridyl)- 5 methyl aminocyclobuten-3,4-dion eller et ikke-toxisk farmaceutisk acceptabelt salt, hydrat eller sol vat deraf.
l) l-amino-2-[3-(3-hexamethyleniminomethylylphenoxy)propylamino]-cyclobuten-3,4-dion eller et ikke-toxisk farmaceutisk acceptabelt salt, hydrat eller sol vat deraf.
10 m) 1-amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyl amino]cyclobuten- 3,4-dion eller et ikke-toxisk farmaceutisk acceptabelt salt, hydrat eller solvat deraf.
n) 1-ami no-2-[3-(3-heptamethyleniminomethylphenoxy)propyl ami no]-cyclobuten-3,4-dion eller et ikke-toxisk farmaceutisk acceptabelt salt, 15 hydrat eller sol vat deraf.
o) l-amino-2-[3-(3-octamethylenimi nomethylphenoxy)propyl ami no]-cyclobuten-3,4-dion eller et ikke-toxisk farmaceutisk acceptabelt salt, hydrat eller sol vat deraf.
I et andet aspekt vedrører opfindelsen hidtil ukendte mellemproduk-20 ter med formlen
A-(^)mZ(C1I2)nNH]=fRl2 III
25 12 hvori R er en konventionel fraspaltelig gruppe udvalgt blandt halogen, 30 phenoxy, substitueret phenoxy og alkoxy, m er et helt tal fra 0 til 2 inklusive, n er et helt tal fra 2 til 5 inklusive, Z er svovl, oxygen eller methyl en, og A betegner 35 15
DK 159146 B
R6 8 f6 R8 I R --
NuaVr-jf- -4- ' I]" "}j ' 5 r9/ < R8 R6X^ ^(c„2>r^X eller ^(CI,2)r-|-
10 — / R N
R6-
C
hvori R betegner hydrogen, (lavere)alkyl, (lavere)alkoxy eller halogen, r er et helt tal fra 1 til 4 inklusive, og
O Q
15 R og R , som kan være ens eller forskellige, betegner hydrogen, (1 avere)al kyl, ally!, propargyl, (lavere)alkoxy(lavere)al kyl, hvori (lavere)alkoxy-delen er mindst to carbonatomer væk fra nitrogenatomet, cyclo(lavere)al kyl eller phenyl(lavere)al kyl, under den forudsætning, at o q 8 9 R og R ikke begge kan være cyclo(lavere)al kyl eller at R og R sammen 20 med nitrogenatomet, hvortil de er bundet, kan være pyrrolidino, methyl- pyrrolidino, dimethyl pyrrolidino, morpholino, thiomorpholino, piperi- dino, methylpiperidino. dimethylpiperidino, hydroxypiperidino, N-methyl- piperazino, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, 3-pyrrolino, homopiperidino, heptamethylenimino, octamethylenimino eller 3-azabicyclo[3.2.2]-nonan.
25 En foretrukket udførelsesform af mellemprodukterne med formel (III) er sådanne med strukturen R6 30 r® I-1- . -> \)(CH2)r4l·- 4-<CH2)mZ(CH2)nNH-p=|-R IIIa R /Ά 35 12 hvori R betegner en konventionel fraspaltelig gruppe udvalgt blandt halogen, phenoxy, substitueret phenoxy og (lavere)alkoxy, 16
DK 159146 B
m er et helt tal fra O til 2 inklusive, n er et helt tal fra 2 til 5 inklusive, Z er svovl, oxygen eller methyl en, R8 er hydrogen eller (lavere)alkyl, 5 r er et helt tal fra 1 til 4 inklusive, og 8 9 R og R , som kan være ens eller forskellige, betegner hydrogen eller o g (lavere)alkyl, eller R og R sammen med nitrogenatomet, hvortil de er bundet, kan være pyrrolidino, methyl pyrrolidino, morpholino, thiomorpho-lino, piperidino, methyl piperidino, N-methylpiperazino, 1,2,3,6-tetra-10 hydropyridyl, homopiperidino, heptamethylenimino, octamethylenimino eller 3-azabicyclo[3.2.2]-nonan.
En anden foretrukket udførelsesform af mellemprodukterne med formel (III) er sådanne med strukturen 15 R6 R8 -- Hib
NlCH )r—1- 4— CCII
20 12 hvori R betegner en konventionel fraspaltelig gruppe udvalgt blandt halogen, phenoxy, substitueret phenoxy og (lavere)alkoxy, m er et helt tal fra 0 til 2 inklusive, 25 n er et helt tal fra 2 til 5 inklusive, Z er svovl, oxygen eller methyl en, g R er hydrogen eller (lavere)al kyl, r er et helt tal fra 1 til 4 inklusive, og 8 9 R og R , som kan være ens eller forskellige, betegner hydrogen eller o g 30 (lavere)al kyl, eller R og R sammen med nitrogenatomet, hvortil de er bundet, kan være pyrrolidino, methyl pyrrolidino, morpholino, thiomorpho-lino, piperidino, methylpiperidino, N-methylpiperazino, 1,2,3,6-tetra-hydropyridyl, homopiperidino, heptamethylenimino, octamethylenimino eller 3-azabicyclo[3.2.2]-nonan.
35 En anden foretrukket udførelsesform af mellemprodukterne med formel (III) er sådanne med strukturen 17
DK 159146 B
12 IIIC
r9 ^ ^(CH2)e»(m2)nim-t==r« 5 «Μ.
12 hvori R betegner en konventionel fraspaltelig gruppe udvalgt blandt 10 halogen, phenoxy, substitueret phenoxy og (lavere)alkoxy, m er et helt tal fra 0 til 2 inklusive, n er et helt tal fra 2 til 5 inklusive, Z er svovl, oxygen eller methyl en, R6 er hydrogen eller (lavere)al kyl, 15 r er et helt tal fra 1 til 4 inklusive, og o g R og R , som kan være ens eller forskellige, betegner hydrogen eller (lavere)al kyl, eller R og R sammen med nitrogenatomet, hvortil de er bundet, kan være pyrrolidino, methyl pyrrol idino, morpholino, thiomorpho-1ino, piperidino, methylpiperidino, N-methylpiperazino, 1,2,3,6-tetra-20 hydropyridyl, homopiperidino, heptamethylenimino, octamethylenimino eller 3-azabicyclo[3.2.2]-nonan.
En anden foretrukket udførelsesform af mellemprodukterne med formel (III) er sådanne med strukturen
25 *8 R 12 I1M
/'cVr'lj· -T(CH2)mZ(CH2)nNn'F=:rR
y n h 30 12 hvori R betegner en konventionel fraspaltelig gruppe udvalgt blandt halogen, phenoxy, substitueret phenoxy og (lavere)alkoxy, m er et helt tal fra 0 til 2 inklusive, n er et helt tal fra 2 til 5 inklusive, 35 Z er svovl, oxygen eller methyl en,
C
R er hydrogen eller (lavere)al kyl, r er et helt tal fra 1 til 4 inklusive, og o g R og R , som kan være ens eller forskellige, betegner hydrogen eller 18
DK 159146 B
o g (lavere)alkyl, eller R og R sammen med nitrogenatomet, hvortil de er bundet, kan være pyrrolidino, methyl pyrrol idino, morpholino, thiomorpho-lino, piperidino, methylpiperidino, N-methylpiperazino, 1,2,3,6-tetra-hydropyridyl, homopiperidino, heptamethylenimino, octamethylenimino 5 eller 3-azabicyclo[3.2.2]-nonan.
Efter den nuværende opfattelse er de mest foretrukne mellemprodukter med formel (III) a) 1-methoxy-2-[3-(3-pi peri di nomethylphenoxy)propyl ami no]cyclo-buten-3,4-dion.
10 b) l-methoxy-2-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]ethyl-ami no}cyclobuten-3,4-di on.
c) l-methoxy-2-{2-[(5-dimethylaminomethyl-3-thienyl)methylthio]-ethyl ami nojcyclobuten-3,4-di on.
d) 1-methoxy-2-(2-[(5-pi peri di nomethyl-3-thi enyl)methylthi o]ethyl - 15 amino}cyclobuten-3,4-dion.
e) 1-methoxy-2-[3-(3-dimethylaminomethylphenoxy)propyl amino]cyclo-buten-3,4-dion.
f) 1-methoxy-2-[3-(3-pyrroli di nomethylphenoxy)propyl ami no]cyclo-buten-3,4-dion.
20 g) 1-methoxy-2-{3-[3-(3-methylpyrrolidino)methylphenoxy]propyl - ami no}cyclobuten-3,4-di on.
h) l-methoxy-2-[3-(3hexamethylenimi nomethylphenoxy)propyl ami no]-cyclobuten-3,4-d i on.
i) 1-methoxy-2-[3-(3-p i peri d i nomethylth i ophenoxy)propyl ami no]- 25 cyclobuten-3,4-dion.
j) 1-methoxy-2-[3-(3-heptamethylen i mi nomethylphenoxy)propyl ami no]-cyclobuten-3,4-di on.
k) l -methoxy-2-[3-(3-octamethylenimi nomethylphenoxy)propyl amino]-cyclobuten-3,4-dion.
30 Udgangsmaterialerne med formel (II), som anvendes til fremstilling af de omhandlede forbindelser, er enten kendte eller kan fremstilles på i og for sig kendt måde. Se fx. den omfattende oversigtsartikel af A.H. Schmidt i Synthesis, side 961-994 (december 1980) og de deri anførte referencer.
35 Til terapeutisk brug vil de farmakologisk aktive forbindelser med formel (I) normalt blive administreret som et farmaceutisk præparat omfattende som den essentielle eller en essentiel aktiv bestanddel i det mindste én sådan forbindelse på dens baseform eller i form af et ikke- 19
DK 159146 B
toxisk farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt i forbindelse med en farmaceutisk acceptabel bærer.
De farmaceutiske præparater kan administreres oralt, parenteralt eller rektalt suppositorisk. En lang række forskellige farmaceutiske 5 former kan anvendes. Såfremt en fast bærer anvendes, kan præparatet tabletteres, anbringes i en hård gelatinekapsel på pulver- eller pellet-form eller i form af en pastil eller sugetablet. Såfremt en flydende bærer anvendes, kan præparatet være i form af en sirup, emulsion, blød gelatinekapsel, steril opløsning til injektion eller en vandig eller 10 ikke-vandig flydende suspension. De farmaceutiske præparater fremstilles ved hjælp af konventionel teknik, som er passende for det ønskede præparat.
Doseringen af de omhandlede forbindelser vil afhænge ikke alene af faktorer såsom patientens vægt, men også af den ønskede grad af mave-15 syre-inhibering og styrken af den bestemte forbindelse som anvendes. Afgørelsen med hensyn til den bestemte dosis, som skal anvendes, ligger hos lægen. I den nedenfor beskrevne "Heidenhain Pouch Dog" test har cimetidin en oral ED^-værdi på ca. 3,3 jtmol/kg. Den sædvanlige orale dosis for voksne mennesker af cimetidin er 300 mg indgivet fire gange 20 daglig. Den sædvanlige orale begyndelsesdosis for et voksent menneske af de her omhandlede forbindelser bestemmes let ud fra deres orale ED50-værdi ved samme test. Hvis den orale EDgQ-værdi er 0,33 μηιοΐ/kg, vil den sædvanlige orale begyndelsesdosis være ca. 30 mg, indgivet fire gange daglig, etc. Tilsvarende beregninger kan foretages for i.v.-doser. Disse 25 begyndelsesdoser (og antallet af gange administreret per dag) kan naturligvis varieres ved titrering af doseringen efter de særlige omstændigheder hos en specifik patient. Ved de foretrukne forbindelser, som fremstilles ifølge opfindelsen, vil hver oral dosisenhed ineholde en aktiv bestanddel i en mængde fra ca. 5 mg til ca. 300 mg og mest fore-30 trukket fra ca. 10 mg til ca. 100 mg. Den aktive bestanddel vil fortrinsvis være administreret i lige store doser fra 1 til 4 gange daglig.
