DD207913A5 - Verfahren zur herstellung von 2-guanidino-4-heteroarylthiazolen - Google Patents

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John L Lamattina
Christopher A Lipinski
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Abstract

DIE ERFINDUNG BEZIEHT SICH AUF NEUE 2-GUANIDINO-4-HETEROARYLTHIAZOLE MIT AKTIVITAET ALS ANTISEKRETORISCHE MITTEL UND HISTAMIN-H TIEF 2-ANTAGONISTEN UND DIE SOMIT BEI DER VERHUETUNG UND BEHANDLUNG VON MAGENUEBERSAEUERUNG UND GESCHWUEREN DES VERDAUUNGSTRAKTES BRAUCHBAR SIND. DAS ERFINDUNGSGEMAESSE VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG EINER VERBINDUNG DER ALLGEMEINEN FORMEL (IB) UND DEREN PHARMAZEUTISCH ANNEHMBARER SAEUREADDITIONSSALZE ZEICHNET SICH DADURCH AUS, DASS MAN EINE VERBINDUNG DER FORMEL (IIB) MIT EINER VERBINDUNG DER FORMEL RC(S)NH TIEF 2 UND, WENN GEWUENSCHT, EINE VERBINDUNG DER FORMEL (IB)MIT Z.B. EINEM ALKYL- ODER ARALKYLHALOGENID ZUR ENTSPRECHENDEN VERBINDUNG UMSETZT UND WENN GEWUENSCHT, DIE ERHALTENE VERBINDUNG DER FORMEL (IB) MIT EINER PHARMAZEUTISCH ANNEHMBAREN SALZ UMSETZT.

Description

Verfahren zur Herstellung von 2-Guanidino-4-beteroarylthiazolen
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung bezieht sich auf neue 2-Guanidino-4—heteroarylthaizole mit Aktivität als antisekretorische Mittel und Histamin-Hg-Antagonisten und die somit bei der Verhütung und Behandlung von Magenübersäuerung und Geschwüren des Verdauungstraktes brauchbar sind«
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Chronische Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre, zusammen als Geschwüre des Verdauungstraktes bekannt, sind ein verbreitetes Leiden, für das eine Vielzahl von Behandlungen, einschließlich "diätetische Maßnahmen, Arzneimitteltherapie und Chirurgie angewandt werden können, je nach der Schwere des Zustandes. Besonders wertvolle therapeutische Mittel, die zur Behandlung von MagenüberSäuerung und Geschwüren des Verdauungstraktes brauchbar sind, sind die Histamin-H2-Eezeptor-Antagonisten, die die Wirkung der physiologisch wirksamen Verbindung Histamin an den H2~Rezeptorstellen im Tierkörper blockieren und somit die Abscheidung von Magensäure hemmen.
offenbart, die verwendbar ist als Zwischenprodukt für verschiedene amino-substituierte Verbindungen, welche ihrerseits zur Behandlung von Hyperacidität und peptischen Geschwüren brauchbar sind.
