JPS584716B2 - １，３，４−オキサジアゾ−ル・アミド類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、αアドレナージツク・プロツキング活性が
一般に、周知の有力な抗高血圧剤としての２−（４−（
２−フロイル）一ピペラジン−１ーイル〕−４−アミノ
ー６・７−ジメトキシキナゾリンよりも少ない、有力な
抗高血圧剤としての新規な窒素含有複素環式カルボニル
・ピペラジニル・キナゾリンに関する。

さらに詳しく言えば、この発明は、次式を持つ化合物、 （ここにＺはアルキルチオ置換１・３・４−オキサジア
ゾール基である）またはその薬学的に受け入れられる酸
添加塩およびその製造方法に関する。

米国特許第３５１１３８６号、第３６３５．９７９号及
び第３６６３７０６号には、いくつかの４一アミノー６
・７−ジメトキシー２−〔４−（複素環−２−カルボニ
ル）一ビペラジン−１−イル〕キナゾリンを開示してい
る。

これら化合物の１つ、すなわち、これら特許の実施例Ｌ
ＸＸｎに記載されている２−Ｃ４−（２−フロイル）一
ピペラジン−１−イル〕−４−アミノー６・７−ジメト
キシキナゾリンは臨床的に有用な抗高血圧剤でありかつ
、一般名プラグシンとして世界の多くの国の市場にでて
いる。

プラゾシンの高血圧予防効能は次の２つの作用機構によ
ることはよく立証されている。

（１）血管滑平筋への直接周血管拡張効果及び（ｉｉ）
機能的周αアドレナジック・レセプタ閉塞、Ｈ．Ａｄｒ
ｉａｅｎｓｅｎの゛Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｏｎｅｒ”、
２１４、２６８（１９７５）； Ｍｒｏｃｚｅｋ等の”Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｈｅｒａｐｅ
ｕｔｉｃＲｅｓｅａｒｃｈ”、１６、７６９（１９７４
）；Ｓｃｒｉａｂｉｎ等の”Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ”
、２４、１１５０（１９６８）； Ｃｏｎｓｔａｎｔｉｎｅ等の”Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏ
ｎ：Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ａｎｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎ
ｔ，”Ｏｎｅｓｔｉ，Ｋｉｍ及びＭｏｙｅｒによる編集
：Ｇｒｕｎｅ及びＳｔｒａｔｔｏｎ，１９７３、頁４２
９−４４；及びＺａｃｅｓｔの”Ｍｅｄ．Ｊ．ｏｆ Ａ
ｕｓｔｒａｌ，ＳｐｅｃｉａｌＳｕｐｐｌｅｍｅｎｔ”
■、４（１９７５）。

プラゾシ／の初期臨床評価では前記効果はほとんど完全
になかったが、最近の報告によれば、患者の中には体位
低血圧のきびしい悪い反応を示している。

Ｂｅｎｄａｌｌ等の゛Ｂｒｉｔ．Ｍ６ｄ，Ｊ．”、７２
７（１９７５年６月２８日）；Ｒｅｅｓの゛’Ｂｒｉｔ
，Ｍｅｄ，Ｊ．”，５９３．（１９７５年９月６日）：
Ｇａｂｒｉｅｌ等の゛Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ”、１０９
５（１９７５年５月１０日）；及び、Ｂｌｏｏｍ等の”
Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｒｅｓｅａ
ｒｃｈ”１８、１４４（１９７５）。

一般に、この種の側効果はパラゾシンのα閉塞成分によ
るものと思われる。

事実、Ｒ．Ｚａｃｅｓｔは゛Ｍｅｄ．Ｊ．ｏｆ Ａｕｓ
ｔｒａｌ．、Ｓｐｅｃｉａｌ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ”
，１、４（１９７５）において、「アルファ・アドレナ
ジツクブロッキング活性が高い用量により高まれば、体
位低血圧になる」と述べている。