Histamin Hg-receptor antagonister er blevet påvist at være effektive inhibitorer af mavesyresekretion hos dyr og mennesker, Brimblecombe et al., J. Int. Med. Res., 3, 86 (1975). Klinisk vurdering af histamin 35 Hg-receptor antagonisten cimetidin har vist, at den er et effektivt terapeutisk middel ved behandlingen af sygelig peptisk ulcus, Gray et al., Lancet, 1, 8001 (1977). To af standard-dyremodellerne til bestemmelse af gastrisk antisekretorisk aktivitet af histamin Hg-antagonister 20
DK 159146 B
er "Gastric Fistula Rat" og "Heidenhain Pouch Dog". ED^-værdierne for nogle af de omhandlede forbindelser i disse to dyremodeller er givet i tabel I og II nedenfor.
5 Bestemmelse af gastrisk antisekretorisk aktivitet i "Gastric Fistula Rat"
Long Evans hanrotter, der vejer ca. 240-260 g på kanyleimplantationstidspunktet, anvendes. Udformningen og implantationen af den rustfrie stål kanyle i den forreste væg af for-maven foretages i det 10 væsentlige som beskrevet af Pare et al. (Laboratory Animal Science, 27, 244 (1977)). Fistel-komponenterne udformes og den operative procedure udføres nøjagtigt som beskrevet i ovennænvte reference. Postoperativt anbringes dyrene individuelt i bure med fast bund med savsmuld og får adgang til foder og vand ad libitum under hel egenvindings-15 perioden. Dyr anvendes ikke til testformål før mindst 15 dage efter operationen.
Dyrene fastes med adgang til vand ad libitum i 20 timer før testningsproceduren begynder. Umiddelbart før opsamling åbnes kanylen og maven vaskes mildt med 30-40 ml varmt saltvand eller destilleret vand 20 til fjernelse af eventuelt residual-indhold. Kateteret skrues dernæst i kanylen i stedet for lukkeskruen og rotten anbringes i et klart rektangulært formstofbur, som måler 40 cm i længden, 15 cm i bredden og 13 cm i højden. Bunden af buret har en slids af ca. 1,5 cm bredde og 25 cm længde, som forløber ned mod centret for at optage det derigennem hæn-25 gende kateter. På denne måde begrænses rotten ikke og den kan bevæge sig frit omkring i buret under opsamlingsperioder. Den øvrige del af prøven udføres som beskrevet af Ridley et al. (Research Comm. Chem. Path.
Pharm., 17, 365 (1977)).
De i den første time efter vaskning af maven opsamlede mavesekre-30 tioner kasseres, da de kan være forurenede. Til oral vurdering fjernes kateteret dernæst fra kanylen og erstattes af lukkeskruen. Vand (2 ml/kg) administreres oralt via gastrisk intubation og dyret returneres til buret i 45 minutter. Efter dette tidsrum fjernes lukkeskruen og erstattes af et kateter, hvortil et lille formstofhættegi as er blevet 35 fastgjort til opsamling af mavesekretionerne. En to timers prøve opsamles (dette repræsenterer kontrol sekretionen), kateteret fjernes og erstattes af lukkeskruen. Forbindelsen, som skal testes, administreres nu oralt i et volumen på 2 ml/kg via gastrisk intubation. 45 minutter 21
DK 159146 B
senere fjernes lukkeskruen igen, erstattes af kateteret fastgjort til et lille formstof-hættegias og en yderligere 2 timers prøve opsamles. Sekretionerne i den anden prøve sammenlignes med de fra kontrolprøven for at bestemme virkningerne af testforbindel sen.
5 Når testforbindelser skal vurderes parenteralt, injiceres dyret i.p. eller s.c. med testforbindelses-vehiklen i et volumen på 2 ml/kg umiddelbart efter kassering af den initiale 60 minutters opsamling.
En to timers prøve opsamles (kontrolsekretion) og dyrene injiceres enten i.p. eller s.c. med testforbindelsen i et volumen på 2 ml/kg.
10 En yderligere 2 timers prøve opsamles og dens sekretioner sammenlignes med de for kontrolperioden til bestemmelse af forbindelsernes virkninger.
Prøverne centrifugeres og anbringes i et gradueret centrifugerør til volumenbestemmelse. Titrerbar surhed måles ved at titrere en 1 ml 15 prøve til pH 7,0 med 0,02 N NaOH under anvendelse af en autoburette og et elektrometrisk pH-meter (radiometer). Titrerbar syreafgivelse beregnes i mi kroækvival enter ved at multiplicere volumenet i milliliter med syrekoncentrationen i milliækvival enter per liter.
Resultaterne udtrykkes som procentuel inhibering i forhold til 20 kontrol aflæsninger. Dosis-reaktionskurver konstrueres og EDgQ-værdier beregnes ved regressionsanalyse. Mindst tre rotter anvendes ved hver dosisniveau og et minimum af tre dosisniveauer anvendes til bestemmelse af én dosis reaktionskurve.
25 Bestemmelse af gastrisk antisekretorisk aktivitet i "Heidenhain Pouch Dog11 Før kirurgi opnås hæmatologi- og blodkemi-profiler og en vurdering foretages med hensyn til den almene helbredstilstand af udvalgte hunhunde. Hundene vaccineres med "Tissue Vax 5 (DHLP - Pitman-Moore) og 30 anbringes i almene dyrekvarterer til 4 ugers observation, således at spirende sygdomme kan træde frem. Hundene fastes med vand ad libitum 24 timer før kirurgi.
Anæstesi induceres med natriumpentothal (Abbott), 25-30 mg/kg i.v. Efterfølgende anæstesi opretholdes med methoxyfluran (Pitman-Moore). Et 35 midterlinie linea alba indsnit fra xipoid til umbilicus giver god eksponering og lukkeligthed. Maven trækkes op i det operative område, den større krumning strækkes ud på flere steder og klemmer anbringes langs den valgte indsnitslinie. Posen laves fra mavens korpus, således at sand 22
DK 159146 B
parietal cellesaft opnås. Ca. 30% af korpus-volurnenet resekteres.
Kanylen fremstilles af letvægts-, biologisk inert materiale såsom nylon eller Delrin med dimensioner og fastgørelser efter DeVito og Harkins (J.
Appl. Physiol., 14, 138 (1959)). Post-operativt behandles hundene med 5 antibiotika og et analgetikum. De får 2 til 3 måneder til rekonstituering. Forsøg udføres på følgende måde: Hundene fastes natten over (-18 timer) med vand ad libitum før hvert forsøg. Hundene anbringes i en slynge og en saphenøs vene kanyleforbindes til administrering af en aktiv forbindelse. Histamin som basen (100 /tg/kg/hr) og chlorphenir-10 aminmaleat (0,25 mg/kg/hr) infuseres kontinuert (i et volumen på 6 ml/hr) med en Harvard infusionspumpe.
90 minutters infusion forløber, således at hundene når en stabil tilstand for syreafgivelse. På dette tidspunkt administreres den aktive forbindelse eller normalt saltvand (kontrol) samtidig med sekretagogen i 15 et volumen på 0,5 ml/kg over et tidsrum af 30 sekunder. Når orale studier skal udføres, administreres den aktive forbindelse via gastrisk strubesonde i et volumen på 5 ml/kg. Infusion af sekretagogen fortsættes og 15 minutters prøver af mavesaften udtages i 4,5 timer. Hver prøve måles til nærmeste 0,5 ml og titrerbar surhed bestemmes ved titrering af 20 en 1 ml prøve til pH-værdi 7,0 med 0,2N NaOH under anvendelse af en autoburette og et elektrisk pH-meter (radiometer). Titrerbar syreafgang beregnes i mi kroækvival enter ved at multiplicere volumenet i milliliter med syrekoncentrationen i milliækvival enter per liter.
Resultaterne udtrykkes som procentuel inhi bering i forhold til 25 kontrol aflæsninger. Dosisreaktionskurver konstrueres og EDgQ-værdier beregnes ved regressionsanalyse. Fra 3 til 5 hunde anvendes ved hver dosisniveau og et minimum af tre dosisniveauer anvendes til bestemmelse af en dosisreakti onskurve.
CELITE er et registreret varemærke for Johns-Manville Products 30 Corporation for diatoméjord.
23
DK 159146 B
Tabel I
Gastrisk antisekretorisk aktivitet i "Gastric Fistula Rat"
Forbindelse EDgg s.c. Styrkeforhold 5 (/imol/kg) (cimetidin = 1,0)
Cimetidin 3,8 (2,3-5,5)* 1,0
Forbindelse i eksempel 1 0,023 (0,001-0,037) 162 (77-328)*
Forbindelse i eksempel 2 <1 >4 10 Forbindelse i eksempel 3 ~4 ~1
Forbindelse i eksempel 9 0,055 (0,016-0,14) 61 (20-204)
Forbindelse i eksempel lOi 0,08 (0,04-0,16) 48 (21-97)
Forbindelse i eksempel lOj 0,044 (0,019-0,09) 88 (36-211)
Forbindelse i eksempel 10m 0,7 (0,36-1,4) 5,4 (2,1-12) 15 Forbindelse i eksempel 11 0,067 (0,02-0,18) 50 (15-169)
Forbindelse i eksempel 12 0,094 (0,046-0,17) 44 (22-90)
Forbindelse i eksempel 14d 0,031 (0,016-0,056) 124 (62-243) 20 * Antal i parentes er 95% sandsynlighedsgrænser 24
DK 159146 B
Tabel II
Gastrisk antisekretorisk aktivitet i "Heidenhain Pouch Dog1'
Forbindelse ED5Q s.c. Styrkeforhold 5 (μιηοΐ/kg) (cimetidin = 1,0) (INTRAVENØS)
Cimetidin 2,18 (1,48-2,95)* 1,0
Forbindelse i eksempel 1 0,024 (0,019-0,029) 87 (62-117)* 10 Forbindelse i eksempel 2 -20
Forbindelse i eksempel 9 -40
Forbindelse i eksempel lOi >40 (ORAL) 15 Cimetidin 3,29 (1,05-5,19) 1,0
Forbindelse i eksempel 1 0,16 (0,10-0,22) 25 (14-40)
Forbindelse i eksempel 9 -20 20 * Antal i parentes er 95% sandsynlighedsgrænser
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler, hvor alle temperaturer er i °C.
25
DK 159146 B
Eksempel 1 l-amino-2-r3-f3-DiDeridinomethvlDhenoxvlDroDvlaminolcvc1obuten-3,4-dinn En opløsning af 3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamin (fra dihydrochloridet, 4,46 g, 13,9 mmol) (fremstillet iht. offentliggjort 5 britisk patentansøgning nr. 2.023.133) i 40 ml methanol sattes på én gang til en opløsning af l,2-dimethoxycyclobuten-3,4-dion (1,97 g, 13,9 mmol) i 40 ml methanol, som var blevet afkølet til 5° i et isvandbad. Efter 2 timer ved omgivelsernes temperatur afkøledes opløsningen til 5° og overskydende vandfri ammoniak bobledes til opløsningen 10 i 5 minutter. Blandingen omrørtes ved omgivelsernes temperatur i 18 timer og filtreredes dernæst til opnåelse af 4,35 g produkt.
Produktet (4,20 g, 12,2 mmol) suspenderedes i 40 ml 95% vandig ethanol og 6,11 ml (12,2 mmol) vandig 2,0 N HC1 tilsattes under omrøring. Opløsningen filtreredes gennem CELITE, afkøledes til 0° i 17 timer 15 og filtreredes dernæst til opnåelse af 4,33 g af titel forbindel sen som dens hydrochloridsalt, smp. 254-257°.
Analyse beregnet for Cjgl^gClNjOj: C, 60,08; H, 6,90; N, 11,06;
Cl, 9,33.
20 Fundet (korr. for 0,28% HgO): C, 59,73; H, 6,97; N, 11,14;
Cl, 9,36.
Ekempel 2 l-amino-2-(2-r(5-dimethvlaminomethvl-2-furvlImethvlthiol-ethvlaminol-25 cvclobuten-3.4-dion
En opløsning af 2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]ethyl-amin (2,89 g, 13,5 mmol) (fremstillet iht. til fremgangsmåden, som er beskrevet i belgisk patentskrift nr. 857.388) i 30 ml methanol sattes dråbevis over et tidsrum på 30 minutter til en kold (5°) omrørt opløs-30 ning af l,2-dimethoxycyclobuten-3,4-dion (1,92 g, 13,5 mmol) i 50 ml methanol. Efter 3 timer ved omgivelsernes temperatur afkøledes opløsningen til 5° og overskydende vandfri ammoniak bobledes i opløsningen i 5 minutter. Blandingen omrørtes ved omgivelsernes temperatur i 18 timer og filtreredes dernæst til opnåelse af 2,48 g af titelforbindelsen, smp.