- 2 - . . 62 223 18
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US-PS-.3. 519 637ί Diese Patentschrift offenbart antibakterielle Yerh indungen der Formel
R2
in welcher R^, E2 und E., Wasserstoff, Alkyl, Halogen oder Niibro (wobei mindestens einer dieser Substituenten Nitro ist) darstellen; B^ Wasserstoff oder Alkyl und Ec Wasserstoff , Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkynyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Phenylalkyl, substituiertes Phenylalkyl sind oder E^ und B,- zusammen eine Alkyl en-, Azaalkylen-, Oxoalky» len- oder Thioalkylen-Gruppe bedeuten·
1 ;J
US-PS 4 220 6^4: Diese Patentschrift offenbart Verbindungen, die für die Behandlung von gastrischer Hyperacidität und peptischen Geschwüren brauchbar sind und die Formel
besitzen, in welcher E^ Wasserstoff oder Methyl, E2 Niederalkyl und A einen cyclischen zvüeilfertigen Best darstellen, welcher ausgewählt ist unter Phenylen, Cyclohexylen, Thienylen, Tetrahydrothienylen und 1,3-Dithianylen (gegebenenfalls substituiert mit Halogen). ι
„- 3 - 62 223 18
30.6*83
Nach Überzeugung der Anmelderin sind keine dieser genannten Druckschriften relevant, weder daß sie die erfindungsgemäßen Verbindungen vorwegnehmen noch daß sie diese nahelegen.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen mit verbesserter Aktivität als antisekretorische Mittel und Histamin-Hg-Antagonisten, die für die Verhütung und Behandlung von Magenübersäuerung und Geschwüren des^ Verdauungstraktes geeignet sind.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden*
Erfindungsgemäß werden neue 2-Guanidino-4-heteroarylthiazole hergestellt, die als Histamin-H2-Antagonisten und als antisektretorische Mittel und damit bei der Behandlung von Geschwüren des Verdauungstraktes und anderen durch Magenübersäuerung verursachten oder erschwerten Zuständen brauchbar sind«, Im einzelnen sind die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen solche der Formel
N f^
m I \ iß
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und deren pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze, worin XS, Ϊ OH oder C-GH^, E Wasserstoff, -NH2* -NHR^. oder -In[HOOE1 .1st, worin E1 Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder -(CH2)mAr ist, m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 und Ar Phenyl oder Phenyl monosubstituiert mit Chlor, Brom, Fluor, Alkyl mit i bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist.
Eine Gruppe interessanter Verbindungen sind solche, bei denen Y CH und ZS ist, d. h. 2-Guanidino~4-thiazolyl-thiazol und dessen Derivate. Bevorzugte Verbindungen umfassen solche, bei denen E Vifasserstoff, -M2, -MCH3 und WHOOCH3 ist.
Zur Erfindung gehören auch pharmazeutische Mittel mit einer Magen-antisekretorisch wirksamen Menge einer Verbindung der -Formel I oder einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz hiervon, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel. Bevorzugte pharmazeutische Mittel sind solche, die die bevorzugten Verbindungen der Formel I, wie oben beschrieben, umfassen, einschließlich solcher, bei denen 1 CH, X S und E-NH2 ist.
Zur Erfindung gehört auch das Verfahren zur Behandlung von Magenübersäuerung in einem zu behandelnden Tier, wobei dem Tier eine Magen-antisekretorisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon verabreicht wird. Bevorzugte Verbindungen zur Verwendung bei diesem Behandlungsverfahren sind die bevorzugten Verbindungen der Formel I, wie oben beschrieben.
Die Erfindung umfaßt auch neue Zwischenstufen, die bei der Herstellung der Verbindungen der Formel IB brauchbar sind. Im einzelnen sind dies Verbindungen der Formel
24 8 8 2 2 3 - 5 - - 62 223 -is
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IIB,
worin H" Wasserstoff oder Methyl und Ε.. Halogen ist, und deren Säureadditionssalze.
