DE3218584A1 - 1,2-diaminocyclobuten-3,4-dione, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten - Google Patents
1,2-diaminocyclobuten-3,4-dione, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthaltenInfo
- Publication number
- DE3218584A1 DE3218584A1 DE19823218584 DE3218584A DE3218584A1 DE 3218584 A1 DE3218584 A1 DE 3218584A1 DE 19823218584 DE19823218584 DE 19823218584 DE 3218584 A DE3218584 A DE 3218584A DE 3218584 A1 DE3218584 A1 DE 3218584A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- alkyl
- stands
- hydrogen
- dione
- integer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
Description
PROF. DR. DR. J. REiTSTOTTER*" OR.'WERNER KlNZEBACH
DR. ING. WOLFRAM BUNTE (ιβ8β-ΐβ7β)
RE1TSTÖTTER. KlNZEBACH Si PARTNER POSTFACH 78Ο, DBOOO MÜNCHEN A3
PATENTANWÄLTE ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT
EUROPEAN PATENT ATTORNEYS
BETREFF:
RE
telefon: (οβθ) 2 71 es sä
TELEX: OS2152O8 ISAR D
BAUERSTRASSE 22. D-SOOO MÜNCHEN
VNR 104 523
UNSERE AKTE:
OURREF:
Mai 1982
M/23
Bristol-Myers Company 345, Park Avenue
New York, N.Y. 10022, U.S.A.
1 ^-Diaminocylobuten-S^-dione, Verfahren zu deren Herstellung
und pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten
78Ο
μ/23 120 yb~
Die Erfindung betrifft substituierte 1,2-Diaminocyclobuten-3,4-dione
der Formel I:
15
A- (CH2)^Z (cH^^Hp=^»
worin A einen substituierten Phenyl-, Furyl-, Thienyl-,
oder Pyridylrest bedeutet, Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen
steht,
25 m für Null bis 2 steht,
η für 2 bis 5 steht
und R1 und R„ die unten angegebenen Bedeutungen besitzen,
30 ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und
pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten.
Μ/23 120 . -<*ζ ·- ^r-
Diese Verbindungen sind starke Histamin-Hp-Antagonisten,
sie inhibieren die Magensäuresekretion und sind zur Behandlung von Magengeschwüren brauchbar.
Burimamid (Ha) war der erste klinisch wirksame H„-Rezeptor-Antagonist.
Diese Verbindung hemmt die Magensäuresekretion bei Mensch und Tier, ihre Absorption
bei oraler Verabreichung ist jedoch mäßig.
ν: ;\ \
Ua; R = H, Z=CH2, X=S Burimamid
b; R=CH3, Z=S, X=S Metiamid c; R=CH3, Z=S, X=NCN Cimetidin
Metiamid (Hb) ein später gefundener H„-Antagonist,
ist stärker wirksam als Burimamid und ist beim Menschen auch bei oraler Verabreichung wirksam. Die klinische
Brauchbarkeit war jedoch aufgrund der Toxizität dieser Verbindung (Agranulocytosis) begrenzt. Cimetidin (lic)
ist ein ebenso wirksamer H2-Antagonist wie Metiamid ohne Agranulocytose hervorzurufen und wurde vor kurzem
als Antiulcusmittel auf den Markt gebracht.
Übersichtsartikel über die Entwicklung der H^-Antagonisten,
einschließlich der oben diskutierten, sind in CR. Ganellin, et al., Federation Proceedings, 3_5_, 1924 (1976),
in Drugs of the Future, J_, 13 (1976) und in den darin
zitierten Publikationen zu finden.
Das US-PS 4 062 863 beschreibt Histamin-H2-Antagonisten
der Formel:
15
15
HET-CH2 Z(CH2)2NH.
HHR
worin R Wasserstoff, (niedrig)Alkyl oder 222
bedeutet; Z und Z' jeweils für Schwefel oder Methylen stehen und HET und HET1 einen, gegebenenfalls durch
Methyl oder Brom substituierten Imidazolring, einen, gegebenenfalls durch Hydroxy, Methoxy, Chlor oder Brom
substituierten Pyridinring, einen Thiazol- oder einen Isothiazolring bedeuten, und deren pharmazeutisch verträgliche
Säureadditionssalze. Die US-PSen 4120968, 4120973 und 4166857 sind Ausscheidungen aus obigem
Patent und haben im wesentlichen den gleichen Inhalt.
321 858^
Die GB-Anmeldung 2 023 133 beschreibt Histamin-H2-Anta
gonisten der Formel: ■
X £
** Xl m\.
worin
R1 und R2 jeweils Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl,
Alkenyl, Alkynyl, Aralkyl, Trifluoralkyl
1^ oder Alkyl, das durch Hydroxy, Alkoxy, Amino,
Alkylamino, Dialkylamino oder Cycloalkyl substituiert ist, bedeuten, oder
R. und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie
gebunden sind, für einen 5- bis 10-gliedrigen
. alicyclischen, heterocyclischen Ring stehen, der gesättigt sein kann oder wenigstens
eine Doppelbindung enthalten kann, der durch eine oder mehrere Alkyl- oder Hydroxygruppen
substituiert sein kann und/oder der ein
"*° weiteres Heteroatom enthalten kann;
Alk eine geradkettige oder verzweigte Alkylen-
kette mit -1. bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet;
Q einen Furan- oder Thiophenring bedeutet, der
über seine 2- und 5-Stellung in das Molekül
eingebaut ist, wobei der Furanring gegebenenfalls einen weiteren, der R1R3N-AIk-GrUpPe
benachbarten Substituenten R7 enthalten kann, oder
Q für einen Benzolring steht, der über seine
1- und 3- oder 1- und 4-Stellungen in das
Molekül eingebaut ist;
R7 Halogen, Alkyl (das gegebenenfalls durch
Hydroxy oder Alkoxy substituiert sein kann)
bedeutet;
X für Methylen, Sauerstoff, Schwefel oder
X für Methylen, Sauerstoff, Schwefel oder
^,N-R steht, wobei R Wasserstoff oder
Methyl bedeutet;
η für Null, 1 oder 2 steht,
m für 2, 3 oder 4 steht,
m für 2, 3 oder 4 steht,
R_ Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Aralkyl, Hydroxyalkyl
mit wenigstens 2 Kohlenstoffatomen, *° Alkoxyalkyl oder Aryl bedeutet;
und
R. u. R5 jeweils Wasserstoff, Alkyl, durch Hydroxy oder
C1-3-AIkOXy substituiertes Alkyl, Alkenyl,
Aralkyl oder Heteroalkyl bedeuten, oder
*w R. u. R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie
gebunden sind, für einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten heterocyclischen Ring stehen,
der ein weiteres Heteroatom oder die Gruppe
^,NR enthalten kann, oder
R. u. R5 zusammen für die Gruppe ^: CRgRg
QQ stehen, wobei R„ Aryl oder Heteroaryl und
RQ Wasserstoff oder Alkyl bedeuten;
und deren physiologisch verträgliche Salze und Hydrate.
m m
Die veröffentlichte Europäische Patentanmeldung 092 beschreibt Histamin-H2-Antagonisten der
Formel: R
R C=NiX * (CH,) -Y-(CH,) -NH-R3
2 2
C=N i-X -*— (CH,) -Y-(CH,) -NH-R
ν / 2 ra 2n
worxn
2
R und R ■ Wasserstoff oder Alkyl, Cycloalkyl ^ oder
R und R ■ Wasserstoff oder Alkyl, Cycloalkyl ^ oder
Cycloalkylalkyl, die gegebenenfalls mit Halogen substituiert sein können, bedeuten,
wobei wenigstens einer der Substituenten
1 2
R und R ■ für Halogensubstituiertes Alkyl,
R und R ■ für Halogensubstituiertes Alkyl,
Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl stehen muß;
X einen Phenylring, der gegebenenfalls einen
oder 2 Substituenten enthalten kann, oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen
aromatischen Ring bedeutet, wobei dieser 1,2 oder 3 Heteroatome, ausgewählt unter
O, N und S, enthalten kann und gegebenenfalls,
soweit möglich, einen Substituenten, ausgewählt unter Halogen, Alkyl·;. Alkoxy,
Alkylthio, Trifluormethyl, Hydroxy und
Amino, enthalten kann;
Y für 0, S7einer direkten Bindung, Methylen,
4 eis- oder trans-Vinylen, SuIfinyl oder NR
4
steht, worin R H oder Alkyl bedeutet;
steht, worin R H oder Alkyl bedeutet;
m für Null bis 4 und η für 1 bis 5 stehen;
R unter anderem AB bedeutet, worin A unter anderem ein 3,4-Dioxocyclobuten-i,2-diyl-
7 Rest und B unter anderem ein NR R -Rest
7
ist, worin R und R unter anderem Wasserstoff , Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxycarbonyl,.
Alkenyl, Alkynyl, (primär Hydroxy)alkyl
oder (primär Amino)alkyl bedeuten oder
R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie
gebunden sind, für einen 5- oder 6-?gliedrigen
ο Ring stehen, der gegebenenfalls O oder NR
enthält, wobei R für Wasserstoff oder Alkyl steht.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind ^ Antagonisten, die wirksame Magensäureinhibitoren bei
Mensch und Tier sind und die zur Behandlung von Magengeschwüren und anderen, durch Übersäuerung des Magens
hervorgerufene oder verschlimmerte Krankheiten brauchbar sind.
15
15
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die allgemeine Formel I:
worin
12
R und R jeweils Wasserstoff oder (niedrig)-Alkyl bedeuten
und, für den Hall, daß R Wasserstoff
bedeutet, R1. auch Allyl, Propargyl, Cyclo-
. (niedrig)alkyl(niedrig)alkyl, Cyclo(niedrig)-
alkyl, Cyano(niedrig)alkyl, 2-Fluoräthyl,
2,2,2-Trifluoräthyl, Hydroxy, 2,3-Dihydroxypropyl,
bedeuten kann, worin
ρ eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 6 bedeutet, q für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 6 steht,
R und R jeweils Wasserstoff, Niedrigalkyl, Hydroxy,
(niedrig)Alkoxy oder Halogen bedeuten,
4
wobei R auch Trifluormethyl bedeuten kann,
wobei R auch Trifluormethyl bedeuten kann,
wenn R für Wasserstoff steht, oder 4
R und R zusammen für Methylendioxy stehen,
R und R zusammen für Methylendioxy stehen,
R Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, (niedrig)Alkoxy,
Hydroxy, Amino oder Halogen bedeutet, m für eine ganze Zahl von Null bis einschließlich
2 steht;
η für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich
η für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich
steht;
Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen steht
Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen steht
und A für
R6 oder v
steht,
worin R Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, (niedrig)Alkoxy,
oder Halogen bedeutet)
r für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich
r für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich
4 steht und
R8 und R9 jeweils Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, Allyl,
Propargyl, (niedrig)Alkoxy(niedrig)alkyl,
wobei zwischen der (niedrig)Alkoxygruppe und dem Stickstoffatom wenigstens zwei Kohleri
stoff atome stehen, Cyclo(niedrig)alkyl oder
Phenyl(niedrig)alkyl bedeuten, wobei
9
R und R nicht gleichzeitig Cyclo(niedrig)alkyl bedeuten
können, oder
9
R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das
R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das
sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Methylpyrrolidino,
Dimethylpyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Methylpiperidino,
Dimethy!piperidino, Hydroxypiperidino, N-Methylpiperazino,
1,2,3,6-Tetrahydropyridyl, 3-Pyrro-
lino, Homopiperidino, Heptamethylenimino,
Octamethylenimino oder 3-Azabicyclo 13.2.2]-nonan stehen;
oder deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der
Formel I und Zwischenprodukte für die Herstellung der Verbindungen der Formel I.
Die vorliegende Erfindung umfaßt auch alle möglichen tautomeren Formen, geometrischen Isomere, optischen
Isomere und zwitterionische Formen der Verbindungen der Formel I sowie deren Mischungen.
Die in der Beschreibung und in den Ansprüchen verwendeten Ausdrücke "(niedrig)Alkyl" und "(niedrig)Alkoxy"
bedeuten geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxy-Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Vorzugsweise
enthalten diese Gruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome
und am bevorzugtesten 1 oder 2 Kohlenstoffatome.
Der Ausdruck "Cyclo(niedrig)alkyl" bedeutet einen Cycloalkyl-Ring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen und
vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Wenn nicht anders angegeben, bedeutet "Halogen" Chlor, Fluor,
Brom und Jod. Der Ausdruck "nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze" umfaßt Salze der erfindungsgemäßen
Verbindungen der Formel I mit jeder nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen'Säure. Derartige
bekannte Säuren sind beispielsweise Chlorwasserstoff-
° säure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, SuIfaminsäure,
Phosphorsäure, Salpetersäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Benzoesäure,
Methansulfonsäure, Weinsäure,Citronensäure, Camphersulf
onsäure, Lävulinsäure und dergl. Die Salze werden
nach bekannten Verfahren hergestellt.
-ν*--37-
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach verschiedenen, alternativen Verfahren hergestellt
werden, wobei man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel II:
R12 \
12
II
12 verwendet, worin R eine gut - austretende Gruppe,
wie Halogen, Phenoxy, substituiertes Phenoxy, Alkoxy oder dergleichen bedeutet. Geeignete austretende
Gruppen sind dem Fachmann bekannt. Vorzugsweise be-
1 deutet R (niedrig)Alkoxy und insbesondere Methoxy
und Äthoxy.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können ausgehend von den Verbindungen der Formel II
in verschiedenen, alternativen Reaktionsfolgen hergestellt
werden. Einige der Zwischenprodukte sind ihrerseits neu.
Reaktionsschema 1
Verbindung AiclVmZ iCH2*n
II
(CH2 ^Z (CH2
NH
III
NH
(CH2 )aNH
IV
Die Reaktionen werden in einem inerten, organischen Lösungsmittel durchgeführt. Beispielsweise ist Methanol
ein geeignetes Lösungsmittel. Die Reaktionstemperatur ist nicht entscheidend. Die meisten Ausgangsmaterialien
sind ziemlich reaktiv, vorzugsweise werden die Reaktionen bei einer Temperatur unterhalb Raumtemperatur, beispielsweise
0 bis 10 0C, durchgeführt. Mit weniger reaktiven Verbindungen führt man die Reaktion zweckmäßigerweise
bei Raumtemperatur durch. Zur Vervollständigung der Reaktion ist es manchmal wünschenswert,
die Temperatur der Reaktionsmischung später zu erhöhen (beispielsweise auf 50 bis 60 0C) .
-u- 39 -
Verbindung II HS(CH2)nNH2
NH
12
IV
HS (CH2)n
HS (CH2)nWH>s /H\
A (Cn2)nX
A(CH2) Z (CH2) nNH
VI
Im Reaktionsschema 2 bedeutet X eine herkömmliche
austretende Gruppe, wie Fluor, Chlor, Brom, Jod,
13 13
O-SR , worin R (niedrig)Alkyl [beispielsweise Methansulfonat], Aryl oder substituiertes Aryl [z.B. Benzolsulf onat, p-Brombenzolsulfonat oder p-Toluolsulfonat], -0,SF, Acetoxy oder 2,4-Dinitrophenoxy bedeutet.
O-SR , worin R (niedrig)Alkyl [beispielsweise Methansulfonat], Aryl oder substituiertes Aryl [z.B. Benzolsulf onat, p-Brombenzolsulfonat oder p-Toluolsulfonat], -0,SF, Acetoxy oder 2,4-Dinitrophenoxy bedeutet.