35 227-230° (dek.).
En analytisk prøve fremstilledes ved omkrystallisation fra 95% vandig ethanol og dernæst fra methanol og tørredes i vakuum over PgOg i 18 timer til opnåelse af titel forbindel sen som et usprødt, klæbende fast 26
DK 159146 B
stof; NMR-spektret (100 MHz) i dg-dimethylsul foxid viste tilstedeværelsen af ca. 0,2 mol methanol.
Analyse beregnet for C14H1qNq0oS.0,2 CH.O: C, 54,01; H, 6,32; 5 N, 13,31; S, 10,15.
Fundet (korr. for 0,54% HgO): C, 53,72; H, 6,07; N, 14,01; S, 10,51.
Ekemoel 3 10 l-amino-2-i2-rf5-dimethvlaminomethvl-2-thienv11methvlthiol-ethv1aminol-cvclobuten-3.4-dion
En opløsning af 2-[(5-dimethylaminomethyl-2-thienyl)methylthio]-ethylamin (2,06 g, 8,94 mmol) (fremstillet iht. til fremgangsmåden, som er beskrevet i belgisk patentskrift nr. 867.105) i 20 ml methanol sattes 15 på én gang til en kold (5°) opløsning af l,2-dimethoxycyclobuten-3,4-dion (1,27 g, 8,94 mmol) i 20 ml methanol. Efter 3½ timer ved omgivelsernes temperatur afkøledes opløsningen til 5° og overskydende vandfri ammoniak bobledes i opløsningen i 5 minutter. Blandingen omrørtes ved omgivelsernes temperatur i 18 timer og filtreredes dernæst til opnåelse 20 af 2,66 g produkt. Omkrystallisation fra 95% vandig ethanol gav titel-forbindelsen, smp. 240-243° (dek.).
Analyse beregnet for Cj4HjgNg02S2: C, 51,67; H, 5,88; N, 12,91; S, 19,70.
25 Fundet: C, 51,60; H, 5,76; N, 12,97; S, 19,69.
Eksempel 4 2-i 2-Γ(5-dimethvlami nomethvl-2-furvlImethvlthiol-ethvi ami no)-1-methyl -30 aminocvc1obuten-3.4-dion
En opløsning af 2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]-ethylamin (2,89 g, 13,5 mmol) i 30 ml methanol sattes på én gang til en kold (5°) opløsning af l,2-dimethoxycyclobuten-3,4-dion (1,92 g, 13,5 mmol) i 50 ml methanol. Efter 3 timer ved omgivelsernes temperatur 35 afkøledes opløsningen til 5° og overskydende vandfri ammoniak bobledes i opløsningen i 5 minutter. Blandingen omrørtes ved omgivelsernes temperatur i 18 timer, inddampedes under reduceret tryk, tritureredes dernæst med acetonitril og filtreredes til opnåelse af 2,9 g råt produkt. Pro- 27
DK 159146 B
duktet anbragtes på 40 g silicagel (230-400 mesh) og kromatograferedes ved flash-kromatografi under anvendelse af en gradient-el ution af methanol-acetonitril. De passende fraktioner inddampedes, kombineredes dernæst i methanol, behandledes med trækul, filtreredes og inddampedes 5 til næsten tørhed. Det faste stof tritureredes med acetonitril og filtreredes til opnåelse af titelforbindelsen, smp. 176-177,5°.
Analyse beregnet for cisH21N3°3S: C’ 55»71; 6»54; N, 12,99; S, 9,91.
10 Fundet (korr. for 1,86% H20); C, 55,46; H, 6,39; N, 13,14; S, 10,30.
Ekempel 5 2-(2-r(5-dimethv1aminomethvl-2-thienvllmethvlthiol-ethvlaminol-1-methvl-15 aminocvc1obuten-3.4-dion
En opløsning af 2-[(5-dimethylaminomethyl-2-thienyl)methylthio]-ethylamin (1,32 g, 5,73 mmol) i 20 ml methanol sattes til en kold (5°) opløsning af l,2-dimethoxycyclobuten-3,4-dion (814 mg, 5,73 mmol) i 15 ml methanol. Efter 3½ timer ved omgivelsernes temperatur afkøledes op-20 løsningen til 5° og overskydende vandfri methylamin bobledes i opløsningen i 5 minutter. Blandingen omrørtes ved omgivelsernes temperatur i 70 timer og filtreredes dernæst til opnåelse af 1,38 g produkt. Omkrystallisation fra ethanol gav titelforbindelsen, smp. 185-187°.
25 Analyse beregnet for cj5H21N3°2S2: C’ 53»07; 6>23; N, 12,38; S, 18,89.
Fundet: C, 53,18; H, 6,21; N, 12,25; S, 16,94.
30 Ekempel 6 l-amino-2-(2-r(5-dimethv1aminomethv1-4-methvl-2-thienvl)methvlthiol-ethvlaminolcvclobuten-3.4-dion
En opløsning af 2-[(5-dimethylaminomethyl-4-methyl-2-thienyl)-methylthio]ethylamin (3,0 g, 12,3 mmol) (fremstillet iht. fremgangs-35 måden, som er beskrevet i offentliggjort britisk patentansøgning nr.
2.063.875) og l-amino-2-methoxycyclobuten-3,4-dion (1,56 g, 12,3 mmol) i 50 ml methanol omrørtes ved omgivelsernes temperatur i 18 timer og filtreredes dernæst til opnåelse af 3,72 g produkt. Omkrystallisation fra 28
DK 159146 B
95% vandig ethanol gav 3,1 g af titel forbindel sen.
Produktet (3,1 g, 9,13 mmol) suspenderedes i 40 ml methanol og 1,52 ml vandig 6,0 N HC1 tilsattes under omrøring. Blandingen filtreredes og det faste stof omkrystalliseredes fra vandig methanol til opnåelse af 5 titel forbindel sen som dens hydrochloridsalt, smp. 202-205°.
Analyse beregnet for Ο,ςΗ^Ν,Ο^ρΗΟΙ: C, 47,93; H, 5,90; N, 11,18; S, 17,06,
Cl, 9,43.
10 Fundet (korr. for 0,38% H20): C, 47,74; H, 5,79; N, 11,41; S, 17,21,
Cl, 9,42.
Ekempel 7 15 l-amino-2-f2-r(5-DiDeridinomethvl-4-methvl-2-thienvllmethvlthiolethvl-aminolcvclobuten-3.4-dion
Den generelle fremgangsmåde fra eksempel 6 gentoges med undtagelse af, at den deri anvendte 2-[(5'-dimethylaminomethyl-4-methy1-2-thienyl)-methylthio]ethylamin erstattedes af en ækvimolær mængde af 2-[(5-20 piperidinomethyl-4-methyl-2-thienyl)methylthio]ethylamin (fremstillet iht. fremgangsmåden, som er beskrevet i offentliggjort britisk patentansøgning nr. 2.063.875). Produktet (3,64 g, 9,6 mmol) suspenderedes i 50 ml ethanol og 4,8 ml vandig 2,0 N HC1 tilsattes under omrøring. Blandingen filtreredes og det faste stof omkrystalli seredes fra vandig 25 ethanol til opnåelse af titel forbinde!sen som dens hydrochloridsalt, smp. 150-157°.
Analyse beregnet for C23H25N2O2S2HCI: C, 51,97; H, 6,30; N, 10,10; S, 15,41, 30 Cl, 8,53.
Fundet (korr. for 1,58% H20): C, 52,05; H, 6,33; N, 10,37; S, 15,24,
Cl, 8,16.
35 Eksempel 8 l-amino-2-r3-f3-piperidinomethvlDhenoxvlDropvlaminolcvclobuten-3.4-dion En opløsning af 3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamin (fra dihydrochloridet, 43,37 g, 0,135 mol) i 250 ml methanol sattes til en 29
DK 159146 B
suspension af l-amino-2-methoxycyclobuten-3,4-dion (17,16 g, 0,135 mol) i 350 ml methanol og omrørtes ved omgivelsernes temperatur. Efter 22 timer filtreredes blandingen til opnåelse af 38,0 g produkt. Produktet (38,0 g, 0,111 mol) suspenderedes i 375 ml vandig 95% ethanol og 5 55,3 ml vandig 2,0 N HC1 tilsattes under omrøring. Blandingen filtreredes til opnåelse af 40,5 g af titel forbi ndel sen som dens hydrochlorid-salt, hvilket er identisk med det i eksempel 1 fremstillede produkt.
Produktet rensedes yderligere ved opløsning i 30% vandig ethanol, filtreredes dernæst gennem en pude af silicagel og carbon, inddampedes, 10 og det faste stof omkrystalliseredes fra vandig ethanol til opnåelse af et farveløst hydrochloridsalt af titelforbndelsen, smp. 257-259°.
Analyse beregnet for CjgHggNgOgHCl: C, 60,08; H, 6,90; N, 11,06; Cl, 9,33.
15 Fundet: C, 59,82; H, 7,10; N, 10,87; Cl, 9,47.
Eksempel 9 l-amino-2-r3-n-dimethvlaminomethvlpenoxvlDroDvlaminolcvclobuten-3.4-20 di on
En blanding af 3-(3-dimethylaminomethylphenoxy)propylamin (1,41 g, 6,77 mmol) (fremstillet iht. fremgangsmåden, som er beskrevet i belgisk patentskrift nr. 867.106) og l-amino-2-methoxycyclobuten-3,4-dion (0,86 g, 6,77 mmol) i 40 ml methanol omrørtes ved omgivelsernes temperatur i 25 20 timer og filtreredes dernæst til opnåelse af 1,95 g af titel forbindelsen.
Produktet (1,95 g, 6,43 mmol) suspenderedes i 35 ml ethanol og 3,21 ml 2,0 N vandig HC1 tilsattes under omrøring. Blandingen filtreredes og det faste stof omkrystalliseredes fra vandig ethanol til opnåelse af 30 hydrochloridsaltet af titel forbi ndel sen, smp. 205-207°.
Analyse beregnet for CnN^OoHCl: C, 56,55; H, 6,52; N, 12,37; Cl, 10,34.
Fundet: C, 56,25; H, 6,56; 35 N, 12,36; Cl, 10,27.
δ 30
DK 159146 B
Eksempel 10
Den generelle fremgangsmåde fra eksempel 9 gentages med undtagelse af, at den deri anvendte 3-(3-dimethylaminomethylphenoxy)propylamin erstattes af en ækvimolær mængde af hhv.
5 (a) 3-(3-pyrroli di nomethylphenoxy)propyl ami η, (b) 3-[3-(2-methyl pyrrolidi no)methylphenoxy]propyl ami n, (c) 3-[3-(3-methylpyrrolidi nojmethylphenoxy]propyl ami n, (d) 3-[3-(47methylpi peri di no)methylphenoxy]propyl ami n, 10 (e) 3-(3-morpholinomethylphenoxy)propyl amin, (f) 3-[3-(4-hydroxypiperidino)methylphenoxy]propylamin, (g) 3-[3-(N-methylpiperazino)methylphenoxy]propyl ami n, (h) 3-(3-(1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridyl)methylphenoxy]propyl amin, (i) 3-(3-hexamethyleni mi nomethylphenoxy)propyl ami n, 15 (j) .3-(3-heptamethyleniminomethylphenoxy)propylamin, (k) 4-(3-pi peri di nomethylphenoxy)butyl ami n, (l) 5-(3-pi peri di nomethylphenoxy)pentyl ami n, (m) 3-(3-octamethy1 en i mi nomethylphenoxy)propyl ami n, (n) 3-(3-(3-azabi cyclo[3.2.2]non-3-y1)methylphenoxy]propyl amin og 20 (o) 3-[3-(3-pyrrolino)methylphenoxy)propylamin, og der fremstilles derved hhv.
(a) l-amino-2-(3-(3-pyrrolidinomethylphenoxy)propylamino]cyclo-buten- 3,4-dion som dens hydrochloridsalt, smp. 192,5-195°.
25
Analyse beregnet for Cjgl^NjOjHCl: C, 59,10; H, 6,61; N, 11,49; Cl, 9,69.
Fundet (korr. for 0,55% HgO): C, 58,92; H, 6,73; N, 11,61; Cl, 9,41.
30 (b) 1-ami no-2-3-[3-(2-methylpyrroli di no)methylphenoxy]propyl ami nocyclo-buten-3,4-dion som dens hydrochloridsalt, smp. 210-212°.
