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Technisches Gebiet
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Die
vorliegende Erfindung betrifft Biguanidderivate und deren Salze
sowie therapeutische Mittel zur Behandlung von Diabetes (Zuckerkrankheit),
welche dieselben umfassen.
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Stand der Technik
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Behandlungen
für Typ
II-(nicht-Insulin-abhängige)
Diabetes sind derzeit auf hypoglycemische Mittel gerichtet. Eine
strikte Steuerung der Blutglucose erniedrigt ganz klar die Übergangsraten
zu Komplikationen sowie die Sterblichkeitsraten. Die hauptsächlich verwendeten
hypoglycemischen Mittel sind Insulin-Zubereitungen oder orale hypoglycemische
Mittel wie Sulfonylharnstoff-Mittel, Thiazolidinderivate, α-Glucosidase-Inhibitoren,
Biguanid-Mittel
und dgl.. Unter diesen oralen hypoglycemischen Mitteln sind Biguanid-Mittel
dafür bekannt,
die am meisten wirksamen bei Typ II-Diabetes-Patienten zu sein.
Zahlreiche Biguanidderivate sind bisher synthetisiert worden, und über die
hypoglycemischen Wirkungen verschiedener Biguanidderivate ist in Veröffentlichungen,
wie z. B. in J. Am. Chem. Soc. 81, 3728–3736 (1959), berichtet worden.
Allerdings ist bei solchen Biguanidderivaten gewöhnlich auch erkannt worden,
dass sie das Potenzial aufweisen, eine Lactatacidose zu induzieren,
wobei in den vorgenannten Veröffentlichungen
das Vorliegen oder der Grad von Blut-Lactatspiegel-erhöhenden Effekten
von Biguanidderivaten auch nicht bestätigt worden ist. Infolgedessen waren
die bestehenden Biguanid-Mittel, wie Metformin, für Diabetiker
mit der Anamnese einer Lactatacidose, mit Nierendysfunktion, Leberdysfunktion,
pulmonaler Dysfunktion, Anfälligkeit
für Hypoxie,
exzessivem Alkoholkonsum, gastrointestinaler Störung und mit Altersdiabetes
wegen des Risiko von deren Verursachung einer Lactatacidose kontraindiziert
(DRUGS in JAPAN: Ethical Drugs, 23. Ausgabe, S. 2094, 2000, Japan
Pharmaceutical Information Center).
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Außerdem sollen
ca. 10 Typ II-Diabetes-Patienten an offenkundiger Nephropathie leiden,
weshalb viele Patienten keine Biguanid-Mittel einnehmen dürfen. Sulfonylharnstoff-Mittel, Thiazolidinderivate
und Insulin-Zubereitungen werden in solchen Fällen verabreicht, weil aber
diese Mittel ein Hungerverlangen erzeugen und somit tendenziell
zu erhöhtem
Körpergewicht
führen,
können
diese Mittel nicht als geeignet für fettleibige Diabetiker angesehen
werden. Es besteht somit ein Bedarf für Biguanid-Mittel, die die
Blutglucose absenken, ohne im Wesentlichen die Blut-Lactatspiegel
zu erhöhen,
um somit das Risiko der Induzierung einer Lactatacidose zu verringern.
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US-A-2,961,377 lehrt,
dass substituierte Biguanide Blutzuckerspiegel von Diabetikern bei
oraler Einnahme erniedrigen. Ein Beispiel eines getesteten Biguanids
ist N'-Furylbiguanid-Hydrochlorid.
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Offenbarung der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung ist im Lichte der vorgenannten Probleme des
Standes der Technik entwickelt worden, und deren Aufgabe ist es,
eine Diabetesbehandlung anzugeben, mit der eine Erhöhung der Blut-Glucosespiegel
unterdrückt
und diese sogar abgesenkt werden, wobei sie bevorzugt auch eine
Wirkung zur hinreichenden Unterdrückung einer Erhöhung der
Blut-Lactatspiegel
zeigen und ergeben und deshalb Diabetikern mit Nierendysfunktion
verabreicht werden können,
die anfällig
für Lactatacidose
sind.
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Als
Ergebnis sehr sorgfältiger
Forschung zur Lösung
der obigen Aufgabe haben die hier auftretenden Erfinder herausgefunden,
dass neue Biguanidderivate mit einer spezifischen Struktur eine
ausgezeichnete hypoglycemische Wirkung zeigen und ergeben, und sie
haben die vorliegende Erfindung auf der Grundlage dieser Erkenntnis
erfolgreich abgeschlossen.
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Spezifisch,
werden durch die vorliegende Erfindung ein Biguanidderivat der folgenden
allgemeinen Formel (1) oder ein Salz davon bereitgestellt:
worin R
1,
R
2 und R
3 gleich
oder verschieden sein können
und jeweils ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte
lineare oder verzweigte C
1-6-Alkylgruppe
oder eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte C
1-6-Alkylthiogruppe darstellen.
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Durch
die Erfindung wird auch ein therapeutisches Mittel zur Behandlung
von Diabetes bereitgestellt, welches als Wirkbestandteil das Biguanidderivat
der obigen allgemeinen Formel (1) oder das Salz davon umfasst.
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Das
therapeutische Mittel der Erfindung zur Behandlung von Diabetes
weist ausgezeichnete hypoglycemische Effekte (bevorzugt Effekte
zur Absenkung der Blutglucose ohne wesentliche Erhöhung der
Blut-Lactatspiegel) auf und eignet sich daher als therapeutisches
Mittel zur Behandlung von Diabetes zur Blutglucose-Steigerungsunterdrückungstherapie,
welches keine Lactatacidose induziert. Spezifisch, eignet es sich
als therapeutisches Mittel zur Behandlung von Diabetes, wobei die
Zielkrankheit mindestens eine Krankheit ist, ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus Diabetes mit der Anamnese einer Lactatacidose,
mit Nierendysfunktion, Leberdysfunktion, kardiovaskulärer Dysfunktion,
pulmonaler Dysfunktion, Hypoxie-Anfälligkeit, exzessivem Alkoholkonsum
und mit gastrointestinaler Störung
sowie aus Altersdiabetes, wobei es sich ganz besonders als therapeutisches
Mittel zur Behandlung von Diabetes mit Nierendysfunktion eignet.