Der Einfachheit halber und aus wirtschaftlichen Gründen verwendet man vorzugsweise eine Verbindung, worin
X für Chlor steht. Die Reaktionsbedingungen zur Herstellung
der Verbindungen der Formel IV, V und VI entsprechen den für das Reaktionsschema I beschriebenen.
Die Reaktion der Verbindungen der Formel VI mit A (CH2) X kann in jedem inerten organischen Lösungen
mittel, wie einem Alkanol, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Aceton oder dergleichen, durchgeführt
werden. Vorzugsweise verwendet man ein Alkanol, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol. Die Reaktionstemperatur ist nicht entscheidend, die Reaktion kann
bei Temperaturen von etwa 0 0C bis etwa 200 QC ausgeführt
werden. Bei niedrigen Temperaturen ist die
Reaktion langsam, während höhere Temperaturen aufgrund von Zersetzungsvorgängen und Bildung von Nebenprodukten
normalerweise zu weniger reinen Produkten führen. Vorzugsweise wird die Reaktion bei Raumtemperatur durchgeführt.
Die Reaktion der Verbindungen der Formel VI mit A(CH_) X zur Herstellung der erfindungsgemäßen Ver-
bindungen wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, 5 die aufgrund ihrer Säureakzeptoreigenschaften die
Reaktion erleichtert, durchgeführt. Geeignete Basen sind beispielsweise NaOH, KOH, LiOH, Triäthylamin,
Dimethylanilin, Natriumäthylat und dergleichen.
10 Vorzugsweise weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen
der Formel I folgende Strukturformel Ia auf:
Ia
15 - . - - r-WWP
worin R Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, Allyl, Pro-
20 pargyl, 3-Pyridylmethyl oder 6-Methyl-3-
pyridylmethyl bedeutet;
η für eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich
2 steht,
25 πι für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich
25 πι für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich
5 steht,
Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen steht,
Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen steht,
R6 Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet,
30
r für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich
4 steht und
R8 und R jeweils Wasserstoff oder (niedrig)-
R8 und R jeweils Wasserstoff oder (niedrig)-
Alkyl bedeuten, 35
oder
9
R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an
das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Methylpyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholine, Piperidino,
Methylpiperidino, N-Methylpiperazino, 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl,
Homopiperidino, Heptamethylenimino,
Octamethylenimino oder 3-Azabicyclo-[3.2.2]-nonan stehen;
oder deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche
Salze, Hydrate oder Solvate.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindungen weist die Formel Ib auf:
R8
Ib
worin R Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, Allyl, o_ Propargyl, 3-Pyridylmethyl oder 6-Methyl-.
3-pyridylmethyl bedeutet,
m für eine ganze Zahl von Null bis einschließlich 2 steht,
η für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 5 steht,
Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen
steht,
R Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet,
R Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet,
r für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 4 steht
und -
9
R und R jeweils Wasserstoff oder Niedrigalkyl
R und R jeweils Wasserstoff oder Niedrigalkyl
bedeuten
oder
8 9
R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an
das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Methy!pyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholino,
Piperidino, Methylpiperi- · dino, N-Methylpiperazino, 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl,
Homopiperidino, Heptamethylenimino, Octamethylenimino
oder 3-AzabicyclQl3.2.2]nonan stehen,
oder deren nicht-toxische, pharmazeutische verträgliche Salze,. Hydrate, oder Solvate.
Eine weitere bevorzugte Ausfuhrungsform der erfindungsgemäßen
Verbindungen hat die Formel Ic:
.9/
(CH2) r«
Ic
(CH0) Z(CH0) NH
/ m zn
/ m zn
NHR
worin R Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, Allyl,
Propargyl, 3-Pyridylmethyl oder 6-Methyl-3-pyridylmethyl
bedeutet,
m für eine ganze Zahl von Null bis einschließlich 2 steht,
η für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich steht,
Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen steht, R Wasserstoff oder (niedrig)Alkyl bedeutet,
r für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 5
steht und
R8 und R jeweils Wasserstoff oder Niedrigalkyl
bedeuten, oder
R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an
das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Methylpyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholino,
Piperidino, Methylpiperidino, N-Methyl-piperazino, 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl,
Homopiperidino, Heptamethylenimino, Octa>methylenimino
oder 3-Azabicyclo[3.2.2]nonan stehen,
oder deren nicht toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen
Verbindungen hat die Formel Id:
R R6
/(CH9) —h- 4J-(CH,)
s/ r
K.JF 2
R
-N
2
worin R Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, Allyl, Propargyl,
worin R Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, Allyl, Propargyl,
3>-Pyridylmethyl oder 6-Methyl-3-pyridylmethyl
bedeutet,
m für eine ganze Zahl von Null bis einschließlich 2 steht,
η für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich
steht,
Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen steht, R Wasserstoff oder (niedrig)Alkyl bedeutet,
r für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 4 steht und
9
R und R jeweils Wasserstoff oder Niedrig-
R und R jeweils Wasserstoff oder Niedrig-
alkyl bedeuten, oder 9
R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Methy!pyrrolidino,
R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Methy!pyrrolidino,
Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Methy lpiperidino, N-Methylpiperazino,
1,2,3,6-Tetrahydropyridy1, Homopiperidino,
Heptamethylenimino, Octa-
. methylenimino oder 3-Azabicyclo[3.2.2]-
nonan stehen
oder deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche
Salze, Hydrate oder Solvate.
20- ...
20- ...
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind:
a) i-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]-cyclobuten-3,4-dion,
oder dessen nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder
Solvate.
b) i-Amino-2- [3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]-cyclobuten-3,4-dion-hydrochlorid.
c) i-Amino-2-j 2-[(5-dimethylam±nomethyl-2-furyl) methylthio]äthylamino]
cyclobuten-3,4-dion, oder dessen nicht-toxische, pahrmazeutische verträgliche
Salze, Hydrate oder Solvate.
i-Amino-2- «f 2-[ (S-dimethylaminomethyl-S-thienyl)-methylthio]ethylamino
1 cyclobuten-3,4-dion, oder
dessen nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
e) i-Amino-2- j 2-[(5-piperidinomethyl-3-thienyl)methylthio]-äthylamino
[ cyclobuten-3 ,4-dion, oder dessen nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze,
Hydrate oder Solvate.
f) i-Amino-2- [3-(3-dimethylaminomethylphenoxy)propylamino]-cyclobuten-3,4-dion,
oder dessen nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate
oder Solvate.
g) 1-Amino-2- [3- (3-pyrrolidinomethylphenoxy) propylarriino] ·
cyclobuten-3,4-dion oder dessen nicht-toxische,
• pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate, oder"
Solvate.
h) i-Amino-2- Γ 3- [3- (3-methy!pyrrolidino) methylphenoxy] propylamino
7 cyclobuten-3,4-dion, oder dessen nicht-toxische, pharmazeutische verträgliche
Salze, Hydrate oder Solvate.
j^\ 1-Methylamino-2- [3- (3-piperidinomethylphenoxy) -
° propylamino]cyclobuten-3,4-dion, oder dessen nichttoxische, pharmazeutische verträgliche Salze, Hydrate
oder Solvate.
A) 2- [3- (3-Piperidinomethy!phenoxy)propylamino] -1-(2-propynylamino)
cyclobuten-3,4-dion, oder dessen nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze,
Hydrate oder Solvate.
k) 2-[3-(3-Piperidinomethylphenoxy)propylamino]-1-(3-pyridyl)
methylaininocyclobuten-S , 4-dion oder
dessen nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze,. Hydrate oder Solvate.
1) 1-Amino-2- [3- (3-hexamethyleniminomethylphenoxy) propylamino]cyclobuten-3,4-dion,
oder dessen nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche
Salze, Hydrate oder Solvate. 15
m) 1 -Amino-2- [3- (3-piperidinomethylthiophenoxy) propylamino]
cyclobuten-3,4-dion oder dessen nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder
Solvate. 20
n) 1-Amino-2- [3- (3-heptamethyleniminomethylphenoxy) propylamino]
cyclobuten-3 ,4-dion, oder dessen nicht-toxische, pharmazeutische verträgliche Salze,
Hydrate oder Solvate.
o) i-Amino-^2-[3-(3-octamethyleniminomethylphenoxy)-propylamino]
cyclobuten-3 ,4-dion oder dessen nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze,
Hydrate oder Solvate.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch Zwischenprodukte der Formel III:
A-(CH2) m2 (CH2)nNH·
ΙΙΪ
12 worin R eine herkömmliche austretende Gruppe,
ausgewählt unter Halogen, Phenoxy, substituiertem Phenoxy und Alkoxy,
bedeutet;
m für eine ganze Zahl von Null bis einschließlich
steht, η für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich
steht, Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen steht,
und ' ί
A für
oder
steht,
worin R6 Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, (niedrig)AIk-
^ oxy oder Halogen bedeutet,
r für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 4 steht und
8 9
R und R jeweils Wasserstoff, Niedrigalkyl,
R und R jeweils Wasserstoff, Niedrigalkyl,
Allyl, Propargyl, (niedrig)Alkoxy-1^
(niedrig)alkyl, wobei zwischen der
(niedrig)Alkoxygruppe und dem Stickstoffatom mindestens 2 Kohlenstoffatome
stehen, Cyclo:<niedrig) alkyl,
oder Phenyl(niedrig)alkyl bedeuten,
wobei R und R nicht gleichzeitig Cyclo(niedrig)-
8 9 alkyl bedeuten können, oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie
gebunden sind, für Pyrrolidino, Methylpyrrolidino, Dimethylpyrrolidino, Morpholino,
Thiomorpholine, Piperidino, Methylpiperidino,
Dimethylpiperidino, Hydroxypiperidino, N-Methylpiperazino,
1,2 ,3,6-Tetrahydropyridyl,
3-Pyrrolino, Homopiperidino, Heptamethylen-
imino, Octamethylenimino oder 3-Azabicyclo[3.2 .2]-25
nonan stehen.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Zwischenprodukte
der Formel III hat die Formel HIa:
R6
R8
lCn,J_wn ' * **
IHa
worin
b -ι ο
R eine herkömmliche austretende Gruppe, ausgewählt
unter Halogen, Phenoxy, substituiertem Phenoxy und (niedrig)Alkoxy bedeutet,
m für eine ganze Zahl von Null bis einschließlich
η für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich
steht,
Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen steht, R Wasserstoff oder (niedrig)Alkyl bedeutet,
Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen steht, R Wasserstoff oder (niedrig)Alkyl bedeutet,
r für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich steht und
8 9
R und R jeweils Wasserstoff oder (niedrig)Alkyl
R und R jeweils Wasserstoff oder (niedrig)Alkyl
bedeuten, oder
8 9
R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das
R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das
sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Methyl pyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholino,
Piperidino, Methylpiperidino, N-Methylpiperazino, 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl,
Homopiperidino, Heptamethylenimino, Octa-
methylenimino oder 3-Azabicyclo[3.2.2]-nonan
stehen.
3219584
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Zwischenprodukte
der Formel III hat die Formel IHb: 5
R6 .8
R
ν ι ι ι ■ ι
ν ι ι ι ■ ι
(CH. 1 W"- «12
N*(CH2)rH
IHb
worin
12
R eine herkömmliche austretende Gruppe, ausgewählt
unter Halogen, Phenoxy, substituiertem Phenoxy und (niedrig)Alkoxy bedeutet,
m für eine ganze Zahl von Null bis einschließlich 2 steht,
η für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich
steht,
Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen steht,
Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen steht,
6
R Wasserstoff oder (niedrig)Alkyl bedeutet, r für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich
R Wasserstoff oder (niedrig)Alkyl bedeutet, r für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich
steht und
jewe
bedeuten oder
jewe
bedeuten oder
9
R und R jeweils Wasserstoff oder (niedrig)Alkyl
R und R jeweils Wasserstoff oder (niedrig)Alkyl
SO R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das
sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Methyl pyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholine,
Piperidino, Methylpiperidino, N-Methylpiperazino,
1,2,3,6-Tetrahydropyridy1, Homopiperidino, Heptamethylenimino, Octamethylenimino
oder 3-Azabicyclo[3.2.2]-nonan stehen.
3219584
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Zwischen produkte der Formel III hat die Formel IHc:
IHc
worin
.12
.12
R eine herkömmliche austretende Gruppe, ausgewählt unter Halogen, Phenoxy, substituiertem Phenoxy
oder (niedrig)Alkoxy bedeutet,
m eine ganz-e Zahl von Null bis einschließlich 2
bedeutet,
η für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich steht-,
Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen steht, R Wasserstoff oder (niedrig)Alkyl bedeutet,
r für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich
steht und
Q Q
R und R jeweils Wasserstoff oder Niedrigalkyl
bedeuten, oder
8 9
R und R zusammen mit dem Stickstoffatom an das
R und R zusammen mit dem Stickstoffatom an das
OQ sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Methyl-
pyrrolidino, Morpholine, Thiomorpholine,
Piperidino, Methylpiperidino, N-Methy1-piperazino,
1,2,3,6-Tetrahydropyridyl, Homopiperidino, Heptamethylenimino, Octamethylenimino
oder 3-Azabicyclo[3.2.2]-
nonan stehen.
3219584
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Zwischenprodukte der Formel III hat die Formel IIId:
,6
IHd
12
worin R eine herkömmliche austretende Gruppe,
worin R eine herkömmliche austretende Gruppe,
ausgewählt unter Halogen, Phenoxy, substituiertem Phenoxy und Niedrigalkoxy,
bedeutet,
m für eine ganze Zahl von Null bis einschließlich 2 steht,
η für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 5 steht,
Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen steht,
R Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet, r für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich
4 steht und
9
R und R jeweils Wasserstoff oder (niedrig)-
R und R jeweils Wasserstoff oder (niedrig)-
Alkyl bedeuten, oder
9
R und R zusammen mit dem Stickstoffatom,
R und R zusammen mit dem Stickstoffatom,
an das sie gebunden sind, für
Pyrrolidino, Methylpyrrolidxno,
Morpholino, Thiomorpholine, Piperidino, Methylpiperidino, N-Methylpiperazino,
1,2,3,6-Tetrahydropyridyl, Homo-
piperidino, Heptamethylenimino, 35
Octamethylenimino oder 3-Azabicyclo-
[3.2.2]-nonan stehen.
3219584
Die bevorzugtesten Zwischenprodukte der Formel III sind:
a) i-Methoxy-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]-cyclobuten-3,4-dion.
b) 1- Methoxy-2- [2-[ (5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]äthylaminol
cyclobuten-3,4-dion.
■
c) i-Methoxy-2- \ 2-[ (S-dimethylaminomethyl-B-thienyl)-methylthio]äthylamino
t cyclobuten-3,4-dion.
d) 1-Methoxy-2- j 2-[ (5-piperidinomethyl-3-thienyl)! methylthio]äthylamino
1 cyclobuten-3,4-dion. ·
e) 1-Methoxy-2- [3-(3-dimethylaminomethylphenoxy) propyl
amino]-cyclobuten-3,4-dion.
· ·
f) 1 -Methoxy-2- [3- (3-pyrrolidinomethy lphenoxy) -propyl-
amino]-cyclobuten-3,4-dion.
g) 1-Methoxy-2- ί 3- [3- (3-methy!pyrrolidino) methylphenoxy]
-propylamine] cyclobuten-3,4-dion.
h) 1-Methoxy-2-[3-(3-hexamethyleniminomethylphenoxy)-propylamino]-cyclobuten-3,4-dion.
on i) 1-Methoxy-2-[3-(3-piperidinomethylthiophenoxy) -
propylamino]-cyclobuten-3,4-dion.
j) 1 -Methoxy-2-[3- (3-heptamethyleniininoniethylphenoxy) propylamino]cyclobuten-3,4-dion.