Die neuen Verbindungen der Formel IB, bei denen Y CH oder C-CHo und X S sind, werden aus den entsprechenden neuen Zwischenstufen der Formel IIB hergestellt, wobei Eu Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, am meisten bevorzugt Brom, ist. Zwischenstufen mit -COCH2Eo werden aus einem 1,4-Dihalogen-2,3-butan~dion, vorzugsweise 1,4-Dibrom-2,3-butandion» durch Umsetzen mit einem Überschuß eines Trialkylorthoformiats, vorzugsweise Triäthylorthoformiat, in Gegenwart einer katalytischen Menge einer starken Säure, wie konzentrierter Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure und dgl. bei Temperaturen von etwa O bis etwa 35 0C,, vorzugsweise von etwa 15 bis etwa 25 0C, hergestellt. Das hergestellte 1,4-Dihalogen-2,2-dialkoxy-3-butanon wird dann mit ίΓ-Amidinothioharnstoff in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Äther und dgl·, bei einer Temperatur von etwa O bis etwa 55 0G, vorzugsweise von etwa 20 bis 50 0C, zu 2-Gruanidino-4-(2-halogen-1,1~dialkoxyäthyl)-thiazol umgesetzt. Letztere Verbindung wird in einer Halogenwasserstoff-, vorzugsweise Bromwasserstoff-Lösungj bei einer Temperatur von etwa O bis etwa 50 0C, vorzugsweise von etwa 20 bis etwa 30 0C, zur Bildung des gewünschten 2-Halogen-1-(2-guanidino-4-thiazolyl)-äthanons, d. h. der Zwischenstufe der Formel IIB mit -COCH2Eo und Eo = Halogen» vorzugsweise Brom, erwärmt. Ihnlich können Verbindungen der Formel HBi mit -COCH(CH3)Eo durch Umsetzen eines 1-Halogen-2,3-pentandions mit N-Amidinothioharnstoff,
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wie zuvor beschrieben, au 1»(2~Guanidino~4-thiazolyl)-propanon umgesetzt werden, das dann mit einem Halogen in einer wäßrigen Halogenwasserstofflösung, vorzugsweise mit Brom in wäßriger Bromwasserstofflösung, zu den gewünschten Zwischenstufen der Formel HB umgesetzt werden·
Die Verbindungen der Formel IB, bei denen X CH oder C-CHo und X S ist, werden direkt aus einer geeigneten 2-Halogen-1-(2-guanidino-4™thiazolyl)~alkanon~Zwischenstufe der Formel IIB durch Umsetzen mit einer geeigneten Verbindung der Formel HG(S)NH2 hergestellt. Beispielsweise liefert die Umsetzung der Zwischenstufe 2-Halogen-1-(2-güanidino-4-thiazolyl)~äthanon mit einem Thioharnstoff oder einem N-R,j-substituierten Thioharnstoff Verbindungen der Formel IB, worin Y CH, X S und R MKEt| ist, während die Umsetzung mit Thioformamid die Verbindung der Formel IB liefert, bei der Y CH, Z S und E Wasserstoff ist. Die Umsetzung des 2-Halogen-1-(2-guanidino-4-thiazolyl)-alkanons mit der geeigneten Verbindung der Formel RG(S)KH2 wird im allgemeinen bei einer Temperatur von etwa O bis etwa 30 0C, vorzugsweise von etwa 20 bis etwa 30 0C, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder anderen polaren organischen Lösungsmitteln, durchgeführt.
Andererseits können die Verbindungen der Formel IB, worin Y G-CHo und X S ist, durch Umsetzen eines 4-Halogen-2,3-pentandions, vorzugsweise von 4-^Brom-2,3-pQntandion, mit einem geeigneten Thioamid der Formel RC(S)KH2 zu einem 2-R-4—Acetyl-5-methyl-thiazol hergestellt werden. Diese Zwischenstufen können zu den 2-Halogen~1-(2-R~5-iaethyl-4-thiazolyl)-äthanonen halogeniert werden, die wiederum mit N-Amidinothioharnstoff zu Verbindungen der Formel IB umgesetzt werden können, bei denen Y C-CH3 und Z S ist«,
4 8 8 2 2 '3 "7- 622231B
3Ο·6·Β3/-
Andererseits können Verbindungen der Formel IB, bei denen Y GH oder C-GH3, X S und R -MHH1 ist, worin R1 Alkyl oder Aralkyl ist, auch durch Umsetzen der entsprechenden Verbindungen der Formel IB, worin E -HH2 ist, mit einem Alkyl- oder Aralkylhalogenid in Gegenwart einer Base hergestellt werden. Ähnlich können die Verbindungen der Formel IB, worin Y CH oder G-CH3, X S und R -JiHCOR1 ist, durch Umsetzen der entsprechenden Verbindung der Formel IB, worin R -NHo ist, mit einem geeigneten Carbonsäurehalogenid oder -anhydrid hergestellt werden.
Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der neuen Verbindungen der Formel IB fallen auch unter die Erfindung. Die Salze werden leicht durch Zusammenbringen der freien Base mit einer geeigneten Mineral- oder organischen Säure entweder in wäßriger Lösung oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel hergestellt· Das feste Salz kann dann durch, Ausfällung oder durch Einengen des Lösungsmittels erhalten werden. Die erfindungsgemäßen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze umfassen, ohne hierauf zu beschränken, das Hydrochlorid, Sulfat, Bisulfat, Mexylat, Nitrat, Phosphat, Acetat, Lactat, Maleat, Fumarat, Citrat, Tartratj Succinat, Gluconat und dgl. Bevorzugte Salze sind das Hydrochlorid und Dihydrochlorid. Wenn gewünscht, können die Verbindungen der Formel IB als freie Basen aus den Säureadditionssalzen durch Behandeln mit einer geeigneten Base und anschließendes Extrahieren der freien Base mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel IB und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze besitzen Aktivität als antisekretorische Mittel und Histamin-Hp-Antagonisten und sind
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...; · 30.6,83
somit von therapeutischem Wert für die Behandlung von Magenübersäuerung und Geschwüren des VerdauungStraktes· S1Ur die Zwecke der vorliegenden Beschreibung und der Ansprüche soll der Begriff "Behandlung von Magenübersäuerung" die Behandlung von Geschwüren des Verdauungstraktes und anderer solcher durch Sekretion von Magensäure verursachter oder erschwerter Zustände umfassen· Die Verbindungen können einem zu behandelnden Patienten nach einer Vielzahl herkömmlicher Verabreichungswege, darunter oral und parenteral, verabreicht werden· Vorzugsweise werden die Verbindungen oral verabreicht. Im allgemeinen werden sie oral in Dosen zwischen etwa 0,1 und 20 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Patienten pro Tag verabreicht, vorzugsweise zu etwa 0,2 bis 2,5 mg/kg pro Tag· Wird parenterale Verabreichung gewünscht, können diese Verbindungen in Dosen zwischen etwa 0,1 und 1,0 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Patienten pro Tag gegeben werden· Doch wird je nach dem Zustand des behandelten Patienten und der speziell angewandten Verbindung eine gewisse Schwankung in der Dosierung notwendigerweise eintreten· ' '
Die Verbindung kann allein oder in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln verabreicht werden, entweder in einer Einzeldosis oder in mehreren Dosen. Geeignete pharmazeutische Träger umfassen inerte Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wäßrige Lösungen und verschiedene organische Lösungsmittel, Die durch Kombinieren der neuen Verbindungen der lormel IB oder ihrer Salze und pharmazeutisch annehmbarer Träger gebildeten Pharmazeutika sind leicht in einer Vielzahl von Dosierungsformen, wie Tabletten, Pulvers, Kapseln, Pastillen, Sirupen und dgl·, zu verabreichen. Diese Pharmazeutika können, wenn gewünscht, zusätzliche Be-
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standteile, wie Geschmacks- oder Aromastoffe, Bindemittel, Exzipientien und dgl., enthalten. So können für orale Verabreichung Tabletten mit verschiedenen Bxzipientien, wie Natriumcitrat, zusammen mit verschiedenen den Zerfall fördernden Mitteln, wie Starke, Alginsäure und bestimmten komplexen Silikaten, zusammen mit Bindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Akazienharz, verwendet werden· Außerdem sind häufig Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, für Tablettierungszwecke nützlich« Feste Mittel ähnlicher Art können auch als Füllstoffe in weichen und harten gefüllten Gelatine kapseln verwendet ' werden. Bevorzugte Materialien hierfür umfassen Lactose oder Milchzucker und hochmolekulare Polyäthylenglykole. Wenn wäßrige Suspensionen oder Elixiere für orale Verabreichung gewünscht werden, kann der notwendige aktive Bestandteil mit verschiedenen Süßungsmittel oder Aromatisierungsmitteln, färbenden Materialien oder Farbstoffen und, wenn gewünscht, emulgierenden Mitteln oder suspendierenden Mitteln, zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Äthanol, Propylenglykol, Glyzerin oder Kombinationen hiervon, kombiniert werden.
Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen oral in Einheitsdosisform verabreicht, d. h. als eine einzelne körperlich selbständige Dosierungseinheit mit einer geeigneten Menge der aktiven Verbindung in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünner. Beispiele für solche Einheitsdosierungsfarmen sind Tabletten oder Kapseln mit etwa 5 bis 1000 mg des aktiven Bestandteils, wobei die Verbindung der Eormel I etwa 10 bis 90 % des Gesamtgewichts der Dosierungseinheit ausmacht·
8, 2 2 , 3 - 10 -.. 62 223 18
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Für parenterale Verabreichung .können Lösungen der Verbindungen der !Formel IB in sterilen wäßrigen Lösungen, z. B. wäßrigem Propylenglykol, Natriumchlorid, Dextrose oder Natriumbicarbonatlösungen, verwendet werden. Solche Lösungen sollten, wenn nötig, geeignet gepuffert sein, und das flüssige Verdünnungsmittel zuerst mit genügend Salzlösung oder Glukose isotonisch gemacht sein. Die Herstellung geeigneter steriler flüssiger Medien für parenterale Verabreichung ist dem Fachmann auf dem Gebiet gut bekannt.
Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen als antise- \ kretorische Mittel und als Histamin-Hp-Antagonisten kann nach pharmakologischen Standardtests ermittelt werden, dazu gehört z, B. 1) die Messung ihres Vermögens, den Wirkungen von Histamin, die nicht durch ein Antihistamin, wie Mepyramin, blockiert sind, entgegenzuwirken, und 2) die Messung ihres Vermögens zur Hemmung der Magensäuresekretion in Mägen von Heidenhain-Beutelhunden, die zuvor mit Pentagstrin behandelt worden waren, um die Sekretion von Magensäure anzuregen.
Ausführungsbeispiele
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht. Es sollte sich jedoch verstehen, daß die Erfindung nicht auf die speziellen Einzelheiten dieser Beispiele beschränkt ist» Alle Temperaturen sind in 0C angegeben.
Beispiel 1
1,4-Dibrom-2<2-diäthoxy-3~butanon
Ein Gemisch aus 40 g (0,164 Mol) 1,4-Dibrom-2,3-butandion, 60 ml (0,36 Mol) Iriäthylorthoformiat und 2 ml konz. Schwefel-
,4 ο ö Z £ ο
- 11 - " 62 223 18
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säure wurde bei Raumtemperatur 14 h gerührt, dann mit 600 ml Chloroform verdünnt und nacheinander mit 100 ml-Portionen Wasser, 05n Salzsäure und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen^ Die organische Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, worauf ein öl zurückblieb. Das öl wurde in 300 ml Hexan aufgenommen und filtriert, um etwas unlösliches Material zu entfernen· Das Hexan-Filtrat wurde in einem Trockeneis/Aceton-Bad gekühlt und der anfallende Niederschlag durch Filtrieren gesammelt und zu 44 g (84 %) 1,4-Dibrom-2,2-diäthoxy-3-butanon als wißem, kristallinem Feststoff getrocknet· Schmp· 40 41,5 °, NMS (CDCl3) (ft 4,50 (s, 2H), 3,6 - 3,2 (m, 6H); 1,22 (t, 6H).