Analyse beregnet for cigH25N3°3HC1: C’ 60>08» 6,90; 35 N, 11,06; Cl, 9,33.
Fundet; C, 59,97; H, 6,92; N, 10,88; Cl, 9,46.
31
DK 159146 B
(c) l-amino-2-{3-[3-(3-methylpyrrolidino)methylphenoxy]propylamino}-cyclobuten-3,4-dion som dens hydrochloridsalt, smp. 184,5-187°.
Analyse beregnet for CjgH25N303HCl: C, 60,08; H, 6,90; 5 N, 11,06; Cl, 9,33.
Fundet (korr. for 0,26% H20): C, 60,43; H, 7,02; N, 11,03; Cl, 9,31.
(d) l-amino-2-{3-[3-(4-methylpiperidino)methylphenoxy]propylamino}-10 cyclobuten-3,4-dion, (e) 1-ami no-2-[3-(3-morpholi nomethylphenoxy)propyl ami no]cyclobuten- 3.4- dion, (f) l-amino-2-{3-[-(4-hydroxypiperidino)methylphenoxy]propylamino}-cyclobuten-3,4-di on, 15 (g) 1-ami no-2-{3-[3-(N-methylpi perazi no)methylphenoxy]propyl ami no)-cyclobuten-3,4-dion, (h) l-amino-2-{3-[3-(l,2,3,6-tetrahydro-l-pyridyl)methylphenoxy]-propylamino)cyclobuten-3,4-dion, smp. 213-215° (dek.), (i) l-amino-2-[3-(3-hexamethylenimi nomethylphenoxy)propyl ami no]-20 cyclobuten-3,4-dion som dens hydrochloridsalt, smp. 200-202°.
Analyse beregnet for C?JLJL0,HC1: C, 60,98; H, 7,16; N, 10,67; Cl, 9,00.
Fundet (korr. for 0,28% H20): C, 61,25; H, 7,14; 25 N, 10,55; Cl, 8,61.
(j) 1-ami no-2-[3-(3-heptamethylenimi nomethylphenoxy)propyl ami no]-cyclobuten-3,4-dion, smp. ubestemt, gradvis dekomponering —200-240°.
30
Analyse beregnet for ^21^29^Α; C, 67,90; H, 7,87; N, 11,31.
Fundet; C, 66,44; H, 7,74; N, 11,33.
(k) l-amino-2-[4-(3-piperidinomethylphenoxy)butylamino]cyclobuten-35 3,4-dion, (l) l-amino-2-[5-(3-piperidinomethylphenoxy)pentyl amino]cyclobuten- 3.4- dion, (m) l-amino-2-[3-(3-octamethyleniminomethylphenoxy)propyl amino]- 32
DK 159146 B
cyclobuten-3,4-dion, smp. ubestemt.
Analyse beregnet for C22H31N3°3: c» 68>545 H> 8»115 10,90.
Fundet: C, 68,42; H, 8,42; N, 11,10.
5 (n) l-amino-2-{3-[3-(3-azabicyclo[3.2.2]non-3-yl)methylphenoxy]-propylamino)cyclobuten-3,4-dion som dens hydrochloridsalt, smp.
162-164°, og (o) l-amino-2-{3-[3-(3-pyrrolino)methylphenoxy]propylamino{cyclo-10 buten-3,4-dion.
Eksempel 11 1- methyl ami no-2-Γ3-f 3-pi peri di nomethvlohenoxv1proovlami nolcvclobuten- 3.4-dion 15 En opløsning af 3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamin (fra dihydrochloridet, 3,21 g, 10,0 mmol) i 40 ml methanol sattes til en opløsning af l,2-dimethoxycyclobuten-3,4-dion (1,42 g, 10,0 mmol) i 40 ml methanol. Efter 1 time ved 10° og 30 minutter ved omgivelsernes temperatur afkøledes opløsningen til 5° og den overskydende vandfrie 20 methyl amin bobledes i opløsningen i 5 minutter. Blandingen omrørtes i 17 timer ved omgivelsernes temperatur og filtreredes dernæst til opnåelse af 2,77 g produkt.
Produktet (2,77 g) suspenderedes i 40 ml ethanol og 4,07 ml (8,1 mmol) vandig 2,0 N HC1 tilsattes under omrøring til opnåelse af hydro-25 chloridsaltet af titel forbindel sen, smp. 194-198°.
Analyse beregnet for C2oH27N3°3*HC^: C, 60,99; H, 7,16; N, 10,67.
Fundet (korr. for 1,35% HgO): C, 60,63; H, 6,96; N, 10,71.
30 Eksempel 12 2- r3-(3-piDeridinomethvlphenoxv)propvlaminol-l-f3-pvridv1Imethvlamino-cvclobuten-3.4-dion
Den generelle fremgangsmåde fra eksempel 11 gentoges med undtagelse af, at den deri anvendte methyl amin erstattedes af 1,08 g (10,0 mmol) 3-35 aminomethylpyridin. Det rå produkt anbragtes på 65 g silicagel (230-400 mesh) og kromatograferedes ved flash-kromatografi under anvendelse af en gradient-elution af methanol-methylenchlorid indeholdende 1% NH^OH. De passende fraktioner kombineredes, inddampedes og det faste stof omkry- 33
DK 159146 B
stalliseredes fra methanol til opnåelse af titelforbindelsen, smp. 174-178,5°.
Analyse beregnet for C25^30N4®3: ^ 69>10; H, 6,96; N, 12,89.
5 Fundet (korr. for 0,52% H20: C, 68,80; H, 7,03; N, 12,.74
Eksempel 13 2-Γ3-f 3-pi Deri di nomethvlphenoxvlproovlami nol -1-propyl ami nocvclo-buten- 3.4- dion 10 Den generelle fremgangsmåde fra eksempel 11 gentoges med undtagelse af, at den deri anvendte methylamin erstattedes af 4,0 ml (48,7 mmol) propylamin. Det rå produkt anbragtes på 60 g silicagel (230-400 mesh) og kromatograferedes ved flash-kromatografi under anvendelse af en gra-dient-elution af methanol-methylenchlorid. De passende fraktioner 15 kombineredes og den faste remanens omkrystalliseredes fra methanol til opnåelse af titel forbindel sen, smp. 158-160°.
Analyse beregnet for C22^31^3*V C’ 6**,54; H, 8,11; N, 10,90.
Fundet: C, 68,11; H, 8,25; N, 11,21.
20
Eksempel 14
Den generelle fremgangsmåde fra eksempel 12 gentages med undtagelse af, at den deri anvendte 3-aminomethylpyridin erstattes af en overskydende molær mængde af hhv.
25 (a) ethylamin, (b) n-butylamin, (c) allylamin, (d) propargylamin, 30 (e) benzylamin, og (f) 6-methyl-3-aminomethylpyridin, og der fremstilles derved hhv.
35 (a) 1-ethyl ami no-2-[3-(3-pi peridi nomethylphenoxy)propylami nojcyclo-buten-3,4-dion, (b) l-butylamino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]cyclobuten- 3.4- dion, 34
DK 159146 B
(c) l-anylamino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]cyclobuten- 3.4- dion, smp. 158-159,5°.
Analyse beregnet for C22H29N303: c> 68»90» 7,62; N> 10,96.
5 Fundet: C, 68,81; H, 7,70; N, 10,72.
(d) 2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]-l-(2-propynylamino)-cyclobuten-3,4-dion, smp. 158-160°.
10 Analyse beregnet for C22H27N303: C, 69,27; H, 7,13; N, 11,02.
Fundet: C, 69,26; H, 7,25; N, 10,78.
(e) l-benzylamino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]cyclo-buten-3,4-dion-hydrochlorid, smp. 136-140°.
15
Analyse beregnet for C26H31N303HC1: C, 66,44; H, 6,86; N, 8,94; Cl, 7,54.
Fundet: C, 65,41; H, 7,08; N, 8,83; Cl, 7,67.
20 og (f) 1-(6-methyl-3-pyri dylJmethylami no-2-[3-(3-pi peri di nomethylphenoxy)-propyl ami no]cyclobuten-3,4-di on.
25 Eksempel 15 1-amino-2-Γ3-ί6-Ρΐperidinomethvl-2-DvridvloxvlproDvlaminolcvclobuten- 3.4- dion A. 2-chlor-6-DiDeridinomethvlDvridin
Til 2-chlor-6-methylpyridin (50,0 g, 0,392 mol) i 393 ml carbon-30 tetrachlorid sattes N-bromsuccinimid (87,2 g, 0,49 mol) og 1,0 g benzoyl peroxid. Blandingen omrørtes under tilbagesvaling i 22 timer, afkøledes til 10° og filtreredes. Det afkølede filtrat behandledes dernæst langsomt med piperidin (83,5 g, 0,98 mol) og henstod under omrøring ved omgivelsernes temperatur i 18 timer. Efter fjernelse af piperi-35 dinhydrobromidet ved filtrering koncentreredes filtratet til ca. halv volumen og ekstraheredes med 6 N HC1 (65 ml) og 3 N HC1 (40 ml). De sure ekstrakter gjordes basiske med 40% natriumhydroxid og produktet ekstraheredes i methylenchlorid. Opløsningsmidlet inddampedes og remanensen ψ 35
DK 159146 B
desti lieredes til opnåelse af 41% af titel forbindelsen som en farveløs olie, kgp. 101-103°/ 0,45 mm Hg.
Analyse beregnet for CjjHjgCINg: C, 62,71; H, 7,18; N, 13,29; 5 Cl, 16,82.
Fundet: C, 61,71; H, 7,31; N, 13,63;
Cl, 17,20.
B. N-r3-f6-DiDeridinomethvl-2-DvridvloxvlDroDvnformamid 10 3-aminopropanol (12,84 g, 0,171 mol) sattes til en suspension af 50% natriumhydrid i mineralolie (7,96 g, 0,166 mol) i 180 ml tør DMP og blandingen opvarmedes til 80-83°. En opløsning af 2-chlor-6-piperidinomethylpyridin (34,0 g, 0,161 mol) (fremstillet i trin A) i 180 ml tør DMF tilsattes dernæst dråbevis og efter endt tilsætning 15 hævedes temperaturen til 125-128° i 3 timer efterfulgt af 17 timer ved omgivelsernes temperatur. De udfældede salte fjernedes ved filtrering og opløsningsmidlet blev afdrevet under vakuum. Den olieagtige remanens opløstes i methylenchlorid, vaskedes med vand, tørredes og opløsningsmidlet inddampedes. Remanensen genopløstes i acetonitril og ekstra-20 heredes med skelly B. Efter fjernelse af opløsningsmidlet rensedes den rå olie ved flash-kromatografi på 270 g silicagel (230-400 mesh) under anvendelse af en gradient-elution af methanol-methylenchlorid og inddampedes til opnåelse af titelproduktet som en gul olie, 21,63 g (48,4%).
25 C. 3-(6-Diperidinomethvl2-Dvridvloxv)DroDvlamin N-[3-(6-p i per i d i nomethyl2-pyri dy1oxy) propyl]formami d (19,6 g, 70,7 mmol) (fremstillet i trin B) sattes til en opløsning af 85% kaliumhydroxid-kugler (18,63 g, 0,332 mol) opløst i 180 ml methanol og op-30 løsningen opvarmedes under svag tilbagesvaling i 20 timer. Opløsningsmidlet blev afdrevet i vakuum og remanensen rensedes delvis ved genopløsning i ca. 180 ml 20% methanol-methylenchlorid og passeredes gennem en pude af 38 g silicagel. Silicaen vaskedes med yderligere 120 ml elueringsmiddel og de kombinerede filtrater inddampedes til en ravgul 35 olie. Endelig rensning tilvejebragtes ved flash-kromatografi på 120 g silicagel (230-400 mesh) under anvendelse af en gradient-elution af methanol-methylenchlorid indeholdende 0,5% NH^OH. Titel forbindel sen opnåedes som en gul olie med et udbytte på 63%.
36
DK 159146 B
D. l-amino-2-r3-f6-DiDendinomethv1-2-Dvridvloxv)DroDvlamino1-cvc1o-buten-3.4-dion
En blanding af 3-(6-piperidinomethyl-2-pyridyloxy)propylamin (2,5 g, 10 mmol) (fremstillet i trin C) og l-amino-2-methoxycyclobuten-3,4-5 dion (1,27 g, 10 mmol) i 35 ml methanol omrørtes ved omgivelsernes temperatur i 18 timer og filtreredes til opnåelse af 2,71 g produkt.