.
k) 1-Methoxy-2- [3- (3-octamethyleniminomethylphenoxy) propylamino]-cyclobuten-3,4-dion.
:..:.::. 3219584
-55-
Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
verwendeten Ausgangsmaterialien der Formel II sind entweder bekannt oder werden nach bekannten Verfahren
hergestellt. Sie sind beispielsweise in dem ausführlichen Übersichtsartikel von A.H. Schmidt in Synthesis,
S. 961 bis 994 (Dezember 1980) und den darin zitierten Publikationen beschrieben.
Zur therapeutischen Anwendung werden die pharmakologisch wirksamen Verbindungen der Formel I normalerweise in
Form eines pharmazeutischen Mittels verabreicht, das als Wirkstoff oder einen der Wirkstoffe wenigstens
eine der erfindungsgemäßen Verbindungen in Form der freien Base oder in Form eines nicht-toxischen, pharmazeutisch
verträglichen Säureadditionssalzes zusammen
mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthält. 20
Die pharmazeutischen Mittel können oral, parenteral oder in Form rektaler Suppositorien verabreicht
werden. Es kann eine Vielzahl pharmazeutischer Dar- ^ reichungsformen verwendet werden. Bei Verwendung eines
festen Trägers kann die Formulierung tablettiert werden,
in Pulverform oder in Form von Pellets in eine Hartgelatinekapsel gegeben werden, oder, in Form einer
Pastille oder eines Bonbons ausgebildet werden. Bei Verwendung eines flüssigen Trägers kann die"Formulierung
30
in Form eines Sirups, einer Emulsion, einer Weichgelatinekapsel, einer sterilen Injektionslösung oder einer
wäßrigen oder nicht-wäßrigen flüssigen Suspension vorliegen. Die pharmazeutischen Mittel werden nach herkömmlichen
Techniken hergestellt, die zur Herstellung der gewünschten Formulierung geeignet sind.
3219584
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Mittel hängt nicht
nur von solchen Faktoren, wie dem Gewicht des Patienten, ab, sondern auch von der Stärke der gewünschten Magensäureinhibierung
und der Wirksamkeit der verwendeten Verbindung. Die Entscheidung über die im speziellen
Fall anzuwendende Dosierung liegt in der Hand des Arztes. Im nachfolgend beschriebenen Test mit einem Hund
reichung, einen roit einer Haidenhein-Tasche weist Cimetidin bei oraler "Verab-ED-.-Wert
von ungefähr 3,3 μΜοΙ/kg auf. Die übliche
orale Dosis bei Erwachsenen beträgt bei Cimetidin 300 mg, wobei diese Dosis viermal pro Tag verabreicht
wird. Die übliche Ausgangsdosis an erfindungsgemäßen Verbindungen bei oraler Verabreichung an Erwachsene
wird anhand der nach dem gleichen Test erhaltenen ED^-Werte für orale Verabreichung bestimmt. Wenn
demgemäß der orale ED5_-Wert 0,33 μΜοΙ/kg beträgt,
wäre die übliche Ausgangsdosis bei viermaliger oraler Verabreichung pro Tag jeweils ungefähr 30 mg, etc.
Ähnliche Berechnungen können für die intravenöse Verabreichung angestellt werden. Diese Ausgangsdosierung
(und die Zahl der Verabreichungen pro Tag) kann natürlich variiert werden, indem man die Dosierung den besonderen
Umständen des jeweiligen Patienten anpaßt. Bei Verwendung der bevorzugten, erfindungsgemäßen Verbindungen enthält
jede Dosiseinheit zur oralen Verabreichung den Wirkstoff in einer Menge von ungefähr 5 mg bis ungefähr 300 mg
und am bevorzugtesten von ungefähr 10 mg bis ungefähr 100 mg. Vorzugsweise wird der Wirkstoff in gleichen Dosen
ein bis viermal pro Tag verabreicht.
Von Brimblecombe et al., J. Int. Med. Res., 3_, 86 (1975)
konnte gezeigt werden, daß Histamin-H_-Rezeptorantagonisten 3^ wirksame Magensäure-Inhibitoren bei Mensch und Tier darstellen.
Die klinische Bewertung des Histamin-H2-Rezeptor-
..: :..:-::. 3219584
antagonisten Cimetidin ergab, wie von Grey et al., in Lancet, 1_, 8001 (1977) beschrieben, daß Cimetidin
ein wirksames therapeutisches Mittel zur Behandlung von Magengeschwürerkrankungen ist. Ratten mit einer Magenfistel
und Hunde mit einer Heidenhain-Tasche stellen zwei der Tiermodelle zur Bestimmung der antisekretorischen
Aktivität von Histamin-H„-Antagonisten dar. Die ED5Q-Werte
die anhand dieser Tiermodelle bestimmt wurden, sind für einige der erfindungsgemäßen Verbindungen in den
nachfolgenden Tabellen I und II zusammengestellt.
Bestimmung der antisekretorischen Wirkung bei Ratten mit einer Magenfistel·
Man verwendet männliche Long Evans Ratten mit einem Gewicht von 240 bis 260 g und mit implantierter Kanüle.
Die Ausführung und Implantation der Edelstahlkam^e in die vordere Wand des Vordermagens werden im
wesentlichen gemäß der Beschreibung von Pare et al. in Laboratory Animal Science, 27, 244 (1977) ausgeführt.
Der Aufbau der Fistel und das operative Verfahren entsprechen genau der Beschreibung in dieser Publikation.
Nach Durchführung des Eingriffs werden die Tiere einzeln in Käfigen mit festem Boden und Sägespänen gehalten,■
wobei ihnen Nahrung und Wasser während des gesamten GenesungsZeitraums ad libitum zur Verfügung steht. Die
Tiere werden frühestens 15 Tage nach dem Eingriff
für Tests verwendet.
20 Stunden vor Beginn des Tests läßt man die Tiere fasten, gibt ihnen aber Wasser ad libitum. Unmittelbar
vor Versuchsbeginn öffnet man die Kanüle und wäscht den Magen vorsichtig mit 30 bis 40 ml warmer
Kochsalzlösung oder destilliertem Wasser, um etwaige Rückstände zu entfernen. Anstelle des Schraubstopfens
321958
wird dann ein Katheter in die Kanüle geschraubt. Man bringt die Ratte dann in einen durchsichtigen rechter
eckigen Plastikkäfig mit einer Länge von 40 cm, einer Breite von 15 cm und einer Höhe von 13 cm. Der
Boden des Käfigs weist in der Mitte einen Schlitz mit einer Breite von ungefähr 1,5 cm und einer Länge
von ungefähr 25 cm auf, um Platz für den Katheter,
jQ der durch den Schlitz hängt, zu schaffen. Auf diese
Weise ist die Ratte nicht in ihrer Bewegung gehindert und kann sich während der Abnahmeperioden frei innerhalb
des Käfigs bewegen. Der weitere Test wird gemäß der Beschreibung von Ridley et al. in Research Comm.
Chem. Path. Pharm. , 1_7, 365 (1977) ausgeführt.
Die Magensekretionen, die während der ersten Stunde nach dem Auswaschen des Magens gesammelt wurden,
werden verworfen, da sie kontaminiert sein könnten.
Zur Durchführung des Versuchs bei oraler Verabreichung
entfernt man anschließend den Katheter aus der Kanüle und ersetzt ihn durch den Schraubstopfen.
Man verabreicht Wasser (2ml/kg) oral über eine Magenintubation und bringt das Tier wieder für 45 Minuten
in den Käfig. Nach dieser Zeit entfernt man den Schraubstopfen und ersetzt ihn durch einen Katheter, an dem
eine kleine Plastikampulle befestigt ist, um die Magensekretionen zu sammeln. Man sammelt die Ausscheidungen
während 2 Stunden (diese Probe stellt die Kontrollausscheidung dar), entfernt dann den Katheter und ersetzt
ihn durch den Schraubstopfen. Die zu untersuchende Verbindung wird dann oral in einem Volumen
von 2 ml/kg über eine Magensonde verabreicht. 45 Minuten später wird der Schraubstopfen erneut entfernt, durch
den Katheter, an dem eine kleine Plastikampulle befestigt ist, ersetzt und während der nächsten 2 Stunden
3219584
eine Probe gesammelt. Die Sekretionsmenge der zweiten
Probe wird mit derjenigen der Kontrollprobe verglichen, um die Wirkung der zu untersuchenden Verbindung zu
bestimmen.
Zur Untersuchung der Testverbindungen bei. parenteraler
Verabreichung werden den Tieren i.p. oder s.c. der Träger für die zu untersuchende Verbindung in einem Volumen
von 2 ml/kg unmittelbar nach Verwerfen der nach den ersten 60 Minuten erhaltenen Probe injiziert. Man sammelt
die Sekretionen während 2 Stunden (Kontroll-Sekretion) injiziert den Tieren dann entweder i.p. oder s.c...
die zu untersuchende Verbindung in einem Volumen .von
2 ml/kg. Während der nächsten 2 Stunden sammelt man eine weitere Probe und vergleicht zur Bestimmung der
Arzneimittelwirkung die Sekretionsmenge dieser Probe
mit derjenigen der Kontrollprobe.
20
20
Die Proben werden zentrifugiert und das Volumen bestimmt. Man bestimmt die titrierbare Azidität, indem man eine
1 ml Probe mit 0,02 N NaOH bis pH 7,0 unter Verwendung einer Autobürette und eines elektrometrischen pH-Meters
2^ (Radiometer) titriert. Die titrierbare Säuremenge wird
in Mdkroäquivalenten berechnet, indem man das Volumen
in ml mit der Saurekonzentration in mÄquivalenten pro Liter
multipliziert.
Die Ergebnisse sind als prozentuale Inhibierung in Relation zu den Kontrollwerten angegeben. Die Dosis-Wirkungs-Kurven
wurden erstellt und die ED,-n-Werte
mit Hilfe der Regressionsanalyse errechnet. Für jede Dosierungsmenge wurden wenigstens 3 Ratten verwendet und
wenigstens drei Dosierungsmengen wurden zur Bestimmung der Dosis-Wirkungs-Kurve herangezogen.
3 21958k
Bestimmung der gastrisch-antisekretorischen Aktivität
beim Hund, dem eine Heidenhai.η-Tasche gelegt wurde
5
Vor der Operation bestimmt man das Blutbild der ausgewählten weiblichen Tiere und stellt ihren Gesundheitszustand
fest. Die Hunde werden mit Tissue Vax 5 (DHLP-Bitman-Moore)
geimpft und 4 Wochen lang in üblichen Tierbehausungen beobachtet, so daß anfängliche Krankheiten
beobachtet werden können. 24 Stunden vor der Operation läßt man die Hunde fasten, gibt ihnen jedoch
Wasser ad libitum.
Man anästhesiert die Hunde mit 25 bis 30 mg/kg i.V.
Natriumpentothal (Abbott). Die weitere Narkose wird durch Methoxyfluoran (Pittman-Moore) aufrechterhalten.
Man führt entlang der linea alba einen Schnitt
von Xiphoid bis Umbilicus durch, wodurch gute Zugänglich-
2(3 keit und leichtes Verschließen gewährleistet sind. Man
holt den Magen in das Operationsfeld, die große Kurvatur wird an mehreren Punkten gestreckt und es werden
Klammern entlang der ausgewählten Schnittlinie angesetzt. Die Tasche wird aus dem Magenkörper gemacht,
° so daß man die tatsächliche parietale Zellflüssigkeit
erhält. Ungefähr 30 % des Volumens des Magenkörpers werden abgetrennt. Die Kanüle besteht aus leichtem,
biologisch inertem Material, wie Nylon oder Delrin,.
wobei die Abmessungen und Befestigungen der Beschreibung
von DeVito und Harkins in J.Appl.Physiol., JH, 138 (1959)
entsprechen. Nach der Operation werden den Tieren Antibiotika und ein Analgetikum verabreicht. Der Genesungszeitraum beträgt 2 bis 3 Monate. Die Untersuchungen
werden folgendermaßen durchgeführt: Vor jedem Experiment läßt man die Hunde über Nacht (ungefähr 18 Stunden)
fasten, wobei man ihnen Wasser ad libitum zur Verfügung stellt. Man steckt die Hunde in eine Schlinge und
3219584
bringt zur Arzneimittelverabreichung in einer Saphena Vene eine Kanüle an. Man infusiert Histamin in Form
der Base (100 μg/kg/Std) und Chlorpheniramin-maleat
(0,25 mg/kg/Std) kontinuierlich in einem Volumen von 6 ml/Stunde mit einer Harvard-Infusionspumpe.
Man infusierte die Hunde 90 Minuten lang, um eine gleichmäßige Säureproduktion zu gewährleisten. Dann
wurde das Arzneimittel oder eine Kochsalzlösung (Kontrolle) zusammen mit einem sekretionsanregenden
Mittel in einem Volumen von 0,5 ml/kg während eines Zeitraumes von 30 Sekunden verabreicht. Bei oralen
Untersuchungen wird das Arzneimittel über eine Magensonde in einem Volumen von 5 ml/kg verabreicht. Unter
andauernder Infusion des sekretionsanregenden Mittels nimmt man während 4,5 Stunden alle 15 Minuten eine
Probe des Magensaftes. Jede Probe wird auf 0,5 ml genau
90
bestimmt. Die titrierbare Azidität wird bestimmt, indem man eine 1 ml Probe mit 0,2 N NaOH auf pH 7,0 unter
Verwendung einer Autobürette und eines elektrometrischen pH-Meters (Radiometer) titriert. Die titrierbare Säure-/"··.
menge wird in Mikroäquivalenten berechnet, indem man das Volumen in ml mit der Säurekonzentration in
Milliäquivalenten pro Liter multipliziert.
Die Ergebnisse sind als prozentuale Inhibierung in
Relation zu den Kontrollwerten angegeben. Dosis-Wirkungs-30
kurven werden erstellt und ED1. -Werte mit Hilfe der
Regressionsanalyse berechnet. Für jede Dosierungsmenge werden 3 bis 5 Hunde verwendet, wobei zur Bestimmung
der Dosis-Wirkungskurve wenigstens drei Dosierungsmengen
verwendet werden.
35
35
Celite ist ein eingetragenes Warenzeichen der Johns-Manville
Products Corporation für Diatomeenerde. In den nachfolgenden Beispielen sind alle Temperaturen
in 0C ausgedrückt.
