DE2707067A1

DE2707067A1 - Carbonyl-piperazinyl-chinazoline, verfahren zur herstellung dieser verbindungen und daraus hergestellte arzneimittel

Info

Publication number: DE2707067A1
Application number: DE19772707067
Authority: DE
Inventors: Ronnie Ray Crenshaw; Richard Anthony Partyka
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1976-02-18
Filing date: 1977-02-18
Publication date: 1977-08-25
Also published as: IE44614B1; YU161282A; CH635838A5; YU161182A; NL7701753A; JPS584716B2; MY8200110A; CA1081228A; JPS52102286A; LU76802A1; CY1122A; SE7701732L; AU2242677A; FI770485A; YU267780A; YU45477A; DK65177A; FR2348924A1; IE44614L; FR2348924B1

Description

Versuch mit dem isolierten Samensäckchen von Ratten j

Dangan et al., Int. J. Neuropharmacol., 4:219 (1965) zeigten, ί daß das Samensäckchen von Ratten eine Gewebe ist, das besonders auf Verbindungen anspricht, die α-Rezeptoren akti- ; vieren, das jedoch gegenüber Verbindungen, die ß-Rezeptoren aktivieren relativ unempfindlich ist. Lietch et al, Brit. J. Pharmacol., 9:236 (1954), verwendeten das isolierte Samensäckchen von Ratten bei Vergleichsversuchen mit α-Rezeptoren blockierenden Arzneimitteln und die vorliegenden Versuche wurden unter Abwandlung dieses Verfahrens durchgeführt.

Männliche Long Evans Ratten mit einem Gewicht von etwa 300 g werden durch einen starken Schlag auf den Kopf getötet. Die Samensäckchen werden entfernt und in eine flache Schale gegeben, die modifizierte Tyrode's Lösung enthält. Die Säckchen werden entleert, indem man sie vorsichtig mit einer Zange ausdrückt. An beiden Enden des Säckchen befestigt man Seidenfaden (4-0) und suspendiert es in einer 20 ml Muskelkammer die modifizierte, mit Sauerstoff gesättigte Tyrode's Lösung enthält (g/Liter: NaCl 8, KCl 0,2, CaCl₂ 0,26, NaHCO₃ 1, Na₃HPO₄ 0,0575, Glucose 0,5 und MgCl₂ 0,02). Die Badflüssigkeit wird mit einem thermostatisch geregelten Bad für isoliertes Organgewebe bei 37 C gehalten. Die Kontraktionen werden ', isometrisch mittels einer Vorrichtung zur übertragung von Kraftausschlägen gemessen und mit einem Beckman RP Dynograph aufgezeichnet. Man gibt Norepinephrin (NE) in die Muskelkammer in Mengen von 0,1 ml bis 0,4 ml mit einer 1 ml Spritze, mit einer 3 inch 20 gauge Nadel (7,62 cm, 5,080 u).

NE und die Vergleichssubstanzen werden in entionisiertem Wasser gelöst.

NE Dosis-Ansprechkurven werden allein und in Gegenwart der Testverbindungen aufgezeichnet. Man läßt das NE in Kontakt mit dem Streifen, bis man eine maximale Kontraktion erhält.

709834/1 αϊ 7

t !

! ί

Dann wird der Streifen 1.5 bis 30 Sekunden mit dem Perfusions- ; fluid gewaschen und man läßt das Präparat auf die Basislinie j zurückkommen, bevor man eine weitere Dosis NE gibt. Zunehmende Mengen an NE werden auf die gleiche Weise in das Bad injiziert, bis man eine vollständige Dosis-Reaktion erhält. ;

ι j

, I

j Die Samensäckchen, die zur Erzielung der NE-Vergleichs- ι

Dosisreaktion verwendet wurden, werden verworfen, und man ί

' gibt neue Präparate in das Gewebebad, um die Bewertung [

der Testverbindung durchzuführen. Die Testverbindung wird J

direkt in das Perfusionsfluid (10 nanogramm/ml) gegeben und j

man läßt die Streifen wenigstens 10 Minuten mit dem Badmedium | in Kontakt, bevor die NE-Dosis-Reaktion bestimmt wird.

ED₅_Werte für NE werden durch Regressionsanalyse erhalten, wie sie von Finney, Probit. Analysis, 2d Ed., Cambridge (1964) beschrieben wird. Man verwendet ein Minimum von 4 Streifen und mindestens 4 Dosen, um die Regressionslinien zu berechnen. \ Der ED₅₀ Wert wird definiert als diejenige Konzentration an NE, welche eine Kontraktion hervorruft, die gleich 50 % der maximalen Kontraktion ausmacht.

Das Verhältnis der a-adrenergisehen Blockierungsaktivität ! von BL-5111 im Vergleich zu der von Prazosin wird wie folgt berechnet. ι

EDe_n NE + Droge + ED,-- NE allein

% Abweichung von NE = —— — χ 100

ED₅₀ NE allein

Der für BL-5111 erhaltene Wert wird dann ausgedrückt als ein Verhältnis des für Prazosin erhaltenen Wertes.

% Abweichung von NE - BL-5111

Aktivitätsverhältnis =

% Abweichung von NE - Prazosin

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Die mit NE, Prazosin und BL-5111 erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefaßt.

Tabelle II

Wirkung von Prazosin und BL-5111 auf die NE-Reaktion bei isolierten Samensäckchen von Ratten

NE

ED5C Itonfidenzgrenze Anzahl an von 95 % Behandlung Streifen (ag/ml)

Kontrolle

Prazosin/ 10 nano/ml

BL-5111 10 nano/ml

32 . 0,89 (0,84-0,94) 8 6,03 (5,30-6,81) 7 0,93 (0,80-1,08)

Prozent Aktivitäts-Abweichung verhältnis von Kontrolle bezüglich Prazosin

578
4,5

1,0 0,008

Diese Werte zeigen sehr deutlich, daß bei einer Konzentration von 10 nanogramn/ml Prazosin nahezu eine sechsfache Abnahme der Empfindlichkeit des isolierten Samensäckchens von Ratten gegenüber der stimulierendenWirkung von NE verursachte, während BL-5111 _ί in dieser Hinsicht im wesentlichen unwirksam war. Man schließt daraus, daß BL-5111 weniger als 1 Prozent der a-adrenergischen Blockierungsaktivität von Prazosin aufweist.