米国特許第３６６９９６８号及び第３７６９２８６号に
は次の式を持つ三アルコキシキナゾリンを開示している
。

ここでＲはフルイルとチェニルとを含む多数の異なる基
である。

これら特許の請求範囲は前述の特許に開示されたような
対応する６・７−ジアルコキシ化合物よりも有利である
。

従って、この化合物は「薬学的に一層好ましいプロフィ
ールを有し（たとえＱ組ドッグには非アドレノリチック
であり）、従来の対応の６・７−ジアルコキシ化合物と
は対称的に（特に水に）きわめて優れた溶解特性を有す
る」と述べている。

これら特許に開示された化合物の１つは一般名トリマゾ
シンとして知られ次の式を有する。

トリマゾシンは、抗高血圧剤として人体に活性二である
と報告されている（Ｄｅｇｕｉａ等の”Ｃｕｒｒｅｎｔ
Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ”１５、
３３９（１９７３）：Ｖｌａｃｈａｋｉｓ等の゛Ｃｕｒ
ｒｅｎｔＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ”
１７、５６４（１９７５）Ｊ）。

しかし、これはプラゾシンよりもかなり弱く、その臨床
日常投薬範囲はプラゾシンが１．５〜１５ｍｇであるの
に比べてトリマゾシンは約１５０〜５００ｍｇである。

従って、トリマゾシンは用量範囲の下端でプラゾシンよ
りも１００倍弱い。

米国特許第３５１７００５号、第３５９４４８０号及び
第３８１２１２７号には気管拡張薬剤と抗高血圧活性と
を有するピペラジニル・キナゾリンが記載され、たとえ
ば、化合物は、次式で表わす。

ここでＡとＢは各々アルコキシ等で、Ｒ′は水素または
アルキルＡＲ′は水素または、アルキル、ベンゾイル等
ラジカルである。

米国特許第３９２０６３６号には抗高血圧剤としてホモ
ピペラジノ・キナゾリンが記載され、たとえば、化合物
の式は次のとおりである。

米国特許第３７８００４０号には次式で表わす化合物の
ような抗高血圧剤として有用な化合物が開示されている
。

オランダ特許出願７２０６０６（ＣＡ，７８、７２１８
０ｓ）には次の機構によりフエニル・リチウムを存在さ
せて対応の０−アミノベンゾニトリルを処理することに
よって、プラゾシン等アミノキナゾリンの調整方法が記
載されている。

ここにＲ２Ｎは基４−（２−フロイル）−１−ピペラジ
ニルである。

本発明は、次式を有する化合物、 〔式中のＲ３は１から６の炭素原子を持つ（低級：アル
キルである〕またはその薬学的に受け入れられる酸添加
塩であり、プロアゾシンに匹敵する抗高血圧効能を有す
るが一般にプラゾシンが示す周αアドレナジツク閉塞性
の弱い、化合物を提供する。

すなわち本発明の化合物は次式を持つ化合物、〔ここで
Ｒは１から６の炭素原子を持つ（低級）アルキルである
〕及びその薬学的に受け入れられる酸添加塩である。

これら化合物はプラゾシンに匹敵する抗高血圧効能を有
するがプラグシンが示す周αアドレナジツク閉塞性はほ
とんどまたは全くない。

これら化合物は、そのアドレノリチック活性の欠陥によ
り副効果はほとんどまたは全くない。

この発明のもつとも好ましい化合物は、上記の式中のＲ
がメチルである化合物すなわち４−アミノー６・７−ジ
メトキシー２−｛４−（５−メチルチオ−１・３・４−
オキサジアゾール−２−カルボニル）ピペラジン−１−
イル〕−キナゾリンおよびその酸添加塩である。

式■における化合物の酸添加塩を述べるのにここに使用
される「薬学的に受け入れられる」とはいろいろな比較
的非毒性無機または有機酸のアニオン類を有する塩をい
う。

アニオンは塩の毒性またはその薬学的活性にはそれほど
寄与しない。

このような塩の例として、酢酸、乳酸、レブリン酸コハ
ク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、グルクロン酸、
アスコルビン酸、安息香酸、ケイ皮酸フマル酸、硫酸、
リン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルファミ
ツク；メタンスルホン酸ベンジンスルホン酸，ｐ−｝ル
エンスルホン酸等スルフイン酸及び関連の酸により形成
されたものがある。