3219584
Tabelle I
Antisekretorische Aktivität bei Ratten mit einer 5 Magenfistel ^_^
| Verbindung hergestellt in Beispiel Nr. |
ED50 SC Ivmole /kg] |
Wirkungsverhältnis [cimetidin = 1.0; |
|
| 10 | .Cimetidin | 3.8 | 1.0 |
| (2.3-5.5)* | |||
| 1 | 0.023 | 162 | |
| 15 | (0.011-0.037) | (77-328)* | |
| 2 | <1 | >4 | |
| 3 | »\*4 | A-I | |
| 20 | 9 | 0.055 | 61 |
| (0.016-0.14) | (20-204) | ||
| 1Oi | 0.08 | 48 | |
| (0.04-0.16) | (21-97) | ||
| 25 | 1Of | 0.044 | 88 |
| (0.019-0.09) | (36-211) | ||
| 10m | 0.7 | 5.4 | |
| (0.36-1.4) | (2.1-12) | ||
| 11 | 0.067 | 50 | |
| 30 | (0.02-0.18) | (15-169) | |
| 12 | 0.094 | 44 | |
| (0.046-0*17) | (22-90) | ||
| 14d | 0.031 | 124 | |
| (0.016-0.056) | (62-243) |
Zahlen in Klammern sind 95 % Vertrauensgrenze
3219584
Tabelle II
Antisekretorische Aktivität beim Hund mit der 5 Heidenhain Magen-Tasche
| 10 | Verbindung herge stellt in Beispiel Nr. |
ED50
[ymole /kg] |
Wirkungsverhältnis > [cimetidin = 1.0] |
- | ~40 |
| (intravenös) Cinetidin |
2.18 | 1.0 | >40 | ||
| (1.48-2.95)* | 1.0 | ||||
| 15 | |||||
| 1 | 0.024 | 87 | 25 | ||
| (0.019-0.029) | (62-117)* | (14-40) | |||
| 2 | ~20 | ^20 | |||
| 20 | |||||
| 9 | |||||
| 1Oi | |||||
| 25 | (oral) Cimetidin |
3.29 | |||
| (1.05-5.19) | |||||
| 1 | 0.16 | ||||
| 30 | (0.10-0.22) | ||||
| 9 |
35 *) Zahlen in Klammern sind 95 % Vertrauensgrenze.
3219584
i-Ainino-2- [3- (3-piperidinomethy!phenoxy) propylamino] cyclobuten-3,4-dion
Man gibt eine Lösung von 3-(3-Piperidinomethylphenoxy)-propylamin
(aus dem Dihydrochlorid, 4,46 g; 13,9 inMol) ,
hergestellt gemäß der GB-Patentanmeldung 2 023 133, in 40 ml Methanol auf einmal zu einer Lösung von
1 ,2-Dimethoxycyclobuten--3,4-dion (1,97 g; 13,9 mMol)
in 40 ml Methanol, die in einem Eiswasserbad auf 5 0C gekühlt wurde. Nach 2 Stunden bei Umgebungstemperatur
wird die Lösung auf 5 gekühlt. Anschließend leitet man einen Überschuß an wasserfreiem Ammoniak 5 Minuten lang
in die Lösung. Die Mischung wird 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und anschließend filtriert, wobei
man 4,35 g Produkt erhält.
Das Produkt (4,20 g; 12,2 mMol) wird in 40 ml 95 %-igem
wäßrigem Äthanol suspendiert und unter Rühren mit 6,11 ml (12,2 mMol) wäßriger 2,0 N Salzsäure versetzt.
Die Lösung wird durch Celite filtriert, 17 Stunden lang auf Null Grad gekühlt und anschließend filtriert,
wobei man 4,33 g der Titelverbindung in Form des Hydrochlorids mit einem Schmelzpunkt von 254 bis 257 0C
erhält.
Analyse CI
| : | korr. | .für | C | ,08 | H | ,90 | 1 | N | 06. | Cl | 33 | |
| berechnet | 2° | 60 | ,73 | 6 | ,97 | 1 | 1, | 14 | 9, | 36 | ||
| gefunden: | 59 | 6 | 1, | 9, | ||||||||
| 0,28.ml H | ||||||||||||
3 2T3584
i-Amino-2- ί2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio] äthylaminoj cyclobuten-3,4-dion
Eine Lösung von 2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]äthylamin
(2,89 g; 13,5 mMol), hergestellt gemäß dem in der BE-PS 857 388 beschriebenen Verfahren,
in 30 ml Methanol tropft man während 30 Minuten zu einer kalten (5 0C) gerührten Lösung von 1,2-Dimethoxycyclobuten-3,4-dion
(1,92 g; 13,5 mMol) in 50 ml Methanol. Nach 3 Stunden bei Umgebungstemperatur kühlt man die
Lösung auf 5 C. Man leitet einen Überschuß an wasserfreiem Ammoniak 5 Minuten lang in die Lösung. Die Mischung
wird bei Umgebungstemperatur 18 Stunden gerührt und anschließend
filtriert, wobei man 2,48 g der .Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 227 bis 230 0C (Zers.)
erhält.
Eine Analysenprobe wird hergestellt, indem man aus 95 %-igem wäßrigem Äthanol und anschließend Methanol
umkristallisiert und im Vakuum 18 Stunden über P?0c
trocknet, wobei man die Titelverbindung in Form eines nicht verkleinerbaren, klebrigen Feststoffes erhält;
das NMR-Spektrum (100 MHz) in dg-Dimethylsulfoxyd zeigt
die Anwesenheit von ungefähr 0,2 Mol Methanol.
Analyse C14H19N3O3SO ,2 CH4O:
C H NS
berechnet: 54,01 6,32 13,31 10,15 %
gefunden:(korr. für 0,54 %
H„O) 53,72 6,07 14,01 10,51 %
^
3219584
i-Amino-2- ^2- [ (5-dimethylaminomethyl-2-thienyl)-methyl-
thio].-äthylamino \ cyclobuten-3 ,4-dion -
Eine Lösung von 2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)-methylthio]äthylamin
(2,06 g; 8,94 mMol), hergestellt gemäß dem in der BE-PS 867 105 beschriebenen Verfahren,
in 20 ml Methanol wird auf einmal zu einer kalten (5 C)
Lösung von 1,2-Dimethoxycyclobuten-3,4-dion (1,27 g;
8,94 mMol) in 20 ml Methanol gegeben. Nach 3,5 Stunden bei Umgebungstemperatur wird die Lösung auf 5 C gekühlt.
Man leitet einen Überschuß an wasserfreiem Ammoniak während 5 Minuten in die Lösung. Die Mischung
wird 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und anschließend filtriert, wobei man 2,66 g Produkt erhält. Umkristallisation aus 95 %-igem wäßrigem Äthanol
liefert die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 240 bis 243 °C (Zers.).
Analyse
| C | ,67 | H | ,88 | N | ,91 | S | ,70 | |
| berechnet: | 51 | ,60 | 5 | ,76 | 12 | ,97 | 19 | ,69 |
| gefunden: | 51 | 5 | 12 | 19 | ||||
| Beispiel 4 | ||||||||
2- ί 2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio-äthyl-
*- η
amino f -i-methylaminocyclobuten-S ,4-dion
Eine Lösung von 2-[(S-Dimethylaminomethyl-^-furyl)-methylthio]äthylamin
(2,89 g; 13,5 mMol) in3ml Methanol
gibt man auf einmal zu einer kalten(5 C) Lösung von
35
1^-Dimethoxycyclobuten-S,4-dion (1,92 g; 13,5 mMol)
in 50 ml Methanol. Nach 3 Stunden bei Umgebungstemperatur kühlt man die Lösung auf 5 C. Man leitet einen über-
3219 58 A
schuß an wasserfreiem Methylamin während 5 Minuten in die Lösung. Die Mischung wird 18 Stunden bei Umgebungstemperatur
gerührt, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen und anschließend mit Acetonitril verrührt
und filtriert, wobei man 2,9 g Rohprodukt erhält. Das Produkt wird auf 40 g Kieselgel (0,038-0,062
mm) gegeben und mittels Schnellchromatographie unter Verwendung von Methanol-Acetonitril als Elutionsgradienten
chromatographiert. Das Lösungsmittel der entsprechenden Fraktionen wird verdampft, der. Rückstand in Methanol
aufgenommen, mit Kohle behandelt, filtriert und das Lösungsmittel bis nahezu zur Trockne verdampft. Der
feste Rückstand wird mit Acetonitril verrührt und
filtriert, wobei man die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 176 - 177,5 0C erhält.
Analyse C15H21N3O3S:
20 berechnet:
gefunden (korrigiert für 1,86 % H2O)
2- { 2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)-methylthio]-
äthylamino ) -i-methylaminocyclobuten-S,4-dion
Eine Lösung von 2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)-methylthio]äthylamin
(1,32 g; 5,73 mMol) in 20 ml Methanol wird in eine kalte (5 C) Lösung von 1,2-Dimethoxycyclobuten-3,4-dion
(814 mg, 573 mMol) in 15 ml Methanol gegeben. Nach 3,5 Stunden bei Umgebungstemperatur wird
die Lösung auf 5 C gekühlt. Man leitet einen Überschuß an wasserfreiem Methylamin während 5 Minuten in die
Lösung. Die Mischung wird 70 Stunden bei Umgebungs-
| C | ,71 | H | ,54 | N | ,99 | S | ,99 | % |
| 55 | ,46 | 6 | ,39 | 12 | ,14 | 9 | ,30 | % |
| 55 | 6 | 13 | 10 | |||||
3219584
temperatur gerührt und anschließend filtriert, wobei
man 1,38 g Produkt erhält, ümkristallisation aus
Äthanol liefert die Titelverbindung mit einem Schmelz punkt von 185 bis 187 0C.
Analyse C 15 H21N3O2S2:
berechnet: 53,07
10 gefunden: 53,18
1-Amino-2- ί 2- [ (S-dimethylaminomethyl^-methyl^-thienyl)
thylthio]äthylamino } cyclobuten-3,4-dion
| H | ,23 | 1 | N | 38 | 1 | S | ,89 |
| 6 | ,21 | 1 | 2, | 25 | 1 | 8 | ,94 |
| 6 | 2, | 8 | |||||
me
Eine Mischung von 2- [ (S-Dimethylaminomethyl-^-methyl-^-
thienyl)methylthio]äthylamin (3,0 g; 12,3 mMol), herge-
*u stellt gemäß dem in der veröffentlichten GB-Patentanmeldung
2 063 875 beschriebenen Verfahren, und 1-Amino-2-methoxycyclobuten-3,4-dion (1,56 g; 12,3 mMol)
in 50 ml Methanol wird 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und anschließend filtriert. Man erhält 3,72 g
Produkt, das nach Ümkristallisation aus 95 %-igem wäßrigem Äthanol 3,1 g der Titelverbindung ergibt.
Das Produkt (3,1 g; 9,13 mMol) wird in 40 ml Methanol
suspendiert und mit 1,52 ml wäßriger 6,0 N Salzsäure 30
unter Rühren versetzt. Die Mischung wird filtriert und
der Peststoff aus wäßrigem Methanol umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung in Form des Hydrochloride
mit einem Schmelzpunkt von 202 bis 205 0C erhält.
Analyse C11-H01N-O0S0HCl:
35 J 15 21 3 2 2
C H NS Cl berechnet: 47,93 5,90 11,18 17,06 9,43 %
gefunden: 47,74 5,79 11,41 17,21 9,42 % (korr. für 0,38 %
HO)
HO)
3219584
1-Amino-2-| 2-[(5-p
methylthio]-äthylamino } cyclobuten-3,4-dion
methylthio]-äthylamino } cyclobuten-3,4-dion
Man wiederholt das in Beispiel 6 beschriebene Verfahren und verwendet anstelle des darin verwendeten 2-[(5-Dimethylaminomethyl-4-methyl-2-thienyl)methylthio]-
äthylamin eine äquimolare Menge 2-[(5-Piperidinomethyl-4-methyl-2-thienyl)-methylthio]-äthylamin,
hergestellt gemäß dem in der veröffentlichten GB-Patentanmeldung
1 063 875 beschriebenen Verfahren. Das Produkt (3,64 g; 9,6 mMol) wird in 50 ml Äthanol suspendiert und mit
4,8 ml wäßriger 2,0 N Salzsäure, unter Rühren versetzt. Die Mischung wird filtriert und der Feststoff aus
wäßrigem Äthanol umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung in Form des Hydrochlorids mit einem
Schmelzpunkt von 150 bis 157 0C erhält.
Analyse
| (korr. | C | ,97 | H | ,30 | N | ,10 | S | ,41 | Cl | |
| berechnet: | 51 | 6 | 10 | 15 | 8,52 | |||||
| gefunden: | ||||||||||
für 1,58 % H2O) 52,05 6,33 10,37 15,24 8,16 %
i-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]-
cyclobuten-3,4-dion
Eine Lösung von 3-(3-Piperidinomethylphenoxy)-propylamin-(aus dem Dihydrochlorid, 43,37 g; 0,135 Mol) in 250 ml
Methanol wird in eine Suspension von i-Amino-2-methoxycyclobuten-3,4-dion
(17,16 g; 0,135 Mol) in 350 ml
3219584
Methanol gegeben und bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach 22 Stunden wird die Mischung filtriert, wobei man
38,0 g Produkt erhält.
Das Produkt (38,0 g, 0,111 Mol) wird in 375 ml wäßrigem
95 %-igem Äthanol suspendiert und mit 55,3 ml wäßriger 2,0 N Salzsäure unter Rühren versetzt. Filtration der
Mischung liefert 40,5 g der Titelverbindung in Form des Hydrochloride, das mit dem gemäß Beispiel 1 hergestellten
Produkt identisch ist.
Das Produkt wird weiter gereinigt, indem man es in 30 %-igem wäßrigem Äthanol löst, anschließend durch
eine Schicht aus Kieselgel und Kohle filtriert, das Lösungsmittel verdampft und den Rückstand aus wäßrigem
Äthanol umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung in Form des farblosen Hydrochlorids mit einem Schmelzpunkt
von 257 - 259 °C erhält.
Analyse C19H25N3O3HCl:
| C | ,08 | H | 90 | N | 06 | Cl | |
| berechnet: | 60 | ,82 | 6, | 10 | 11, | 87 | 9,33 |
| gefunden: | 59 | 7, | 10, | 9,47 | |||
| Beispiel 9 | |||||||
i-Amino-2-[3-(3-dimethylaminomethylphenoxy) propylamino]-cyclobuten-3 ,4-dion
___
Eine Mischung von 3-(3-Dimethylaminomethylphenoxy)-propylamin
(1,41 g; 6,77 mMol) , hergestellt nach dem in der BE-PS 867 106 beschriebenen Verfahren, und 1-Amino-2-methoxy-cyclobuten-S,4-dion
(0,86 g; 6,77 mMol) in 40 ml
3219584
| C | ,55 | H | ,52 | N | ,37 | Cl | ,43 |
| 56 | ,25 | 6 | ,56 | 12 | ,36 | 10 | ,27 |
| 56 | 6 | 12 | 10 | ||||
Methanol wird 20 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und anschließend filtriert, wobei man 1,95 g der
Titelverbindung erhält.
Das Produkt (1,95 g; 6,43 mMol) wird in 35 ml Äthanol
suspendiert und mit 3,21 ml 2,= N wäßriger Salzsäure versetzt. Die Mischung wird filtriert und der Feststoff
aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert, wobei man das Hydrochlorid der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt
von 205-207 0C erhält. .:··.