Test für a-adrenergische Blockierungsmittel an anästhetisierten Hunden

Nash, C.B., Pharmacological Research Communications, 4:423, · \ (1969) und Maxwell, R.A., Drill's Pharmacology in Medicine, (1971) Seite 683 haben gezeigt, daß bei anästhetisierten

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Hunden α-adrenergische Blockierungsmittel die blutdruckerhöhende Wirkung von intravenös verabreichtem Norepinephrin
atangonisieren. So wird das Ansprechen auf Blutdruckerhöhungen
durch Norepinephrin (NE) bei anästhetisierten Hunden als
Vergleichsversuch zur Bestimmung der a-adrenergischen
Rezeptorenblockierungseigenschaften von Arzneimitteln
verwendet.

Die Versuche wurden an nicht reinrassigen Hunden durchgeführt,
die mit 30 mg/kg iv Pentobarbital anästhetisiert waren.
Die linke Oberschenkelarterie wurde mit einer Kanüle versehen, um den Aorta-Blutdruck zu messen, und eine Oberschenkelvene wurde zur Verabreichung der Arzneimittel mit einer
Kanüle versehen. Alle Tiere wurden einer beidseitigen Vagotomie unterworfen. Man erhielt eine Norepinephrin Dosis-Ansprech-Kurve, indem man intravenös eine zunehmende Dosis Norepi- ; nephrin (0,01 - 1 μg/kg) verabreicht. Dann wird die Testverbindung (Prazosin, BL-5111) intravenös in einer Dosis von ! 3 mg/kg verabreicht. Etwa 30 Minuten später wird erneut eine ' Dosis-Ansprechkurve für intravenös verabreichtes Norepinephrin ; (0,01-10 ug/kg) erstellt. Diejenige Dosis an Norepinephrin, die|

(mit einer Konfidenzgrenze von 95 %) den Blutdruck um 50 mm Hg j

erhöhte, erhält man aus der Analyse der Dosis-Ansprechkurven I

vor und nach Verabreichung von Prazosin und BL-5111. Das Ver- i

hältnis der a-adrenergischen Blockierungsaktivität von BL-5111 _{ bezogen auf Prazosin erhält man wie folgt:

Aktivitätsverhältnis

ED5O mm Hg ED5O mm Hg Bl-5111 - NE

ED50 mm Hg ED5O mm Hg Prazosin NE

Die mit Norepinephrin, Prazosin und Bl-5111 erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengefaßt. Diese Ergebnisse j

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j zeigen, daß bei der Verursachung einer a-adrenergischen ι Blockierung bei einer Verabreichung von 3 mg/kg iv BL-511T etwa 30 mal weniger aktiv ist als Prazosin.

Tabelle III

Wirkung von Prazosin und Bl-5111 auf das Ansprechen des Blutdrucks auf intravenöse Verabreichung von Norepinephrin

NE ED5O mm Hg Aktivitätsverhält-

(Konfidenzgrenze 95 %) nis bezüglich Prazosin

Behandlung	N
Kontrolle	20
Prazosin,
3 mg/kg	4
BL-5111	4

0,23 (0,19-0,28)

6,90 (4,80-10,7) 1,00

0,47 (0,40-0,55) 0,036

Die nachstehende Tabelle IV zeigt die Daten für die Versuche mit den Produkten der Beispiele 6 bis 21 und Prazosin. Wie in dieser Tabelle gezeigt, sind die gemäß den Beispielen 6 bis 21 der vorliegenden Erfindung erhaltenen Produkte bezüglich der antihypertensiven Wirkung dem Prazosin vergleichbar, sie haben jedoch im allgemeinen geringere a-adrenergische Blockierungseigenschaften als Prazosin. Diese Verbindungen stellen somit einen bedeutsamen und unerwarteten technischen Fortschritt bei der Suche nach starken antihypertensiven Mitteln dar.

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	T	a b e 1 Ί e IV	% Bludrucksver- änderung	α-adrenergische Rezeptoren Blockierungs-Wirkung ,'	in vivo I Aktivitätsverh. \|
Beispiel	Antihypertensive Aktivität	-42 -29 -14	in vitro Aktivitätsverh.	1,0
i	Dosis mg/kg		1,0
Prazosin (Vergleichs verbindung)	10 3 1

10	-35
3	-26
1	-15
1O	-32
3	-26
1	-12
10	-35
3	-23
1	-13
10	-41
3	-18
1	-14
1O	-33
3	-29
1	-17
10	-37
3	-21
1	-18
10	-45
3	-29
1	-15
10	-35
3	-31
1	-13
10	-41
3	-26
1	-14
10	-25
3	-23
1	-14

0,11

0,18

0,92

0,30 0,25 0,6

0,17 0,19

0,24

0,18

1,22

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M/18

T a b e 1·" 1 e

Beispiel

Antihypertensive Aktivität a-adrenergische Rezeptoren Blocki erungs-Wirkung

Dosis % Bludrucksvering/kg änderung in vitro in vivo Aktivitätsverh. Aktivitätsverh.

11 12 13 14 15 16

10	-33
3	-27
1	-14
10	-32
3	-24
1	-20
10	-28
3 .	-28
1	-19
10	-33
3	-22
1	-12
10	-37
3	-25
1	-20
10	-28
3	-22
1	-4

0,12

0,02

0,10

0,19

0,35

0,09

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PATENTANWÄLTE O H Cl H Γ\ Ο. Ί PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER Z / U / U 0 /

DR.-ING. WOLFRAM BUNTE DR. WERNER KINZEBACH

D-6OOO MÜNCHEN 4O. BAUCRSTRAS>E 22 · FERNRUF (Οββ) 37 ββ 63 · TELEX B21S2OS ISAR O POSTANSCHRIFT: D-βΟΟΟ MÜNCHEN 43. POSTFACH 7βΟ

München, den 18. Februar M/18 072

BRISTOL-MYERS COMPANY

345, Park Avenue, New York, N.Y. 10022 U. S. A.