Produktet (2,71 g, 7,78 mmol) suspenderedes i 35 ml absolut ethanol og 7,87 ml vandig 6,0 N HC1 tilsattes under omrøring. Efter 64 timer ved,0° opsamledes saltet ved filtrering og omkrystalliseredes 10 fra vandig ethanol til opnåelse af hydrochloridsaltet af titelforbindelsen, smp. 255-258°.
Analyse beregnet for CjgH^N^OgHCl: C, 56,77; H, 6,61; N, 14,71; Cl, 9,31.
15 Fundet: C, 56,41; H, 6,80; N, 14,41; Cl, 9,98.
Eksempel 16 l-amino-2-r3-f6-dimethvlaminomethvl2-Dvridv1oxvlpropvlaminolcvclobuten-20 3.4-dion
Den generelle fremgangsmåde fra eksempel 15 gentoges med undtagelse af, at den i trin A anvendte piperidin erstattedes af et overskud af vandfri dimethylamin. Produktet (2,26 g, 7,43 mmol) suspenderedes i 40 ml 95% ethanol og 7,43 ml vandig 2,0 N HC1 ti Isattes under omrøring.
25 Efter inddampning af størstedelen af opløsningsmidlet tritureredes remanensen under isopropylal kohol og omkrystalliseredes fra vandig ethanol til opnåelse af hydrochloridsaltet af titel forbindel sen, smp.
230-234° (dek.).
30 Analyse beregnet for C,cH«nN40-HCl: C, 52,87; H, 6,21; N, 16,44; Cl, 10,40.
Fundet: C, 51,52; H, 5,98; N, 16,64; Cl, 10,88.
35 * DK 159146 B.
37
Eksempel 17 l-amino-2-r2-(3-DiDeridinomethvlthioDhenoxvlethvlaminolcvclobuten-3.4- dion A. m-dithiobenzovlchlorid 5 En blanding af m-dithiobenzoesyre (20,8 g, 67,9 mmol) (fremstillet iht. til fremgangsmåden beskrevet i J. Chem. Soc., London, 119, 1792 (1921)) og thionylchlorid (200 ml) til bagesval edes i fire timer, filtreredes og den overskydende S0C1g fjernedes i vakuum.
10 B. Diethiobis-S.S'-N.N-difpiperidinolbenzencarboxamid
Det rå produkt fra trin A, opløst i 100 ml tetrahydrofuran, sattes dråbevis ved 3° til en opløsning af piperidin (25,1 g, 0,29 mol) i 500 ml tetrahydrofuran. Blandingen omrørtes ved omgivelsernes temperatur i 76 timer og hældtes i 1500 ml fortyndet HC1 (ca. 2N). Efter én time 15 ekstraheredes produktet i ether og vaskedes i rækkefølge med vand, vandig IN NaOH og vand. Opløsningsmidlet inddampedes til opnåelse af 26,4 g af titel forbindel sen.
C. 3-fDiDeridinomethvl)thiophenol 20 Til en suspension af lithiumaluminiumhydrid (45,3 g, 1,19 mol) 1 2200 ml ether sattes dråbevis under nitrogen en opløsning af dithio-bis-3,3'-N,N-di(piperidino)benzencarboxamid (141,5 g, 0,32 mol) (fremstillet i trin B) i 2200 ml ether og blandingen omrørtes ved omgivelsernes temperatur i 20 timer. Blandingen dekomponeredes ved tilsætning 25 af mættet natriumsulfatopløsm’ng og filtreredes. Filterkagen omrørtes med 3000 ml vand og en opløsning af citronsyremonohydrat (550 g, 2,62 mol) i 550 ml vand tilsattes. Opløsningens pH-værdi indstilledes til ca.
2 med 12 N HC1 og dernæst til pH 8 med koncentreret ammoniumhydroxid. Opløsningen ekstraheredes grundigt med ether til opnåelse af 120 g 30 produkt.
En portion af titel forbi ndel sen omkrystalliseredes fra isopropyl-alkohol, smp. 121-123°; massespektrum 206 (M+).
Analyse beregnet for ^HjyNS: C, 69,56; H, 8,21; 35 N, 6,76; S, 15,46.
Fundet: C, 69,02; H, 8,21; N, 6,67; S, 15,06.
DK 159146B
38 D. N-f2-r3-(DiDeridinomethvlHhioDhenoxvlethvllDhthalimid
En blanding af 3-(piperidinomethylJthiophenol (2,07 g, 10 mmol) (fremstillet i trin C) og N-(2-bromethyl)phthalimid (2,41 g, 9,5 mmol) i 10 ml tør DMF omrørtes ved omgivelsernes temperatur i 84 timer. Opløs-5 ningsmidlet inddampedes under reduceret tryk og den rå olie flash-kromatograferedes på 100 g silicagel (230-400 mesh) under anvendelse af 2,5% methanol i methylenchlorid med 0,2% NH^OH som elueringsmiddel. De passende fraktioner kombineredes og inddampedes til opnåelse af en olie, der krystalliserede under ether. Omkrystallisation fra acetonitril gav 10 1,2 g af hydrobromidsaltet af titel forbi ndel sen, smp. 180-181,5°.
Analyse beregnet for C22^24^2^r: C, 57,26; H, 5,46; N, 6,07; Br, 17,32; S, 6,95.
15 Fundet: C, 56,98; H, 5,43; N, 6,30; Br, 17,51; S, 7,10 E. 2-(3-DiDeridinomethvlthioDhenoxvlethvlamin 20 Vandfrit hydrazin (1,79 g, 56,0 mmol) sattes til en suspension af N-{2-[3-piperidinomethyl)thiophenoxy]ethyl}phthalimidhydrobromid (5,17 g, 11,2 mmol) (fremstillet i trin D) i 200 ml 95% ethanol, omrørtes ved omgivelsernes temperatur i 18 timer og filtreredes. Filtratet blev afdrevet og den halvfaste remanens omrørtes med flere portioner 25 ether. Inddampning af opløsningsmidlet gav 2,8 g af titel forbindel sen som en gul olie.
F. l-amino-2-r2-(3-piperidinomethvlthiophenoxv)ethvlamino1cvc1obuten- 3.4-dion 30 Den i trin E fremstillede rå amin (1,4 g, 4,05 mmol) i 40 ml methanol sattes til en suspension af l-amino-2-methoxycyclobuten-3,4-dion (0,515 g, 4,05 mmol) i 100 ml methanol. Blandingen omrørtes i 20 timer ved omgivelsernes temperatur og filtreredes dernæst til opnåelse af 0,8136 g produkt. En anden portion opnåedes fra den koncentrerede 35 modervæske og de kombinerede portioner omkrystalliseredes fra methanol til opnåelse af 0,786 g (56%) af titel forbi ndel sen, smp. 228-230° (dek.).
39
DK 159146 B
Analyse beregnet for Clf,H„M«S: C, 62,56; H, 6,71; N, 12,16; S, 9,28.
Fundet: C, 62,17; H, 6,36; N, 12,59; S, 9,60.
5
Eksempel 18 l-amino-2-r3-(3-piperidinomethvlthiophenoxvlpronvlamino1cvclobuten-3.4- dion A. N-<~3-r3-fpiDeridinomethvllthiophenoxvlDroDvllDhthalimid 10 Den generelle fremgangsmåde fra eksempel 17, trin B, gentoges med undtagelse af, at det deri anvendte N-(2-bromethyl)-phthalimid erstattedes med en ækvimolær mængde af N-(3-brompropyl)-phthalimid. Det kroma-tograferede produkt omkrystalliseredes fra isopropyl al kohol til opnåelse af titel forbindel sen som dens hydrobromidsalt, smp. 188-192°.
15 Analyse beregnet for C23H26N2°2SHBr: C, 55,10; H, 5,72; N, 5,89; Br, 16,81.
Fundet: C, 57,79; H, 5,41; N, 5,73; Br, 16,80.
20 B. 3-(3-piperidinomethvlthiophenoxvlpropvlamin
Til en opløsning af N-{3-[3-(piperidinomethyl)thiophenoxy]propyl}-phthalimidhydrobromid (58,0 g, 0,12 mol) (fremstillet i trin A) i 1650 ml 95% ethanol sattes hydrazinhydrat (26,9 g, 0,54 mol) og reaktions-blandingen opvarmedes til 45° i 4,5 timer. Blandingen fortyndedes med 25 500 ml ether, filtreredes og filtratet inddampedes til tørhed til opnåelse af titel forbi ndel sen som en ravgul olie (14,1 g). En portion destilleredes til en farveløs olie, kgp. 154-155°/0,15 mm Hg.
Analyse beregnet for cj5^24^2^: C’ 68,13; Ν» 10>59· 30 Fundet: C, 67,37; H, 9,07; N, 10,94.
C. l-amino-2-r3-(3-piperidinomethy1thiophenoxvlpropv1aminolcvc1obuten- 3.4-dion l-amino-2-methoxycyclobuten-3,4-dion (1,20 g, 9,5 mmol) sattes til 35 en opløsning af den i trin B fremstillede rå amin (2,50 g, 9,5 mmol) i 75 ml methanol og blandingen omrørtes ved omgivelsernes temperatur i 16 timer. Bundfaldet filtreredes til opnåelse af 2,82 g råt produkt.
Det rå faste stof (2,82 g, 7,84 mmol) suspenderedes i 30 ml 95%
DK 159146B
40 ethanol og 4,0 ml vandig 2,0 n HC1 tilsattes under omrøring. Efter ca.
15 minutter tilsattes 40 ml acetone og blandingen henstod ved omgivelsernes temperatur i 16 timer. Bundfaldet omkrystalli seredes fra vandig ethanol til opnåelse af 1,64 g af hydrochloridsaltet af titelforbin-5 delsen, smp. 236-237,5°.
Analyse beregnet for C,QH9RN,0-S.HC1: C, 57,64; H, 6,62; N, 10,61; S, 8,10;
Cl, 8,95.
10 Fundet; C, 57,72; H, 6,56; N, 10,66; S, 8,49;
Cl, 8,88.
Eksempel 19 15 l-amino-2-i2-rf5dimethvlaminomethvl-thienv11methvlthio1ethvlaminol-cvc1obuten-3.4-dion
En blanding af 2-[(5-dimethylaminomethyl-3-thienyl)methylthio]-ethylamin (2,11 g, 8,68 mmol) (fremstillet iht. til fremgangsmåden, som er beskrevet i offentliggjort europæisk patentansøgning nr. 27.744) og 20 l-amino-2-methoxycyclobuten-3,4-dion (1,10 g, 8,68 mmol) i methanol omrørtes ved omgivelsernes temperatur i 18 timer og filtreredes. Det rå produkt omkrystalliseredes fra 2-methoxyethanol til opnåelse af 1,30 g af titel forbi ndelsen som et farveløst fast stof, smp. 234-236°.
25 Analyse beregnet for H, 5,88; N, 12,91; S, 19,71.
Fundet: C, 51,53; H, 5,64; N, 12,62; S, 19,91.
30 Eksempel 20 l-amino-2-f2-rf5-piperidinomethvl-3-thienvl)methvlthiolethvlaminol-cvclobuten-3.4-dion
Den generelle fremgangsmåde fra eksempel 19 gentoges med undtagelse af, at den deri anvendte 2-[(5-dimethylaminomethyl-3-thienyl)methyl-35 thio]ethylamin erstattedes af en ækvimolær mængde af 2-[(5-piperidino-methyl-3-thienyl)methylthio]ethylamin (fremstillet iht. til fremgangsmåden, som er beskrevet i offentliggjort europæisk patentansøgning nr. 27.744). Det rå faste stof omkrystalliseredes fra 2-methoxyethanol til ψ 41
DK 159146 B
opnåelse af titel forbi ndel sen (1,27 g), smp. 236-238°.
Analyse beregnet for ci7H23N302S2; C, 55,86; H, 6,34; N, 11,50; S, 17,54.
5 Fundet: C, 55,59; H, 6,23; N, 11,75; S, 17,62.
Eksempel 21 l-anrino-2-r3-(5-dimethvlan)inomethvl-3-thienvloxv)proDvl aminolcvclobuten-10 3.4-dion
En ækvimolær blanding af 4-[3-(amino)propoxy]-N,N-dimethyl-2-thio-phenmethanamin (fremstillet iht. til fremgangsmåden, som er beskrevet i offentliggjort europæisk patentansøgning nr. 27.744) og l-amino-2-methoxycyclobuten-3,4-dion omsættes iht. den generelle fremgangsmåde i 15 eksempel 15 til opnåelse af titel forbindel sen.