Analyse C1,H21N-
berechnet:
gefunden:
gefunden:
Das in Beispiel 9 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei man anstelle des darin verwendeten 3-(3-Dimethylaminomethylphenoxy)propylamin
jeweils eine äquimolare Menge von
(a) 3-(3-Pyrrolidinomethylphenoxy)-propylamin,
(b) 3-£3-(2-Methylpyrrolidino)methylphenoxy]-propylamin,
(c) 3-[3-(3-Methylpyrrolidino)methylphenoxy]propylamin,
(d) 3-[3-(4-Methylpiperidino)methylphenoxy]-propylamin,
(e) 3-(3-Morpholinomethylphenoxy)propylamin,
^O (f) 3-13-(4-Hydroxypiperidino)methylphenoxy]-propylamin,
(g) 3-[3-(N-Methylpiperazino)methylphenoxy]propylamin,
(h) 3-[3-(1,2,3,6-Tetrahydro-1-pyridyl)methylphenoxy]-
propylamin,
(i) 3-(3-Hexamethyleniminomethylphenoxy)propylamin,
(j) 3-(-Heptamethyleniminomethylphenoxy)propylamin,
(k) 4-(3-Piperidinomethylphenoxy)butylamin,
\ ■:- : :.Λ..: :..:.:.\ 3219584
i ι (1) 5-(3-Piperidinomethylphenoxy)pentylamin,
ί (m) 3-(3-Octamethyleniminomethylphenoxy)propylamin,
I (n) 3-[3-(3-Azabicyclo[3.2.2]non-3-yl)methy!phenoxy]-
I propylamin
5 und
(ο) 3-[3-(3-Pyrrolino)methylphenoxy)propylamin,
I verwendet, wobei man jeweils erhält:
I . "■
10 (a) i-Amino-2-[3-(3-pyrrolidinomethylphenoxy)propylamino]-eyelobuten-3,4-dion
in Form des Hydrochloridsalzes, Fp. 192,5-195 °C.
15
I für 0,55 % H2O) 58,92 6,73 11,61 9,41 %
\ 20 (b) i-Amino-2-3-[3-(2-methy!pyrrolidino) methylphenoxy]-
! propylaminocyclobuten-3,4-dion in Form des Hydro-
\ chloridsalzes, Fp. 210-212 0C.
I Analyse C19H25N3O3HCl:
~ 25 CH N Cl.
berechnet: 60,08 6,90 11,06 9,33 %
gefunden: 59,97 6,92 10,88 9,46 %
| Analyse C | 1 | 8H23N | 3O3HC1: | • | 0 | H | ,61 | N | ,49 | Cl |
| C | 6 | 11 | 9,69 | |||||||
| berechnet | : | 59,1 | ||||||||
| gefunden: | (korr | |||||||||
(c) i-Amino-2- j 3-[3-(3-methy!pyrrolidino) methylphenoxy]
30 ")
propylaminoJ -cyclobuten-3,4-dion in Form des
Hydrochlorids, Fp. 184,5 - 187 0C
Analyse C1QH25N3C
C H N Cl berechnet: 60,08 6,90 11,06 9,33 %
gefunden:(korr. 60,43 7,02 11,03 9,31 % fürO,26 % H0O)
3219584
(d) i-Ainino-2- { 3-[3-(4-methylpiperidino)methylphenoxy] propylainino
} -cyclobutene ,4-dion,
(e) 1- Amino-2-[3-(3-morpholinomethylphenoxy) propylamino]
cyclobuten-3 ,4.~dion,
(f) i-Amino-2- { 3- [3-(4-hydroxypiperidino)methylphenoxy]
propylamino] cyclobuten-3,4-dion,
(g) 1-Amino-2-[ 3-[3- (N-methylpipexazinb.)methylphenoxy] propylaminoJ
cyclobuten-3,4-dion,
(h) 1-Amino-2- {,3- [3-(1 ,2 ,3 ,6-tetrahydro-i-pyridyl) methylphenoxy]-propylamino
} cyclobuten-3,4-dion, Fp. 213-215 0C (Zers.)
(i) 1-Amino-2-[3-(3-hexamethyleniminomethylphenoxy)-propylamino]-cyclobuten-3,4-dion
in Form des
Hydrochlorids, Fp 200-202 °C.
Analyse C20H27N3O3
C H N Cl
gerechnet: 60,98 7,16 10,67 9,00 % gefunden (korr.
für 0,28 % H2O) 61,25 7,14 10,55 8,61 %
(j) i-Amino-2-[3-(3-heptamethyleniminomethylphenoxy)-
propylamino]-cyclobuten-3,4-dion, Fp. nicht genau, allmähliche Zersetzung bei ca. 200-240 0C.
| Analyse C21H29N3°3 | C | ,90 | H | ,87 | 1 | N | ,31 |
| 67 | ,44 | 7 | ,74 | 1 | 1 | ,33 | |
| berechnet: | 66 | 7 | 1 | ||||
| gefunden: | |||||||
(k) 1-Amino-2-[4-(3-piperidinomethy!phenoxy)butylamino]-
cyclobuten-3,4-dion,
(1) 1-Amino-2- [5-(3-piperidinomethylphenoxy)-pentylamino] cyclobuten-3,4-dion,
(1) 1-Amino-2- [5-(3-piperidinomethylphenoxy)-pentylamino] cyclobuten-3,4-dion,
3219584
(m) i-Amino-2- [3-(3-octamethyleniminomethylphenoxy)-propylamino]-cyclobuten-3,4-dion,
Fp. nicht festgestellt,
5
5
Analyse C22H31N3°3
C HN
berechnet: 63,54 8,11 10,90 %
gefunden: 68,42 8,42 11,10 %
(η) i-Amino-2- { 3- [3-(3-azabicyclo[3.2.2]non-3-yl)methylphenoxy]
-propylamino "J· cyclobuten-3 ,4-dion als
Hydrochloridsalz, Fp. 162-164 0C
und
c
c
(o) i-Amino-2- \ 3- [3- (3-pyrrolino)methylphenoxy]propylamino
) cyclobuten-3,4-dion.
c
1-Methylamino-2- [3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]-cyclobuten-3,4-dion
Eine Lösung von 3-(3-Piperidinomethylphenoxy)-propylamin 25
(aus dem Dihydrochloride 3,21 g; 10,OmMoI) in 40 ml
Methanol gibt man zu einer Lösung von 1,2-Dimethoxycyclobuten-3,4-dion
(1,42 g; 10,0 mMol) in 40 ml Methanol.
Nach 1 Stunde bei 10 0C und 30 Minuten bei Umgebungsg0
temperatur kühlt man die Lösung auf 5 0C. Man leitet einen Überschuß an wasserfreiem Methylamin während
5 Minuten in die Lösung. Die Mischung wird 17 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und anschließend filtriert,
wobei man 2,77 g Produkt erhält.
Das Produkt (2,77 g) wird in 40 ml Äthanol suspendiert
und mit 4,07 ml (8,1 mMol) wäßriger 2 N Salzsäure unter
321958A
Rühren versetzt, wobei man das Hydrochlorid der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 194-198 C
erhält.
Analyse C2 H -N3O3 -HCl:
CHN
berechnet: 60,99 7,16 10,67 %
gefunden(korr. für
1,35 % H2O) 60,63 6,96 10,71 %
1,35 % H2O) 60,63 6,96 10,71 %
2-[3-(3-Piperidinomethylphenoxy)propylamino]-1-(3-pyridyl)-methyl - aminocyclobuten-3,4-dion
Das in Beispiel 11 beschriebene Verfahren wurde wiederholt,
wobei man anstelle des darin verwendeten Methylamins 1,08 g (10,0 mMol) 3-Aminomethylpyridin verwendet.
Das Rohprodukt wird auf 65 g Kieselgel (0,038-0,062 mm)
gegeben und mittels Schnellchromatographie unter Verwendung eines Elutionsgradienten aus Methanol-Methylenchlorid,
enthaltendi % NH4OH, chromatographiert. Die
entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt, das Lösungsmittel verdampft und der feste Rückstand aus Methanol
umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 174 bis 178,5 0C erhält.
Analyse C25H30N4O3: .
| für | C | ,10 | H | ,96 | N | ,89 | |
| berechnet: | 69 | 6 | 12 | ||||
| gefunden: (korr. | ,80 | ,03 | ,74 | ||||
| 0,52 % H2O) | 68 | 7 | 12 | ||||
3219
2- [3-(3-Piperidinomethy!phenoxy)propylamino]-1-propylaminocyclobuten-3 ,4-dion
:
Das in Beispiel 13 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei man anstelle des darin verwendeten Methylamins
4,0 ml (48,7 mMol) Propylamin verwendet. Das Rohprodukt wird auf 60 g Kieselgel (0,038-0,062 mm)
gegeben und durch Schnellchromatographie unter Verwendung von Methanol-Methylenchlorid als Elutionsgradienten
chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und der feste Rückstand
aus Methanol umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung mit einem Fp. von 158-160 0C erhält.
Analyse C22H31N3°3:
20 berechnet: gefunden:
Beispiel 14
,
,
Das in Beispiel 12 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei man anstelle des darin verwendeten 3-Aminomethylpyridins
jeweils einen molaren Überschuß an
30 (a) Äthylamin,
(b) n-Butylamin,
(c) Allylamin,
(d) Propargylamin,
(e) Benzylamin und
(f) 6-Methyl-3-aminomethylpyridin verwendet, wobei man jeweils erhält:
| C | ,54 | H | ,11 | N | ,90 |
| 68 | ,11 | 8 | ,25 | 10 | ,21 |
| 68 | 8 | 11 | |||
3219584
(a) r-Äthylamino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propylamino]-cyclobuten-3,4-dion,
(b) i-Butylamino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-
(b) i-Butylamino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-
propylamino]-cyclobuten-3,4-dion,
(c) 1-Allylamino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy) propylamino]-cyclobuten-3,4-dion, Fp. 158-159,5 C.
(c) 1-Allylamino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy) propylamino]-cyclobuten-3,4-dion, Fp. 158-159,5 C.
| Analyse C22H29N3°3: | C | ,90 | H | ,62 | 1 | N | ,96 |
| berechnet: | 68 | ,81 | 7 | ,70 | 1 | 0 | ,72 |
| gefunden: | 68 | 7 | 0 | ||||
(d) 2-[3-(3-Piperidinomethylphenoxy)propylamino]-1-'
(2-propynylamino-)cyclobuten-3,4-dion, Fp. 158-160 C.
Analyse C2 H27N3O3:
C HN
berechnet: 69,27 7,13 11,02 %
gefunden: 69,26 7,25 10,78 %
(e) i-Benzylamino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propylamino]-cyclobuten-3,4-dion-hydrochlorid,
Fp. 136-140 0C.
Analyse: C26H31N3O3
C H N Cl
berechnet: 66,44 6,86 8,94 7,54 % gefunden: 65,41 7,08 8,83 7,67 %
und
(f) 1-(6-Methyl-3-pyridyl)methylamino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)
propylamino]cyclobuten-3,4-dion.
3219584
1-Amino-2-[3-(6-piperidinomethyl-2-pyridyloxy)propylamino]
cyclobuten-3,4-dion
A. 2-Chlor-6~piperidinomethylpyridin ·
Zu 2-Chlor-6-methylpyridin (50,0 g, 0,392 MoI) in
393 ml Tetrachlorkohlenstoff gibt- man N-Bromsuccinimid
(87,2 g; 0,49 Mol) und 1,0 g Benzoylperoxyd. Die Mischung wird 22 Stunden unter Rückfluß erhitzt,
auf 10 ° gekühlt und filtriert. Das gekühlte Filtrat wird dann langsam mit Piperidin behandelt (83,5 g;
0,98 Mol) und 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Abfiltrieren des Piperidinhydrobromids
wird das Filtrat ungefähr auf die Hälfte seines Volumens eingeengt und mit 6 N HCl (65 ml) und
3 N HCl (40 ml) extrahiert. Die Säureextrakte werden mit 40 %-igem Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und
das Produkt in Methylenchlorid extrahiert. Das Lösungsmittel wird abgezogen und der Rückstand
destilliert, wobei man die Titelverbindung als farbloses öl in einer Ausbeute von 41 % mit einem Siedepunkt
von 101 bis 103 °C /0,45 mm Hg erhält.
Analyse
30
30
| C | ,71 | H | ,18; | 13 | ,29; | Cl | ,82 | |
| berechnet: | 62 | ,71 | 7 | ,31; | 13 | ,63; | 16 | ,20 |
| gefunden: | 61 | 7 | 17 | |||||
3219584
B. N-[3-(6-Piperidinomethyl-2-pyridyloxy)propyl-
formamid
Man gibt 3-Aminopropanol (12,84 g; 0,171 Mol) zu einer
Suspension von 50 %-igem Natriumhydrid in Mineralöl
(7,96 g; 0,166 MoI) in 180 ml trockenem DMF und erwärmt die Mischung auf 80-83 C. Dazu tropft
1^ man eine Lösung von 2-Chlor-6-piperidinomethylpyridin
(34,0 g; 0,161 Mol) hergestellt in Stufe A, in 180 ml trockenem DMF und erhöht nach beendeter Zugabe
die Temperatur 3 Stunden auf 125 bis 128 0C und hält anschließend 17 Stunden bei Umgebungstemperatur.
Die ausgeschiedenen Salze werden abfiltriert, und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der ölige
Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel
abgezogen. Der Rückstand wird mit Acetonitril gelöst
*u . und mit Skelly B extrahiert. Nach Entfernen des
Lösungsmittels reinigt man das rohe öl durch Kurzzeitchromatographie
an 270 g Kieselgel (0,038-0,062 mm) unter Verwendung von Methanol-Methylenchlorid als
Elutionsgradienten und engt ein, wobei man das Titelprodukt in Form eines gelben Öls erhält, 21 ,63 g
(48,4 %) .
C. 3-(6-Piperidinomethyl-2-pyridyloxy)-propylamin
Man gibt N-[3-(6-Piperidinomethyl-2-pyridyloxy)-propyl]-formamid (19,6 g, 70,7 mMol), hergestellt in
Stufe B, zu einer Lösung 85 %-iger Kaliumhydroxidpellets (18,63 g; 0,332 Mol) in 180 ml Methanol und
erhitzt diese Lösung 20 Stunden unter leichtem RücR-35
fluß. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und
3219584
und der Rückstand teilweise gereinigt, indem man
! ihn in ungefähr 180 ml 20 %-igem Methanol-Methylen-
j 5 chlorid löst und über eine Schicht von 38 g Kieselgel
gibt. Das Kieselgel wird mit weiteren 120 ml Eluierungs-
Ϊ mittel gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden zu
{ einem bernsteinfarbenen Öl eingeengt. Die endgültige
\ Reinigung erfolgt durch Schnellchromatographie an
j 10 120 g Kieselgel (0,038 - 0,062 mm) unter Verwendung
von Methanol-Methylenchlorid, das 0,5 % NH.OH enthält,
- als Elutionsgradienten. Man erhält die Titelver-
bindung als gelbes öl in 63 %-iger Ausbeute.
D. 1-Amino-2-[3-(6-piperidinomethyl-2-pyridyloxy)-
propylamino]-cyclobuten-3,4-dion
Man rührt eine Mischung von 3-(6-Piperidinomethyl-2-pyridyloxy)-propylamin
(2,5 g; 10 mMol), hergestellt in Stufe C, und 1-Amino-2-methoxycyclobuten-3,4-dion
(1,27 g; 10 mMol) in 35 ml Methanol 18 Stunden bei Umgebungstemperatur und filtriert, wobei man 2,71 g
Produkt erhält.
Das Produkt (2,71 g; 7,87 mMol) wird in 35 ml absolutem
Äthanol suspendiert und mit 7,87 ml wäßriger 6,0 N HCl unter Rühren versetzt. Nach 64 Stunden bei O0C wird
das Salz durch Filtration isoliert und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert, wobei man das Hydrochlorid
der Titelverbindung mit einem Fp. von 255-258°C erhält.