一酸添加塩は、酸の化学当量が１つまたは、もし、二酸
添加塩が望ましい場合には酸の化学当量を少なくとも２
つとした反応不活性有機溶剤中で遊離塩基溶液または懸
濁液を処理することによって従来の方法で調製すること
ができる。

塩の単離には従来の濃縮または結晶技術が使用される。

この発明はまた、次式を持つ化合物の調整方法を提供す
る。

ここにＺはアルキルチオ置換１・３・４−オキザジアゾ
ール基である。

また該化合物の非毒性な薬学的に受け入れられる酸添加
塩も含まれる。

本発明によれば、式■の化合物は、式■のキナゾリン誘
導体を反応し、 ここで、置換基ｕＡ９は一ＮＨ２またはーＮＲ′２で、
ここに、Ｒ′２は普通のアミン保護基で、置換基１Ｂ”
は塩素、ピペラジノまたはＯＲ’で、ここで、Ｒ″はラ
ジカルＦ３ＣＣ（０）−、ＣＨ３ＳＯ２−、Ｆ３ＣＳＯ
２−、またはアルキルＳ０２−とじ反応試剤はＹ−Ｃ−
ＺとＺ−Ｃ−ピペラジンとから成る群から選ばれ、ここ
で、Ｙはアミド化反応に典型的に使用されるカルボニル
活性基で、ＺはＮ−Ｎ 炭素原子を持つ（低級）アルキルであり、必要に応じて
、周知の手段でアミン保護基Ｒ′２を除去し、所望によ
り、それ自身公知の方法で製品を無毒な薬学的に受け入
れられる酸添加塩を変えることから成る方法によって調
製される。

等式１−５に示す下記反応機構は上記方法による本発明
の化合物調整に実施される種々の総合ルートを示してい
る。

等式１ この方法の実施例において、 ルキル基で、反応は常温でジオキサン、クロロホルム、
メチレン塩化物、グリム等の不活性溶剤中で、及び（ま
たは）反応を完全にするため還流で加熱することにより
行われる。

他の実施例において、Ｙは塩素で、Ｚは ■３で、反応はジオキサンで行 われる。

等式２ アミン保護基Ｒ′２はその後、従来の手段により化合物
１Ｈａ）から除去して製品化合物■を得る。

等式４ 等式３の反応のように、アミン保護基Ｒ／２は従来の手
段により化合物Ｉａから除去され製品化合物■を得る。

等式５ 本発明の化合物はまた下記の反応シーケンスによって調
整される。

実施例 １ ４−アミノー６・７−ジメトキシー２−｛４−（５−メ
チルチオ−１・３・４−オキサジアゾール−２−カルボ
ニル）一ピペラジン−１−イル〕−キナゾリン塩酸塩 ジオキサン（１０Ｔｌ）中の５メチルチオ−１・３・４
−オキサジアゾール−２−カルボニル塩化物（０．６０
グ、３．３６ｍモル）溶液をジオキサン（１００ｒｌ）
中の４−アミノー６・７−ジメトキシ−２−（１−ピペ
ラジニル）キナゾリン（０．９７２グ、３．３６ｍモル
）溶液に添加した。

得られた混合物を常温で６５時間攪拌した後、３０分間
還流加熱した。

表題化合物（１．５６ｆ）をろ過した。

メタノールよりの再結晶を、分解により２８０〜２８５
℃のＭ．Ｐ．を有する製品に付与した。

Ｃ１８Ｈ２１Ｎ７０４Ｓ−ＨＣ１の分析値：Ｃ、４６．
２０；Ｈ，４．７４；Ｃｌ、７．５８；Ｎ，２０．９６
；Ｓ，６．８５ 結果：Ｃ、４６．２０；Ｈ，４．７４；Ｃｌ、７．５８
；Ｎ，２０．９６；Ｓ，６．８５ 実施例 ２ ４−アミノ−６・７−ジメトキシ−２−〔４−（５−エ
チルチオ−１・３・４−オキサジアゾール−２−カルボ
ニル）一ピペラジン−１−イル〕−キナゾリン塩酸塩 実施例１に記載の方法に従い、表題化合物を５−エチル
チオ−１・３・４−オキサジアゾールー２一カルボニル
塩化物（０．７９グ、４．１ｍモル）と４−アミノー６
・７−ジメトキシ−２−（１一ピペラジニル）キナゾリ
ン（１．１９Ｐ、４．１ｍモル）で調整した。

製品は２４６〜２４８．５℃のＭ．Ｐ．があった。

Ｃ１９Ｈ２３Ｎ７０４Ｓ−ＨＣＩの分析値：Ｃ、４７．
３４；Ｈ，５．０２；Ｎ，２０．３４；Ｓ，６．６５結
果；Ｃ，４７．３７；Ｈ，４．７６；Ｎ，２０．１５；
Ｓ、６．７１．（４．１１％Ｈ２０に修正した）実施例
３ ４−アミノ−６・７−ジメトキシー２−〔４−（５−イ
ソプロピルチオー１・３・４−オキサジアゾール−２−
カルボニル）一ピペラジン−１−イル〕−キナゾリン塩
酸塩 実施例１の手順に従い表題化合物を５−イソプロピルチ
オー１・３・４−オキサジアゾール−２−カルボニル塩
化物（１．５４Ｐ、７．５ｍモル）と４−アミノー６・
７−ジメトキシー２−（１−ピペラジニル）キナゾリン
（２．１ｇ，７．５ｍモル）で調整した。

製品は分解による２６０〜２６３℃のＭ，Ｐ，があった
。

Ｃ２ｏＨ２．Ｎ７０４Ｓ−ＨＣＩの分析値：Ｃ，４８．
４３；Ｈ，５．２８；Ｎ１１９．７７ 結果；Ｃ，４８．０５；Ｈ，５．２０；Ｎ，１９．６１
，実施例 ４ ４−アミノー６・７−ジメトキシー２−〔４−（５−ｎ
−プロピルチオー１・３・４−オキサジアゾール−２−
カルボニル）一ピペラジン−１−イル〕−キナゾリン塩
酸塩 実施例１の手順に従い表題化合物を５−ｎ−プロピルチ
オー１・３・４−オキサジアゾール−２−カルボニル塩
化物（１．６８ｙ、８．１６ｍモル）と４−アミノー６
・７−ジメトキシー２−（１−ピペラジニル）キナゾリ
ン（２．３６ｇ、８．１６ｍモル）で調整した。

製品は分解による２３０〜２４５℃のＭ．Ｐ．があった
。

Ｃ２ｏＨ２５Ｎ７０４Ｓ−ＨＣｌの分析値：Ｃ、４８．
４３；Ｈ，５．２５；Ｎ１１９．７７ 結果；Ｃ，４８．１１；Ｈ、５．３５；Ｎ、１９．６５
．実施例 ５ ４−アミン−６・７−ジメトキシ−２−Ｃ４−（５−ｎ
−プチルチオ−１・３・４−オキサジアゾール−２−カ
ルボニル）−ピペラジン−１ーイル〕−キナゾリン塩酸
塩 実施例１０手順に従い表題化合物を５−ｎ−プチルチオ
−１・３・４−オキサジアゾール−２一カルボニル塩化
物と４−アミノ−６・７−ジメトキシー２−（１−ピペ
ラジニル）キナゾリンで調整した。

実施例 ６ ４−アミノー６・７−ジメトキシ−２−（４−（５−メ
チルチオ−１・３・４−オキサジアゾール−２−カルボ
ニル）ｑペラジン−１−イル〕一キナゾリン ■−ブタノール（８００ｍｌ）中の４−（５−メチルチ
オ−１・３・４−オキサジアゾール−２一カルボニル）
ピペラジン（１２５Ｐ、０．５４８モル）溶液に４−ア
ミノ−２−クロロ−６・７−ジメトキシキナゾリン（１
２５Ｐ、０．５２２モル）を添加し、混合物を３時間攪
拌および環流加熱した。

次いでこれを２０℃に冷却し、固体生成物を沢過により
回収し、■ブタノール（４００ｍｌ）ｅ洗って５０℃で
真空乾燥した。

表題化合物の収量はその塩酸塩（淡黄色粉末）として２
３３．８ｆ（収率９５．９％）であった。

ＨＰＬＣは９６．８％の純度を示した。

上記の塩酸塩を次のようにして遊離塩基に転化した。

上記の塩酸塩（２３３．１）および２−グロパノール（
２．３７）を室温でかくはんして、ＩＭの水酸化アンモ
ニウム（６ＱＯｍｌ）をこれに加えた。

２％時間攪拌した後、固体を沢過により集め、２−グロ
パノール／水（８０：２０）（５８０ｎｌ）で洗い、真
空乾燥して灰白色粉末をえた。

この遊離塩基の収量は（一水和物として）２０８．３２
（収率９２．８％）であった。

ＨＰＬＣは９８．８％の純度を示した。

抗高血圧剤としてのこの発明による化合物の効能を定め
るため、これら製品をプラグシンと比較して試験を行っ
た。

下記表■は実施例１の製品とプラゾシンとの比較を示す
。

表■に示すように、実施例１で得られた製品、上部（以
下ＢＬ−５１１１と言う）はプラグシンに比較して同等
な抗高血圧剤効能を有するが、プラゾシンが示す周αア
ドレナジツク性はほとんどまたは全くない。

従って、この製品はそのαアドレナジツク閉塞活性の欠
陥により副効果の潜在性がほとんどまたは全くない長い
間求めていた有力な高血圧予防薬の著しい予期せざる進
歩を示す。

表■において、抗高血圧剤活性は任意の高血圧ねずみに
たいする口部投薬により測定し、試験管の中で及び生物
体中において、αアドレナジツク・リセプタ閉塞効果を
表■に記載の試験によって測定した。

試験管の中の試験において、ねずみの生殖小胞のノレピ
ネフリンによる収縮のＢＬ一５１１１による抑止を測定
し、生物体中の試験において、麻酔をかげた犬のノレピ
ネフリンによるプレツサ応答の抑止を測定した。

生物体中の試験を、静脈投薬により行い、各犬について
２つの用量応答結果が得られるように各化合物を４頭の
犬について試した。

隔離ねずみの生殖小胞吟味 Ｄａｎｇｄｎ等の”Ｉｎｔ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．１、４：２１９（１９６５）によれば、ねず
みの生殖小胞は、αレセプタを活性化する化合物に著し
く応答するが、βレセプタを活性化する化合物に比較的
感しない組織であると記載されている。

Ｌｉｅｔｃｈ等の”Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
．”９：２３６（１９５４）によれば、αレセプタ閉塞
薬の比較吟味において隔離ねずみの生殖小胞を使用し、
本研究をその手順の変形を使用して行った。

目方が約３００１の雄のロングエバンスねずみをぎ性に
して頭を強く打った。

生殖小胞は除去され、変性タイロード溶液を含む浅ざら
に移した。

小胞の中身を、１対のピンセットで軽くしぼって空にし
た。

小胞の両端に絹糸（４−０）を取り付け、変性酸素化タ
イロード溶液（ダラム／リットル：ＮａＣ１８、ＫＣ１
０．２、ＣａＣｌ２０．２６、ＮａＨＣＯ３１、Ｎａ２
ＨＰＯ４０．０５７５、グルコース０．５及びＭｇＣｌ
２０．０２）を含む２０ｒｌの筋室につるした。

浴流体を恒温調整した隔離機関組織浴で３７℃に保った
。

収縮を力変位変換器によって等犬に記録し、記録はペツ
クマンＲＰダイノグラフで示した。

レノピネフリン（ＮＥ）を、３インチ２０ゲージの針に
取り付けた１ｍｌのスポイトで０，１〜Ｑ．４ｍｌの容
量の筋室に添加した。

ＮＥと試験化合物とを脱イオン化水に溶解した。

試験化合物を存在させＮＥ用量応答カーブのみが得られ
た。

収縮が最犬になるまでＮＥをストリップに接触させてお
いた。

その後、ストリップをく１５〜３０秒間散布流体で洗浄
し、次のＮＥを供給する前に調整液を基線に帰した。

完全な用量応答が得られるまで、部増分を同じ方法で浴
中に注入した。

調整ＮＥ用量応答を得るために使用した生殖小胞を捨て
て、新しい調整液を組織浴に入れて試験化合物を評価し
た。

試験化合物を分散流体（１０ナノグラム／ｍｌ）に直接
添加し、ＮＥ用量応答が測定されない前に、ストリップ
を少なくとも１０分間浴媒体に接触させておいた。

ＮＥのＥＤ５０値はＦｉｎｎｅｙのｚＰｒｏｂｉｔＡｎ
ａｌｙｓｉｓ”第２版、ケンブリッジ（１９６４）に記
載された退化分析により得られた。

最小４本のストリップと少なくとも４用量を用いて退化
線を算出した。

ＥＤ５０値は最大収縮の５０％と同様な収縮を生ずるＮ
Ｅの濃度として定義される。

ＢＬ−５１１１のαアドレナジツク閉塞活性とパラゾシ
ンの該活性との比を次のように算出した。

つぎにＢＬ−５１１１のため得られた値はプラゾシンの
ため得られた値の比として表わした。

活性化一％ＮＥ変化−ＢＬ５１１１／％ＮＥからの変化
−プラゾシンＮＥと、プラゾシンと、ＢＬ−５１１１と
によつ得られた結果を要約すれば表■の通りである。

これらデータは、１０ｎａｎｏ／ｍｌの濃度で、プラゾ
シンはＮＥの刺戟性活性にたいする隔離したねずみの生
殖小胞の感度を約６倍減少させたが、ＢＬ−５１１１は
この点では本質的に不活性であつた、ことを明らかに示
している。

結論として、ＢＬ−５１１１の有するプラゾシンのαア
ドレナジツク閉塞活性は１％以下である。

αアドレナジツク閉塞剤にたいする麻酔をかげた犬の吟
味Ｎａｓｈ，Ｃ．Ｂ．”Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａ
ｌＲｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ”
，４：４２３、（１９６９）とＭａｘｗｅｌｌ，Ｒ．Ａ
，の゛ＤｒｉｌｌｓＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｉｎ
Ｍｅｄｉｃｉｎｅ”（１９７１）、第６８３頁によれば
、麻酔をかげた犬では、αアドレナジツク閉塞剤は静脈
ノレピネフリンの血圧上昇効果に反作用することを示し
ている。

従って、麻酔をかけた犬のノレピネフリンに応答する血
圧は薬のαアドレナジツク・レセグタ閉塞性の比較吟味
として使用された。

ナトリウム・ペントバービタル、３０ ｍｙ／ｋｇ・■で麻酔をかげた雑種犬で実験を行った３
左の大腿部動脈をカニュールして大動脈血圧を記録し、
大腿部血管をカニュールして投薬した。

すべての動物に両側迷走神経切断を行った。

レノピネフリン（０．０１〜１μｉ／ｋｇ）の用量を増
大投与してノレピネフリンの用量・応答曲線を得た。

次に、試験薬（プラゾシン、ＢＬ−５１１１）を３ｍｇ
／ｋｙ投与した。

約３０分後、再びＩＶ．ノレピ４フリン（０．０１〜１
０μｇ／ｋｇ）について用量・応答曲線を作った。

血圧をＨｇの５０ｍｍ増大した（コンフイデンス限界が
９５％の）ノレピネフリンの用量がプラグシンとＢＬ−
５１１１の前後に用量・応答曲線分析から得られた。

ＢＬ−５１１１のαアドレナジツク閉塞活性とプラゾシ
ンの該活性との比は次の通りであった。

ノレピネフリン、プラゾシン及びＢＬ−５１１１により
得られた結果を要約すれば表■のようになる。

結果をみると、ＢＬ−５１１１はα−アドレナジック閉
塞を３ｎ９／ｋｇｉＶにする活性がプラグシンよりも約
３０倍少ないことを示している。

毒性試験 ＢＬ−５１１１（この化合物の構造式については前述の
表１を参照されたい）のレブリン酸塩および塩酸塩につ
いて毒性試験を行なった。

その結果は次の表■に示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 次式を有する化合物 〔式中のＲ３は１から６の炭素原子を持つ（低級）アル
   キルである〕またはその薬学的に受け入れられる酸添加
   塩。 ２ Ｒ３が１から４の炭素原子を有する（低級）アルキ
   ルである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ ４−アミノー６・７−ジメ１キシ−２−〔４※ー（
   ５−メチルチオ−１・３・４−オキサジアゾール−２−
   カルボニル）一ピペラジン−１−イル〕キナゾリンまた
   はその薬埋的に受け入れられる酸添加塩である前記特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ 次式を有する化合物 〔式中Ｒ３は１から６の炭素原子を持つ（低級）アルキ
   ルである〕またはその無毒な薬学的に受け入れられる酸
   添加塩の製造方法にして、該方法が、次式のキナゾリン
   誘導体 〔ここで、置換基ｕＡ９はーＮＨ２であり、置換基ｌＢ
   １はピペラジノである〕を式Ｙ−Ｃ−ＺＣここで、Ｙは
   アミド化反応に使用されるカルボニルＮ−Ｎ に、Ｒ３は１から６の炭素原子を持つ（低級）アルキル
   である〕をもつ反応剤と反応させ、所望により生成物を
   無毒な薬学的に受け入れられる酸添加塩に変えることか
   ら成る製造方法。 ５ 次式を有する化合物 〔式中のＲ３は１から６の炭素原子を持つ（低級）アル
   キルである〕またはその無毒な薬学的に受け入れられる
   酸添加塩の製造方法にして、該方法が、次式のキナゾリ
   ン誘導体 〔ここで、置換基＋４Ａ５は一ＮＨ２であり、置換基“
   Ｂｕは塩素またはＯＲ’で、ここでＲ”はラジカルＦ３
   ＣＣ（０）一、ＣＨ３ＳＯ２−、Ｆ３ＣＳ０２−または
   アルキルＳＯ２−である〕を式Ｚ−Ｃ−ピペラＮ−Ｎ ここに、Ｒ３は１から６の炭素原子を持つ（低級）アル
   キルである〕をもつ反応剤と反応させ、所望により生成
   物を無毒な薬学的に受け入れられる酸添加塩に変えるこ
   とから成る製造方法。 ６ Ｒ３がメチルである特許請求の範囲第４項記載の方
   法。 ７ 該方法を、ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレ
   ン及びグリムから成る基から選んだ不活性溶剤を存在さ
   せて行う特許請求の範囲第４項または第６項に記載の方
   法。 ８ 式Ｈの化合物におげるＢがーＣｌである特許請求の
   範囲第５項記載の方法。 ９ Ｒ３がメチルである特許請求の範囲第８項記載の方
   法。 １０ 咄乳動物に投薬されるデイスエージ・ユニット形
   態の杭高血圧剤において、次式を持つ化合物〔式中のＲ
   ３は１から６の炭素原子を持つ（低級）アルキルである
   〕またはその薬学的に受け入れられる酸添加塩からなる
   抗高血圧剤。 １１ Ｒ３が１から４の炭素原子を持つ（低級）アルキ
   ルである特許請求の範囲第１０項記載の抗高血圧剤。 １２ Ｒ３がメチルである特許請求の範囲第１１項記載
   の抗高血圧剤。