Beispiel 2 2-Guanidino~4-(2-brom-1,1-diäthoxyäthyl)-thiazol
Ein Gemisch aus 25,5 S (80 mMol) 1,4-Dibrom-2,2-diäthoxy-3-butanon, 11,8 g (100 mMol) N-Amidino-thioharnstoff und 150 ml Tetrahydrofuran wurde 3 h auf Rückfluß erwärmt· Das Gemisch wurde zum Entfernen etwas unlöslichen Feststoffs filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mit 200 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung verrieben, dann viermal mit insgesamt 5OO ml Äthylacetat extrahiert» Die vereinigten Ithylacetatextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, worauf ein Feststoff zurückblieb. Umkristallisieren aus 250 ml Acetonitril lieferte nach Entfärben mit Aktivkohle 9,7 g (36 %) 2-Guanidino-4-(2-brom-1,1-diäthoxyäthyl)-thiazol als wißen Feststoff, Schmp. 157 - 158 °· Analyse für C10H11JT4O2SBr:
berechnet? C 35,62, H 5,08, N 16,61, Br 23,69, S 9,51 gefunden C 35,60, H 4,97, N 16,99, Br 23,75, S 9,59.
4 88 22 3 -'^- 6222318
30.6.83
Beispiel 3 2-Brom~1™(2-guapidino~4-thiazolyl)-äthanon-Hydrobromid
Ein Gemisch aus 9,5 g (28 mMol) 2-Guanidino-4-(2-brom-1,1-diäthoxyäthyl)-};hiazol in 50 ml 48 %iger Bromwasserstoffsäure wurde 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde bis zur völligen Trockenheit eingeengt und lieferte 10,1 g (100 %) 2-Brom-1~(2~guanidino-4-thiazolyl)~äthanon-Hydrobromid, Schmp. 247 ° (Zers.). Dieses Material konnte durch Verreiben mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, 15 min Rühren, Filtrieren des Feststoffs und Trocknen unter Vakuum in die freie Base umgewandelt werden· So wurden 3,0 g des Hydrobromids in 1,7 S (88 %) der freien Base umgewandelt, Schmp. 210 ° (Zers.), NMR (DMSÖ-d6) <T: 7,84 (s, 1H), 6,92 (s, 4H), 4,78 (s, 2H).
/Beispiel 4 , 2-G^anidino^^^4-(2!~aml·no«-4-^thiazolyl)-thiazol^"Difaydrobromid
Eine Lösung von 688 mg (2,0 mMol) 2-Brom-1-(2-guanidino-4-thiazolyl)äthanon-Hydrobromid und 183 mg Thioharnstoff in 5 ml Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach kursej? Zeit begann ein Feststoff sich abzuscheiden. Nach insgesamt 4 h wurde der Feststoff abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet, was 595 mg (74 %) 2-Guanidino-4-(2-aminoÄ4-thiazolyl)-thiazol-Dihydrobromid als weißes Pulver ergab, Schmp; 320 ° (Zers.),Massenspektrum ausgehend von 24Oi Dieses Material konnte durch Verreiben mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, 15 min Rühren, Filtrieren des Feststoffs und Trocknen unter Vakuum in die freie Base überführt werden. So wurde 2-Guanidino-4-(2-amino-4-thiazolyl)-^ thiazol als kristalliner Feststoff, Schmp. 274 °, erhalten.
22'3 -^- 62 223 18
- , 30.6*83
Analyse für
berechnet« G 34,99^ H 3,36, N 34,97 gefunden: C 34,94, H 3,41, N 34,80.
Beispiel '5 2-Guanidino~4-(4-thiazolyl)-thiazol
Ein Gemisch aus 1,8 g (5,2 mMol) 2~Brom-1-(2-guanidino-4-thiazolyl)äthanon-Hydrobromid, 0,34 g (595 mMol) Thioformamid und 10 ml Dimethylformamid wurde 2 h bei Baumtemperatur gerührt· Das Gemisch wurde eingeengt und der Bückstand mit Acetonitril verrieben. Der erhaltene Niederschlag wurde filtriert, mit Acetonitril gewaschen und zu 1,74 g (85 %) 2-Guanidino~4-(4-thiazolyl)-thiazol-Dihydrobromid getrocknet« Dieses wurde in 10 ml Wasser gelöst, und 1 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung wurde zugesetzt. Der anfallende Niederschlag wurde abfiltriert, gut mit Wasser, dann mit Acetonitril gewaschen, darauf im Vakuum zu 1,17 S 2-Guanidino-4— (4-thiazolyl)-thiazol als weißer Feststoff, Schmp. 220 - 222 °, getrocknet; NMR (DMSO-d6) £ \ 8,96 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7*18 (s, 1H), 7,0 (b, 4H).
berechnet für G7H7N5S2? C 37,32, H 3,13, N 31,09 gefunden: C 36,94, H 3,52, N-29,74.
Beispiel 6 2-Guanidino-4-(2-N-methylamino-4-thlazolyl)-thiazol
Ein Gemisch aus 1,77 S (5,14 mMol) 2-Brom-1-(2~guanidino-4-thaiζoyl)-äthanon-Hydrobromid, 0,49 S (5,5 mMol) N-Methylthioharnstoff und 10 ml Dimethylformamid wurde 18.h bei Baumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde eingeengt, und der Bückstand wurde mit einer kleinen Menge Acetonitril verrieben.
88 2 2 3 - ™ -' &
30.6.83
Der rohe feststoff wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung basisch gemacht und der anfallende Niederschlag filtriert und trocknen gelassen· Umkristallisieren aus Äthanol/Wasser lieferte 0,70 g (54 %) 2-Guanidino-4-(2-N-methylamino~4-thia-zoyl)-thiazol als weißen Feststoff, Schmp, 267 °» NMR (DMS0-d6) <f: 7,44 (q, -1H)1 7,0 - 6,9 (s+s+b, 6H), 2,85 (t, 3H),
berechnet für CgH10N6S2J C 37,77, H 3,96, N 33,05 gefunden? 0 38,01, H 4,47, N 32,84. -
» ' f . · " r
Beispiel 7 ,
2-Guanidino-4-(2-N-aoetylamino-4-thiazo;yl)-thiazol
Ein Gemisch aus 1,77 S (5,14 mMol) 2-Broni-1-(2-guanidino-4-thiazoyl)-äthanon-Hydrobromid, 0,65 g (5»5 mMol) N-Acetylthioharnstoff und 10 ml Dimethylformamid wurde 18 h bei Eaumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde eingeengt und der Eückstahd mit Acetonitril verrieben. Der anfallende ]?e_ststoff wurde filtriert, dann zu 50 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gegeben und 1 h gerührt; Der Feststoff wurde abfiltriert und trocknengelassen. Umkristallisieren aus Äthanol/ Wasser lieferte 1,0 g (68 %) 2-Guanidino-4-(2-N-acetylamino-4-thiazoyl)-thiazol als weißen Feststoff, Schmp. 288 °, NMR (DMSO~d6) <Ti 7,40 (s, 1H), 7,0 - 6,9 (b, 5H), 3,2 (b, 1H), 2,22 (s, 3H), .
berechnet für C9H10Ci6OS2: C 38,28, H 3,57, N 29,77 gefunden« C 38,13, H 4,07, N 29,41.
Beispiel 8
Die der Magensäuresekretion entgegenwirkende Aktivität von erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in über Nacht nüchtern gehaltenen, bei Bewußtsein befindlichen Heidenhain-Beutel-
- 15 - 62
30.6.83
hunden ermittelt. Pentagastrin (Pentavlon-Ayerst) wurde verwendetj um die Säureabgabe durch kontinuierliche Infusion in eine Oberflächen-Beinvene in Dosen zu stimulieren, die zuvor als nahezu maximale Säureabgabe aus dem Magensack stimulierend ermittelt worden waren. Magensaft wurde in 30 min-Abständen nach dem Beginn einer Pentagastrin-Infusion gesammelt und auf die nächsten 0,1 ml gemessen. Während eines Versuchs erfolgten 10 Probennahmen für jeden Hund. Die Säurekonzentration wurde durch Titrieren von 1,0 ml Magensaft auf pH 7,4 mit 0,1n Natriumhydroxid unter Verwendung einer Autoburette und eines pH-Meßgerätes mit Glaselektrode (Radiometer) bestimmt. ·
Wirkstoff oder Träger wurde intravenös 90 min nach dem Beginn der Pentagastrin-Infusion in einer Dosis von 1 mg/kg gegeben. Die der Magensäuresekretion entgegenwirkenden Effekte wurden durch Vergleich der niedrigsten Säureabgabe nach Wirkstoff-Verabreichung mit der mittleren Säureabgabe unmittelbar vor dem Wirkstoff errechnet·
Die erhaltenen Ergebnisse zeigten, daß die Verbindungen der Beispiele 4, 5» 6 und 7 die Magensäuresekretion um mindestens. 15 % bei einer Dosis von 1 mg/kg hemmten.
Beispiel 5 2
Die Histamin-Hg-Antagonisten-Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde nach folgender Arbeitsweise bestimmt$
Meerschweinchen wurden durch einen Schlag auf den Kopf rasch getötet, das Herz entnommen und die rechten Vorhöfe freigelegt. Die Atria werden isometrisch in einem temperaturgesteu-
2 2 3 -16 - 62
3O.fc.-83
erten (32 |+2 °) Gewebebad (10 ml mit Sauerstoff (95 % O2, 5 % CO2) v^30^*©131 Krebs-Henseleit-Puffer (pH 7,4)) suspendiert unjd können sich etwa 1 h lang stabilisieren, während dessen das Gewebebad mehrmals gespült wird· Einzelne Atrium-Kontrakt iojnen werden mit einem Kraft-Verdrängungswandler verfolgt, der mit einem Kardiotachometer und einem Grass-Polygraph-Auf ze ichner verbunden ist. Nachdem man eine auf die Dosis ansprechende Kurve auf, Histamin erhält, wird das jedes Atrium enthaltende Bad mehrmals mit frischem Puffer gespült und die Vorhöfe wieder auf Gründwerte ins Gleichgewicht gebracht* Wach der Rückkehr auf die Grundwerte werden Testverb indungen in ausgewählten Bndkonzentrationen zugesetzt und die auf die Histamin-Dosis ansprechende Kurve wieder in Gegenwart des Antagonlsten bestimmt. Die Ergebnisse sind in Dosis-Verhältnissen ausgedrückt, das Verhältnis von zur Erzielung de:j? Hälfte der maximalen Anregung in Gegenwart und Abwesenheit des Antagonisten erforderlichen Histamin-Konzentrationen,j und die scheinbare Dissoziationskonstante des H2-Rezeptor-Antagonisten pA2 wird bestimmt· Die erzielten Ergebnisse zeigten, daß die Verbindungen der Beispiele 4, 5, und 7 pA2-ierte über 5,7 haben·

Claims (1)

  1. - 17 - 62 223 18
    30.6.83
    Erfindungsanspruch
    Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    IB
    und deren pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze, worin X S, Y GH oder C-CH3, H Wasserstoff, -IiH2, -MHR1 oder -KHCOR1 ist, worin R1 Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder -(CH2)mAr ist, m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 und Ar Phenyl oder Phenyl monosubstituiert mit Chlor, Brom, Fluor, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel
    TTR
    IIB
    worin E" Wasserstoff oder Methyl und E^ Halogen ist, mit einer Verbindung der Formel EC(S)NH2 und, wenn gewünscht, eine Verbindung der Formel IB, worin R -NH2 ist, mit einem Alkyl- oder Aralkylhalogenid zur entsprechenden Verbindung, worin R -NHR1 ist, oder mit einem Carbonsäurehalogenid/-anhydrid zur entsprechenden Verbindung, worin R -NHCOR1 ist, und, wenn gewünscht, die erhaltene Verbindung der Formel IB mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure zu einem pharmazeutisch annehmbaren Salz umgesetzt wird.
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