Analyse C 18 H 24N4C
35
| C | ,77 | H | ,61 | N | ,71 | Cl | 31 | % | |
| berechnet: | 56 | ,71 | 6 | ,80 | 14 | ,41 | 9, | 98 | % |
| gefunden: | 56 | 6 | 14 | 9, | |||||
3219584
i-Amino-2-[3-(6-dimethylaminomethyl-2-pyridyloxy)-propylamine»] -cyclobuten-3 ,4-dion
Das in Beispiel 15 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei man anstelle des darin in Stufe A
verwendeten Piperidins überschüssiges wasserfreies Dimethylamin verwendet. Das Produkt (2,26.g;
7,43 mMol) wird in in 40 ml 95 %-igem Äthanol suspendiert
und mit 7,43 ml wäßriger 2,0 N HCl unter Rühren versetzt. Nach Verdampfen der Hauptmenge des
1^ Lösungsmittels wird der Rückstand mit Isopropanol
verrührt und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert, wobei man das Hydrochlorid der Titelverbindung mit
einem ;
erhält.
erhält.
einem Schmelzpunkt von 230 bis 234 0C (Zers.)
Analyse:
berechnet: gefunden:
| C | ,87 | H | ,21 | N | ,44 | Cl | ,40 |
| 52 | ,52 | 6 | ,98 | 16 | ,64 | 10 | ,88 |
| 51 | 5 | 16 | 10 | ||||
1-Amino-2-[2-(3-piperidinomethylthiophenoxy)äthylamino]-
cyclobuten-3,4-dion
A. m-Dithiobenzoy!chlorid
Eine Mischung von rn-Dithiobenzoesäure (20,8 g, 67,9 mMol)
hergestellt gemäß dem in J. Chem. Soc, London, 119,
1792 (1921) beschriebenen Verfahren und Thionylchlorid
3219584
(200 ml) wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt, filtriert und anschließend das überschüssige SOC1_ im Vakuum
entfernt.
5
5
B. Dithio-bis-3,3'-N,N-di(piperidino)benzolcarboxamid
Das Rohprodukt aus Stufe A wird in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei 3 C zu einer Lösung von
Piperidin (25,1 g; 0,29 Mol) in 500 ml Tetrahydrofuran
getropft. Die Mischung wird 76 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und in 1500 ml verdünnter
Salzsäure (ca. 2 N) gegossen. Nach einer Stunde wird das Produkt in Äther extrahiert und nacheinander
mit Wasser, wäßriger 1 N NaOH und Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird abgezogen, wobei 26,4 g der
Titelverbindung zurückbleiben.
C. 3-(Plperidinomethyl)thiophenol
20
20
Zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (45,3 g; 1,19 Mol) in 2200 ml Äther tropft man unter
Stickstoff eine Lösung von Dith.io-bis-3 ,3 '-Ν,Ν-di-(piperidino)-benzolcarboxamid
(141,5 g; 0,32 Mol) hergestellt in Stufe B, in 2200 ml Äther und rührt
die Mischung 20 Stunden bei Umgebungstemperatur. Die Mischung wird durch Zugabe gesättigter Natriumsulfatlösung
zersetzt und filtriert. Der Filterkuchen wird mit 3000 ml Wasser gerührt. Dazu gibt man eine
Lösung von Citronensäuremonohydrat (550 g; 2,62 Mol) in 550 ml Wasser. Der pH der Lösung wird mit 12 N
HCl auf ungefähr 2 und anschließend auf pH 8 mit konz. Ammoniumhydroxyd eingestellt. Die Lösung wird
mit Äther erschöpfend extrahiert, wobei man 120 g Produkt erhält.
"3219584
Ein aliquoter Teil der Titelverbindung wird aus Isopropanol
umkristallisiert und ergibt ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 121 bis 123 C; Massenspektrum
206 (M+).
Analyse
| C | ,56 | H | ,21 | N | ,76 | S | ,46 | |
| berechnet: | 69 | ,02 | 8 | ,03 | 6 | ,67 | 15 | ,06 |
| gefunden: | 69 | 8 | 6 | 15 | ||||
N- f2-[3-(Piperidinomethyl)thiophenoxy]äthyl [ phthalimid
Eine Mischung von 3-(Piperidinomethyl)thiophenol (2,07 g; 10 mMol) hergestellt in Stufe C, und
N-(2-Bromäthyl)phthalimid (2,41 g; 9,5 mMol) in 10 ml
trockenem DMF wird 84 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem
Druck verdampft und das rohe öl mittels Kurzzeitchromatographie
an 100 g Kieselgel (0,038-0,062 mm) unter Verwendung von 2,5 % Methanol in Methylen-Chlorid
mit 0,2 % NH4OH als Eluierungsmittel chromatographiert.
Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel verdampft, wobei man
ein Öl erhält, das unter Äther kristallisiert. Umkristallisation aus Acetonitril liefert 1,2 g der
Titelverbindung in Form des Hydrobromids mit einem
Schmelzpunkt von 180-181,5 0C.
| Analyse C | 22H25N2° | „SHBr: | H | ,46 | N | ,07 | Br | ,32 | S | ,96 |
| C | 5 | ,43 | 6 | ,30 | 17 | ,51 | 6 | ,19 | ||
| berechnet | : 57 | ,26 | 5 | 6 | 17 | 7 | ||||
| gefunden: | 56 | ,98 | ||||||||
3219584
E· 2-(3-Piperidinomethylthiophenoxy)äthylamin
Man gibt wasserfreies Hydrazin (1,79g; 56,0 mMol)
f
zu einer Suspension von N- [2-[3-(Piperidinomethyl)-
thiophenoxy]äthyl] -phthalimid-hydrobromid (5,17 g; 11,2 mMol), hergestellt in Stufe D, in 200 ml 95 %-igem
Äthanol, rührt 18 Stunden bei Umgebungstemperatur und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft, und der
halbfeste Rückstand mit mehreren Protionen Äther gerührt. Verdampfen des Lösungsmittels liefert 2,8 g der
Titelverbindung als gelbes öl.
F. 1-Amino-2- [2-(3-piperidinomethylthiophenoxy)äthylamino]-
cyclobuten-3,4-dion
Das in Stufe E hergestellte rohe Amin (1,4 g; 4,05 mMol)
in 40 ml Methanol gibt man zu einer Suspension von
1-Amino-2-methoxycyclobuten-3,4-dion (0,515 g, 4,05 mMol)
20
in 100 ml Methanol. Die Mischung wird 20 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und anschließend filtriert,
wobei man 0,8136 g Produkt erhält. Eine zweite Fraktion erhält man durch Einengen der Mutterlauge. Um-
kristallisation der vereinigten Fraktionen aus Methanol 25
liefert o,786 g (56 %) der Titelverbindung mit einem
Schmelzpunkt von 228-230 0C (Zers.).
| Analyse C1 | 3H23N3O | 2S: | H | • | ,71 | 1 | N | ,16 | S | ,28 |
| C | 6 | ,36 | 1 | 2 | ,59 | 9 | ,60 | |||
| berechnet: | 62 | ,58 | 6 | 2 | 9 | |||||
| gefunden: | 62 | ,17 | ||||||||
3219584
Beispiel 18
i-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylthiophenoxy)propylamino]-cyclobuten-3,4-dion
A. N- £ 3-[3-(Piperidinomethyl)thiophenoxy]propyl) phthalimid
. 10
Man wiederholt das in Beispiel 17, Stufe D, beschriebene Verfahren, wobei man anstelle des darin verwendeten
N-(2-Bromäthyl)phthalimids eine äquimolare Menge
N-(3-Brompropyl)-phthalimid verwendet. Das chromatographierte
Produkt wird aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung in Form des Hydrobromids
mit einem Fp. von 188-192 C erhält.
Anlayse C23H26
20
berechnet: gefunden:
Λ B. 3-(3-Piperidinomethylthiophenoxy)propylamin
25
Zu einer Lösung von N- \ 3- [3-(Piperidinomethyl)-thiophenoxy]-propyl}
phthalimid-hydrobromid (58,0 g, 0,12 Mol), hergestellt in Stufe A, in 1650 ml 95 %-igem
Äthanol gibt man Hydrazinhydrat (26,9 g; 0,54 Mol)
on
und erhitzt die Reaktionsmischung 4,5 Stunden auf 45 C. Die Mischung wird mit 500 ml Äther verdünnt,
filtriert und das Filtrat zur Trockene eingeengt, wobei man die Titelverbindung als bernsteinfarbenes
Öl erhält (14,1 g). Ein aliquoter Teil wird destilliert und liefert ein farbloses öl mit einem Siedepunkt
von 154-155 °/0,15 mm Hg.
| C | 10 | H | ,72 | N | ,89 | Br | ,81 |
| 58, | 79 | 5 | ,41 | 5 | ,73 | 16 | ,80 |
| 57, | 5 | 5 | 16 | ||||
;...: :..:.::. 321 9584
-86-
Analyse C1.H-.N S:
| C | ,13 | H | ,15 | N | 59 | % | |
| berechnet: | 68 | ,37 | 9 | ,07 | 10, | 94 | % |
| gefunden: | 67 | 9 | 10, | ||||
C. 1-Amino-2- [3-(3-piperidinomethylthiophenoxy)propylamino]-cyclobuten-3,4-dion
Man gibt 1 -Amino-2-methoxycyclobuten-3 ,4-dion (1,20 g;
9,5 mMol) zu einer Lösung des in Stufe B hergestellten rohen Amins (2,50 g; 9,5 mMol) in 75 ml Methanol und
rührt die Mischung 16 Stunden bei Umgebungstemperatur. Der Niederschlag wird abfiltriert, wobei man 2,82 g
Rohprodukt erhält.
15
15
Der rohe Feststoff (2,82 g; 7,84 mMol) wird in 30 ml
95 %-igem Äthanol suspendiert und mit 4,0 ml wäßriger 2,0 N HCl unter Rühren versetzt. Nach ca. 15 Minuten
gibt man 40 ml Aceton zu und bewahrt die Mischung 20
16 Stunden bei Umgebungstemperatur auf. Der Niederschlag
wird aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert, wobei man 1,64 g der Titelverbindung in Form des
Hydrochlorids mit einem Schmelzpunkt von 236-237,5 0C
erhält.
25
25
Analyse C19H25N3O3S-HCl:
| C | 64 | H | ,62 | N | 61 | S | ,10 | Cl | 95 | |
| berechnet: | 57, | 72 | 6 | ,56 | 10, | 66 | 8 | ,49 | 8, | 88 |
| gefunden: | 57, | 6 | 10, | 8 | 8, | |||||
3219584
1
Beipsiel 19
i-Amino-2- { 2-[(S-dimethylaminomethyl-S-thienyl)methylthio]
äthy!amino} eyelobuten-3,4-dion
Eine Mischung von 2-[(S-Dimethylaminomethyl-S-thienyl)-methylthio]-äthylamin
(2,11 g, 8,68 mMol), hergestellt
gemäß dem in der veröffentlichten Europäischen Patentanmeldung 27744 beschriebenen Verfahren,und
1-Amino-2-methoxycyclobuten-3,4-dion (1,10 g; 8,68 mMol) in Methanol wird 18 Stunden bei Umgebungstemperatur
gerührt und anschließend filtriert. Das Rohprodukt wird aus 2-Methoxyäthanol umkristallisiert, wobei man
1,30 g der Titelverbindung als farblosen Feststoff mit einem Fp von 234-236 0C erhält.
Analyse C14H19N3O2S3:
berechnet: 20 gefunden;
Beispiel 20
A
A
i-Amino-3- [ 2-[(5-piperidinomethyl-3-thienyl)methylthio]-äthylamino} cyclobuten-3,4-dion
Das in Beispiel 19 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei man anstelle des darin verwendeten 2-[(5-Dimethyl-
30
aminomethyl-3-thienyl)methylthio]-äthylamin eine
äquimolare Menge 2-[(5-Piperidinomethyl-3-thienyl)-methylthio]-äthylamin,
hergestellt gemäß den in der veröffentlichten Europäischen Patentanmeldung 27 744
beschriebenen Verfahren, verwendet. Umkristallisation des
35
rohen Feststoffes aus 2-Methoxyäthanol liefert 1,27 g der Titelverbindung mit einem Fp. 236-238 0C.
| C | ,66 | H | ,88 | N | ,91 | S | ,71 |
| 51 | ,53 | 5 | ,64 | 12 | ,62 | 19 | ,91 |
| 51 | 5 | 12 | 19 | ||||
3219584
| C | ,86 | H | ,34 | 1 | N | 50 | 1 | S | ,54 |
| 55 | ,59 | 6 | ,23 | 1 | 1, | 75 | 1 | 7 | ,62 |
| 55 | 6 | 1, | 7 | ||||||
Analyse C.
berechnet: gefunden:
1-Amino2-[3-(5-dimethylaminomethyl -3-thienyloxy)-
propylamino] -cyclobuten-3 ,4-dion ;
Eine äquimolare Mischung von 4-[3-(Amino)propoxy]-N,N-dimethy1-2-thiophenmethanamin,
hergestellt gemäß dem in der veröffentlichten Europäischen Patentanmeldung
27 744 beschriebenen Verfahren, und 1-Amino-2-methoxycyclobuten-3,4-dion
wird gemäß dem in Beispiel beschriebenen Verfahren umgesetzt, wobei man die Titelverbindung erhält.