Claims (8)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med den almene formel
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at forbindelsen med formel (II) først omsættes med forbindelsen med formlen 10 Nli 1 2 hvori R og R har de ovenfor anførte betydninger, til dannelse af 15 en forbindelse med formel (IV) _ /N ^R2 2° ^^0 IV 12 1 2 hvori R , R og R har de ovenfor anførte betydninger, hvorefter forbindelsen med formel (IV) omsættes med forbindelsen med formlen 25 A(CH2)mZ(CH2)nNH2 hvori A, m, Z og n har de ovenfor anførte betydninger.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at forbindelsen 30 med formel (II) først omsættes med forbindelsen med formlen A(CH2)fflZ(CH2)nNH2 hvori A, m, Z og n har de ovenfor anførte betydninger, til dannelse 35 af en forbindelse med formlen (III) DK 159146 B A(CH2}inZ (CH2}nNH>— 5 0^ III hvorefter forbindelsen med formel (III) omsættes med forbindelsen med formlen
10 R^ r2'X
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1-3 til fremstilling af en forbindelse med formlen /r1 J ^2 20 <r~% eller et ikke-toxisk farmaceutisk acceptabelt salt, hydrat eller solvat 1 2 deraf, KENDETEGNET ved, at man går ud fra forbindelser, hvori R og R , 25 som kan være ens eller forskellige, betegner hydrogen eller (lavere)- 2 1 alkyl, og hvor R endvidere, når R betegner hydrogen, kan være allyl, propargyl, cyclo(lavere)al kyl(lavere)al kyl, cyclo(lavere)al kyl, cyano-(lavere)alkyl, 2-fluormethyl, 2,2,2-trifluorethyl, hydroxy, 2,3-dihydroxypropyl, 30 4 'Wcn,) - eller r5‘---I - (CH2) σ- X=J R w 35 hvori p er et helt tal fra 1 til 6 inklusive, q er et helt tal fra 1 til a 6 inklusive, R^ og R , som kan være ens eller forskellige, betegner hydrogen, (lavere)al kyl, hydroxy, (lavere)alkoxy eller halogen, og hvor DK 159146 B λ O IT endvidere, når IT betegner hydrogen, kan være trif1uormethyl, eller 3 4 5 R og R tilsammen betegner methyl endioxy, R betegner hydrogen, (lavere)al kyl, (lavere)alkoxy, hydroxy, amino eller halogen, m er et helt tal fra 0 til 2 inklusive, 5. er et helt tal fra 2 til 5 inklusive, Z er svovl, oxygen eller methyl en, og A betegner
10 X6 R6 < rH-η r8 h-L-! + , >cVr-f -f_
15 Rp r6 Rs/ V eHer R9/(C«2>r-y 4- R6 ~ R N 20 hvori R6 betegner hydrogen, (lavere)al kyl, (lavere)alkoxy eller halogen, r er et helt tal fra 1 til 4 inklusive, og o g R og R , som kan være ens eller forskellige, betegner hydrogen, 25 (lavere)al kyl, allyl, propargyl, (lavere)alkoxy(lavere)al kyl, hvori (lavere)alkoxy-delen er mindst to carbonatomer væk fra nitrogenatomet, cyclo(lavere)al kyl eller phenyl(lavere)al kyl, under den forudsætning, at o q 8 9 R og R ikke begge kan være cyclo(lavere)al kyl eller at R og R sammen med nitrogenatomet, hvortil de er bundet, kan være pyrrolidino, methyl-30 pyrrolidino, dimethyl pyrrolidino, morpholino, thiomorpholino, piperi-dino, methyl piperidino. dimethylpiperidino, hydroxypiperidino, N-methyl-piperazino, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, 3-pyrrolino, homopiperidino, heptamethylenimino, octamethylenimino eller 3-azabicyclo[3.2.2]-nonan.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1-3 til fremstilling af en forbindelse 35 med formi en DK 159146 B R6 R8 -1- Ia XN(CH2)r-[j- -4- (CH2)mZ(CH2>nNHT=rNHR2 5 s eller et ikke-toxisk farmaceutisk acceptabelt salt, hydrat eller solvat deraf, KENDETEGNET ved, at man går ud fra forbindelser, hvori 2 10. betegner hydrogen, (lavere)al kyl, allyl, propargyl, 3-pyridylmethyl eller 6-methyl-3-pyridylmethyl, m er et helt tal fra 0 til 2 inklusive, n er et helt tal fra 2 til 5 inklusive, Z er svovl, oxygen eller methylen,
15 R6 er hydrogen eller (lavere)alkyl, r er et helt tal fra 1 til 4 inklusive, og 8 9 R og R , som kan være ens eller forskellige, betegner hydrogen eller (lavere)al kyl, eller R og R sammen med nitrogenatomet, hvortil de er bundet, kan være pyrrolidino, methyl pyrrol idino, morpholino, thiomorpho-20 lino, piperidino, methyl piperidino, N-methylpiperazino, 1,2,3,6-tetra-hydropyridyl, homopiperidino, heptamethylenimino, octamethylenimino el1 er 3-azabicyclo[3.2.2]-nonan.
5 R\ NH og en forbindelse med formlen 10 A(CH2)mZ(CH2)nNH2 1 2 hvori R , R , A, m, Z og n har de ovenfor anførte betydninger, eller 15 (b) sekventielt og i enhver ønsket rækkefølge med en forbindelse med formlen HS(CH2)nNH2 20 og en forbindelse med formlen Ri \ m R2 25 1 2 hvori R og R har de ovenfor anførte betydninger, til dannelse af en forbindelse med formel (VI) R1 listen ) nil ....... ,
30. R2 T ^0 VI 1 2 35 hvori R , R og n har de ovenfor anførte betydninger, hvorefter man omsætter forbindelsen med formel (VI) med en forbindelse med formlen A<CW DK 159146 B hvori A og m har de ovenfor anførte betydninger og X betegner en fraspaltelig gruppe, hvorefter en fremstillet forbindelse med den almene formel (I) om 5 ønsket på i og for sig kendt måde omdannes til et ikke-toxisk, farmaceutisk acceptabelt salt, hydrat eller sol vat deraf.
5 Z*1 A-(CH2)mZ(CH2)nNH-p=rN - I R J io 1 2 hvori R og R , som kan være ens eller forskellige, betegner hydrogen 2 1 eller (lavere)al kyl, og hvor R endvidere, når R betegner hydrogen, kan være ally!, propargyl, cyclo(lavere)al kyl(lavere)al kyl, cyclo(lavere)-al kyl, cyano(lavere)al kyl, 2-fluormethyl, 2,2,2-trifluorethyl, hydroxy, 15 2,3-dihydroxypropyl,
20 R3 hvori p er et helt tal fra 1 til 6 inklusive, q er et helt tal fra 1 til 6 inklusive, RJ og R , som kan være ens eller forskellige, betegner 25 hydrogen, (lavere)al kyl, hydroxy, (lavere)alkoxy eller halogen, og hvor R* endvidere, når R0 betegner hydrogen, kan være trif1uormethyl, 3 4 5 eller R og R tilsammen betegner methyl endioxy, R betegner hydrogen, (lavere)al kyl, (lavere)alkoxy, hydroxy, amino eller halogen, m er et helt tal fra 0 til 2 inklusive, 30. er et helt tal fra 2 til 5 inklusive, Z er svovl, oxygen eller methyl en, og A betegner 35 DK 159146 B r-fn 5 „8 --n R\ 7* \ N(CH?) f ' g/ 2 r L J r9/ r9 R O
10 R\ . r6 jn (ch2 > r ^jj y Xy y (r\ \y eMer /<cH2>r-|j- -- R6 Ar=/ r9 15 hvori R® betegner hydrogen, (lavere)al kyl, (lavere)alkoxy eller halogen, r er et helt tal fra 1 til 4 inklusive, og o q R og R , som kan være ens eller forskellige, betegner hydrogen, 20 (lavere)al kyl, allyl, propargyl, (lavere)alkoxy(lavere)alky1, hvori (lavere)alkoxy-delen er mindst to carbonatomer væk fra nitrogenatomet, cyclo(lavere)al kyl eller phenyl(lavere)al kyl, under den forudsætning, at o g 8 9 R og R ikke begge kan være cyclo(lavere)al kyl eller at R og R sammen med nitrogenatomet, hvortil de er bundet, kan være pyrrolidino, methyl-25 pyrrolidino, dimethyl pyrrol idino, morpholino, thiomorpholino, piperi-dino, methyl piperidino. dimethylpiperidino, hydroxypiperidino, N-methyl-piperazino, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, 3-pyrrolino, homopiperidino, heptamethylenimino, octamethylenimino eller 3-azabicyc1o[3.2.2]-nonan, eller et ikke-toxisk, farmaceutisk acceptabelt salt, hydrat eller 30 sol vat deraf, KENDETEGNET ved, at man omsætter en forbindelse med formel (Π) R12 R12 V7
35 Li « cr ^ 12 DK 159146 B hvori R betegner en fraspaltelig gruppe (a) sekventielt og i enhver ønsket rækkefølge, med en forbindelse med formlen
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1-3 til fremstilling af en forbindelse med formlen 25 R6 \(cH2)r4f-- 4j-(CH2)ra2(CH2)nNH-F=rNHR2 Ib R 3o <y \> eller et ikke-toxisk farmaceutisk acceptabelt salt, hydrat eller sol vat deraf, KENDETEGNET ved, at man går ud fra forbindelser, hvori 2 R betegner hydrogen, (lavere)al kyl, allyl, propargyl, 3-pyridylmethyl 35 eller 6-methyl-3-pyridylmethyl, r er et helt tal fra 1 til 4 inklusive, og 8 9 R og R , som kan være ens eller forskellige, betegner hydrogen eller o g (lavere)al kyl, eller R og R sammen med nitrogenatomet, hvortil de er DK 159146 B bundet, kan være pyrrolidino, methyl pyrrol idino, morpholino, thiomorpho-lino, piperidino, methyl pi peridi no, N-methylpiperazino, 1,2,3,6-tetra-hydropyridyl, homopiperidino, heptamethy1 en i mi no, octamethylenimino eller 3-azabicyclo[3.2.2]-nonan.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1-3 til fremstilling af en forbindelse med formlen < 9/ <CH2>r)^A 2 »
10 R )_(ra2)mZ(CH2)nNH-|=pNHR2 R6 “ cM> eller et ikke-toxisk farmaceutisk acceptabelt salt, hydrat eller solvat 15 deraf, KENDETEGNET ved, at man går ud fra forbindelser, hvori 2 R betegner hydrogen, (lavere)al kyl, allyl, propargyl, 3-pyridylmethyl eller 6-methyl-3-pyridylmethyl, m er et helt tal fra 0 til 2 inklusive, n er et helt tal fra 2 til 5 inklusive, 20. er svovl, oxygen eller methyl en, C R er hydrogen eller (lavere)al kyl, r er et helt tal fra 1 til 4 inklusive, og o g R og R , som kan være ens eller forskellige, betegner hydrogen eller O Q (lavere)alkyl, eller R og R sammen med nitrogenatomet, hvortil de er 25 bundet, kan være pyrrolidino, methyl pyrrolidino, morpholino, thiomorpho-lino, piperidino, methylpiperidino, N-methylpiperazino, 1,2,3,6-tetra-hydropyridyl, homopiperidino, heptamethy!enimino, octamethylenimino eller 3-azabicyclo[3.2.2]-nonan.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 1-3 til fremstilling af en forbindelse 30 med formi en 35 y DK 159146 B eller et ikke-toxisk farmaceutisk acceptabelt salt, hydrat eller sol vat deraf, KENDETEGNET ved, at man går ud fra forbindelser, hvori 2 R betegner hydrogen, (lavere)alkyl, allyl, propargyl, 3-pyridylmethyl eller 6-methyl-3-pyridylmethyl, 5. er et helt tal fra 0 til 2 inklusive, n er et helt tal fra 2 til 5 inklusive, Z er svovl, oxygen eller methylen, C R er hydrogen eller (lavere)al kyl, r er et helt tal fra 1 til 4 inklusive, og o 9 10. og R , som kan være ens eller forskellige, betegner hydrogen eller (lavere)al kyl, eller R og R sammen med nitrogenatomet, hvortil de er bundet, kan være pyrrolidino, methylpyrrol idino, morpholino, thiomorpho-lino, piperidino, methyl piperidino, N-methylpiperazino, 1,2,3,6-tetra-hydropyridyl, homopiperidino, heptamethylenimino, octamethylenimino 15 eller 3-azabicyclo[3.2.2]-nonan.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 1-8, KENDETEGNET ved, at man går ud fra forbindelser, hvori R^ betegner hydrogen.
10. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at man fremstiller l-amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]cyclobuten-3,4- 20 dion eller et ikke-toxisk farmaceutisk acceptabelt salt, hydrat eller solvat deraf.
11. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at man fremstil -1 er 1-ami no-2-[3-(3-pi peridi nomethylphenoxy)propyl ami no]cyclobuten-3,4-dionhydrochlorid.
12. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at man fremstil ler l-amino-2-{2-[(5-dirnethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]ethylamino}-cyclobuten-3,4-dion, eller et ikke-toxisk farmaceutisk acceptabelt salt, hydrat eller sol vat deraf.
13. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at man fremstil -30 1 er 1-amino-2-{2-[(5-dimethylaminomethyl-3-thienyl)methylthio]ethyl- amino}cyclobuten-3,4-dion, eller et ikke-toxisk farmaceutisk acceptabelt salt, hydrat eller sol vat deraf.
14. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at man fremstiller l-amino-2-{2-[(5-piperidinomethyl-3-thienylJmethylthio]ethyl amino}- 35 cyclobuten-3,4-dion, eller et ikke-toxisk farmaceutisk acceptabelt salt, hydrat eller sol vat deraf.
15. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at man fremstiller 1- ami no-2-[3-(3-di methyl ami nomethylphenoxy)propyl ami no]cyclobuten- DK 159146 B 3,4-dion, eller et ikke-toxisk farmaceutisk acceptabelt salt, hydrat eller solvat deraf.
16. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at man fremstiller l-amino-2-[3-(3-pyrrolidinomethylphenoxy)propylamino]cyclobuten-3,4- 5 dion, eller et ikke-toxisk farmaceutisk acceptabelt salt, hydrat eller sol vat deraf.
17. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at man fremstiller 1-ami no-2-{3-[3-(3-methylpyrrol i di no)methylphenoxy]propyl ami no) -cyclobuten-3,4-dion, eller et ikke-toxisk farmaceutisk acceptabelt salt, 10 hydrat eller sol vat deraf.
18. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at man fremstiller 1 -methyl ami no-2-[3-(3-pi peridi nomethylphenoxy)propyl ami no]cyclo-buten-3,4-dion, eller et ikke-toxisk farmaceutisk acceptabelt salt, hydrat eller solvat deraf.
19. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at man fremstil ler 2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]-l-(2-propynylamino)-cyclobuten-3,4-dion, eller et ikke-toxisk farmaceutisk acceptabelt salt, hydrat eller sol vat deraf.
20. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at man fremstil- 20 ler 2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]-l-(3-pyridyl)methyl- aminocyclobuten-3,4-dion, eller et ikke-toxisk farmaceutisk acceptabelt salt, hydrat eller sol vat deraf.
21. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at man fremstiller l-amino-2-[3-(3-hexamethyleniminomethylphenoxy)propylamino]cyclo- 25 buten-3,4-dion, eller et ikke-toxisk farmaceutisk acceptabelt salt, hydrat eller sol vat deraf.
22. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at man fremstiller l-amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]cyclobuten-3,4- i dion, eller et ikke-toxisk farmaceutisk acceptabelt salt, hydrat eller 30 sol vat deraf.
23. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at man fremstil-ler 1-ami no-2-[3-(3-heptamethylenimi nomethylphenoxy)propyl amino]cyclo-buten-3,4-dion, eller et ikke-toxisk farmaceutisk acceptabelt salt, hydrat eller sol vat deraf.
24. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at man fremstil - 1 er 1-ami no-2-[3-(3-octamethylenimi nomethylphenoxy)propyl ami no]cyclo-buten-3,4-dion, eller et ikke-toxisk farmaceutisk acceptabelt salt, hydrat eller solvat deraf. DK 159146 B
25. Cyclobuten-3,4-dionderivat til anvendelse som mellemprodukt i den i krav 3 omhandlede fremgangsmåde, KENDETEGNET ved, at de udgøres af forbindelser med formlen 5 Α-(ΟΗ2>ηΖ<Μ2>η·®-|=ρ12 1H 12 hvori R er .en konventionel fraspaltelig gruppe udvalgt blandt halogen, 10 phenoxy, substitueret phenoxy og alkoxy, m er et helt tal fra 0 til 2 inklusive, n er et helt tal fra 2 til 5 inklusive, Z er svovl, oxygen eller methyl en, og A betegner 15 R® R8 S 20 s r! r6 9><CH2>r^7^\ M < * o y ,er 9/<cH2>r-H—
25 R hvori R® betegner hydrogen, (lavere)alkyl, (lavere)alkoxy eller halogen, r er et helt tal fra 1 til 4 inklusive, og p g 30. og R , som kan være ens eller forskellige, betegner hydrogen, (lavere)al kyl, allyl, propargyl, (lavere)alkoxy(lavere)al kyl, hvori (lavere)alkoxy-delen er mindst to carbonatomer væk fra nitrogenatomet, cyclo(lavere)al kyl eller phenyl(lavere)al kyl, under den forudsætning, at R og R ikke begge kan være cyclo(lavere)al kyl eller at R og R sammen 35 med nitrogenatomet, hvortil de er bundet, kan være pyrrolidino, methyl-pyrrolidino, dimethyl pyrrol idino, morpholino, thiomorpholino, piperi-dino, methyl piperidi no. dimethylpiperidino, hydroxypiperidino, N-methyl-piperazino, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, 3-pyrrolino, homopiperidino, DK 159146 B heptamethylenimino, octamethylenimino eller 3-azabicyclo[3.2.2]-nonan.
26. Forbindelse ifølge krav 25, KENDETEGNET ved, at den har formlen 5 r8 -1-1 NltCH,) -4- IIIa R97 10 17 hvori R betegner en konventionel fraspaltelig gruppe udvalgt blandt halogen, phenoxy, substitueret phenoxy og (lavere)alkoxy, m er et helt tal fra O til 2 inklusive, n er et helt tal fra 2 til 5 inklusive, 15. er svovl, oxygen eller methyl en, R® er hydrogen eller (lavere)al kyl, r er et helt tal fra 1 til 4 inklusive, og o g R og R , som kan være ens eller forskellige, betegner hydrogen eller o g (lavere)al kyl, eller R og R sammen med nitrogenatomet, hvortil de er 20 bundet, kan være pyrrolidino, methylpyrrolidino, morpholino, thiomorpho-lino, piperidino, methylpiperidino, N-methylpiperazino, 1,2,3,6-tetra-hydropyridyl, homopiperidino, heptamethylenimino, octamethylenimino eller 3-azabicyclo[3.2.2]-nonan.
27. Forbindelse ifølge krav 25, KENDETEGNET ved, at den har formlen 25 „8 _j_. Iilb \tCH2)r—l· 4" ']—-I r1 9/ \ / R 0 /Ά 30 cr v 12 hvori R betegner en konventionel fraspaltelig gruppe udvalgt blandt halogen, phenoxy, substitueret phenoxy og (lavere)alkoxy, m er et helt tal fra O til 2 inklusive, 35. er et helt tal fra 2 til 5 inklusive, Z er svovl, oxygen eller methyl en, 6 R er hydrogen eller (lavere)al kyl, r er et helt tal fra 1 til 4 inklusive, og DK 159146 B O Q R og R , som kan være ens eller forskellige, betegner hydrogen eller o g (lavere)al kyl, eller R og R sammen med nitrogenatomet, hvortil de er bundet, kan være pyrrolidino, methyl pyrrol idino, morpholino, thiomorpho-lino, piperidino, methylpiperidino, N-methylpiperazino, 1,2,3,6-tetra-5 hydropyridyl, homopiperidino, heptamethylenimino, octamethylenimino eller 3-azabicyclo[3.2.2]-nonan.
28. Forbindelse ifølge krav 25, KENDETEGNET ved, at den har formlen 10. tcH2>r'^c_\ i2 iiic r / O- xr(cvmz(cv M 12 15 hvori R betegner en konventionel fraspaltelig gruppe udvalgt blandt halogen, phenoxy, substitueret phenoxy og (lavere)alkoxy, m er et helt tal fra 0 til 2 inklusive, n er et helt tal fra 2 til 5 inklusive, Z er svovl, oxygen eller methylen,
20 R® er hydrogen eller (lavere)alkyl, r er et helt tal fra 1 til 4 inklusive, og 8 9 Ir og R , som kan være ens eller forskellige, betegner hydrogen eller 8 9 (lavere)al kyl, eller R og R sammen med nitrogenatomet, hvortil de er bundet, kan være pyrrolidino, methylpyrrol idino, morpholino, thiomorpho-25 lino, piperidino, methylpiperidino, N-methylpiperazino, 1,2,3,6-tetra-hydropyridyl, homopiperidino, heptamethylenimino, octamethylenimino eller 3-azabicyclo[3.2.2]-nonan.