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Beste Ausführungsform der Erfindung
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Bevorzugte
Ausführungsformen
der Erfindung werden nun im Detail erläutert. Zuerst werden die Biguanidderivate
der Erfindung und deren Salze erläutert.
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Die
Biguanidderivate der Erfindung sind Verbindungen der folgenden allgemeinen
Formel (1):
worin R
1,
R
2 und R
3 gleich
oder verschieden sein können
und jeweils ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte
lineare oder verzweigte C
1-6-Alkylgruppe
oder eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte C
1-6-Alkylthiogruppe darstellen.
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Bevorzugte
Beispiele der linearen oder verzweigten C1-6-Alkylgruppen
schließen
Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-,
t-Butyl-, Pentyl- und Hexylgruppen ein. Unter diesen Alkylgruppen
sind diejenigen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bevorzugt und diejenigen
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind noch bevorzugter, wobei die Methylgruppe
ganz besonders bevorzugt ist.
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Bevorzugte
Beispiele der linearen oder verzweigten C1-6-Alkylthiogruppen
schließen
Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-,
t-Butyl-, Pentyl- und Hexylthiogruppen ein. Unter diesen Alkylthiogruppen
sind diejenigen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bevorzugt und diejenigen
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind noch bevorzugter, wobei die Methylthiogruppe
ganz besonders bevorzugt ist.
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Als
Substituenten für
die Alkyl- und Alkylthiogruppen können C1-6-Alkylthiogruppen
und C1-6-Alkoxygruppen genannt werden, unter
denen lineare oder verzweigte C1-6-Alkylthiogruppen
bevorzugt (und noch bevorzugter C1-4-Alkylthiogruppen)
sind, wobei die Methylthiogruppe ganz besonders bevorzugt ist.
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Als
neue Biguanidderivate gemäß der Erfindung
können
spezifisch genannt werden: 1-[(Furan-3-yl)methyl]biguanid, 1-[(2-Methylfuran-3-yl)methyl]biguanid,
1-[(4-Methylfuran-3-yl)methyl]biguanid, 1-[(5-Methylfuran-3-yl)methyl]biguanid,
1-[(2-Ethylfuran-3-yl)methyl]biguanid, 1-[(4-Ethylfuran-3-yl)methyl]biguanid,
1-[(5-Ethylfuran-3-yl)methyl]biguanid, 1-[(2-t-Butylfuran-3-yl)methyl]biguanid,
1-[(4-t-Butylfuran-3-yl)methyl]biguanid, 1-[(5-t-Butylfuran-3-yl)methyl]biguanid,
1-[(2,4-Dimethylfuran-3-yl)methyl]biguanid, 1-[(2,5-Dimethylfuran-3-yl)methyl]biguanid,
1-[(4,5-Dimethylfuran-3-yl)methyl]biguanid, 1-[(2,4,5-Trimethylfuran-3-yl)methyl]biguanid,
1-[(2-Methylthiomethylfuran-3-yl)methyl]biguanid, 1-[(4-Methylthiomethylfuran-3-yl)methyl]biguanid
und 1-[(5-Methylthiomethylfuran-3-yl)methyl]biguanid.
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Die
Salze der Biguanidderivate der obigen allgemeinen Formel (1) können in
der Form pharmakologisch geeigneter Salze, wie z. B. anorganischer
Säuresalze,
organischer Säuresalze
und saurer Aminosäuresalze
vorliegen. Als Beispiele der anorganischen Säuresalze können Salze mit Salz-, Bromwasserstoff-,
Salpeter-, Schwefel- und Phosphorsäure genannt werden. Als Beispiele
der organischen Säuresalze
können
Salze mit Ameisen-, Essig-, Trifluoressig-, Fumar-, Oxal-, Wein-,
Malein-, Zitronen-, Bernstein-, Apfel-, Methansulfon-, Benzolsulfon-
und mit p-Toluolsulfonsäure
genannt werden. Als Beispiele der sauren Aminosäuresalze können Salze mit Asparagin- und
Glutaminsäure
genannt werden. Bevorzugt unter diesen Salzen der Biguanidderivate
der allgemeinen Formel (1) sind Salze mit anorganischen. Säuren und
ganz besonders Salze mit Salzsäure.
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Die
Verbindungen der allgemeinen Formel (1) können mit dem entsprechenden
(Furan-3-yl)methylamin- oder (substituierten Furan-3-yl)methylamin
als Ausgangsmaterialien synthetisiert werden. Im Handel erhältliches
(Furan-3-yl)methylamin (hergestellt von z. B. Maybridge Chemical)
kann verwendet werden. Als (substituiertes Furan-3-yl)methylamin
kann eines verwendet werden, das mit dem folgenden Reaktionsschema
hergestellt wird. In diesem Reaktionsschema haben R1,
R2 und R3 die gleichen
Definitionen wie R1, R2 und R3 in der obigen allgemeinen Formel (1).
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Das
Ziel-(substituierte Furan-3-yl)methylamin ist durch Reduzieren des
entsprechenden substituierten Furan-3-carboxamid (J. Med. Chem. 42(15), 2920–2926 (1999)),
des substituierten Furan-3-carbonitril (J. Heterocycl. Chem. 33(6),
2007–2011
(1996)), (substituierten Furan-3-yl)methylazids
oder des substituierten Furan-3-carbaldehydoxims
erhältlich.
Alternativ dazu, kann es aus einem (substituierten Furan-3-yl)methylphthalimid
synthetisiert werden (J. Med. Chem. 42(5), 2920–2926 (1999)). Ein substituiertes
Furan-3-carboxamid kann aus dem entsprechenden substituierten Furan-3-carbonsäureester
synthetisiert werden. Ein (substituiertes Furan-3-yl)methylazid und
ein (substituiertes Furan-3-yl)methylphthalimid
können
direkt aus einem (substituierten Furan-3-yl)methylalkohol durch
Mitsunobu-Reaktion oder über
ein Alkylsulfonat in eine Mesyl- oder Tosyl- oder eine halogenierte
Verbindung wie eine mit Chlor oder Brom halogenierte synthetisiert
werden. Ein (substituierter Furan-3-yl)methylalkohol kann durch Reduktion
des entsprechenden substituierten Furan-3-carbaldehyds synthetisiert
werden. Ein substituiertes Furan-3-carbaldehydoxim ist durch Reaktion
des entsprechenden substituierten Furan-3-carbaldehyds mit Hydroxylamin
erhältlich.
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Cyanoguanidin
kann als weiteres Ausgangsmaterial genannt werden, das zur Herstellung
einer Verbindung der allgemeinen Formel (1) eingesetzt wird und
ein im Handel erhältliches
Produkt sein kann (z. B. von Tokyo Kasei, Kanto Chemicals, Wako
Pure Chemical Industries oder von Aldrich).
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Die
Verbindungen der allgemeinen Formel (1) können durch Reaktion mit Cyanoguanidin
in der Gegenwart von Silylierungsmitteln entweder in Lösungsmitteln,
die die Reaktion des (Furan-3-yl)methylamin oder des (substituierten
Furan-3-yl)methylamin nicht beeinflussen, oder ohne Lösungsmittel
hergestellt werden. Als Beispiele solcher Lösungsmittel können Hexan,
Cyclohexan, Benzol, Toluol, Diethylether, Diisopropylether, t-Butylmethylether,
Tetrahydrofuran, Dioxan, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan und Chloroform
genannt werden, wobei Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Benzol und
Toluol bevorzugt sind. Diese Lösungsmittel
können auch
als gemischte Lösungsmittel
aus zwei oder mehreren davon eingesetzt werden.
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Die
Reaktionstemperatur ist nicht besonders eingeschränkt, solange
sie eine Temperatur von –78°C bis zum
Siedepunkt der Reaktionsmischung ist, wobei aber Raumtemperatur
bevorzugt ist.
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Als
Beispiele der Silylierungsmittel können Chlortrimethylsilan (Me3SiCl (Me3Si wird
im Folgenden mit TMS abgekürzt)),
Chlortriethylsilan (Et3SiCl), Trimethylsilyltrifluormethansulfonat
(TMSOSO2CF3), Trimethylsilylmethansulfonat
(TMSOSO2CH3), (TMSO)2SO2, t-BuMe2SiOSO2CF3 und (TMSO)(TMSN)CMe genannt werden, unter
denen Trimethylsilyltrifluormethansulfonat und Trimethylsilylmethansulfonat
bevorzugt sind.
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Ein
Schema für
das Herstellverfahren für
die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) ist das folgende. Die
Symbole R
1, R
2 und
R
3 im Schema haben die gleiche Definition
wie R
1, R
2 und R
3 in der obigen allgemeinen Formel (1):
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Als
Nächstes
wird das therapeutische Mittel der Erfindung zur Behandlung von
Diabetes (bzw. der Zuckerkrankheit) erläutert. Das therapeutische Mittel
der Erfindung zur Behandlung von Diabetes bzw. der Zuckerkrankheit
umfasst als Wirkbestandteil das Biguanidderivat der allgemeinen
Formel (1) oder das Salz davon. Es bestehen keine besonderen Einschränkungen
bezüglich
der spezifischen Formulierungen des therapeutischen Mittels der
Erfindung zur Behandlung von Diabetes, solange sie die oben genannten
Biguanidderivate oder deren Salze als Wirkbestandteil umfassen,
und sie können
z. B. in Abmischung mit Additiven wie mit Exzipienten, Bindemitteln,
Stabilisiermitteln, Gleitmitteln, Geschmackskorrektoren, Zerfallfördermitteln, Überzugsmitteln,
Färbemitteln,
Puffermitteln, wässrigen
Lösungsmitteln, öligen Lösungsmitteln,
isotonischen Mitteln, Dispergiermitteln, Konservierungsstoffen,
Solubilisiermitteln, Fluidisiermitteln, Linderungsmitteln, pH-Einstellmitteln,
antiseptischen Mitteln und mit Grundlagen vorliegen. Physiologisch
geeignete Träger
können
ebenfalls als Additive in den therapeutischen Mitteln zur Behandlung
der Diabetes verwendet werden.
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Als
Beispiele der Exzipienten können
Zucker, wie Lactose, Saccharose, Glucose, D-Mannit und Sorbit, Cellulose
und seine Derivate, wie kristalline Cellulose, Hydroxypropyl-, Hydroxypropylmethyl-
und Methylcellulose, Stärken
und deren Derivate, wie Maisstärke,
Kartoffelstärke, α-Stärke, Dextrin, β-Cyclodextrin,
Carboxymethylstärkenatrium
und Hydroxylpropylstärke,
Silikate, wie synthetisches Aluminiumsilikat, Magnesiumalumosilikat,
Calcium- und Magnesiumsilikat, Phosphate, wie Calciumphosphat, Carbonate,
wie Calciumcarbonat, Sulfate, wie Calciumsulfat, und Weinsäure, Kaliumhydrogentartrat
und Magnesiumhydroxid genannt werden.
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Als
Beispiele der Bindemittel können
Cellulose und ihre Derivate, wie kristalline Cellulose, Hydroxypropyl-,
Hydroxypropylmethyl- und Methylcellulose, Stärken und deren Derivate, wie
Maisstärke,
Kartoffelsäure, α-Stärke, Dextrin, β-Cyclodextrin,
Carboxymethylstärkenatrium
und Hydroxypropylstärke,
Zucker, wie Lactose, Saccharose, Glucose, D-Mannit und Sorbit, sowie
Agar, Stearylalkohol, Gelatine, Tragacanth, Polyvinylalkohol und
Polyvinylpyrrolidon genannt werden.
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Als
Beispiele der Stabilisiermittel können p-Hydroxybenzoesäureester,
wie Methylparaben und Propylparaben, Alkohole, wie Chlorbutanol,
Benzylalkohol und Phenylethylalkohol, Phenole, wie Phenol und Kresol, Sulfitsalze,
wie Natriumbisulfit und Natriumsulfit, Edetinsäuresalze, wie Natriumedetat
und Tetranatriumedetat, sowie hydrierte Öle, Sesamöl, Natriumchondroitinsulfat,
Dibutylhydroxytoluol, Adipinsäure,
Ascorbinsäure, Stearin-L-ascorbatester,
Natrium-L-ascorbat, L-Asparaginsäure,
Natrium-L-asparaginat, Acetyltryptophannatrium, Acetanilid, Aprotinin-Lösung, Aminoethylsulfonsäure, Aminoessigsäure, DL-Alanin,
L-Alanin, Benzalkoniumchlorid und Sorbinsäure genannt werden.
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Als
Beispiele der Gleitmittel können
Stearinsäuren
wie Stearinsäure,
Calcium- und Magnesiumstearat, Wachse, wie weißes Bienenwachs und Carnauba-Wachs,
Sulfate, wie Natriumsulfat, Kieselsäureverbindungen, wie Magnesiumsilikat
und leichtes Kieselsäureanhydrid,
Laurylsulfate, wie Natriumlaurylsulfat, sowie Gummiarabicum-Pulver,
Kakaobutter, Carmellosecalcium, Carmellosenatrium, Callopeptid,
hydratisiertes Siliziumdioxid, hydratisiertes amorphes Siliziumoxid,
trocknes Aluminiumhydroxidgel, Glycerin, leichtes flüssiges Paraffin,
kristalline Cellulose, hydriertes Öl, synthetisches Aluminiumsilikat,
Sesamöl,
Weizenstärke,
Talkum, Markogole und Phosphorsäure
genannt werden.
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Als
Beispiele der Geschmackskorrektoren können Zucker, wie Lactose, Saccharose,
Glucose und D-Mannit, sowie Ascorbinsäure, L-Asparaginsäure, Natrium-L-asparaginat,
Magnesium-L-asparaginat, Aspartam, süßes Hydrangea, süßer Hydrangeaextrakt,
süßes Hydrangeapulver, Aminoethylsulfonsäure, Aminoessigsäure, DL-Alanin,
Saccharinnatrium, dl-Menthol und 1-Menthol genannt werden.
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Als
Beispiele der Zerfallfördermittel
können
Cellulose und seine Derivate, wie kristalline Cellulose, Hydroxypropyl-,
Hydroxypropylmethyl- und Methylcellulose, Carbonate, wie Calciumcarbonat,
Natriumbicarbonat und Magnesiumcarbonat, Stärken und deren Derivate, wie
Maisstärke,
Kartoffelstärke, α-Stärke, Dextrin, β-Cyclodextrin,
Carboxymethylstärkenatrium
und Hydroxypropylstärke,
sowie Gelatine, Tragacanth, Adipinsäure, Alginsäure und Natriumalginat genannt
werden.
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Als
Beispiele der Überzugsmittel
können
Cellulosederivate, wie Celluloseacetat, Hydroxypropylcellulose,
Celluloseacetatphthalat und Hydroxypropylmethylcellulose, sowie
Shellack, Polyvinylpyrrolidone, Polyethylenglykol, Makrogole, Methacrylsäurecopolymere,
flüssiges
Paraffin und Eudragit genannt werden.
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Als
Beispiele der Färbemittel
können
Indigokarmin, Karamel und Riboflavin genannt werden.
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Als
Beispiele der Puffermittel können
Aminoessigsäure,
L-Arginin, Benzoesäure,
Natriumbenzoat, Ammoniumchlorid, Kaliumchlorid, Natriumchlorid,
getrocknetes Natriumsulfit, getrocknetes Natriumcarbonat, verdünnte Salzsäure, Zitronensäure, Calciumzitrat,
Natriumzitrat, Dinatriumzitrat, Calciumgluconat, L-Glutaminsäure, Natrium-L-glutamat,
Kreatinin, Chlorbutanol, kristallines Natriumdihydrogenphosphat,
Dinatriumsuccinat, Essigsäure,
Kaliumacetat, Natriumacetat, Weinsäure, Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat,
Triethanolamin, Milchsäure,
Natriumlactat-Lösung, Eisessig,
Borsäure,
Maleinsäure,
Zitronensäureanhydrid,
wasserfreies Natriumzitrat, wasserfreies Natriumacetat, wasserfreies
Natriumcarbonat, wasserfreies Natriumhydrogenphosphat, wasserfreies
Trinatriumphosphat, wasserfreies Natriumdihydrogenphosphat, dl-Apfelsäure, Phosphorsäure, Trinatriumphosphat,
Natriumhydrogenphosphat, Dikaliumphosphat, Kaliumdihydrogenphosphat,
Natriumdihydrogenphosphat und Natriumdihydrogenphosphat-Hydrat genannt
werden.
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Als
Beispiele der wässrigen
Lösungsmittel
können
destilliertes Wasser, physiologische Kochsalzlösung und Ringer's Lösung genannt
werden.
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Als
Beispiele der öligen
Lösungsmittel
können
Pflanzenöle
wie Oliven-, Sesam-, Baumwoll- und Maisöl sowie Propylenglycol genannt
werden.
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Als
Beispiele der isotonischen Mittel können Kaliumchlorid, Natriumchlorid,
Glycerin, Natriumbromid, D-Sorbit, Nicotinamid, Glucose und Borsäure genannt
werden.
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Als
Beispiele der Dispergiermittel können
Stearinsäure
und ihre Salze wie Zink- und Magnesiumstearat sowie Gummi arabikum,
Propylenglycolalginat, Sorbitansesquioleat, D-Sorbit, Tragacanth,
Methylcellulose, Aluminiummonostearat, Aminoalkylmethacrylatcopolymer
RS, Lactose, konzentriertes Glycerin, Propylenglycol, Makrogole
und Natriumlaurylsulfat genannt werden.
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Als
Beispiele der Konservierungsstoffe können Alkohole wie Chlorbutanol,
Phenethylalkohol, Propylenglycol und Benzylalkohol, p-Hydroxybenzoesäureester
wie Isobutyl-, Ethyl- und Methyl-p-hydroxybenzoat sowie Benzalkoniumchlorid,
Benzethoniumchlorid, getrocknetes Natriumsulfit, getrocknetes Natriumsulfat, Kresol,
Chlorkresol, Dibutylhydroxytoluol, Kaliumsorbat, Natriumdehydroacetat,
Phenol, Formalin, Phosphorsäure,
Benzoin, Thimerosal, Thymol und Natriumdehydroacetat genannt werden.
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Als
Beispiele der Solubilisierungsmittel können Natriumbenzoat, Ethylendiamin,
Zitronensäure,
Natriumzitrat, Glycerin, Natriumacetat, Natriumsalicylat, Sorbitansesquioleat,
Nicotinamid, Glucose, Benzylalkohol, Polyvinylpyrrolidone, Aceton,
Ethanol, Isopropanol, D-Sorbit, Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Lactose,
Harnstoff und Saccharose genannt werden.
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Als
Beispiele der Fluidisiermittel können
Stearinsäure
und ihre Salze wie Calcium und Magnesiumstearat sowie hydratisiertes
Siliziumdioxid, Talkum, absolutes Ethanol, kristalline Cellulose,
synthetisches Aluminiumsilikat und Calciumhydrogenphosphat genannt
werden.
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Als
Beispiele der Linderungsmittel können
Benzalkoniumchlorid, Procain-Hydrochlorid, Meprylcain-Hydrochlorid, Lidocain-Hydrochlorid
und Lidocain genannt werden.
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Als
Beispiele der pH-Einstellmittel können Salz-, Zitronen-, Bernstein-,
Essig-, Bor- und Maleinsäure sowie
Natriumhydroxid genannt werden.
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Als
Beispiele der Antiseptika können
Benzoesäure,
Natriumbenzoat, Cetylpyridiniumchlorid, Salicylsäure, Natriumsalicylat, Sorbinsäure, Kaliumsorbat,
Thymol, Methyl-p-hydroxybenzoat
und Butyl-p-hydroxybenzoat genannt werden.
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Als
Beispiele der Grundlagen können Öle, wie
Oliven-, Sesam- und
Weizenkernöl,
sowie Glycerin, Stearylalkohol, Polyethylenglycole, Propylenglycol,
Cetanol, Schmalz, weiße
Vaseline, Paraffin, Bentonit, Isopropyllanolinfettsäuren, Vaseline,
Polysorbate, Makrogole, Laurylalkohol, Natriumlaurylsulfat, Ethyllinoleat, Natriumhydrogenphosphat
und Kolophonium genannt werden.
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Die
Menge des Biguanidderivats der allgemeinen Formel (1) oder dessen
Salzes schwankt im therapeutischen Mittel der Erfindung zur Behandlung
von Diabetes in Abhängigkeit
von der Dosierungsform, beträgt aber
bevorzugt 0,00001 bis 100 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht
des therapeutischen Mittels zur Behandlung von Diabetes (der pharmazeutischen
Zusammensetzung).
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Es
bestehen keine besonderen Einschränkungen bei der Dosierungsform
des therapeutischen Mittels der Erfindung zur Behandlung von Diabetes,
und als Beispiele oraler Formen können Körner, Pulver, Tabletten, Kapseln,
Sirupprodukte, Emulsionen und Suspensionen genannt werden, während als
Beispiele parenteraler Formen Injektionen wie subkutane, intravenöse, intramuskuläre und intraperitoneale
Injektionen, perkutane Verabreichungsformen wie Salben, Cremes und
Lotionen, Suppositorienformen wie rektale und vaginale Suppositorien
sowie intranasale Verabreichungsformen genannt werden können.
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Im
Verfahren zur Herstellung des therapeutischen Mittels der Erfindung
zur Behandlung von Diabetes gelangt ein Biguanidderivat der obigen
allgemeinen Formel (1) oder dessen Salz zur Anwendung, um das therapeutische
Mittel zur Behandlung der Diabetes (bevorzugt ein therapeutisches
Mittel zur Behandlung von Diabetes mit dem Effekt zur Erniedrigung
der Blutglucose ohne wesentliche Erhöhung der Blut-Lactatspiegel oder
ein therapeutisches Mittel zur Behandlung von Diabetes zur Blut-Glucoseerhöhungsunterdrückungstherapie
ohne Induzierung einer Lactatacidose) zu erzeugen. Es bestehen keine
besonderen Einschränkungen beim
angewandten spezifischen Verfahren, und die Formulierungen, die
das Biguanidderivat der allgemeinen Formel (1) oder dessen Salz
umfassen, können
mit allgemein bekannten Verfahren hergestellt werden, die gewöhnlich in
Arzneiformulierungsstufen zur Anwendung gelangen. Spezifisch, sind
solche Formulierungen durch entsprechende Mischung vorgeschriebener
Mengen des Biguanidderivats der allgemeinen Formel (1) oder dessen
Salz mit Additivkomponenten gemäß Eignung
für die
Dosierungsform des gewünschten therapeutischen
Mittels zur Behandlung von Diabetes erhältlich.
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Es
wird nun der Effekt der "Absenkung
der Blut-Glucosespiegel ohne wesentliche Erhöhung der Blut-Lactatspiegel" als der bevorzugte
Effekt des therapeutischen Mittels gemäß der Erfindung zur Behandlung von
Diabetes bzw. der Zuckerkrankheit erläutert.
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In
der Erfindung bedeutet die Absenkung der Blut-Glucosespiegel ohne wesentliche Erhöhung der Blut-Lactatspiegel, dass
bei Messung der Blut-Glucoseverringerungsrate
und der Blut-Lactatspiegel in einem oralen Glucose-Toleranztest
die Dosierung des therapeutischen Mittels zur Behandlung von Diabetes
bzw. der Zuckerkrankheit, welche eine Blut-Glucoseverringerungsrate
von 60 bis 80% ergibt, eine Blut-Lactatspiegelerhöhungsrate
von bevorzugt nicht mehr als 35%, bevorzugter 30% und ganz besonders
bevorzugt von nicht mehr als 25% ergibt. Werden z. B. die Blut-Glucoseverringerungsrate
und die Blut-Lactatspiegel mit dem vorgenannten oralen Glucose-Toleranztest
für einen
typischen Diabetes-Patient mit einem anfänglichen Blut-Lactatspiegel von
4 bis 33 mg/dL gemessen, erhöht
in bevorzugter Weise gerade die Verabreichung des therapeutischen
Mittels zur Behandlung von Diabetes mit einer Dosis, die eine Blut-Glucoseverringerungsrate
von 60 bis 80% ergibt, den Blut-Lactatspiegel nicht über 45 mg/dL.
Auch bei einer Dosis des therapeutischen Mittels zur Behandlung
von Diabetes, die eine Blut-Glucoseverringerungsrate von 40 bis
60% ergibt, beträgt
die Blut-Lactatspiegelerhöhungsrate
bevorzugt nicht mehr als 15% und bevorzugter nicht mehr als 10%.
Werden z. B. die Blut-Glucoseverringerungsrate und die Blut-Lactatspiegel
mit dem vorgenannten oralen Glucose-Toleranztest für einen typischen Diabetes-Patient
mit einem anfänglichen
Blut-Lactatspiegel von 4 bis 33 mg/dL gemessen, erhöht in bevorzugter
Weise gerade die Verabreichung des therapeutischen Mittels zur Behandlung
von Diabetes mit einer Dosis, die eine Blut-Glucoseverringerungsrate
von 40 bis 60% ergibt, den Blut-Lactatspiegel nicht über 38 mg/dL.
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Die
Messung der Blut-Glucoseverringerungsrate und der Blut-Lactatspiegel mit
dem vorgenannten oralen Glucose-Toleranztest
kann mit einem allgemein bekannten Verfahren durchgeführt werden,
und bevorzugte Verfahren werden nun beschrieben. Spezifisch, werden
11 bis 17 Wochen alte weibliche Mäuse (C57BLKS/J – m +/+
Lepr<db> (db/db)) 18 bis 24
h lang hungrig gehalten. Eine Gruppe von 5 oder 6 Mäusen wird
für den
Test herangezogen. Blutproben werden aus dem Schwanz zur Messung
der Blut-Glucosespiegel und Blut-Lactatspiegel
vor der Behandlung zum Vergleich gezogen. Nach der Probennahme wird
das Biguanidderivat in Phosphatgepufferter physiologischer Kochsalzlösung mit
einer geeigneten Konzentration gelöst und subkutan mit einer Dosis
von 5 mL/kg verabreicht. Als Vergleiche werden Mäuse herangezogen, denen nur
das Lösungsmittel
verabreicht wird. Glucose wird dann oral mit einer Dosis von 3 g/6
mL/kg 30 min nach Verabreichung der Verbindung oder des Lösungsmittels
als oraler Glucose-Toleranztest verabreicht. Blutproben werden aus
dem Schwanz zur Messung der Blut-Glucosespiegel und der Blut-Lactasespiegel
30 min, 1 h und 2 h nach der Glucose-Verabreichung gezogen. Die Blut-Glucosespiegel
werden mit einem New Blood Sugar Test (Roche Diagnostics) oder einem
Glucose CII-Test Wako (Wako Pure Chemical Industries Ltd.) gemessen.
Die Blut-Lactatspiegel werden mit einem "Asuka Sigma" (Sigma Diagnostics) gemessen.
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Die
Blut-Glucoseverringerungsrate und die Blut-Lactatspiegelerhöhungsrate werden gemäß den folgenden
Formeln berechnet: Blut-Glucoseverringerungsrate
(%) = [(AUC (area under curve) für
den Blut-Glucoseerhöhungsspiegel
der Lösungsmittelverabreichten
Gruppe – AUC
für den
Blut-Glucoseerhöhungsspiegel
der Verbindung-verabreichten Gruppe)/AUC für den Blut-Glucoseerhöhungsspiegel
der Lösungsmittel-verabreichten
Gruppe] × 100
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Die
AUC fur den Blut-Glucoseerhöhungsspiegel
stellt die Fläche
des Erhöhungsteils
in einem Diagramm der Blut-Glucosespiegelveränderungen
nach Glucose-Verabreichung, aufgetragen gegen die Zeit, bis 2 h
nach der Glucose-Verabreichung
mit dem Glucose-Spiegel vor der Glucose-Verabreichung als die Basislinie dar.
Spezifisch, kann die AUC fur den Blut-Glucoseerhöhungsspiegel mit der folgenden
Formel berechnet werden, worin gilt: A = Blut-Glucosespiegel vor
der Glucose-Verabreichung, B = Blut-Glucosespiegel 30 min nach der
Glucose-Verabreichung, C = Blut-Glucosespiegel 1 h nach der Glucose-Verabreichung,
D = Blut-Glucosespiegel 2 h nach der Glucose-Verabreichung: AUC für
den Blut-Glucoseerhöhungsspiegel
=
0,5 × ((A
+ B)/2-A) + 0,5 × ((B
+ C)/2-A) + 1 × ((C
+ D)/2-A)
-
Die
Blut-Lactatspiegelerhöhungsrate
wird gemäß der folgenden
Formel berechnet: Blut-Lactatspiegelerhöhungsrate
(%) = [(AUC für
den Blut-Lactatspiegel der Verbindung-verabreichten Gruppe – AUC für den Blut-Lactatspiegel
der Lösungsmittelverabreichten
Gruppe)/AUC für
den Blut-Lactatspiegel der Lösungsmittel-verabreichten
Gruppe] × 100
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Die
AUC für
den Blut-Lactatspiegel stellt die gegen die Zeit aufgetragene Fläche in einem
Diagramm der Blut-Lactatspiegeländerungen
nach der Glucose-Verabreichung bis zu 2 h nach der Glucose-Verabreichung
dar. Spezifisch, kann die AUC für
den Blut-Lactatspiegel mit der folgenden Formel berechnet werden, worin
gilt:
E = Blut-Lactatspiegel vor der Glucose-Verabreichung,
F
= Blut-Lactatspiegel 30 min nach der Glucose-Verabreichung,
G
= Blut-Lactatspiegel 1 h nach der Glucose-Verabreichung,
H
= Blut-Lactatspiegel 2 h nach der Glucose-Verabreichung: RUC für
den Blut-Lactatspiegel = 0,5 × (E
+ F)/2 + 0,5 × (F
+ G)/2 + 1 × (G
+ H)/2
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Der
bevorzugte Verabreichungsgegenstand wird nun erläutert.
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Das
therapeutische Mittel gemäß der Erfindung
zur Behandlung von Diabetes weist den oben beschriebenen ausgezeichneten
hypoglycemischen Effekt auf und erniedrigt bevorzugt die Blut-Glucosespiegel ohne
wesentliche Erhöhung
der Blut-Lactatspiegel.
Es ist daher für
Behandlungszwecke geeignet, um eine Blut-Glucosespiegelerhöhung zu
unterdrücken,
wobei keine Lactatacidose induziert wird, weshalb das Mittel zur
Verabreichung an Diabetiker und besonders an Diabetiker mit einer
Neigung zu Lactatacidose wirkungsvoll ist. Diabetiker mit einer
Neigung zu Lactatacidose schließen
z. B. Diabetiker mit Lactatacidose-Anamnese, Nierendysfunktion,
Leberdysfunktion, kardiovaskulärer
Dysfunktion, pulmonaler Dysfunktion, Anfälligkeit für Hypoxie, exzessivem Alkoholkonsum
und mit gastrointestinaler Störung
sowie Altersdiabetiker ein.
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Das
therapeutische Mittel der Erfindung zur Behandlung von Diabetes
ist besonders wirkungsvoll für Diabetiker
mit einer Neigung zu Lactatacidose, wie oben dargelegt, und eignet
sich ganz besonders zur Verabreichung an Diabetiker mit Nierendysfunktion.
Die Nierendysfunktion schließt
spezifisch z. B. chronisches Nierenversagen, diabetische Nephropathie,
glomeruläre
Nephritis, immune komplexe Nephritis, akutes Nierenversagen, Zwischenraumnephritis,
Nierensklerose, Niereninfarkt, abnorme tubuläre Funktion, Arznei-induzierte
Nephropathie, agro-chemisch-induzierte Nephropathie und Uremie ein.
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Die
Unterdrückung
einer Blut-Glucoseerhöhung
und die Behandlung von Diabetes mit dem Biguanidderivat der Erfindung
oder mit dem Salz davon werden nun erläutert. Die Unterdrückung der
Blut-Glucoseerhöhung
wird durch Verabreichung des Biguanidderivats der allgemeinen Formel
(1) oder eines Salzes davon erzielt, und bevorzugt wird die Blut-Glucoseerhöhung ohne
wesentliche Steigerung der Blut-Lactatspiegel
unterdrückt.
Als Behandlung von Diabetes kann die Verabreichung einer wirksamen
Dosis des Biguanidderivats der allgemeinen Formel (1) oder eines
Salzes davon an mindestens einen Typ von Diabetes-Patienten genannt werden,
ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus Diabetikern mit Lactatacidose-Anamnese,
Nierendysfunktion, Leberdysfunktion, kardiovaskulärer Dysfunktion,
pulmonaler Dysfunktion, Anfälligkeit
für Hypoxie,
exzessivem Alkoholkonsum und mit gastrointestinaler Störung sowie
aus Altersdiabetikern, wobei die Stufe zur Unterdrückung der
Blut-Glucoseerhöhung
(bevorzugt die Stufe zur Unterdrückung
der Blut-Glucoseerhöhung ohne
wesentliche Steigerung der Blut-Lactatspiegel)
eingeschlossen ist.
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Die
Verabreichung des therapeutischen Mittels gemäß der Erfindung zur Behandlung
von Diabetes ist nicht besonders eingeschränkt, wobei das Mittel z. B.
oral oder parenteral als pharmazeutische Zusammensetzung (Zubereitung)
durch Verwendung der vorgenannten Additive mit dem Biguanidderivat
der allgemeinen Formel (1) oder seines pharmakologisch geeigneten
Salzes verabreicht werden kann.
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Die
Dosierung des Biguanidderivats der allgemeinen Formel (1) oder seines
Salzes kann in geeigneter Weise auf der Grundlage der Subjektspezies
(Mensch oder z. B. ein weiterer Warmblütler), der Strenge der Symptome,
des Alters, des Verabreichungsweges, der Arztdiagnose usw. bestimmt
werden, und für
einen Erwachsenen beträgt
z. B. die Dosierung des Biguanidderivats der allgemeinen Formel
(1) bevorzugt 0,1 bis 2000 mg/kg pro Tag bei oraler Verabreichung
und bevorzugt 0,1 bis 1000 mg/kg pro Tag bei parenteraler Verabreichung.
Diese Dosierungen stellen die Werte pro Einheitsgewicht (1 kg) des
Verabreichungsubjektes dar. Gemäß der Erfindung
kann die Dosierung 1 Mal während
1 bis 7 Tagen verabreicht oder auf mehrere Male aufgeteilt werden,
abhängig
von der Strenge der Symptome, der Diagnose des Arztes usw..
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Durch
eine solche Verabreichung einer wirksamen Dosis des Biguanidderivats
der allgemeinen Formel (1) oder seines Salzes wird es, wie oben
beschrieben, ermöglicht,
eine Erhöhung
der Blut-Glucosespiegel angemessen zu unterdrücken und diese hinreichend
zu erniedrigen, wobei eine Steigerung der Blut-Lactatspiegel angemessen
inhibiert wird.
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[Beispiele]
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Die
vorliegende Erfindung wird nun noch detaillierter mit Beispielen
und Vergleichsbeispielen erläutert.
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Beispiele 1 bis 2 und Vergleichsbeispiele
1 bis 16
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(Synthesebeispiel 1: Synthese von 1-[(Furan-3-yl)methyl]biguanid)
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Zu
einer Lösung
von (Furan-3-yl)methylamin (1,79 g) in 1,2-Dichlorethan (13 mL)
wurde Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (4,00 mL) gegeben und
die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt, worauf
Cyanoguanidin (1,55 g) zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur
weitere 1,5 h lang gerührt und
dann 3 h lang in einem Öl-Bad
bei 50°C
erwärmt
und gerührt
wurden. Die Reaktionsmischung wurde an einer Amin-behandelten Silikagel-Säule chromatografiert
(Methanol:Chloroform = 10:100), um die Zielverbindung (2,30 g) als Öl zu ergeben.
Die Ergebnisse der Strukturanalyse des entstandenen Öls waren
die folgenden:
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
4,15 (2H, s), 6,47 (1H, brs), 6,40-8,30 (6H, m), 7,59 (2H, brs)
MS
(ESI+): 182 [M + 1]+
HPLC
RT: 6,2 min (mobile Phase: 10% Methanol)
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Die
Strukturformel der erhaltenen Verbindung ist die folgende:
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Die
Amin-behandelte Silicagel-Chromatografie wurde mit Silica Gel Chromatorex
NH DM1020 (10 mm Partikelgröße) von
Fuji Silysia Chemical Co. Ltd. durchgeführt. Die HPLC-Vorrichtung war
L-6200 von Hitachi, die HPLC-Säule
war Develosil ODS HG-5, 4,6 × 150
mm von Nomura Chemical, und die Messung der Retentionszeit (RT:
min) mit HPLC wurde mit dem folgenden Verfahren durchgeführt. Spezifisch,
wurde eine wässrige
Lösung
von 10% Methanol/0,1 M Ammoniumacetat als mobile Phase mit einer
Fließgeschwindigkeit
von 1 mL/min und Nachweis bei 240 nm angewandt. LCMS wurde mit dem
Ionisationsverfahren (ESI+) mit LCQ von
Thermo Finigan durchgeführt.
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(Oraler Glucosetoleranz-Test)
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11
bis 17 Wochen alte weibliche Mäuse
(C57BLKS/J – m
+/+ Lepr<db> (db/db)) wurden 18
bis 24 h lang hungrig gehalten und eine Gruppe von 6 Mäusen für den Test
herangezogen. Blutproben wurden aus dem Schwanz zur Messung der
Blut-Glucosespiegel
und Blut-Lactatspiegel vor der Behandlung gezogen. Nach der Probennahme
wurden die in Tabelle 1 aufgelisteten Verbindungen (Beispiele 1
und 2) in Phosphatgepufferter physiologischer Kochsalzlösung aufgelöst, um die
ebenfalls in Tabelle 1 aufgelisteten Dosierungen zu ergeben, worauf
sie den Mäusen
mit einer Dosis von 5 mL/kg subkutan verabreicht wurden. Zum Vergleich
wurden Phenformin mit den in Tabelle 1 angegebenen Dosismengen (Vergleichsbeispiele
1 bis 8) und Metformin mit den ebenfalls in Tabelle 1 angegebenen
Dosismengen (Vergleichsbeispiele 9 bis 16) den Mäusen ebenso subkutan verabreicht.
Als Vergleichsbezug wurde das Lösungsmittel
allein den Mäusen
ebenso subkutan verabreicht.
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Glucose
wurde dann oral mit einer Dosis von 3 g/6 mL/kg 30 min nach der
Verabreichung der Verbindung oder des Lösungsmittels als oraler Glucose-Toleranztest
verabreicht. Blutproben wurden erneut aus dem Schwanz zur Messung
der Blut-Glucosespiegel und Blut-Lactatspiegel 30 min, 1 h und 2
h nach der Glucose-Verabreichung gezogen. Die Blut-Glucosespiegel wurden
mit einem New Blood Sugar Test (Roche Diagnostics) oder mit einem
Glucose CII-Test Wako (Wako Pure Chemical Industries Ltd.) gemessen.
Die Blut-Lactatspiegel wurden mit einem "Asuka Sigma" (Sigma Diagnostics) gemessen.
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Die
Testergebnisse (der Blut-Glucoseerniedrigungsraten und der Blut-Lactatspiegelerhöhungsraten) sind
in Tabelle 1 angegeben: [Tabelle 1]
| | Verbindung | Dosis
(mg/kg) | Blut-Glucoseerniedrigungsrate
(%) | Blut-Lactatspiegelerhöhungsrate
(%) |
| Beispiel
1 | 1-[(Furan-3-yl)methylbiguanid | 50 | 40,3 | - |
| Beispiel
2 | 1-[(Furan-3-yl)methyl]biguanid | 75 | 65,5 | 9,7 |
| Vgl.Bsp.
1 | Phenformin | 37,5 | 39,5 | 46,4 |
| Vgl.Bsp.
2 | Phenformin | 37,5 | 72,7 | 83,1 |
| Vgl.Bsp.
3 | Phenformin | 75 | 64,5 | 93,6 |
| Vgl.Bsp.
4 | Phenformin | 75 | 78,0 | 151,6 |
| Vgl.Bsp.
5 | Phenformin | 75 | 60,8 | 94,7 |
| Vgl.Bsp.
6 | Phenformin | 75 | 61,4 | 120,8 |
| Vgl.Bsp.
7 | Phenformin | 75 | 72,8 | 141,1 |
| Vgl.Bsp.
8 | Phenformin | 75 | 69,6 | 114,8 |
| Vgl.Bspq.
9 | Metformin | 100 | 29,1 | 4,1 |
| Vgl.Bsp.
10 | Metformin | 100 | 12,9 | 3,7 |
| Vgl.Bsp.
11 | Metformin | 150 | 32,5 | 25,8 |
| Vgl.Bsp.
12 | Metformin | 150 | 24,0 | 10,7 |
| Vgl.Bsp.
13 | Metformin | 150 | 19,6 | 20,2 |
| Vgl.Bsp.
14 | Metformin | 150 | 48,3 | 16,5 |
| Vgl.Bsp.
15 | Metformin | 200 | 56,0 | 36,0 |
| Vgl.Bsp.
16 | Metformin | 200 | 41,8 | 61,5 |
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Somit
wurde durch die Verabreichung eines Biguanidderivats der Erfindung
der obigen allgemeinen Formel (1) oder seines Salzes die extreme
Anstiegsminimierung der Blut-Lactatspiegel bei gleichzeitiger Entwicklung
eines deutlichen hypoglycemischen Effekts bestätigt.
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Industrielle Anwendbarkeit
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Wie
oben dargelegt, werden das Biguanidderivat der Erfindung und das
Salz davon verwendet, um ein therapeutisches Mittel zur Behandlung
von Diabetes bereitzustellen, welches die Erhöhung des Blut-Glucosespiegels
angemessen unterdrückt
und gleichzeitig sogar die Blut-Glucosespiegel erniedrigt und in
bevorzugter Weise gleichzeitig eine Erhöhung. der Blut-Lactatspiegel angemessen
inhibiert. Durch die vorliegende Erfindung wird daher die Erhöhung des
Blut-Glucosespiegels unter Vermeidung eines Anstiegs des Blut-Lactatspiegels
hinreichend unterdrückt,
wodurch ein Mittel zur Vorbeugung oder Behandlung von Hyperglycemie,
welches auch einer Lactatacidose vorbeugt, für Diabetiker, die für eine Lactatacidose
anfällig
sind, zur Verfügung steht.