259/Hch
Claims (2)
- M/23Patentansprüche1 ^-Diaminocyclobuten-S^-dione der allgemeinen Formel I:A- (CH2 )mZ (CH2 )nNH·-Nworin1 R und R jeweils Wasserstoff oder (niedrig)Alkylbedeuten,und wobei für den Fall, daß R für2 Wasserstoff steht, R auch Allyl,Propargyl, Cyclo(niedrig)alkyl(niedrig)-alkyl, Cyclo(niedrig)alkyl, Cyano(niedrig) alkyl, 2-Fluoräthyl, 2,2 ,2-Trifluoräthyl, Hydroxy, 2,3-Dihydroxypropy1,<GH2>p_ oder R*N'bedeuten kann,Μ/23 120 -2 -worinρ für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 2 steht, q für eine ganze Zahl 1 bis einschließlich 6 steht,3 4
R und R jeweils Wasserstoff, (niedrig)Alkyl,Hydroxy, (niedrig)Alkoxy oder Halogenbedeuten,wobei R auch Trifluormethyl bedeuten kann, wenn R für Wasserstoff steht,3 4
oder R und R zusammen für Methylen-dioxy stehen, und R Wasserstoff bedeutet,m für eine ganze Zahl von. 0 bis einschließlich 2 steht, η für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 5steht,Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methyl steht, A füroder 9/(CH2>r35 steht, worinM/23 120-3-R Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, (niedrig) -Alkoxy oder Halogen bedeutet, ■ r für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 4 steht und9
R und R jeweils Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, Allyl, Propargyl, (niedrig)Alkoxy(niedrig)-alkyl, wobei zwischen der Niedrigalkoxygruppe und dem Stickstoffatom mindestenszwei Kohlenstoffatome stehen, Cyclo(niedrig)-alkyl oder Phenyl(niedrig)alkyl bedeuten,O Qwobei R und R nicht gleichzeitig Cyclo(niedrig)alkyl bedeuten können, oder9
R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an dassie gebunden sind, für Pyrrolidino, Methylpyrrolidino, Dimethy!pyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholine, Piperidino, Methylpiperidino, Dimethylpiperidino, Hydroxypiperidino,N-Methylpiperazino, 1,2,3,6-Tetrahydro pyridyl, 3-Pyrrolino, Homopiperidino, Heptamethylenimino, Octamethylenimino oder 3-Azabicyclo[3.2.2]-nonan stehen,oder deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.3^ 2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R und R jeweils Wasserstoff oder (niedrig)Alkyl bedeuten,ι
wobei für den Fall, daß R für Wasserstoff steht,R auch Allyl, Propargyl, Cyclo(niedrig)alkyl(niedrig)-alkyl,
35M/23 120 1-4-oder 5_bedeuten kann,
worin ρ und q jeweils eine ganze Zahl von 1 biseinschließlich 6 bedeuten, und R und R jeweils Wasserstoff, (niedrig)Alkyloder (niedrig)Alkoxy bedeuten,IB m für eine ganze Zahl von Null bis einschließlich2 steht,
η für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 5steht,Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen steht, und
A füroder ^N(CH , 9/ 2Λ Νsteht,Μ/23 120 -5-worin R Wasserstoff, (niedrig)Alkyl oder (niedrig)-Alkoxy bedeutet,r für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlichsteht, und.
jewei]
Alkyl bedeuten, oder8 9R und R jeweils Wasserstoff oder (niedrig)-8 9R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, andas sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Methylpyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Methylpiperidino, N-Methylpiperazino,1,2,3,6-Tetra-■ hydropyridyl, Homopiperidino, Hepta-methylenimino, Octamethylenimino oder 3-Azabicyclo[3.2.2]-nonan stehen,oder deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel Ia:R6R. ι 1 1 Ia2,x L, ,j (CH2)m2(CH2:=tnhr/9 skworin R Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, Allyl, Propargyl, 3-Pyridylmethyl oder 6-Methyl-3-pyridylmethyl bedeutet;η für eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich steht,M/23 120 1-6-m für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlichsteht,
Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen steht,R Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet,r für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich4 steht und9
R und R jeweils Wasserstoff oder (niedrig)-Alkyl bedeuten,
oderR und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Methy!pyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino , Methylpiperidino, N-Methyl-piperazino, 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl, Homopiperidino, Heptamethylenimino, Octamethylenimino oder 3-Azabicyclo-[3.2.2]-nonan stehen;oder deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.4. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen FormelIb: 30R6R8-KHRΜ/23 120 -7-2
worin R Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, Allyl,Propargyl, 3-Pyridylmethyl oder 6-Methyl-3-pyridylmethyl bedeutet,m für eine ganze Zahl yon Null bis einschließlich 2 steht,
η für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlichsteht,
Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methylensteht,R Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet, r für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 4 steht undR und R jeweils Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutenoder9
R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, andas sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Methy!pyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino,, Methylpiperidino, N-Methylpiperazino, 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl, Homopiperidino, Heptamethylenimino, Octamethylenimino oder 3-Azabicyclo[3-2.2]nonan stehen,°Q oder deren nicht-toxische, pharmazeutische verträgliche Salze, Hydrate, oder Solvate.M/23 120
1-8-5. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel Ic: '.8IC (CH2 )mZ (CH2 )nNHn===r-NHR22
worin R Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, Allyl, Propargyl, 3-Pyridylmethyl oder 6-Methyl-3-pyridylmethyl bedeutet,m für eine ganze Zahl von Null bis einschließlich 2 steht,
η für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlichsteht,ζ für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen steht,R Wasserstoff oder (niedrig)Alkyl bedeutet, r für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlichsteht und9
R und R jeweils Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeuten, oder9
R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, andas sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Methy!pyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Methylpiperidino, N-Methyl-piperazino, 1,2,3,6-Tetrahydropyridy1, Homopiperidino, Heptamethylenimino, Octamethylenimino oder 3-Azabicyclo[3.2.2]nonan stehen,oder deren nicht toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.M/23 120
1— 9 —6. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel Id:(CH2 )mZ (CH2 ) J1NH-T^=Tf-NHR2worin R Wasserstoff,(niedrig)Alkyl, Allyl, Propargyl, 3-Pyridylmethyl oder 6-Methyl-3-pyridylmethyl bedeutet,
m für eine ganze Zahl von Null bis einschließlichsteht,
η für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich5 steht,Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen steht, R Wasserstoff oder (niedrig)Alkyl bedeutet,r für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich4 steht und9
R und R jeweils Wasserstoff oder Niedrig-alkyl bedeuten, oder9
r° und R zusammen mit dem Stickstoffatom,an das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Methy!pyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Methy !piperidino, N-Methy lpiper az ino, 3^ 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl, Homo-piperidino, Heptamethylenimino, Octamethylenimino oder 3-Azabicyclo[3.2.2]-nonan stehenoder deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.M/23 120-10-7. Verbindungen nach Anspruch 3, worin R Wasserstoffbedeutet, oder deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.8. Verbindungen nach Anspruch 4, worin R Wasserstoffbedeutet, oder deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.9. Verbindungen nach Anspruch 5, worin R Wasserstoffbedeutet, oder deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.10. Verbindungen nach Anspruch 6, worin R Wasserstoff bedeutet oder deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.11. i-Amino-2- [3-(3-piperidinomethylphenoxy) propy.lamino] cyclobuten-3,4-dion, oder dessen nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.12. 1-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino] ■ cyclobuten-3,4-dion-hydrochlorid.13. 1-Amino-2-i2-[(5-dimethylamtnomethyl-2-furyl)-methylthio]äthylaminoj cyclobuten-3,4-dion, oder dessen nicht-toxische, pahrmazeutische verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.14. i-Amino-2- \2-r [ (S-dimethylaminomethyl-S-thienyl) -methylthio]äthylamino ) cyclobuten-3,4-dion, oderdessen nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.M/23 120 -11-15. 1-Amino-2- \ 2-[(5-piperidinomethyl-3-thienyl)methylthio]-ethylamino r cyclobuten-3,4-dion, oder dessen nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.16. 1-Amino-2-[3-(3-dimethylaminomethylphenoxy)propylamino] -cyclobuten-3 ,4-dion, oder dessen nicht-toxisehe, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.17. 1-Amino-2-[3-(3-pyrrolidinomethylphenoxy)propylamino]-cyclobuten-3,4-dion oder dessen nicht-toxische,1^ pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.18. 1-Amino-2- Γ 3-[3-(3-methy!pyrrolidino)methylphenoxy]-propylamino } cyclobuten-3,4-dion, oder dessennicht-toxische, pharmazeutische verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.19. 1-Methylamino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy) propylamino]cyclobuten-3,4-dion, oder dessen nicht-2^ toxische, pharmazeutische verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.20. 2-[3-(3-Piperidinomethylphenoxy)propylamino]-1-(2-propynylamino)cyclobuten-3,4-dion, oder dessen nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.21. 2-[3-(3-Piperidinomethylphenoxy)propylamino]-1-(3-pyridyl)methylaminocyclobuten-S,4-dion oderdessen nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.M/23 120 -12-22. 1-Amino-2-[3-(3-hexamethyleniminomethylphenoxy)-propylamino]cyclobuten-3,4-dion, oder dessen nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.23. i-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylthiophenoxy)propylamino]cyclobuten-3,4-dion oder dessen nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.24. 1-Amino-2-[3-(3-heptamethyleniminomethylphenoxy)-propylamino]cyclobuten-3,4-dion, oder dessen nicht-toxische, pharmazeutische verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.25. 1-Amino-2-[3-(3-octamethyleniminomethylphenoxy)-propylamino]cyclobuten-3,4-dion oder dessen nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.26. Cyclobutendionverbindungen der allgemeinen Formel III: 25XII1 2
worin R eine herkömmliche austretende Gruppe,ausgewählt unter Halogen, Phenoxy, substituiertem Phenoxy und Alkoxy, bedeutet;M/23 120 -13-m für eine ganze Zahl von Null bis einschließlich steht,η für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 5steht,
Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen steht, und
A fürr4R \«.^ RB- //- xn_ , oder x"^"2'rR Nsteht,worin R Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, (niedrig)Alkoxy oder Halogen bedeutet,r für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 4 steht undR8 und R9 jeweils Wasserstoff, Niedrigalkyl,Allyl, Propargyl, (niedrig)Alkoxy-(niedrig)alkyl, wobei zwischen der (niedrig)Alkoxygruppe und dem Stickstoffatom mindestens 2 Kohlenstoffatome stehen, CycloHniedrig)alkyl,M/23 120-14-oder Phenyl(niedrig)alkyl bedeuten,8 9
wobei R und R nicht gleichzeitig Cyclo(niedrig)8 9 alkyl bedeuten können, oder R und Rzusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Methylpyrrolidino, Dimethy!pyrrolidino, Morpholino,Thiomorpholine, Piperidino, Methylpiperidino, Dimethylpiperidino, Hydroxypiperidino, N~Methylpiperazino, 1,2 ,3,6-Tetrahydropyridyl, 3-Pyrrolino, Homopiperidino, Heptamethylenimino, Octamethylenimino oder 3-Azabicyclo[3.2.2] ·nonan stehen.27. Verbindungen nach Anspruch 26 der allgemeinen Formel HIa:IHa.
worinR eine herkömmliche austretende Gruppe, ausgewählt unter Halogen, Phenoxy, substituiertem Phenoxy und (niedrig)Alkoxy bedeutet,m für eine ganze Zahl von Null bis einschließlich 2 steht;Μ/23 120 -15-η 'für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlichsteht,Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen steht, R Wasserstoff oder (niedrig)Alkyl bedeutet, r für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlichsteht und8 9
R und R jeweils Wasserstoff oder (niedrig)Alkyl bedeuten, oder8 9R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das. sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Methylpyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholine, Piperidino, Methylpiperidino, N-Methylpiperazino, 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl,Homopiperidino, Heptamethylenimino, Octamethylenimino oder 3-Azabicyclo[3.2.2]-nonan stehen.28. Verbindungen nach Anspruch 26 der allgemeinen Formel IIIb^^ ^^ ~m ^ w ^^ wv ■■ ■■ « ^^a_ A ^_ β ^^. ^k & ^W*HIbworin1 2
Reine herkömmliche austretende Gruppe, ausgewählt unter Halogen, Phenoxy, substituiertem Phenoxy und (niedrig)Alkoxy bedeutet,M/23 120 . -16-m für eine ganze Zahl von Null bis einschließlich2 steht,η für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlichsteht,Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen steht,R Wasserstoff oder (niedrig)Alkyl bedeutet,r für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 4steht und
jew«
bedeuten oder9
R und R jeweils Wasserstoff oder (niedrig)AlkylΟ QR und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an dassie gebunden sind, für Pyrrolidino, Methylpyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholine, Piperidino, Methylpiperidino, N-Methylpiperazino, 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl,Homopiperidino, Heptamethylenimino, Octa-methylenimino oder 3-Azabicyclo[3.2.2]-nonan stehen.29. Verbindungen nach Anspruch 26 der allgemeinen Formel IHc:IIIcqR worin12
R eine herkömmliche austretende Gruppe, ausgewähltunter Halogen, Phenoxy, substituiertem Phenoxy oder (niedrig)Alkoxy bedeutet,M/23 120 -17-m eine ganze Zahl von Null bis einschließlich 2bedeutet,η für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlichsteht,Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen steht,R Wasserstoff oder (niedrig)Alkyl bedeutet,r für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlichsteht und
jew
bedeuten, oderR und R jeweils Wasserstoff oder Niedrigalkyl8 9R und R zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Methyl-pyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Methylpiperidino, N-Methylpiperazino, 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl, Homopiperidino, Heptamethylenimino, Octamethylenimino oder 3-Azabicyclo[3.2.2]-nonan stehen.30. Verbindungen nach Anspruch 26 der allgemeinen Formel IIId:IHdM/23 120 -18-2
worin R eine herkömmliche austretende Gruppe, ausgewählt unter Halogen, Phenoxy, substituiertem Phenoxy und Niedrigalkoxy, bedeutet,m für eine ganze Zahl von Null bis einschließlich 2 steht,
η für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich · steht,
ζ für Schwefel, Sauerstoff oder Methylensteht,R Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet, r für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 4 steht und
R und R jeweils Wasserstoff oder (niedrig)-Alkyl bedeuten, oderR und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Methy!pyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Methylpiperidino, N-Methy!piperazino, 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl, Homopiperidino, Heptamethylenimino, Octamethylenimino oder 3-Azabicyclo-[3.2.2]-nonan stehen.31. 1-Methoxy-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]-cyclobuten-3,4-dion.32. 1- Methoxy-2- ί 2-[ (5-dimethylaminomethyl-2-fur.yl)-methylthio]äthylamino*j cyclobuten-3,4-dion.M/23 120
1-19-. 1-Methoxy-2- ί 2- [ (S-dimethylaminomethyl-S-thienyl) methylthio]äthylamino J- cyclobuten-3,4-dion.34. 1-Methoxy-2- ί2-[(5-piperidinomethyl-3-thienyl)-methylthio] äthylamino"} cyclobuten-3 ,4-dion.35. 1-Methoxy-2-[3-(3-dimethylaminomethylphenoxy)propylamino]-cyclobuten-3,4-dion.36. 1-Methoxy-2-[3-(3-pyrrolidinomethylphenoxy)-propylamino]-cyclobuten-3,4-dion.37. 1-Methoxy-2- -Γ3- [3-(3-methylpyrrolidino) methylphenoxy]-propylamino | cyclobuten-3,4-dion.38. 1-Methoxy-2-[3-(3-hexamethyleniminomethylphenoxy) propylamino]-cyclobuten-3,4-dion.39. 1-Methoxy-2- [3-(3-piperidinomethylthiophenoxy)-propylamino]-cyclobuten-3,4-dion.40. 1-Methoxy-2-[3-(3-heptamethyleniminomethylphenoxy) propylamino]cyclobuten-3,4-dion.41. 1-Methoxy-2-tS-tS-octamethyleniminomethylphenoxy) propylamino]-cyclobuten-3,4-dion.42. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel IIR12 r12
\ /M/23 120
1-20-1 2
worin R eine austretende Gruppe bedeutet,(a) nacheinander und in jeder gewünschten Reihen
folge mit einer Verbindung der FormelR1
NHund einer Verbindung der FormelA (CH2)mZ(CH2)nNH212
worin R , R , A, m, Z und η die in Anspruch1 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, :oder '(b) nacheinander und in jeder gewünschten Reihenfolge mit einer Verbindung der Formel "HS (CH2)nNH2 ;worin η die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, |und einer Verbindung der Formel: !R1NHworin R und R die oben angegebenen Be-deutungen besitzen, umsetzt,
35M/23 T20die so erhaltene Verbindung der Formel VI:10HS (CH2)VI1 2worin R , R und η die oben angegebenenBedeutungen besitzen/ anschließend mit einer Verbindung der Formel:A (CH2)worin A und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X eine austretende Gruppe bedeutet , umsetzt.43. Verfahren nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der Formel :NH - 2.'und einer Verbindung der FormelM/23-22-1 worin R , R , A, m, Z und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt.44. Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel .11 zuerst mit einer Verbindung der Formel,1NH1 worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, die so erhaltene Verbindung der Formel IV:IV12 1 worin R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, anschließend mit einer Verbindung der Formel: 'A (CH2)mZ(CH2JnNH2worin A, m, Z und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt.M/2345. Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II zuerst mit einer Verbindung der Formel:worin A, m, Z und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt und anschließend die so erhaltene Verbindung der Formel III:A(CH?)mZ(CH?)nNH SR12IIImit einer Verbindung der FormelNH1 worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt.M/23 120-24-46. Pharmazeutisches Mittel zur Inhibierung der Magen-B säuresekretion, enthaltend eine antisekretorisch wirksame Menge wenigstens einer der Verbindungen nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.47. Pharmazeutisches Mittel zur Behandlung von durch . Histamin-H_-Rezeptoren vermittelten Erkrankungen, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach Anspruch 1 in einer zur Inhibierung der Histamin-H^-Rezeptoren wirksamen Menge und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.48. Mittel nach Anspruch 46 oder 47, enthaltend 1-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]cyclobuten-3,4-dion oder ein nicht-toxischespharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder . Solvat davon.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/264,533 US4390701A (en) | 1981-05-18 | 1981-05-18 | 1-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]cyclobutene-3,4-dione |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3218584A1 true DE3218584A1 (de) | 1982-12-23 |
| DE3218584C2 DE3218584C2 (de) | 1989-11-02 |
Family
ID=23006472
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE3249715A Expired - Fee Related DE3249715C2 (de) | 1981-05-18 | 1982-05-17 | |
| DE19823218584 Granted DE3218584A1 (de) | 1981-05-18 | 1982-05-17 | 1,2-diaminocyclobuten-3,4-dione, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE3249715A Expired - Fee Related DE3249715C2 (de) | 1981-05-18 | 1982-05-17 |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4390701A (de) |
| JP (2) | JPS57193427A (de) |
| KR (1) | KR880000968B1 (de) |
| AT (1) | AT384805B (de) |
| AU (1) | AU541843B2 (de) |
| BE (1) | BE893236A (de) |
| CA (1) | CA1190224A (de) |
| CH (2) | CH649527A5 (de) |
| CS (1) | CS244423B2 (de) |
| CY (1) | CY1446A (de) |
| DD (1) | DD202426A5 (de) |
| DE (2) | DE3249715C2 (de) |
| DK (1) | DK159146C (de) |
| ES (1) | ES8306709A1 (de) |
| FI (1) | FI78695C (de) |
| FR (2) | FR2505835B1 (de) |
| GB (1) | GB2098988B (de) |
| GR (1) | GR75493B (de) |
| HK (2) | HK83288A (de) |
| HU (2) | HU194802B (de) |
| IE (1) | IE53274B1 (de) |
| IL (1) | IL65803A (de) |
| IT (1) | IT1210686B (de) |
| KE (1) | KE3829A (de) |
| LU (1) | LU84157A1 (de) |
| MY (1) | MY8800118A (de) |
| NL (1) | NL189405C (de) |
| NO (1) | NO158419C (de) |
| NZ (1) | NZ200586A (de) |
| OA (1) | OA07103A (de) |
| PT (1) | PT74923B (de) |
| SE (1) | SE457081B (de) |
| SG (1) | SG38388G (de) |
| SU (1) | SU1375127A3 (de) |
| YU (2) | YU43077B (de) |
| ZA (1) | ZA823328B (de) |
| ZW (1) | ZW9782A1 (de) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR228941A1 (es) * | 1978-04-26 | 1983-05-13 | Glaxo Group Ltd | Procedimiento para preparar nuevos derivados de 3,5-diamino-1,2,4-triazol que son activos contra receptores histaminicos |
| US4788184A (en) * | 1981-05-18 | 1988-11-29 | Bristol-Myers Company | Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones as anti-ulcer agents |
| US4847264A (en) * | 1982-07-21 | 1989-07-11 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Bicyclic nitrogen heterocyclic ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses |
| AU1956283A (en) * | 1982-10-02 | 1984-04-05 | Smith Kline & French Laboratories Limited | 1-(3-(4-(substited aminomethyl)pyrid-2-yl-oxy)-prop-1-yl- amino) - 2-aminocyclobut-i-ene-3,4-diones |
| AU2222083A (en) * | 1982-12-14 | 1984-06-21 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Pyridine derivatives |
| US4588719A (en) * | 1984-04-27 | 1986-05-13 | William H. Rorer, Inc. | Bicyclic benzenoid aminoalkylene ethers and thioethers, pharmaceutical compositions and use |
| DE3326545A1 (de) * | 1983-07-22 | 1985-01-31 | Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg | Propan-2-ol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3404786A1 (de) * | 1984-02-10 | 1985-08-14 | Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg | Neue alkanolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltendes arzneimittel |
| DE3408327A1 (de) * | 1984-03-07 | 1985-09-12 | Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg | Diaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| JPS60255756A (ja) * | 1984-06-01 | 1985-12-17 | Ikeda Mohandou:Kk | アミノアルキルフエノキシ誘導体 |
| FR2571723B1 (fr) * | 1984-10-12 | 1988-08-26 | Lipha | Derives de thieno et furo-(2,3-c) pyrroles, procedes de preparation et medicaments les contenant |
| US4785003A (en) * | 1984-10-16 | 1988-11-15 | Biomeasure, Inc. | N-disubstituted glycine and B-amino-propionic acid derivatives having anti-ulcer activity |
| US4598067A (en) * | 1984-10-16 | 1986-07-01 | Biomeasure, Inc. | Antiulcer compounds |
| US4595757A (en) * | 1984-12-13 | 1986-06-17 | American Home Products Corporation | N-alkylated benzo- and hetero-fused antisecretory agents |
| EP0226653B1 (de) * | 1985-12-20 | 1989-02-22 | LITEF GmbH | Verfahren zur Kurswinkelbestimmung mittels und zur automatischen Kalibration eines in einem Luftfahrzeug fest montierten Dreiachsen-Magnetometers |
| US4927968A (en) * | 1987-05-14 | 1990-05-22 | Bristol-Myers Company | Chemical intermediates and process |
| US4927970A (en) * | 1987-05-14 | 1990-05-22 | Bristol-Myers Company | Substituted 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates |
| US5112866A (en) * | 1988-09-06 | 1992-05-12 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Ethanesulfonamide derivatives |
| US5168103A (en) * | 1991-01-22 | 1992-12-01 | American Home Products Corporation | [[2-(amino-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl) amino]alkyl]-acid derivatives |
| AU6156894A (en) * | 1993-03-09 | 1994-09-26 | Sankyo Company Limited | Thienyloxybutenyl derivative |
| US5506252A (en) * | 1993-11-17 | 1996-04-09 | American Home Products Corporation | Substituted N-heteroaryl and N-aryl-1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones |
| US5354763A (en) * | 1993-11-17 | 1994-10-11 | American Home Products Corporation | Substituted N-heteroaryl and N-aryl-1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones |
| US5466712A (en) * | 1994-11-04 | 1995-11-14 | American Home Products Corporation | Substituted n-aryl-1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones |
| US5464867A (en) * | 1994-11-16 | 1995-11-07 | American Home Products Corporation | Diaminocyclobutene-3,4-diones |
| US5872139A (en) * | 1996-06-17 | 1999-02-16 | American Home Products Corporation | Heterocyclymethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones |
| US5750574A (en) * | 1996-07-17 | 1998-05-12 | American Home Products Corporation | Fluorinated N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones |
| US5763474A (en) * | 1996-07-17 | 1998-06-09 | American Home Products Corporation | Substituted N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones |
| US5846999A (en) * | 1996-07-17 | 1998-12-08 | American Home Products Corporation | Substituted N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones |
| US5780505A (en) * | 1996-07-17 | 1998-07-14 | American Home Products Corporation | Substituted N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3, 4-diones |
| US5840764A (en) * | 1997-01-30 | 1998-11-24 | American Home Products Corporation | Substituted hydroxy-anilino derivatives of cyclobutene-3,4-diones |
| US6376555B1 (en) | 1998-12-04 | 2002-04-23 | American Home Products Corporation | 4-substituted-3-substituted-amino-cyclobut-3-ene-1,2-diones and analogs thereof as novel potassium channel openers |
| GT200400213A (es) * | 2003-10-22 | 2007-09-05 | Metodos para la preparacion del acido {2-[(8,9)-dioxo-2,6-diaza-biciclo[5.2.0]-non-1(7)-en-2-il]etil} fosfonico y esteres del mismo | |
| CN103242210B (zh) * | 2012-02-09 | 2014-09-24 | 北京艾百诺科技有限公司 | 含有取代方酸的乙酸妙林酯及其应用 |
| WO2022034121A1 (en) | 2020-08-11 | 2022-02-17 | Université De Strasbourg | H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer |
| JP2022085553A (ja) * | 2020-11-27 | 2022-06-08 | セイコーエプソン株式会社 | 可塑化装置、射出成形装置および三次元造形装置 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3346583A (en) * | 1967-10-10 | Disubstituted-a-phenethylamines | ||
| GB1563090A (en) * | 1975-07-31 | 1980-03-19 | Smith Kline French Lab | Cyclobutene-diones |
| GB1565966A (en) * | 1976-08-04 | 1980-04-23 | Allen & Hanburys Ltd | Aminoalkyl furan derivatives |
| GB2001624B (en) | 1977-04-20 | 1982-03-03 | Ici Ltd | Guanidine derivatives processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
| GB1604674A (en) * | 1977-05-17 | 1981-12-16 | Allen & Hanburys Ltd | Aminoalkyl-benzene derivatives |
| GB1601459A (en) * | 1977-05-17 | 1981-10-28 | Allen & Hanburys Ltd | Aminoalkyl thiophene derivatives |
| GB2023133B (en) | 1978-04-26 | 1982-09-08 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic derivatives |
| DE2963363D1 (en) * | 1978-05-24 | 1982-09-09 | Ici Plc | Antisecretory thiadiazole derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
| US4242351A (en) * | 1979-05-07 | 1980-12-30 | Imperial Chemical Industries Limited | Antisecretory oxadiazoles and pharmaceutical compositions containing them |
-
1981
- 1981-05-18 US US06/264,533 patent/US4390701A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-05-12 NZ NZ200586A patent/NZ200586A/xx unknown
- 1982-05-12 GR GR68132A patent/GR75493B/el unknown
- 1982-05-12 AU AU83620/82A patent/AU541843B2/en not_active Ceased
- 1982-05-13 ZW ZW97/82A patent/ZW9782A1/xx unknown
- 1982-05-13 ZA ZA823328A patent/ZA823328B/xx unknown
- 1982-05-13 NO NO821586A patent/NO158419C/no unknown
- 1982-05-13 FI FI821698A patent/FI78695C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-05-13 NL NLAANVRAGE8201999,A patent/NL189405C/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-05-14 DK DK219382A patent/DK159146C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-05-14 CA CA000402937A patent/CA1190224A/en not_active Expired
- 1982-05-17 HU HU821554A patent/HU194802B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-05-17 IE IE1169/82A patent/IE53274B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-05-17 HU HU854029A patent/HUT38613A/hu unknown
- 1982-05-17 IL IL65803A patent/IL65803A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-05-17 IT IT8248435A patent/IT1210686B/it active
- 1982-05-17 GB GB8214351A patent/GB2098988B/en not_active Expired
- 1982-05-17 DE DE3249715A patent/DE3249715C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1982-05-17 DE DE19823218584 patent/DE3218584A1/de active Granted
- 1982-05-17 YU YU1043/82A patent/YU43077B/xx unknown
- 1982-05-17 ES ES512279A patent/ES8306709A1/es not_active Expired
- 1982-05-17 FR FR8208554A patent/FR2505835B1/fr not_active Expired
- 1982-05-17 SU SU823458456A patent/SU1375127A3/ru active
- 1982-05-17 SE SE8203092A patent/SE457081B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-05-17 CS CS823597A patent/CS244423B2/cs unknown
- 1982-05-18 DD DD82239961A patent/DD202426A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-05-18 PT PT74923A patent/PT74923B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-05-18 AT AT0197282A patent/AT384805B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-05-18 CH CH3096/82A patent/CH649527A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-05-18 CH CH5564/84A patent/CH653989A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-05-18 OA OA57692A patent/OA07103A/xx unknown
- 1982-05-18 JP JP57082580A patent/JPS57193427A/ja active Granted
- 1982-05-18 BE BE0/208130A patent/BE893236A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-05-18 LU LU84157A patent/LU84157A1/fr unknown
- 1982-05-18 KR KR8202158A patent/KR880000968B1/ko active
- 1982-10-25 FR FR8217801A patent/FR2513250B1/fr not_active Expired
-
1984
- 1984-12-14 YU YU02127/84A patent/YU212784A/xx unknown
-
1988
- 1988-06-16 SG SG383/88A patent/SG38388G/en unknown
- 1988-09-12 KE KE3829A patent/KE3829A/xx unknown
- 1988-10-13 HK HK832/88A patent/HK83288A/xx unknown
- 1988-10-20 HK HK846/88A patent/HK84688A/xx unknown
- 1988-12-30 MY MY118/88A patent/MY8800118A/xx unknown
-
1989
- 1989-03-10 CY CY1446A patent/CY1446A/xx unknown
- 1989-06-13 JP JP1148544A patent/JPH0236159A/ja active Granted
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Chemical Abstracts, Bd. 87, 1977, 84602 e * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3218584A1 (de) | 1,2-diaminocyclobuten-3,4-dione, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten | |
| DE3033169A1 (de) | 3,4-disubstituierte 1,2,5-thiadiazol-1-oxide und -1,1-dioxide | |
| DE2322880C2 (de) | 4-(Imidazolin-2-ylamino)-2,1,3-benzothiadiazole und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE3409801A1 (de) | Thiazolidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE2847622A1 (de) | Neue chinazolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese derivate enthaltende arzneimittel | |
| DE19824175A1 (de) | Amino-azol-Verbindungen | |
| DD207913A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-guanidino-4-heteroarylthiazolen | |
| DE1445904A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 4-Imidazolidon-Verbindungen | |
| US4522943A (en) | Chemical compounds | |
| DE2938990C2 (de) | ||
| DE2362754C2 (de) | Cyclopropylalkylaminoreste enthaltende Oxazolinverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE2720545A1 (de) | Neue chinazolinderivate, ihre herstellung und pharmazeutische mittel | |
| DE3319956A1 (de) | 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln | |
| US4526973A (en) | Chemical compounds | |
| DE3438244C2 (de) | ||
| US4503051A (en) | Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones, pharmaceutical compositions thereof and methods of use | |
| DE2425767A1 (de) | 3-alkyl-9-aminoalkyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole und ihre verwendung in arzneimitteln | |
| DE2824066A1 (de) | Neue, zur ulcusbehandlung brauchbare verbindungen, verfahren zu deren herstellung, arzneimittel und zwischenprodukte | |
| DD210909A5 (de) | Verfahren zur herstellung von substituierten 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazolverbindungen | |
| DE2605824C3 (de) | N-Acylaniline, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| DE2513136B2 (de) | N-(I -Benzylpiperid-4-yl)-benzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| US4546188A (en) | Substituted 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones | |
| US4607105A (en) | 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates | |
| US4788184A (en) | Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones as anti-ulcer agents | |
| DE3204074C2 (de) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| 8172 | Supplementary division/partition in: |
Ref country code: DE Ref document number: 3249715 Format of ref document f/p: P |
|
| Q171 | Divided out to: |
Ref country code: DE Ref document number: 3249715 |
|
| Q176 | The application caused the suspense of an application |
Ref document number: 3249715 Country of ref document: DE |
|
| AH | Division in |
Ref country code: DE Ref document number: 3249715 Format of ref document f/p: P |
|
| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| AH | Division in |
Ref country code: DE Ref document number: 3249715 Format of ref document f/p: P |
|
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |