DD273258A5 - Verfahren zur herstellung von spiroimidazolidinen - Google Patents

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Spiroimidazolidinen der Formel und von pharmazeutisch verwendbaren Salzen davon, worin R Fluor, Chlor, Wasserstoff, Methyl oder Methoxy bedeutet, die als Inhibitoren der Aldosereductase verwendbar sind. Formel

Description

in der R die angegebene Bedeutung hat, mit Stickstoffwasserstoffsäure umgesetzt wird. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionsiemperatur etwa 2fc°C beträgt.
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Spiroimidazolidine, die bei der Behandlung von gewissen, auf Diabetes mellitus basierenden chronischen Komplikationen nützlich sind, wie diabetische Katarakte, Retinopathie und Neuropathie, pharmazeutische Präparate enthaltend solche Verbindungen und eine Methode zur Verwendung dieser Verbindungen. .„
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
In der Vergangenheit wurden verschiedene Versuche gemacht, wirkungsvollere orale antidiabetische Mittel zu schaffen. Im allgemeinen haben diesen Anstrengungen die Synthese neuer organischer Verbindungen, insbesondere Sulfonylharnstoffe, und die Bestimmung ihrer Fähigkeit, den Blutzuckerspiegel bei ihrer oralen Verabreichung wesentlich zu senken, zur Folge gehabt. Es ist jedoch wenig über die Wirkung organischer Verbindungen zur Verhütung oder Linderung von chronischen Komplikationen bei Diabetes, wie diabetische Katarakte, Neuropathie und Retinopathie, bekannt. Das US-Patent No.3821383 offenbart Aldosereduktasehemmer, wie 1,3-Dioxo-1H-benzld,el-isochinolin-2(3H)-essigsäure und Derivate davon, die bei der Behandlung dieser Zustände nützlich sind.
Das US-Patent 4117 230 lehrt die Verwendung gewisser Hydantoine als Aldosereduktasehemmer zur Behandlung von Diabetes-Komplikationen. Solche Aldosereduktase-Hammer wirken durch die Hemmung der Aktivität dos Enzyms Atdosereduktase, das vor allem für die Regulierung der Reduktion von Aldosen, wie Glukose, und Galaktose, zu den entsprechenden Polyolen, wie Sorbit und Dulcit, beim Menschen und bei anderen Tieren verantwortlich ist. Auf diese Weise werden unerwünschte Akkumulationen von Dulcit in den Linsen von galaktosämischen Patienten und von Sorbit in den Linsen, peripheren Nervensträngen und Nieren von verschiedenen Diabetespatienten verhütet oder reduziert. Demgemäß sind solche Verbindungen als Aldosereduktase-Hemmer zur Kontrolle von gewissen chronischen Diabetes-Komplikationen von therapeutischem Wert, eingeschlossen solche okularer Natur, da es in der Fachwelt bekannt ist, daß die Anwesenheit von Polyolen in der Augenlinse zur Kataraktbildung unter gleichzeitigem Verlust der Linsenklarheit führt. Beta-Carbonyl-Analoga der hier beanspruchten Verbindungen sind in meiner hängigen U.S. Anmeldung S.N. 545450, angemeldet am 28. Oktober 1983, offenbart.
-2- 2Ϋ3 258
Ziel der Erfindung Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Splrolmldazolidine der Formel:
NH
1 ι
und die pharmazeutisch verwendbaren Salze davon, worin R Fluor, Chlor, Wasserstoff, Methyl oder Methoxy bedeutet. Als Teil der vorliegenden Erfindung werden auch pharmazeutische Präparate umfaßt, die ein pharmazeutisch verwendbares Trägermaterial und eine Verbindung der Formel 1 enthalten, wobei dasQewichtsverhäitnisvon pharmazeutisch verwendbarem Trägermaterial zu dieser Verbindung im Bereich von 1:4 bis 20:1 liegt.
Die vorliegende Erfindung umfaßt außerdem eine Methode zur Behandlung von Diabetes-Patienten zur Verhütung oder Linderung von chronischen okularen oder neuritischen, mit Diabetes verbundenen Komplikationen, indem man diesen Diabetes-Patienten eine lindernde oder prophylaktisch wirksame Menge an Verbindung der Formel 1 verabreicht.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, Verfahren zur Herstellung von Spiroimidazolidinen, die eine wirkungsvollere antldiabetische Wirkung aufweisen, bereitzustellen. Spiroverbindungen der Formel 1 weisen das folgende Numerierungssystem auf:
Die Spiroverblndungen werden gemäß den folgende Reaktionsstufen hergestellt: Behandlung des erforderlichen 4-Phenyl-4-(carboxymethyl)-imldazolidin-2,5-dions mit Schwefelsäure bei erhöhten Temperaturen bewirkt die Cyclisation zu VIII. Behandlung von VIII mit einer äquimolaren Menge von Natriumazid in einem Überschuß konzentrierter Schwefelsäure bei Raumtemperatur liefert, nach einer Reaktionszeit von etwa 20-30 Minuten, das gewünschte Produkt 1. Die Ausgangsmaterialien 4-Phenyl-4-(carboxymethyl)imidazolldin-2,6-dione können aus den entsprechenden Bezoylesslgsäuren durch Behandlung mit Ammoniumcarbonat und einem Alkalimotallcyanid, wie Kalium- oder Natriumcyanid,
in Wasser oder einer Alkohol-Wasser-Lösung bei einem pH von etwa 9 bis 10 und einer Roaktionstemperatur von 50-100"Chergestellt werden.
Wegen des sauren Wasserstoffatoms im spiroheterocycllschen Ring der Verbindungen der Formol 1 können durch
konventionelle Methoden Salze mit pharmazeutisch verwendbaren Kationen erhalten werden. So können diese Salze leichtdurch Behandeln der Verbindung der Formel 1 mit einer wäßrigen Lösung des gewünschten pharmazeutisch verwendbaren
Kations und Eindampfen der erhaltenen Lösung zur Trockene, vorzugsweise unter vermindertem Druck, erhalten werden. Alternativ dazu kann eine Lösung der Verbindung der Formel 1 in einem niederen Allylalkohol mit einem Alkoxyd des
gewünschten Metalls vermischt und die Lösung sodann zur Trockene eingedampft werden. Für diesen Zweck geeignetepharmazeutisch verwendbare Kationen umfassen (sind aber nicht darauf beschränkt) Alkalimetall-Kationen, wie Kalium und
Natrium, Ammonium oder wasserlösliche Amin-Additionssalze, wie nieder Alkanolammonium und andere Basensalze mit
organischen Aminen, die pharmazeutisch verwendbar sind, und Erdalkalimetallkationen, wie Calcium und Magnesium.
Es ist klar, daß durch die Verwendung des Ausdrucks pharmazeutisch verwendbare Salze in der Beschreibung und in den Ansprüchen sowohl Säureadditionssalze als auch solche mit geeigneten Kationen, wie vorstehend angegeben, umfaßt werden
sollen.
Die neuen Verbindungen der Formel 1 und deren pharamzeutisch verwendbare Salze sind nützlich als Hemmer des Enzyms Aldosereduktase bei der Behandlung von chronischen Komplikationen des Diabetes, wie diabetischer Katarakt, Retinopathie
und Neuropathie. Die Verwendung des Ausdrucks Behandlung in den Ansprüchen und in der Beschreibung soll sowohl die
Vorbeugung gegen als auch die Linderung von solchen Zuständen umfassen. Die Verbindung kann behandlungsbedürftigen Patienten auf verschiedenen konventionellen Administrationswegen verabreicht werden, eingeschlossen die orale, parenteraie
und topische. Im allgemeinen wird man diese Verbindungen oral oder parenteral in Dosierungen zwischen 0,05 und 25mg/kg
Körpergewicht des zu behandelnden Patienten pro Tag, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg, verabreichen. Es werden jedoch einige Variationen bei der Dosierung notwendig sein in Abhängigkeit von den Umständen, in denen sich der zu behandelnde Patient
befindet. Die für die Verabreichung verantwortliche Person wird jedenfalls die für einen bestimmten Patienten geeignete Dosisfestlegen.
Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung können allein oder in Kombination mit pharmazeutisch verwendbaren Trägermaterialien in Einzel- oder Mehrfachdosisrungen verabreicht werden. Geeignete pharmazeutische Trägermaterialien
umfassen inerte feste Verdünnungs- oder Füllmaterialien, sterile wäßrige Lösungen und verschiedene organische
Lösungsmittel. Die pharmazeutischen Präparate, die man durch das Kombinieren der neuen Verbindungen der Formel 1 mit den pharmazeutisch
verwendbaren Trägermaterialien erhält, werden sodann leicht in verschiedenen Dosierungsformen verabreicht, wie Tabletten,
Pulver, Pastillen, Sirups, injizierbare Lösungc- u.dgl. Diese pharmazeutischen Präparate können erwünschtenfallszusätzliche Bestandteile enthalten, wie Geschmacksstoffe, Bindemittel, Excipientien u.dgl. So kann man für die orale Verabreichung bei Tabletten, die verschiedene Excipientien, wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Calciumphosphat, enthalten, verschiedene
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Sprengmittel, wie Stärke, Alginsäure, und gewisse komplexe Silikate, zusammen mit Bindemittel, wie Polyvinylpyrrolidon, Sucrose, Gelatin und Akazie verwenden. Zusätzlich sind häufig für Tablettierungszwecke Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talk, von Nutzen. Feste Präparate von ähnlicher Art können als Füllmaterialien in gefüllten Welch· oder Hartgelatinekapseln verwendet werden. Bevorzugte Materialien für diesen Zweck umfassen Lactose oder Milchzucker und Polyäthylenglykole mit hohem Molekulargewicht. Wenn für dia orate Verabreichung wäßrige Suspensionen oder Elixiere gewünscht werden, kann der darin enthaltene essentielle Aktivbestandteil mit verschiedenen Süßungs- oder Geschmacksmitteln, Färbungsmitteln oder Farbstoffen und erwünschtenfalls Emulgier- oder Suspendiermittel kombiniert werden, zusammen mit Verdünnungsmittel, wie Wasser, Äthanol, Propylenglykol, Glycerin und Kombinationen davon. Für die parenteral Verabreichung können Lösungen der neuen Verbindungen der Formel 1 in Sesam- oder Erdnußöl, wäßrigem Propylenglykol, oder in sterilen wäßrigen Lösungen verwendet werden. Solche wäßrige Lösungen sollten, wenn notwendig, In geeigneter Weise gepuffert sein und das flüssige Verdünnungsmittel sollte zuerst mit genügend Salz oder Glukose isotonisch gestellt werden. Diese besonderen wäßrigen Lösungen sind besonders für die intravenöse, intramuskuläre, subkutane und intraperitoneale Verabreichung geeignet. Die in diesem Zusammenhang verwendeten sterilen Medien sind alle in Form von Standardverfahren dem Fachmann wohl bekannt.
Verbindungen der Formel 1 können nicht nur wie vorstehend beschrieben vorteilhafterweise für die Herstellung wäßriger pharmazeutischer Präparate für die parenteral Anwendung eingesetzt werden, sondern in ganz besonderer Weise für die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, die zur Verwendung als opthalmologische Lösungen geeignet sind. Solche ophthalmologische Lösungen sind von hauptsächlichem Interesse bei der Behandlung von diabetischem Katarakt durch topische Verabreichung. Die Behandlung derartiger Zustände In dieser Art ist eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung. So werden bei der Behandlung dos diabetischen Kattwakts die Verbindungen dieser Erfindung in das Auge des behandlungsbedürftigen Patienten in Form eines ophthalmologischen Präparates verabreicht, das durch Anwendung konventioneller pharmazeutischer Praxis hergestellt wird, siehe zum Beispiel „Remington's Pharmaceutical Sciences" 15. Auflage, Seiten 1488 bis 1501 (Mack publishing Co., Easton, Pa.). Die ophthalmologischen Präparate werden eine Verbindung der Formel 1 oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon in einer Konzentration von etwa 0,01 bis etwa 1 Qew.-%, 'vorzugsweise etwa 0,05 bis etwa 0,5%, in einer pharmazeutisch verwendbaren Lösung, Suspension oder Salbe enthalten. Eine gewisse Variation in der Konzentration wird notwendigerweise vorkommen in Abhängigkeit von der besonderen verwendeten Verbindung, Hern zu behandelnden Patienten u. dgl., wobei die für die Behandlung verantwortliche Person die geeignetste Konzentration für den einzelnen Patienten festlegen wird. Ophthalmologische Präparate werden bevorzugt in Form von sterilen wäßrigen Lösungen vorliegen, die erwünschtenfalls zusätzliche Bestandteile enthalten, zum Beispiel Konservierungsmittel, Buffer, Tonisierungsmittel, Antioxydantien und Stabilisatoren, nichtionische Netzmittel oder Klärungsmittel, die Viskosität erhöhende Mittel u.dgl. Geeignete Konservierungsmittel umfassen Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Chlorbutanol, Thimerosal u.dgl. Geeignete Buffer umfassen Borsäure, Natrium- und Kaliumbicarbonat, Natrium- und Kaliumborat, Natr'.um- und Kaliumcarbonat, Natriumacetat, Natriumbiphosphat u.dgl. in Mengen, die zur Aufrechterhaltung des pH zwischen etwa 6 und 8, vorzugsweise zwischen etwa 7 und 7,5, geeignet sind. Geeignete Tonisierungsmittel sind Dextran 40, Dextran 70, Dextrose, Glycerin, Kaliumchlorid, Propylenglykol, Natriumchlorid u.dgl. so daß das Natriumchlorid-Äquivalent der ophthalmologischen Lösung im Bereich von 0,9 plus oder minus 0,2% liegt. Geeignete Antioxydantien und Stabilisatoren umfassen Natriumbisulfit, Natriummethabisulfit, Natriumthioaulfit, Thioharnstoff u.dgl. Geeignete Netz· und Klärungsmittel umfassen Polysorbate 80, Polysorbate 20, Poloxamer 282 und Tyloxapol. Geeignete die Viskosität erhöhende Mittel umfassen Dextran 40, Dextran 70, Gelatine, Glycerin, Hydroxyäthylsellulose, Hydroxymethylpropylcellutose, Lanolin, Methylcellulose, Petrolatum, Polyäthylenglykol, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Carboxymethylcellulose u.dgl. Das opththalmologlsche Präparat wird topisch in das Auge des behandlungsbedürftigen Patienten durch konentionelle Methoden verabreicht, zum Beispiel in Form von Tropfen oder durch Baden des Auges in der opthtalmologischen Lösung.
Die Aktivität der Verbindungen dervorliegenden Erfindung als Mittel zur Behandlung von chronischen Diebetes-Komp'üw'Onen kann durch eine Reihe von biologischen oder pharmakologischen Standardtests bestimmt werden. Geeignete Tests umfassen (1) die Messung ihrer Fähigkeit, die Enzymaktivität von isolierter Aldosereduktase zu hemmen, (2) die Messung ihrer Fähigkeit, die Sorbitakkumulation im Ischiasnerv und den Linsen von akut mit Streptozotozin behandelten, d.h. diabetischen Ratten zu reduzieren, (3) die Messung ihrer Fähigkeit, den bereits erhöhten Sorbitgehalt Im Ischiasnerv und den Linsen von Ratten mit chronisch mittels Streptozotocin induzierten Diabetes zu erniedrigen, (4) die Messung ihrer Fähigkeit, die Duicitbüdung in den Linsen von akut galaktosämischen Ratten zu verhindern, (5) die Messung ihrer Fähigkeit, bei chronisch galaktosämischen Ratten die Kataraktbildung zu verzögern und die Schwere dur Linsentrübung ru erniedrigen, (6) die Messung ihrer Fähigkeit, die Sorbitakkumulation und die Kataraktbildung bei isolierten Rattenlinsen, die mit Glukose inkubiert wurden, zu verhindern, und (7) die Messung ihrer Fähigkeit, den bereits erhöhten Sorbitspiegel in isolierten Ratteniinsnn, die mit Glukose inkubiert wurden, zu erniedrigen.
Ausführungsbeispiel
Die vorliegende Erfindung wird durch das folgende Beispiel veranschaulicht. Es wird jedoch darauf hingewiesen, daß die Erfindung durch die spezifischen Details dieses Beispiels nicht beschränkt wird. Magnetische Kernresonanzspektren (NMR; proton nuclear magnetic resonance spectra) wurden bei 60MHz (außer bei anderslautender Angabe) in Lösungen in perdeuteriertem Dimethylsulfoxyd (DMSOd3) gemessen und Signalpositionen werden in ppm (parts per million) abwärts von Tetramethylsilan angegeben. Die Signalformen werden wie folgt bezeichnet: s, Singutett; d, Düble«; t, Triplett; q, Quartett; m, Multiplen; b, breit.
-5- 273268
Beispiel V-2'-DihYdrosplro(lmldazolldln-4(4'(3'H)-chlnolin]2,2',5-trlon
A. Splro[lmldazolldln-4,1 '(2'H)-lnden]2,3',5-trlon
Eine Lösung von 13,5 g (0,058 Mol) 4-Phenyt-4-(carboxymethyl)lmldazolidin-2,5-dlon In 50 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde während 5 Stunden auf 12O0C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, auf Eis gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mit Dläthyläther-Hexan (1:1) verrieben und der Feststoff abfiltriert und getrocknet.
B. r.r-Dlhydroeplrorjmldazolldln-M'-O-HJ-chlnollnNi'AB-trlon
Eine Lösung von 2,09g (0,046 Mol) Splro[imldazolidin-4,1'(2'H)-inden]2,3',6-trlon in 30ml konzentrierter Schwefelsäure wurde portionsweise mit 300mg (0,0046 Mol) Natriumazld behandelt. Nach vollständigem Zusatz wurde die Reaktionsmischung während 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, In Eiswasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde das Produkt als gelber Feststoff erhalten. Das Produkt wurde aus Äthanol umkristallisiert, Fp.257-260°C (Zers.).
Das NMR-Spektrum (D4DMSO) zeigte Absorption bei 10,85 (bs, 1 H), 10,33 (s, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 7,32 (t, 1H, J - 8), 7,16 (d, 1H, J = 0), 7,05 (d, 1 H) J = 8), 6,98 (t, 1H, J = 8) und 2,85 (AB, q, 2H, J = 16) und 14 )ppm.
In ähnlicher Weise wurden ausgehend von 4-(3'Fluorphenyl)-4-(carboxymethyl)imidazolidln-2,6-dion,,4-(3'-tolyl)-4-(carboxymethyl)imidazolidin-2,5-dion und 4-(3'Anisyl)-4-(carboxymethyl)imidazolidin-?,5-dion und unter Anwendung der Verfahren gemäß den Beispielen 6A-B 1',2'-Dihydro-e'-fluorsplro[imldezolidin-4,4'(3'H)-chinolinl2,2',6-trlon, 1',2'-Dihydro-6'-methylspirollmidazolidin-M'O'Hl-chinolinl^^'.S-trionbzw.i'^'-Dihydro-e'-methoxyspirolirnidazolidin^'iS'H)-chinolin]2,2'l5-trion hergestellt.

Claims (1)

  1. -1- 273
    Patentansprüche:
    1. Verfahren zur Herstellung von Splrolmldazolldinen der Formel
    NH
    worin R Fluor, Chlor, Wasserstoff, Methyl oder Methoxy bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel
    LJ
    HN NH
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