Carbonyl-piperazinyl-chinazoline, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und daraus hergestellte Arzneimittel

Die Erfindung betrifft stickstoffhaltige, heterocyclische Carbonyl-piperazinyl-chinazoline, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und daraus hergestellte Arzneimittel. Diese stark antihypertensiven Arzneimittel haben im allgemeinen eine geringere a-adrenergisch blockierende Wirkung als 2-[4-(2-Furoyl)-piperazin-1-yl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin, ein bekanntes antihypertensives Arzneimittel.

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4}

Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel

CHoO

worin Z eine substituierte oder unsubstituierte Oxazol-, Isoxazol-, Thiazol- Isothiazol- oder alkylthiosubstituierte 1,3,4-Oxadiazol-Gruppe ist, deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

In den US-Patentschriften 3 511 386, 3 635 979 und 3 663 706 ; sind verschiedene 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(heterocyclische-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-chinazoline beschrieben. Eine dieser Verbindungen, die in Beispiel LXXII dieser Patente beschrieben ist, nämlich 2-[4-(2-Furoyl)-piperazin-1-yl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin, ist ein klinisch brauchbares antihypertensives Mittel und wird als solches in verschiedenen ' Ländern unter dem Namen Prazosin vertrieben. Es ist bekannt, , daß sich die antihypertensive Wirksamkeit von Prazosin aus einem zweifachen Wirkungsmechanismus ergibt:

(i) einer direkten peripheren vasodilatorischen Wirkung auf die

vaskuläre glatte Muskulatur und
(ii) einer funktioneilen peripheren a-adrenergischen

Rezeptorblockade,

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H. Adriansen, The Practitioner, 214, 268 (1975); Mroczek, et al., Current Therapeutic Research, 16, 769 (1974); Scriabine, et al., Experientia, 24, 1150 (1968); Constantine, et al., "Hypertension: Mechanisms and Management",

ed. by Onesti, Kim and Moyer; Grune and Stratton, 1973 Seiten 429-44; und ' Zacest, Med. J. of Austral. Special Supplement, Λ_, 4 (1975)-

Obwohl anfängliche klinische Begutachtungen von Prazosin

nahezu keine Nebenwirkungen zeigten, so wurde in neueren \ Veröffentlichungen über schwere Nebenwirkungen in Form von ; posturaler Hypotension bei einigen Patentienten berichtet, ! Bendali, et al., Brit. Med. J., 727 (28. Juni 1975); Rees, Brit. Med. J., 593 (6. Sept. 1975); Gabriel, etal.. The Lancet, 1Ο95 (10. Mai 1975); und Bloom, et al., Current Therapeutic j Research, 18, 144 (1975). Es wird allgemein angenommen, daß diese Art von Nebenwirkungen der α-blockierenden Komponente des Prazosins zuzuschreiben ist. So berichtete R. Zacest in ' Med. J. of Austral., Special Supplement, Λ_, 4 (1975) daß \ "wenn sich die alpha-adrenergische Blockierungs-Wirkung bei hoher Dosis als bedeutsam erweist, dies zu posturaler Hypotension führen kann."

Die US-Patentschriften 3 669 968 und 3 769 286 oetreffen Trialkoxychinazoline, z.B. der Formel

CH₃O

worin R für eine Anzahl verschiedener Gruppen, einschließlich Furyl und Thienyl stehen kann. Diese Patente erheben

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den Anspruch gewisser Vorteile gegenüber den entsprechenden 6,7-Dialkoxy-Verbindungen, wie sie in den oben diskutierten Patentschriften beschrieben sind. So heißt es dort, daß dieoc Verbindungen,- verglichen mit den entsprechenden 6,7-Dialkoxyverbindungen nach dem Stand der Technik "ein günstigeres pharmakologisches Profil, (beispielsweise sind sie bei Hunden nicht adrenolytisch), und stark verbesserte Löslichkeitseigenschaften (insbesondere in Wasser) aufweisen." Eine der in diesen Patentschriften beschriebenen Verbindungen hat die Generic-Bezeichnung Trimazosin und entspricht der Formel:

O CH₃ if N-C-O-CH₂-C CHi

Trimazosin wird als beim Menschen antihypertensiv wirkendes Mittel beschrieben, DeGuia, et al., Current Therapeutic Research, 15, 339 (1973); Vlachakis, et al., Current Therapeutic Research, 17, 564 (1975). Es ist jedoch ein viel schwächeres Mittel als Prazosin, die entsprechende klinische Tagesdosis liegt zwischen etwa 150 bis 500 mg Trimazosin im Vergleich zu 1,5 bis 15 mg Prazosin. Trimazosin ist somit am unteren Ende des Dosierungsbereiches 100 mal schwächer als Prazosin.

Die US-Patentschriften 3 517 005, 3 594 480 und 3 812 127 beschreiben gewisse Piperazinylchinazoline mit sowohl bronchodilatorischer als auch antihypertensiver Aktivität, i beispielsweise eine Verbindung der Formel j

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- Mt-

to

H*~^N HR' '

worin A und B jeweils für Alkoxy, etc., R¹ für Wasserstoff \ oder Alkyl und R" für Wasserstoff oder einen Rest, wie Alkyl, ;

Benzoyl, etc., stehen kann.

In der US-PS 3 920 636 sind Homopiperazino-chinazoline als antihypertensive Mittel beschrieben, beispielsweise die Verbindung der Formel:

Jl f~\ 'I

US-PS 3 780 040 beschreibt Verbindungen, die als antihypertensive Mittel brauchbar sind, wie Verbindungen der Formel:

CH₃O

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M/18 O72

Die niederländische Patentanmeldung 72 06, 06 (CA, 78 7218Os) ; beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Aminochinazolinen wie Prazosin, durch Behandeln des entsprechenden o-Aminobenzo-j nitrils in Gegenwart von Phenyl-lithium nach dem folgenden Reaktionsschema:

R₂NCN

PhLi

worin R-N die 4-(2-Furoyl)-1-piperazinyl-Gruppe bedeuten kann, j

Die vorliegende Erfindung schafft Verbindungen der Formel I:

NH₂

worin Z die Bedeutungen

N N

¹^O

hat, worin X entweder für Sauerstoff oder Schwefel steht,

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1 2

R und R , die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt sind unter Wasserstoff, Niedrigalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Niedrigalkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Niedrigalkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und

R³ für Niedrigalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehtf,

und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, die eine antihypertensive Wirkung haben, die der von Prazosin vergleichbar ist, aber im allgemeinen eine geringere periphere α-adrenergisch blockierende Wirkung haben als Prazosin. Ausführungsformen der Erfindung sind Verbindungen der Formel

S-R

worin R Niedrigalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet : und deren pharmazeutsich verträgliche Säureadditionsjalze. i

Diese Verbindungen haben eine dem Prazosin vergleichbare anti- ! hypertensive Wirkung aber geringe oder keine periphere α-adrenergisch blockierende Eigenschaften des Prazosins.Diese Verbindungen sind starke antihypertensive Mittel, die aufgrund des Fehlens adrenolytischer Aktivität nur geringe oder keine Nebenwirkungen zulassen. ;

Die bevorzugteste erfindungsgemäße Verbindung ist ι

4-Amino-6,7-dimethyloxy-2-[4-(5-methylthio-1,3,4-oxadiazol-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-chinazolin der Formel:

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und Säureadditionssalze, insbesondere das Hydrochloridsalz ;

davon. j

Die bei der Beschreibung der Erfindung verwendete Bezeichnung j "pharmazeutisch verträglich" bezeichnet Säureadditionssalze ! von Verbindungen der Formel I, welche anionische Komponenten ; einer großen Anzahl relativ nicht toxischer anorganischer oder organischer Säuren aufweisen. D.as Anion trägt nicht wesentlich zur Toxizität des Salzes oder zur pharmakologischen Wirksamkeit bei. Solche Salze werden beispielsweise mit Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Wein-· i säure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Fumarsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Sulfamidsäure, Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, und verwandten Säuren gebildet. Die Herstellung der Mono-säureadditionssalze kann auf herkömmliche Weise .durch Behandeln einer lösung oder Suspension der freien Base in einem reaktionsinerten organischen Lösungsmittel mit einem chemischen Äquivalent der Säure, oder, falls das Di-säureadditionssalz gewünscht ist, mit wenigstens zwei chemischen Äquivalenten der Säure erfolgen. Zur Isolierung der Salze werden übliche Konzentrationsoder Kristallisationsmethoden verwendet.

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3^

Die Erfindung schafft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I

NH2

worin Z für eine substituierte oder nicht-substituierte Oxazol-, Isoxazol-, Thiazol-, Isothiazol- oder alkylthiosubstituierte 1,3,4-Oxadiazol-Gruppe steht, und der nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon.

Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren werden die Verbindungen der Formel I hergestellt, indem man ein Chinazolinderivat der Formel II

CH3O,

II

worin der Substituent "A" für NH₂ oder NR'₂ steht, wobei

R¹ _ eine herkömmliche Aininoschutzgruppe bedeutet, und der Substituent "B" die Bedeutungen Chlor, Piperazino oder OR" hat, wobei R" für die Reste F₃CC(O)-, CH₃SO₂-, F₃CSO₂-

oder Alkyl SO₂ ¹* steht, mit einem Reagens ausgewählt unter

Y-C-Z und Z-C- Piperazin umsetzt,

wobei "Y" eine Carbonyl aktivierende Gruppe bedeutet, wie

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sie für Amidierungsreaktionen typisch ist, beispielsweise Halogen, Azido, Äthoxy, Carbonyloxy, 1-Imidazo und dergleichen; und Z für die Reste

R¹

oder

N^

steht, worin X entweder Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, Ί

1 2

R und R , die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt sind unter Wasserstoff, Niedrigalkyl mit 1 bis 6 Kohlen- : stoffatomen, Niedrigalkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Niedrigalkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und R Niedrigalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet; und falls notwendig die Aminoschutzgruppe R'_ auf bekannte Weise entfernt und gewünschtenfalls das Produkt auf an sich bekannte Weise in ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt. ^;

Die nachstehenden Reaktionsschemata gemäß den Gleichungen 1 bis 5 veranschaulichen die verschiedenen Synthesemethoden die bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß dem oben beschriebenen Verfahren verwendet werden können.

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M/18 072

-Vf-

Gleichung 1;

CII₃O

'CHoO

9 CH₃O

Y-C-Z

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens bedeutet

worin R für eine Niedrigalkylgruppe steht,

und die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan, Chloroform, Methylenchlorid, Glyme und dergleichen bei Raumtemperatur und/oder unter Erhitzen zum Rückfluß durchgeführt, um eine vollständige Reaktion zu gewährleisten.

Gemäß einer bevorzugteren Ausführungsform bedeutet Y Chlor,

N N

Z steht für -Jl U-S-CHo

und die Reaktion wird in Dioxan durchgeführt.

Gleichung 2;

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M/18 072

Gleichung 3:

CH3O

CHoO

R'₂NH

NH NH¹

\-J I

•ι CHqO

,Y-C-Z ^J

N V

R'₂N

Die Aminoschutzgruppe R*. kann dann durch übliche Methoden aus der Verbindung der Formel I(a) entfernt werden, wodurch man dann das Produkt der Formel I erhält.

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M/18 072

Gleichung 4:

Cl

R'₂N

HN Vc-Z

V/

i V

I (a)

Wie in der Reaktion nach Gleichung 3 kann dann die Aminoschutzgruppe R' auf herkömmliche Weise aus der Verbindung I(a) entfernt werden, so daß man das Produkt der Formel I erhält.

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M/18 072 Gleichung 5;

- Ur-

CHoO

R"O oder
R"C1

CH₃O CHoO

O CHoO 7—ν » ^J HN N-C-Z

N /

M/

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch gemäß dem nachstehenden Reaktionsschema hergestellt werden:

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M/18

iO

CH₃O CH₃O

CO₂CH₃ NaSCN

NH₂

CO₂CH₃

POCl,

CH₃I

NE,

Λ\ I CH₃S NH-HJ ;

-C-Z '

-C-Z

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HCl:	,20	H	74	Cl	58	N	96	S	,85
C	,34	4,	89	7,	59	20,	38	6	,58
46		4,		7,		20,		6
46

Beispiel 1

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(5-methylthio-1,3, 4-oxadiazol-2-,carbonyl)-piperazin-1-yl]-chinazolin-Hydrochlorid

Eine Lösung von 0,601 g (3,36 mMol) 5-Methylthio-1,3,4-oxadiazol-2-carbonyl-chlorid in 10 ml Dioxan gibt man zu einer Lösung von 0,972 g (3,36 mMol) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(1-piperazinyD-chinazolin in 100 ml Dioxan. Die sich ergebende Mischung rührt man 65 Stunden bei Raumtemperatur und erhitzt dann 30 Minuten zum Rückfluß. Nach Abfiltrieren erhält man 1,56 g der in der Überschrift genannten Verbindung. Umkristallisation aus Methanol ergibt ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 280 bis 285 ⁰C unter Zersetzung.

Analyse C-gH^-N-O-S

berechnet: gefunden:

Beispiel 2

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(5-äthylthio-1,3,4-oxadiazol-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-chinazolin-Hydrochlorid

Die in der Überschrift genannte Verbindung wird gemäß dem in '· Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 0,79 g (4,1 mMol) 5-Äthylthio-1,3,4-oxadiazol-2-carbonylchlorid und 1,19 g (4,1 mMol) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(1-piperazinyl)-chinazolin hergestellt. , Das Produkt hat einen Schmelzpunkt von 246 bis 248,5 C.

_: j

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berechnet: gefunden:

M/18 072

Analyse C₁₉H₂₃N₇O₄S · HCl:

CHN S

47,34 5,02 20,34 6,65 % 47,37 4,76 20,15 6,71 %

(korrigiert für 4,11 % H₂O)

Beispiel

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(5-isopropylthio-1, 3,4-oxadiazol-2-carbony1)-piperazin-1-yl]-chinazolin-Hydrochlorid

Die in der Überschrift genannte Verbindung wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 aus 1,54 g (7,5 mMol) 5-Isopropylthio-1,3,4-oxadiazol-2-carbonylchlorid und 2,1 g (7,5 mMol) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(1-piperazinyl)-chinazolin hergestellt. Das Produkt hat einen Schmelzpunkt von 260 bis 263 Zersetzung.

Analyse C₂₀H₂₅N₇O₄S-HCl

berechnet: gefunden:

C unter

C	,43	H	28	N	9	,77
48	,05	5,	20	1	9	,61
48	5,	1

Beispiel 4

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(5-n-propylthio-1,3,4-oxadiazol-2- : carbonyl)-piperazin —-i-yll-chinazolin-Hydrochlorid ;

Die in der Überschrift genannte Verbindung wird gemäß dem I Verfahren nach Beispiel 1 aus 1,68 g (8,16 mMol) 5-n-Propylthio-1,3,4-oxadiazol-2-carbonylchlorid und 2,36 g (8,16 mMol) 4- Amino-6,7-dimethoxy-2-(1-piperazinyl)-chinazolin hergestellt.;

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Das Produkt hat einen Schmelzpunkt von 230 bis 245 ⁰C unter Zersetzung.

Analyse C₂₀H₂₅N₇O₄S^HCl

CHN

berechnet: 48,43 5,25 19,77 %

gefunden: 48,11 5,35 19,65 %

Beispiel

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(5-n-butylthio-1,3,4-oxadiazol-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-chinazolin-Hydrochlorid

Die in der Überschrift genannte Verbindung wird gemäß dem

ι Verfahren von Beispiel 1 aus 5-n-Butylthio-1,3,4-oxadiazol-2-carbonylchlorid und 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(1-piperazinyl)-chinazolin hergestellt.

Beispiel

4-Amino-6/7-dimethoxy-2-[4-(isoxazol-5-carbonyl)-piperazin-1-yl]-chinazolin-Hydrochlorid

Man gibt eine Lösung von 1,33 g (0,01 Mol) Isoxazol-5-carbonylchlorid in Dioxan bei 30 ⁰C zu einer Lösung von 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(1-piperazinyl)-chinazolin (2,94 g, 0,01 Mol) in Dioxan. Man rührt die Mischung 3 Minuten bei Rückflußtemperatur und dann 16 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Abfiltrieren erhält man 4,02 g (94 % Ausbeute) der in der Überschrift genannten Verbindung. Umkristallisation aus wässrigem Methanol ergibt ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 270 ⁰C unter Zersetzung.

709834/1017

Analyse ^c-io^H2o^N6⁰4

C H Cl N

berechnet: 51,37 5,03 8,42 19,97 %

gefunden: 50,86 4,65 8,52 19,81

(korrigiert für 4,30 % Wasser)

Beispiel

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(isoxazol-3-carbonyl)-piperazin-

j i-ylJ-chinazolin-Hydrochlorid

Eine Lösung von 0,753 g (0,0057 Mol) Isoxazol-3-carbonyl-

chlorid in 20 ml Dioxan gibt man zu einer Lösung von 1,66 g (0,0057 Mol) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(1-piperazinyl)-chinazolin in 60 ml Dioxan. Man rührt die Mischung 3O Minuten bei Rückflußtemperatur und dann 64 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Abfiltrieren erhält man die in der Überschrift genannte Verbindung, die aus Methanol umkristallisiert wird (1,81 g, 75 % Ausbeute). Das Produkt hat einen Schmelzpunkt von 268 bis 273 ⁰C unter Zersetzung.

Analyse C₁₈H₂₀NgO₄

C H Cl N

berechnet: 51,37 5,03 8,42 19,97 %

gefunden: 50,04 4,86 8,66 19,57 %

(korrigiert für 3,11 % H₂O)

B'eispiel 8

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(isoxazol-4-carbonyl)-piperazin-1-y1]-chinazolin-Hydrochlorid

Eine Lösung von 1,06 g (8,08 mMol) Isoxazol-4-carbonylchlorid in 8 ml Dioxan gibt man zu einer Lösung von 2,34 g (8,08 mMol) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(l-piperazinyl)-chinazolin in 2Oo ml Dioxan. Man rührt die Mischung 20 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Abfiltrieren erhält man die in der Überschrift genannte Verbindung, welche nach Umkristallisation aus Methanol bei 255 bis 260 C unter Zersetzung schmilzt.

Analyse ^c-|8^H20^N6°4 *^HCl

berechnet: gefunden:

(korrigiert für 1,63 %

Beispiel

C	,37	H	,03	Cl	42	N	,97
51	,37	5	,95	8,	34	19	,95
51	4	8,	19

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(S-methylisoxazol-S-carbonyl)- I piperazin-1-yl]-chinazolin-Hydrochlorid ^:

Eine Lösung von 0,41 g (2,83 mMol) S-Methylisoxazol-S-carbonylchlorid in Dioxan gibt man zu einer Lösung von 0,82 g (2,83 mMol) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(1-piperazinyl)-chinazolin in Dioxan. Man verfährt wie im vorstehenden Beispiel beschrieben und erhält die in der Überschrift genannte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 271 bis 273 ⁰C unter Zersetzung.

70983Λ/10Τ7

Analyse C₁₉H₃₅N,O.

CH N H₂O j

berechnet: 50,38 5,56 18,56 3,92 % j

gefunden:

Beispiel 10

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(3-methylisoxazol-4-carbonyl)-piperazin-1-y1]-chinazolin-Hydrochlorid

Eine Lösung von 1,01 g (6,9 mMol) 3-Methyl-isoxazol-4- ι

carbonyl-chlorid in Dioxan und 2,00 g (6,9 mMol) 4-Amino- | 6,7-dimethoxy-2-(1-piperazinyl)-chinazolin in Dioxan j

rührt man 15 Stunden bei Rückflußtemperatur und arbeitet dann weiter wie in Beispiel 6 beschrieben. Die in der Überschrift genannte Verbindung hat nach Umkristallisation aus j Methanol einen Schmelzpunkt von 300 bis 301 ⁰C unter Zersetzung.

Analyse C₁₉H₂₂NgO₄

CHN

berechnet: 52,47 5,33 19,33 %

gefunden: 52,62 5,31 19,12 %

(korrigiert für 1,13 %

Beispiel 11

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(3-methylisoxazol-5-carbonyl)- ; piperazin-1-yl]-chinazolin-Hydrochlorid !

ι ι I

Eine Lösung von 0,73 g (5,02 mMol) S-Methyl-isoxazol-S-carbonylchlorid in Dioxan gibt man zu einer Lösung von 1,45 g (5,02 mMol) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(1-piperazinyl)-chinazolin in Dioxan. !

709834/1017

Man erhitzt die Mischung "kurz und rührt dann 2,5 Stunden bei 20 ⁰C. Weitere Aufbereitung gemäß Beispiel 6 ergibt die in

der Überschrift genannte Verbindung mit einem Schmelzpunkt j

von 263 bis 264 C unter Zersetzung. !

Analyse C₁₀H₀₀N₄-O.

C	,47	H	,33	Cl	15	N	9	,33
52	,82	5	,04	8,	36	1	9	,46
51	5	8,	1

berechnet: gefunden:

(korrigiert für 4,82 %

Beispiel 12

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(oxazol-4-carbonyl)-piperazin-1-yl]-chinazolin-Hydrochlorid

Eine Lösung von 0,73 g (5,53 mMol) Oxazol-4-carbonyl-chlorid in Dioxan gibt man zu einer Lösung von 1,60 g (5,53 mMol) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(1-piperazinyl)-chinazolin in Dioxan. Man erhitzt die Mischung 0,5 Stunden zum Rückfluß und rührt dann 64 Stunden bei 20 °C. Nach Abfiltrieren erhält man die in der _:

291 bis 294 ⁰C unter Zersetzung nach Umkristallisation aus

Überschrift genannte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 291 bis 294 ⁰C unt.
wässrigem Äthanol.

Analyse C_1ßH_onN_cO.

berechnet: gefunden:

C	26	H	28	Cl	08	N	9	,15
49,	92	5,	83	8,	33	1	8	,94
48,	4,	8,	1

709834/1017

C	,47	H	33	N	9	,33
52	,08	5,	43	1	8	,89
52	5,	1

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(4-methyloxazol-5-carbony1)-piperazin-1-yl]-chinazolin-Hydrochlorid

Die in der Überschrift genannte Verbindung wird gemäß dem
Verfahren von Beispiel 6 hergestellt aus o,85 g 4-Methyloxazol-5-carbonyl-chlorid und 1,68 g 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(1-piperazinyl)-chinazolin. Das Produkt hat einen Schmelzpunkt von 283,5 bis 288 ⁰C unter Zersetzung.

Beispiel 13

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(2-methyloxazol-4-carbonyl)- :

piperazin-1-yl]-chinazolin-Hydrochlorid '

,; Eine Lösung von 1,01 g (6,9 mMol) 2-Methyl-oxazol-4-carbonyl- j

Chlorid in Dioxan gibt man zu einer Lösung von 2,00 g (6,9 mMol)< j 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(1-piperazinyl .)-chinazolin in Dioxan.
: Man erhitzt die Mischung 2 Stunden zum Rückfluß. Nach Ab-

filtrieren und Umkristallisieren aus Methanol erhält man die !

in der Überschrift genannte Verbindung mit einem Schmelz- !

! punkt von 278 bis 280 ⁰C. ;

j I

Analyse C₁₉H₂₂NgO₄-HCl |

! berechnet: : gefunden:

(korrigiert für Feuchtigkeit)

Beispiel 14

70983A/ 1 01 7

C	48	H	33	Cl	5	N	9	,33	%
52,	19	5,	94	8,1	3	1	9	,05	%
52,	4,	8,1	1

Analyse

berechnet: gefunden:

(korrigiert für 1,59 %

Beispiel 15

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(isothiazol-4-carbonyl)-piperazin-1-yl]-chinazolin-Hydrochlorid

Die in der Überschrift genannte Verbindung wird gemäß den ; vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt aus 1,01 g Isothiazol-4-carbonyl-chlorid und 1,99 g 4-Amino-6,7-dimethoxy-. 2-(1-piperazinyl)-chinazolin. Das Produkt hat einen Schmelzpunkt von 286 bis 287 °C unter Zersetzung.

Analyse C₁₈H₂₀NgO₃S

C H Cl N S

berechnet: 49,48 4,84 8,11 19,23 7,34 %

gefunden: 49,20 4,81 8,19 19,27 7,23 %

(korrigiert für 0,93 % H_O)

709834/1017

B'eispiel 16

4-Amino'-6,7-dimethoxy-2- [4-(thiazol-2-carbonyl) -piperazin-1-yl]-chinazolin-Hydrochlorid

Die in der Überschrift genannte Verbindung wird nach den vorstehend beschriebenen Verfahren aus 0,79 g Thiazol-2-carbonyl-chlorid und 1,54 g 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(1-piperazinyl)-chinazolin hergestellt. Das Produkt hat einen Schmelzpunkt von 273 bis 276 C unter Zersetzung.

Analyse: ^₁₈H₂₀NgO₃S

CHN

berechnet: 49,48 4,84 19,23 %

gefunden: 48,68 4,62 18,87 %

(korrigiert für 4,19 %

Beispiel 17

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(thiazol-4-carbonyl)-piperazin-1-yl]-chinazolin-Hydrochlorid

Die in der Überschrift genannte Verbindung wird aus 1,02 g Thiazol-4-carbonyl-chlorid und 2,00 g 4-Amino-6,7-dimethoxy- -2-(1-piperazinyl)-chinazolin nach den vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt. Das Produkt hat einen Schmelzpunkt von 274 bis 277 ⁰C unter Zersetzung.

Analyse C₁₀H_0nN₄-O₀S

CHN

berechnet: 49,48 4,84 19,24 %

gefunden: 49,11 4,69 19,31 %

(korrigiert für 4,47 %

709834/1017

B^e i s ρ i e 1 18

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(2-methylthiazol-4-carbonyl)-piperazin-1-yl]-chinazolin-Hydrochlorid

i .

♦ Die in der Überschrift genannte Verbindung wird nach den vorstehend beschriebenen Methoden aus 0,49 g 2-Methylthiazol-4-carbonyl-chlorid und 0,87 g 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(1-piperazinyl)-chinazolin hergestellt. Das Produkt hat einen Schmelzpunkt von 260 bis 263 ⁰C unter Zersetzung.

; Analyse C₁₉H₂₂NgO-S*HCl

. berechnet: gefunden:

(korrigiert für 2,88 % H₃O)

Beispiel 19

C	60	H	14	N	8	,64
50,	88	5,	96	1	8	,67
50,	4,	1

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(thiazol-5-carbonyl)-piperazin-1-yl]-chinazolin-Hydrochlorid

Die in der Überschrift genannte Verbindung wird nach den vorstehend beschriebenen Methoden aus 0,77 g Thiazol-5-carbonylchlorid und 1,51 g 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(1-piperazinyl)-chinazolin hergestellt. Das Produkt hat einen Schmelzpunkt von 280 bis 281 ⁰C unter Zersetzung.

Analyse C₁₈H₂₀NgO₃S-HCl

berechnet: gefunden:

(korrigiert für 2,63 %

C	,48	H	84	Cl	11	N	,23	S	34
49	,22	4,	19	8,	31	19	,49	7,	79
49	5,	8,	19	6,

709834/1017

«ft

B"e i s ρ i e 1 20

4-Amino*-6,7-dimethoxy-2- [4- (2-methylthiazol-5-carbonyl) piperazin-i-yll-chinazolin-Hydrochlorid

Die in der Überschrift genannte Verbindung wird nach den vorstehend beschriebenen Verfahren aus 0,42 g 2-Methylthiazol-5-carbonyl-chlorid und 0,75 g 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(i-piperazinyl)-chinazolin hergestellt. Das Produkt hat einen Schmelzpunkt von 294 bis 297 ⁰C unter Zersetzung.

Analyse ^cig^H22^N6^O3^S

CHN

berechnet: 50,60 5,14 18,64 %

gefunden: 50,60 4,95 18,50 %

(korrigiert für 1,96 %

Beispiel 21

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(4-methy1thiazol-5-carbony1)-piperazin-1-y1]-chinazolin-Hydrochlorid

Die in der Überschrift genannte Verbindung wird nach den vorstehend beschriebenen Verfahren aus 1,1 g 4-Methylthiazol-5-carbonylchlorid und 2,0 g 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(1-piperazinyl)-chinazolin hergestellt. Das Produkt hat einen Schmelzpunkt von 293 bis 295 ⁰C unter Zersetzung.

Analyse C₁₉H₂₂NgO₃S^HCl

berechnet: gefunden:

(korrigiert für 4,72 %

C	60	H	14	N	8	,64
50,	47	5,	78	1	8	,43
50,	4,	1

709834/1017

Um die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als antihypertensive Mittel zu bestimmen, wurden Vergleichsversuche mit Prazosin durchgeführt.

I Die nachstehende Tabelle 1 vergleicht die erfindungsgemäße Ver-J

bindung des Beispiels 1 mit Prazosin. Wie aus Tabelle 1 hervorgeht, ist ; das Produkt gemäß Beispiel 1 (nachstehend BL-5111 genannt) von vergleichbarer antihypertensiver Stärke wie Prazosin, hat jedoch keine oder nur geringe periphere a-adrenergisch blockierende Eigenschaften, wie sie Prazosin aufweist. Diese Verbindung stellt somit einen bedeutenden und uner- ι warteten technischen Fortschritt bei der Suche nach anti- ' hypertensiven Arzneimitteln dar, welche aufgrund der [ fehlenden a-adrenergisch blockierenden Wirkung nur geringe ι oder gar keine Nebenwirkungen aufweisen können. j

In Tabelle 1 wird die antihypertensive Aktivität durch orale Verabreichung an spontan hypertensiven Ratten bestimmt. Die in vitro und in vivo a-adrenergische Rezeptorenblockierungswirkung wird durch Versuche bestimmt, die im Anschluß an Tabelle 1 beschrieben sind. Beim in vitro Test wird die Inhibierung von durch Norepinephrin induzierten Kontraktionen der Samenblasen von Ratten durch BL-5111 gemessen; beim in vivo Test wird die Inhibierung durch BL-5111 von durch Norepinephrin induzierte Pressor-Reaktionen bei anästhetisierten Hunden gemessen. Bei den in vivo Tests erfolgt die Verabreichung intravenös, wobei jede Verbindung an 4 Hunden bei 2 Dosis-Reaktionen pro Hund getestet wird.

709834/1017

Tabelle I

CH₃O

CK₃O

ο -J ro

O CO co

,Verbindung

Antihypertensive Aktivität

Dosis % Blut- ED 50 Aktivitätsmg/kg· druckver- mm Hg verhältnis änderung mg/kg a-adrenergische Rezeptorenblockierungswirkung

I.V. LD

in vitro in vivo
Aktivitäts- Aktivitätsverhältnis verhältnis mg/kg

₅
^{bei Mäusen}

" Prazosin

BL-5111

0 N N

SCHr

10	-42
3	-29
1	-14
10	-41
3	-26
1	-19

2,1

2,3

1,0

36,1

0,04

45,7

Claims

M/18 072 27070&7 Patentansprüche

1./ Verbindungen der Formel I:

CiI₃O

CHoO

worin Z die Reste

R^J

Π ρ oder

N N

-S-R³

bedeutet, worin wiederum

X entweder Sauerstoff oder Schwefel bedeutet,

R und R die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt sind unter Wasserstoff, Niedrigalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Niedrigalkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Niedrigalkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und

R³ für Niedrigalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,

oder deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

709834/1 0 1 7

ORIGINAL INSPECTED

9*

2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin Z für den Rest

steht und R Niedrigalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

3. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin Z für den Rest j

• R¹

steht, worin

X entweder Sauerstoff oder Schwefel und

1 2
R und R die gleich oder verschieden sein können,

ausgewählt sind unter Wasserstoff, Niedrigalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Niedrigalkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Niedrigalkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.

4. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 3, worin X für Sauerstoff steht.

5. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 3, worin X für Schwefel steht.

709834/1017

6. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin Z für den Rest

^r1

steht, worin

X entweder für Sauerstoff oder Schwefel steht und

1 2

R und R , die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt sind unter Wasserstoff, Niedrigalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Niedrigalkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Niedrigalkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.

7. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 6, worin X Sauerstoff bedeutet.

8. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 6, worin X Schwefel bedeutet.

9. 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(oxazol-4-carbonyl)-piperazin-1-yl] -chinazolin-Hydrochlorid.

10. 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(isothiazol-4-carbonyl)-piperazin-1-y1]-chinazolin-Hydrochlorid.

709834/1017

M/18 072 - 4fr -

11. 4-Ainino-6,7-dimethoxy-2-[4-(2-methylthiazol-4-carbonyl)-piperazin-1-yl]-chinazolin-Hydrochlorid.

12. 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(2-methylthiazol-5-carbonyl)-piperazin-1-yl]-chinazolin-Hydrochlorid.

13. 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(S-methylisoxazol-S-carbonyl)-piperazin-1-yl]-chinazolin-Hydrochlorid.

14. 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(5-methylthio-1,3,4-oxadiazol- | 2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-chinazolin-Hydrochlorid. !

15. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Chinazolin-Derivat der Formel II:

CHoO

worin der Substituent "A" für -NH₂ oder NR "₂ steht, worin R' eine herkömmliche Aminoschutzgruppe ist, und der Substituent "B" für Chlor, Piperazino oder OR" steht, worin R" die Reste

F₃CC(O)-, CH₃SO₂-, F₃CSO₂-, oder Alkyl bedeutet,

mit einem Reaktionsteilnehmer, ausgewählt unter den Gruppen

O O

η η

Y-C-Z und Z - C-Piperazin

I umsetzt,

worin Y eine Carbonyl aktivierende Gruppe, wie sie für Amidierungsreaktionen typisch ist, darstellt, und

j Z ausgewählt ist unter den Resten

N N

worin

X entweder Sauerstoff oder Schwefel bedeutet,

1 2

R und R , die gleich oder verschieden sein können,

ausgewählt sind unter Wasserstoff, Niedrigalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Niedrigalkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Niedrigalkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ! und ;

R³ Niedrigalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet;

nötigenfalls die Aminoschutzgruppe R' auf an sich bekannte Weise entfernt und gewünschtenfalls das Produkt auf an sich bekannte Weise in ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.

709834/1017

16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, : daß man eine Verbindung der Formel II, worin

i A für -NH₂ und

B für Piperazino steht,

!' mit S

Y-C-Z

! umsetzt.

17. Verfahren gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung 0

Y-C-Z

verwendet, worin Z für

N- N

steht.

18. Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß R³ für Methyl steht.

19. Verfahren gemäß den Ansprüchen 16, 17 oder 18, dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, ausgewählt unter Dioxan, Chloroform, Methylenchlorid und Glyme, durchgeführt wird.

709834/10ΤΓ

M/18 072 - *Γ-

20. Verfahren gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II, worin

A für -NH₂ und B für -Cl

steht, mit O

Z-C- Piperazin
umsetzt.

21. Verfahren gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung O

Il

Z-C- Piperazin
verwendet, worin Z für

steht.

22. Verfahren gemäß Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß R³ für Methyl steht.

23. Arzneimittel in Form von Dosiseinheiten , dadurch gekennzeichnet, daß es wenigstens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 in einem üblichen pharmazeutischen Träger und/oder Formulierungsmittel
enthält.

709834/1ΤΪΤ7

24. Arzneimittel gemäß Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß Z für den Rest

steht und

R Niedrigalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

25. Arzneimittel gemäß Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß R³ für Methyl steht.

Hch