29. Forbindelse ifølge krav 25, KENDETEGNET ved, at den har formlen r6 30 \ ^
8 IIId ^(CHO — 4"--(CH2 (CH25 η^Ί-Γ* ^. M 35 12 hvori R betegner en konventionel fraspaltelig gruppe udvalgt blandt halogen, phenoxy, substitueret phenoxy og (lavere)alkoxy, m er et helt tal fra 0 til 2 inklusive, ¥ DK 159146 B / n er et helt tal fra 2 til 5 inklusive, Z er svovl, oxygen eller methylen, C R er hydrogen eller (lavere)al kyl, r er et helt tal fra 1 til 4 inklusive, og 8 9 5. og R , som kan være ens eller forskellige, betegner hydrogen eller (lavere)al kyl, eller R og R sammen med nitrogenatomet, hvortil de er bundet, kan være pyrrolidino, methyl pyrrol idino, morpholino, thiomorpho-lino, piperidino, methylpiperidino, N-methylpiperazino, 1,2,3,6-tetra-hydropyridyl, homopiperidino, heptamethylenimino, octamethylenimino 10 eller 3-azabicyclo[3.2.2]-nonan. 30. 1-methoxy-2-[3-(3-pi peri di nomethylphenoxy)propyl ami no]cyclo-buten-3,4-dion. 31. l-methoxy-2-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]-ethylami no}cyclobuten-3,4-di on. 15 32. l-methoxy-2-{2-[(5-dimethylaminomethyl-3-thienyl)methylthio]- ethylami no)cyclobuten-3,4-di on. 33. l-methoxy-2-{2-[(5-piperidinomethyl-3-thienyl)methylthio]ethyl-ami no)cyclobuten-3,4-di on. 34. l-methoxy-2-[3-(3-dimethylaminomethylphenoxy)propylamino]cyclo-20 buten-3,4-dion. 35. 1-methoxy-2-[3-(3-pyrrolidinomethylphenoxy)propylamino]cyclo-buten-3,4-dion. 36. 1-methoxy-2-(3-[3-(3-methyl pyrrol i d i no)methy1phenoxy]propyl -ami no}cyclobuten-3,4-di on. 25 37.1-methoxy-2-[3-(3-hexamethylenimi nomethylphenoxy)propyl ami no]- cyclobuten-3,4-dion. 38. 1-methoxy-2-[3-(3-piperidinomethylthiophenoxy)propylamino]-cyclobuten-3,4-dion. 39. 1-methoxy-2-[3-(3-heptamethylenimi nomethylphenoxy)propyl amino]-30 cyclobuten-3,4-dion. 40. 1-methoxy-2-[3-(3-octamethylenimi nomethylphenoxy)propyl ami no]-cyclobuten-3,4-dion. 35
DK219382A 1981-05-18 1982-05-14 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2-diaminocyclobuten-3,4-dioner og cyclobuten-3,4-dionderivater til anvendelse som mellemprodukter i fremgangsmaaden DK159146C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/264,533 US4390701A (en) 1981-05-18 1981-05-18 1-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]cyclobutene-3,4-dione
US26453381 1981-05-18

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK219382A DK219382A (da) 1982-11-19
DK159146B true DK159146B (da) 1990-09-10
DK159146C DK159146C (da) 1991-02-18

Family

ID=23006472

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK219382A DK159146C (da) 1981-05-18 1982-05-14 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2-diaminocyclobuten-3,4-dioner og cyclobuten-3,4-dionderivater til anvendelse som mellemprodukter i fremgangsmaaden

Country Status (37)

Country Link
US (1) US4390701A (da)
JP (2) JPS57193427A (da)
KR (1) KR880000968B1 (da)
AT (1) AT384805B (da)
AU (1) AU541843B2 (da)
BE (1) BE893236A (da)
CA (1) CA1190224A (da)
CH (2) CH649527A5 (da)
CS (1) CS244423B2 (da)
CY (1) CY1446A (da)
DD (1) DD202426A5 (da)
DE (2) DE3218584A1 (da)
DK (1) DK159146C (da)
ES (1) ES8306709A1 (da)
FI (1) FI78695C (da)
FR (2) FR2505835B1 (da)
GB (1) GB2098988B (da)
GR (1) GR75493B (da)
HK (2) HK83288A (da)
HU (2) HUT38613A (da)
IE (1) IE53274B1 (da)
IL (1) IL65803A (da)
IT (1) IT1210686B (da)
KE (1) KE3829A (da)
LU (1) LU84157A1 (da)
MY (1) MY8800118A (da)
NL (1) NL189405C (da)
NO (1) NO158419C (da)
NZ (1) NZ200586A (da)
OA (1) OA07103A (da)
PT (1) PT74923B (da)
SE (1) SE457081B (da)
SG (1) SG38388G (da)
SU (1) SU1375127A3 (da)
YU (2) YU43077B (da)
ZA (1) ZA823328B (da)
ZW (1) ZW9782A1 (da)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR228941A1 (es) * 1978-04-26 1983-05-13 Glaxo Group Ltd Procedimiento para preparar nuevos derivados de 3,5-diamino-1,2,4-triazol que son activos contra receptores histaminicos
US4788184A (en) * 1981-05-18 1988-11-29 Bristol-Myers Company Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones as anti-ulcer agents
US4847264A (en) * 1982-07-21 1989-07-11 Rorer Pharmaceutical Corporation Bicyclic nitrogen heterocyclic ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses
AU1956283A (en) * 1982-10-02 1984-04-05 Smith Kline & French Laboratories Limited 1-(3-(4-(substited aminomethyl)pyrid-2-yl-oxy)-prop-1-yl- amino) - 2-aminocyclobut-i-ene-3,4-diones
AU2222083A (en) * 1982-12-14 1984-06-21 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyridine derivatives
US4588719A (en) * 1984-04-27 1986-05-13 William H. Rorer, Inc. Bicyclic benzenoid aminoalkylene ethers and thioethers, pharmaceutical compositions and use
DE3326545A1 (de) * 1983-07-22 1985-01-31 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg Propan-2-ol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3404786A1 (de) * 1984-02-10 1985-08-14 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg Neue alkanolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltendes arzneimittel
DE3408327A1 (de) * 1984-03-07 1985-09-12 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg Diaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JPS60255756A (ja) * 1984-06-01 1985-12-17 Ikeda Mohandou:Kk アミノアルキルフエノキシ誘導体
FR2571723B1 (fr) * 1984-10-12 1988-08-26 Lipha Derives de thieno et furo-(2,3-c) pyrroles, procedes de preparation et medicaments les contenant
US4598067A (en) * 1984-10-16 1986-07-01 Biomeasure, Inc. Antiulcer compounds
US4785003A (en) * 1984-10-16 1988-11-15 Biomeasure, Inc. N-disubstituted glycine and B-amino-propionic acid derivatives having anti-ulcer activity
US4595757A (en) * 1984-12-13 1986-06-17 American Home Products Corporation N-alkylated benzo- and hetero-fused antisecretory agents
DE3568374D1 (en) * 1985-12-20 1989-03-30 Litef Gmbh Method to determine heading by using and automatically calibrating a 3-axis magnetometer rigidly fitted in an aircraft
US4927968A (en) * 1987-05-14 1990-05-22 Bristol-Myers Company Chemical intermediates and process
US4927970A (en) * 1987-05-14 1990-05-22 Bristol-Myers Company Substituted 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates
US5112866A (en) * 1988-09-06 1992-05-12 Ortho Pharmaceutical Corporation Ethanesulfonamide derivatives
US5168103A (en) * 1991-01-22 1992-12-01 American Home Products Corporation [[2-(amino-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl) amino]alkyl]-acid derivatives
WO1994020489A1 (fr) * 1993-03-09 1994-09-15 Sankyo Company, Limited Derive de thienylobutenyle
US5506252A (en) * 1993-11-17 1996-04-09 American Home Products Corporation Substituted N-heteroaryl and N-aryl-1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
US5354763A (en) * 1993-11-17 1994-10-11 American Home Products Corporation Substituted N-heteroaryl and N-aryl-1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
US5466712A (en) * 1994-11-04 1995-11-14 American Home Products Corporation Substituted n-aryl-1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
US5464867A (en) * 1994-11-16 1995-11-07 American Home Products Corporation Diaminocyclobutene-3,4-diones
US5872139A (en) * 1996-06-17 1999-02-16 American Home Products Corporation Heterocyclymethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
US5780505A (en) * 1996-07-17 1998-07-14 American Home Products Corporation Substituted N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3, 4-diones
US5750574A (en) * 1996-07-17 1998-05-12 American Home Products Corporation Fluorinated N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
US5763474A (en) * 1996-07-17 1998-06-09 American Home Products Corporation Substituted N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
US5846999A (en) * 1996-07-17 1998-12-08 American Home Products Corporation Substituted N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
US5840764A (en) * 1997-01-30 1998-11-24 American Home Products Corporation Substituted hydroxy-anilino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
US6376555B1 (en) 1998-12-04 2002-04-23 American Home Products Corporation 4-substituted-3-substituted-amino-cyclobut-3-ene-1,2-diones and analogs thereof as novel potassium channel openers
GT200400213A (es) * 2003-10-22 2007-09-05 Metodos para la preparacion del acido {2-[(8,9)-dioxo-2,6-diaza-biciclo[5.2.0]-non-1(7)-en-2-il]etil} fosfonico y esteres del mismo
CN103242210B (zh) * 2012-02-09 2014-09-24 北京艾百诺科技有限公司 含有取代方酸的乙酸妙林酯及其应用
US20230349922A1 (en) 2020-08-11 2023-11-02 Université De Strasbourg H2 Blockers Targeting Liver Macrophages for the Prevention and Treatment of Liver Disease and Cancer
JP7577981B2 (ja) * 2020-11-27 2024-11-06 セイコーエプソン株式会社 可塑化装置、射出成形装置および三次元造形装置
CN116947756B (zh) * 2023-08-02 2025-02-07 中国药科大学 环丁烯二酮基喹啉类化合物及其制备方法、药物组合物和应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3346583A (en) * 1967-10-10 Disubstituted-a-phenethylamines
GB1563090A (en) * 1975-07-31 1980-03-19 Smith Kline French Lab Cyclobutene-diones
GB1565966A (en) * 1976-08-04 1980-04-23 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl furan derivatives
GB2001624B (en) 1977-04-20 1982-03-03 Ici Ltd Guanidine derivatives processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
GB1604674A (en) * 1977-05-17 1981-12-16 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl-benzene derivatives
GB1601459A (en) * 1977-05-17 1981-10-28 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl thiophene derivatives
GB2023133B (en) 1978-04-26 1982-09-08 Glaxo Group Ltd Heterocyclic derivatives
EP0006679B1 (en) * 1978-05-24 1982-07-21 Imperial Chemical Industries Plc Antisecretory thiadiazole derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
US4242351A (en) * 1979-05-07 1980-12-30 Imperial Chemical Industries Limited Antisecretory oxadiazoles and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
NL189405C (nl) 1993-04-01
HUT38613A (en) 1986-06-30
NO158419C (no) 1988-09-07
SE457081B (sv) 1988-11-28
AU8362082A (en) 1982-11-25
PT74923B (en) 1986-11-13
ATA197282A (de) 1987-06-15
YU104382A (en) 1985-04-30
CS244423B2 (en) 1986-07-17
ES512279A0 (es) 1983-06-01
JPS57193427A (en) 1982-11-27
FR2505835A1 (fr) 1982-11-19
DE3218584C2 (da) 1989-11-02
IE53274B1 (en) 1988-09-28
BE893236A (fr) 1982-11-18
AU541843B2 (en) 1985-01-24
IL65803A0 (en) 1982-08-31
US4390701A (en) 1983-06-28
SE8203092L (sv) 1982-11-19
FR2505835B1 (fr) 1985-11-15
IE821169L (en) 1982-11-18
IL65803A (en) 1988-02-29
YU212784A (en) 1985-08-31
FI821698A0 (fi) 1982-05-13
ZA823328B (en) 1983-03-30
CA1190224A (en) 1985-07-09
HU194802B (en) 1988-03-28
YU43077B (en) 1989-02-28
DE3249715C2 (da) 1991-07-11
SG38388G (en) 1989-01-27
ES8306709A1 (es) 1983-06-01
JPH0478628B2 (da) 1992-12-11
PT74923A (en) 1982-06-01
FI78695B (fi) 1989-05-31
CY1446A (en) 1989-03-10
GR75493B (da) 1984-07-24
DK219382A (da) 1982-11-19
HK83288A (en) 1988-10-21
NO821586L (no) 1982-11-19
DE3218584A1 (de) 1982-12-23
AT384805B (de) 1988-01-11
FI78695C (fi) 1989-09-11
NL8201999A (nl) 1982-12-16
JPH0251425B2 (da) 1990-11-07
LU84157A1 (fr) 1983-04-13
OA07103A (fr) 1987-01-31
FR2513250B1 (fr) 1986-03-07
KR830009773A (ko) 1983-12-23
GB2098988A (en) 1982-12-01
NO158419B (no) 1988-05-30
MY8800118A (en) 1988-12-31
DK159146C (da) 1991-02-18
IT1210686B (it) 1989-09-20
KE3829A (en) 1988-12-02
CH649527A5 (de) 1985-05-31
IT8248435A0 (it) 1982-05-17
ZW9782A1 (en) 1982-12-15
CH653989A5 (de) 1986-01-31
DD202426A5 (de) 1983-09-14
GB2098988B (en) 1985-07-24
HK84688A (en) 1988-10-28
JPH0236159A (ja) 1990-02-06
SU1375127A3 (ru) 1988-02-15
FR2513250A1 (fr) 1983-03-25
NZ200586A (en) 1985-09-13
KR880000968B1 (ko) 1988-06-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK159146B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2-diaminocyclobuten-3,4-dioner og cyclobuten-3,4-dionderivater til anvendelse som mellemprodukter i fremgangsmaaden
WO1999062892A1 (en) Aminoazole compounds
US4522943A (en) Chemical compounds
CS241072B2 (en) Method of 3-/(amino or subst,amino/)-4-/(subst.amino/)-1,2,5-thiadizoles production
US4526973A (en) Chemical compounds
EP0099122B1 (en) Compositions comprising pepstatin and an histamine h2-receptor antagonist having an enhanced antiulcer activity
US4503051A (en) Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones, pharmaceutical compositions thereof and methods of use
US4395553A (en) Chemical compounds
US4539316A (en) Pyridine derivatives of 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
US4528375A (en) Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
KR880002209B1 (ko) 치환된 3,4-디아미노-1,2,5-티아디아졸류 및 그의 제조방법
US4546188A (en) Substituted 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
US4607105A (en) 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates
US4788184A (en) Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones as anti-ulcer agents
US4528378A (en) Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4772704A (en) 2,5-disubstituted-4(3H)-pyrimidones having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4578471A (en) Substituted amino alkyl pyridyl ethanediimidamides
KR880002530B1 (ko) 치환된 에탄디이미드 아미드 및 그의 제조방법
DK157683B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af et benzoquinolizinderivat eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf
DK165546B (da) Farmaceutisk praeparat til behandling af peptisk ulcus paa enhedsdosisform
GB2147899A (en) Chemical intermediates derived from cyclobutene
NO880872L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av en kjemisk forbindelse.
GB1598366A (en) 2,1,3 benzoxadiazoles

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed