JPH04264030A

JPH04264030A - 抗喘息剤

Info

Publication number: JPH04264030A
Application number: JP2483991A
Authority: JP
Inventors: Toshio Asano; 浅野　敏雄; Akio Kajiwara; 梶原　明朗
Original assignee: Asahi Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Asahi Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1991-02-19
Filing date: 1991-02-19
Publication date: 1992-09-18
Anticipated expiration: 2018-05-19
Also published as: JP3408546B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗喘息剤に関するもの
である。特には、以下に記す一般式（Ｉ）で示される化
合物またはその酸付加塩を有効成分とする抗喘息剤に関
する。

【０００２】

【従来の技術】従来、喘息等の治療剤として、例えばテ
オフィリン製剤等数多くの抗喘息性を有する薬剤が報告
されているが未だ画期的なものは見出されていない。ま
た、一般式（Ｉ）で示される化合物が、血管平滑筋弛緩
作用、血流増加作用、血圧降下作用を示し、血管拡張薬
、脳循環改善剤、狭心症治療薬、血圧降下剤、脳心血管
系の血栓症の予防および治療、脳機能改善等において有
効な物質であることは既に公知である（例えば特開昭５
７−１５６４６３号、５７−２００３６６号、５８−１
２１２７８号、５８−１２１２７９号、５９−９３０５
４号、６０−８１１６８号、６１−１５２６５８号、６
１−２２７５８１号、特開平２−２５６６１７号など参
照）。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、気管
拡張作用にすぐれた抗喘息剤を提供することを目的とす
るものである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、一般式（
Ｉ）で示される化合物について研究を重ねた結果、該化
合物が上記血管平滑筋弛緩作用、血流増加作用、血圧降
下作用、脳機能改善作用など従来知られている作用から
は全く予期できない抗喘息効果を有していることを見出
し、本発明を完成した。すなわち、本発明は、下記一般
式（Ｉ）で示される化合物またはその酸付加塩を有効成
分とする抗喘息剤を提供するものである。

【０００５】

【化３】

【０００６】（式中、Ｒ１　は水素、塩素または水酸基
を表し、Ｒ１　が水素のとき、Ａは無置換もしくは炭素
に結合する水素が炭素数１ないし１０個のアルキル基、
アリール基、またはアラルキル基で置換されている炭素
数２ないし６個のアルキレン基、Ｒ２　は水素原子、Ｒ
３は水素原子もしくは炭素数１ないし６個の直鎖もしく
は枝分れを有するアルキル基、アリール基、アラルキル
基、Ｒ４　は水素原子もしくは炭素数１ないし６個の直
鎖もしくは枝分れを有するアルキル基、アリール基、ア
ラルキル基、またはベンゾイル基、シンナミル基、シン
ナモイル基、フロイル基、

【０００７】

【化４】

【０００８】あるいは、Ｒ２　、Ｒ３　は互いに直接結
合して、無置換もしくは炭素数１ないし１０個のアルキ
ル基、またはフェニル基、ベンジル基で置換されている
炭素数４個以下のアルキレン基、あるいは、Ｒ３　、Ｒ
４　は直接もしくは酸素原子を介して結合し、隣接する
窒素原子とともに複素環を形成する基を表す。Ｒ１　が
塩素または水酸基のとき、Ａは無置換もしくは炭素に結
合する水素が炭素数１ないし６個のアルキル基で置換さ
れている炭素数２ないし６個のアルキレン基、Ｒ２　、
Ｒ３　は水素原子、炭素数１ないし６個の直鎖もしくは
枝分れを有するアルキル基であるか、または互いに直接
結合し、炭素に結合した水素原子が炭素数１ないし６個
のアルキル基で置換されてもよいエチレン基、トリメチ
レン基を表し、Ｒ４　は水素原子、炭素数１ないし６個
のアルキル基またはアミジノ基を表す。但しＮ−（２−
グアニジノエチル）−５−イソキノリンスルホンアミド
を除く。）本発明において、一般式（Ｉ）で示される具
体的化合物としては、例えば、次の化合物を挙げること
ができる。（１）　　１−（５−イソキノリンスルホニル）ホモピ
ペラジン（２）　　１−（５−イソキノリンスルホニル）−２−
メチルホモピペラジン（３）　　１−（５−イソキノリンスルホニル）−３−
メチルホモピペラジン（４）　　１−（５−イソキノリンスルホニル）−６−
メチルホモピペラジン（５）　　１−（５−イソキノリンスルホニル）−２，
３−ジメチルホモピペラジン（６）　　１−（５−イソキノリンスルホニル）−３，
３−ジメチルホモピペラジン（７）　　１−（５−イソキノリンスルホニル）−３−
エチルホモピペラジン（８）　　１−（５−イソキノリンスルホニル）−３−
プロピルホモピペラジン（９）　　１−（５−イソキノリンスルホニル）−３−
イソブチルホモピペラジン（１０）１−（５−イソキノリンスルホニル）−３−フ
ェニルホモピペラジン（１１）１−（５−イソキノリンスルホニル）−３−ベ
ンジルホモピペラジン（１２）１−（５−イソキノリンスルホニル）−６−エ
チルホモピペラジン（１３）１−（５−イソキノリンスルホニル）−６−プ
ロピルホモピペラジン（１４）１−（５−イソキノリンスルホニル）−６−ブ
チルホモピペラジン（１５）１−（５−イソキノリンスルホニル）−６−ペ
ンチルホモピペラジン（１６）１−（５−イソキノリンスルホニル）−６−ヘ
キシルホモピペラジン（１７）１−（５−イソキノリンスルホニル）−６−フ
ェニルホモピペラジン（１８）１−（５−イソキノリンスルホニル）−６−ベ
ンジルホモピペラジン（１９）１−（５−イソキノリンスルホニル）−４−メ
チルホモピペラジン（２０）１−（５−イソキノリンスルホニル）−４−エ
チルホモピペラジン（２１）１−（５−イソキノリンスルホニル）−４−プ
ロピルホモピペラジン（２２）１−（５−イソキノリンスルホニル）−４−ブ
チルホモピペラジン（２３）１−（５−イソキノリンスルホニル）−４−ヘ
キシルホモピペラジン（２４）Ｎ−（２−アミノエチル）−１−クロル−５−
イソキノリンスルホンアミド（２５）Ｎ−（４−アミノブチル）−１−クロル−５−
イソキノリンスルホンアミド（２６）Ｎ−（２−アミノ−１−メチルエチル）−１−
クロル−５−イソキノリンスルホンアミド（２７）Ｎ−
（２−アミノ−１−メチルペンチル）−１−クロル−５
−イソキノリン（２８）Ｎ−（３−アミノ−２−メチルブチル）−１−
クロル−５−イソキノリンスルホンアミド（２９）Ｎ−
（３−ジ−ｎ−ブチルアミノプロピル）−１−クロル−
５−イソキノリンスルホンアミド（３０）Ｎ−（Ｎ−シ
クロヘキシル−Ｎ−メチルアミノエチル）−１−クロル
−５−イソキノリンスルホンアミド（３１）Ｎ−（２−グアニジノエチル）−１−クロル−
５−イソキノリンスルホンアミド（３２）Ｎ−（４−グアニジノブチル）−１−クロル−
５−イソキノリンスルホンアミド（３３）Ｎ−（２−グアニジノ−１−メチルエチル）−
１−クロル−５−イソキノリンスルホンアミド（３４）
Ｎ−（１−グアニジノメチルペンチル）−１−クロル−
５−イソキノリンスルホンアミド（３５）Ｎ−（２−グ
アニジノ−３−メチルブチル）−１−クロル−５−イソ
キノリンスルホンアミド（３６）Ｎ−（３−グアニジノ
−２−メチルプロピル）−１−クロル−５−イソキノリ
ンスルホンアミド（３７）Ｎ−（４−グアニジノ−３−
メチルブチル）−１−クロル−５−イソキノリンスルホ
ンアミド（３８）２−メチル−４−（１−クロル−５−
イソキノリンスルホニル）ピペラジン（３９）２−エチル−４−（１−クロル−５−イソキノ
リンスルホニル）ピペラジン（４０）２−イソブチル−４−（１−クロル−５−イソ
キノリンスルホニル）ピペラジン（４１）２，５−ジメチル−４−（１−クロル−５−イ
ソキノリンスルホニル）ピペラジン（４２）１−メチル−４−（１−クロル−５−イソキノ
リンスルホニル）ピペラジン（４３）１−アミジノ−４−（１−クロル−５−イソキ
ノリンスルホニル）ピペラジン（４４）１−アミジノ−４−（１−クロル−５−イソキ
ノリンスルホニル）ホモピペラジン（４５）１−アミジノ−３−メチル−４−（１−クロル
−５−イソキノリンスルホニル）ピペラジン（４６）１
−アミジノ−２，５−ジメチル−４−（１−クロル−５
−イソキノリンスルホニル）ピペラジン（４７）Ｎ−（
２−アミノエチル）−１−ヒドロキシ−５−イソキノリ
ンスルホンアミド（４８）Ｎ−（４−アミノブチル）−１−ヒドロキシ−
５−イソキノリンスルホンアミド（４９）Ｎ−（２−アミノ−１−メチルエチル）−１−
ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホンアミド（５０）
Ｎ−（２−アミノ−１−メチルヘプチル）−１−ヒドロ
キシ−５−イソキノリンスルホンアミド（５１）Ｎ−（
３−アミノ−２−メチルブチル）−１−ヒドロキシ−５
−イソキノリンスルホンアミド（５２）Ｎ−〔３−（Ｎ
，Ｎ−ジブチルアミノ）プロピル〕−１−ヒドロキシ−
５−イソキノリンスルホンアミド（５３）Ｎ−〔２−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル
アミノエチル〕−１−ヒドロキシ−５−イソキノリンス
ルホンアミド（５４）Ｎ−（２−グアニジノエチル）−１−ヒドロキ
シ−５−イソキノリンスルホンアミド（５５）Ｎ−（４−グアニジノブチル）−１−ヒドロキ
シ−５−イソキノリンスルホンアミド（５６）Ｎ−（２−グアニジノ−１−メチルエチル）−
１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホンアミド（５
７）Ｎ−（１−グアニジノメチルペンチル）−１−ヒド
ロキシ−５−イソキノリンスルホンアミド（５８）Ｎ−
（２−グアニジノ−３−メチルブチル）−１−ヒドロキ
シ−５−イソキノリンスルホンアミド（５９）Ｎ−（３
−グアニジノ−２−メチルプロピル）−１−ヒドロキシ
−５−イソキノリンスルホンアミド（６０）Ｎ−（４−
グアニジノ−３−メチルブチル）−１−ヒドロキシ−５
−イソキノリンスルホンアミド（６１）２−メチル−４
−（１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホニル）ピ
ペラジン（６２）２−エチル−４−（１−ヒドロキシ−５−イソ
キノリンスルホニル）ピペラジン（６３）２−イソブチル−４−（１−ヒドロキシ−５−
イソキノリンスルホニル）ピペラジン（６４）２，５−ジメチル−４−（１−ヒドロキシ−５
−イソキノリンスルホニル）ピペラジン（６５）１−メ
チル−４−（１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホ
ニル）ピペラジン（６６）１−アミジノ−４−（１−ヒドロキシ−５−イ
ソキノリンスルホニル）ピペラジン（６７）１−アミジノ−４−（１−ヒドロキシ−５−イ
ソキノリンスルホニル）ホモピペラジン（６８）１−ア
ミジン−３−メチル−４−（１−ヒドロキシ−５−イソ
キノリンスルホニル）ピペラジン（６９）１−アミジノ
−２，５−ジメチル−４−（１−ヒドロキシ−５−イソ
キノリンスルホニル）ピペラジン（７０）Ｎ−（２−メ
チルアミノエチル）−１−クロル−５−イソキノリンス
ルホンアミド（７１）Ｎ−（２−エチルアミノエチル）−１−クロル
−５−イソキノリンスルホンアミド（７２）Ｎ−（２−プロピルアミノエチル）−１−クロ
ル−５−イソキノリンスルホンアミド（７３）Ｎ−（２−ブチルアミノエチル）−１−クロル
−５−イソキノリンスルホンアミド（７４）Ｎ−（２−ヘキシルアミノエチル）−１−クロ
ル−５−イソキノリンスルホンアミド（７５）１−（１−クロル−５−イソキノリンスルホニ
ル）ピペラジン（７６）１−（１−クロル−５−イソキノリンスルホニ
ル）ホモピペラジン（７７）Ｎ−（２−メチルアミノエチル）−１−ヒドロ
キシ−５−イソキノリンスルホンアミド（７８）Ｎ−（
２−エチルアミノエチル）−１−ヒドロキシ−５−イソ
キノリンスルホンアミド（７９）Ｎ−（２−プロピルア
ミノエチル）−１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスル
ホンアミド（８０）Ｎ−（２−ブチルアミノエチル）−
１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホンアミド（８
１）Ｎ−（２−ヘキシルアミノエチル）−１−ヒドロキ
シ−５−イソキノリンスルホンアミド（８２）１−（１
−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホニル）ピペラジ
ン（８３）１−（１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスル
ホニル）ホモピペラジン（８４）１−（５−イソキノリンスルホニル）−４−メ
チルピペラジン（８５）１−（５−イソキノリンスルホニル）−４−ｎ
−ヘキシルピペラジン（８６）１−（５−イソキノリンスルホニル）−４−シ
ンナミルピペラジン（８７）１−（５−イソキノリンスルホニル）ピペラジ
ン（８８）Ｎ−（２−アミノエチル）−５−イソキノリン
スルホンアミド（８９）Ｎ−（４−アミノブチル）−５−イソキノリン
スルホンアミド（９０）Ｎ−（３−ジ−ｎ−ブチルアミノプロピル）−
５−イソキノリンスルホンアミド（９１）１−（５−イソキノリンスルホニル）−３−メ
チルピペラジン（９２）１−（５−イソキノリンスルホニル）−３−イ
ソブチルピペラジン（９３）１−（５−イソキノリンスルホニル）−２，５
−ジメチルピペラジン（９４）Ｎ−（３−グアニジノ−２−フェニルプロピル
）−５−イソキノリンスルホンアミド（９５）Ｎ−（６
−グアニジノ−１−メチルヘプチル）−５−イソキノリ
ンスルホンアミド（９６）２−〔２−（５−イソキノリンスルホンアミド
）エチルアミノ〕−２−イミダゾリン（９７）２−アミ
ジノ−１−（５−イソキノリンスルホニル）ピペラジン（９８）４−アミジノ−２，５−ジメチル−１−（５−
イソキノリンスルホニル）ピペラジン（９９）４−アミジノ−１−（５−イソキノリンスルホ
ニル）ホモピペラジン（１００）４−（Ｎ１　，Ｎ２　−ジメチルアミジノ）
−１−（５−イソキノリンスルホニル）ピペラジン（１
０１）４−アミジノ−３−ブチル−１−（５−イソキノ
リンスルホニル）ピペラジン（１０２）４−ヘキシル−１−（５−イソキノリンスル
ホニル）エチレンジアミン（１０３）Ｎ−（４−グアニジノブチル）−５−イソキ
ノリンスルホンアミドまた、前記一般式（Ｉ）で示されるイソキノリン誘導体
の酸付加塩は、薬学上許容される非毒性の塩であって、
例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等の無機酸、
および酢酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、フマ
ル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸等の有機酸を挙げ
ることができる。

【０００９】本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は
、公知の方法、例えば、特開昭５７−１５６４６３号，
５７−２００３６６号，５８−１２１２７８号，５８−
１２１２７９号，５９−９３０５４号，６０−８１１６
８号，６１−１５２６５８号，６１−２２７５８１号等
に記載されている方法により合成することができる。一
般式（Ｉ）に示される化合物またはその酸付加塩を抗喘
息剤として用いる場合、単独または薬剤として許容され
うる担体と複合して投与される。その組成は、投与経路
や投与計画等によって決定される。

【００１０】投与量は患者の年令、健康状態、体重、症
状の程度、同時処置があるならばその種類、処置頻度、
所望の効果の性質等により決定される。治療量は一般に
、非経口投与で０．０１〜２０ｍｇ／Ｋｇ・日、経口投
与で０．０２〜４０ｍｇ／Ｋｇ・日である。一般式（Ｉ
）で示されるの化合物を経口投与する場合は、錠剤，カ
プセル剤，粉剤，顆粒剤，液剤，エリキシル剤等の形態
で、また非経口投与の場合、液体の殺菌した状態の形態
で用いられる。上述の様な形態で用いられる場合、固体
または液体の毒性のない製剤的担体が組成に含まれうる
。

【００１１】固体担体の例としては、通常ゼラチンタイ
プのカプセルが用いられる、また、有効成分を補助薬と
ともに、あるいはそれなしに錠剤化，顆粒化，粉末包装
される。これらの際に併用される賦形剤としては、水：
ゼラチン：乳糖，グルコース等の糖類：コーン，小麦，
米，とうもろこし澱粉等の澱粉類：ステアリン酸等の脂
肪酸：ステアリン酸カルシウム，ステアリン酸マグネシ
ウム等の脂肪酸塩：タルク：植物油：ステアリルアルコ
ール，ベンジルアルコール等のアルコール：ガム：ポリ
アルキレングリコール等が挙げられる。

【００１２】これらのカプセル，錠剤，顆粒，粉末は一
般的に１〜８０重量％、好ましくは１〜６０重量％の有
効成分を含む。液状担体としては、一般に、水，生理食
塩水，デキストロースまたは類似の糖類溶液，エチレン
グリコール，プロピレングリコール，ポリエチレングリ
コール等のグリコール類が液状担体として好ましい。

【００１３】非経口的に筋肉内注射，静脈内注射，皮下
注射で投与する場合、一般式（Ｉ）で示される化合物は
溶液を等張にするために、食塩またはグルコース等の他
の溶質を添加した無菌溶液として使用される。注射用の
適当な溶剤としては、滅菌水，塩酸リンドカイン溶液（
筋肉内注射用），生理食塩水，ブドウ糖，静脈内注射用
液体，電解質溶液（静脈内注射用）等が挙げられる。これらの注射液の場合には、通常０．０１〜２０重量％
、好ましくは０．１〜１０重量％の有効成分を含むよう
にすることがよい。

【００１４】経口投与の液剤の場合０．０１〜２０重量
％の有効成分を含む懸濁液またはシロップがよい。この
場合の担体としては香料，シロップ，製剤学的ミセル体
等の水様賦形剤を用いる。

【００１５】

【実施例】以下、実施例に基づいて本発明を詳細に説明
する。但し、本発明は、その要旨を越えない限り、以下
の実施例により何等の限定を受けるものではない。

【００１６】

【実施例１】ヒスタミン誘発気管支けいれん試験（生体
気管テスト）コンツェット・レスラー（Ｋｏｎｚｅｔｔ
−Ｒｏｓｓｌｅｒ）法の変法〔ジェイ・マルチネンツら
、ブロンキアルアーテリアル　　インジェクションズ；
３３巻、２９５頁、１９６１年（Ｊ．Ｍａｒｔｉｎｅｚ
　　ｅｔ　　ａｌ，ｂｒｏｎｃｈｉａｌ　　Ａｒｔｅｒ
ｉａｌ　　Ｉｎｊｅｃｔｉｎｓ；ｖｏｌ．３３、２９５
、（１９６１），高井正昭ら応用薬理、１７巻、３４５
頁、１９７９年）〕でヒスタミン誘発気管支けいれん（
収縮）に対する本発明化合物の効果を調べた。３５０ｇ
〜６００ｇの雄性モルモットをウレタン１．５ｇ／Ｋｇ
の腹腔内投与で麻酔後、気管および足静脈にカニューレ
を挿入固定した。気管カニューレに小動物用人口呼吸器
〔ハーバード〕（Ｈａｒｖａｒｄ）社製、１６８３型〕
および１０ｃｍの高さの水の入っているビンを介して呼
吸流量計（日本光電社製、ＭＨＦ−１２００）を連結し
呼吸量を測定した。

【００１７】上記の本発明化合物をそれぞれ足静脈から
１ｍｇ／Ｋｇ投与し、３分後にヒスタミン２０μｇ／Ｋ
ｇを足静脈から投与し気管けいれん（収縮）を惹起させ
、ヒスタミンによる気管ケイレン（収縮）に対する上記
の本発明化合物の抑制率を求めた。あるいは、上記の本
発明化合物をそれぞれ１００ｍｇ／Ｋｇ経口投与した後
、上記の手術，処置をすみやかに行ない、本発明化合物
投与３０分後にヒスタミン２０μｇ／Ｋｇを足静脈から
投与し同様に抑制率を求めた。溶媒にはすべて生理食塩
水を用いた。標本数はすべて３とした。結果を表１に示
す。

【００１８】本発明化合物は、静注あるいは経口投与に
おいて、強い気管けいれん（収縮）抑制作用を示した。その作用は、気管拡張薬アミノフィリンよりも強かった
。

【００１９】

【実施例２】ヒスタミン誘発摘出気管収縮試験（試験管
内テスト）モルモットの摘出気管標本を使用する方法（
薬物学実験，１００−１０２，薬理学基礎実験法，１３
１−１３４）で生理活性物質誘発の摘出気管収縮に対す
る本発明化合物の気管拡張効果を調べた。

【００２０】モルモットから摘出気管標本を作り、マグ
ヌス装置（容量２０ｍｌ）につるす。栄養液は、クレブ
ス・ヘンゼライト液で液温は３７℃に保つ。気管標本を
２×１０−５Ｍのヒスタミンで収縮させ、その収縮が安
定化した後、被検物質を累積的に作用させ、その気管拡
張効果を比較検討した。２×１０−５Ｍのヒスタミンの
％収縮高を１００とした場合の、その収縮高を５０以下
にするに要する被検物質のマグヌス装置内での濃度をＥ
Ｄ５０とし、これを気管拡張効果の指標とした。以上の
試験による結果を表２にまとめた。

【００２１】本発明化合物は、明らかな気管拡張能を示
した。

【００２２】

【実施例３】プロスタグランジン誘発摘出気管収縮試験
（試験管内テスト）実施例２と同様の方法で調べた。モ
ルモット摘出気管標本２×１０−６Ｍのプロスタグラン
ジンＦ２αで収縮させ、その収縮が安定化した後、被検
物質を累積的に作用させ、その気管拡張効果を比較検討
した。

【００２３】２×１０−６ＭのプロスタグランジンＦ２
αの％収縮高を１００とした場合、その収縮高を５０以
下にするに要する被検物質のマグヌス装置内での濃度を
ＥＤ５０とし、これを気管拡張能の指標とした。以上の
試験による結果を表２にまとめた。本発明化合物は、本
試験系でも、明らかな気管拡張能を示した。特に、本プ
ロスタグランジン収縮系では、アミノフィリンよりも強
い気管拡張能を示した。

【００２４】

【実施例４】急性毒性６週令のウイスター系雄性ラットを使用し、ＬＤ５０値
を求めた。被検薬物は、生理食塩水に溶解し静脈内投与
した。或いは、蒸留水に溶解し経口投与した。結果を表
３に示す。

【００２５】一般式（Ｉ）に示す化合物の急毒値は、薬
理効果発現量よりも高く、該化合物の安全性が確認され
た。

【００２６】

【実施例５】製剤化例（１）錠剤以下の成分を含む錠剤を既知の方法により調製する。　　　　　　　　成　　　　分　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　調製例１　　
　　　　　　調製例２（８８）塩酸塩　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２
０ｍｇ　　　　　　１００ｍｇ結晶セルロース　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　３０ｍｇ　　　　　　　　５０ｍｇ乳　　糖　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　７３ｍｇ　　　　　　１３
６ｍｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　２ｍｇ　　　　　　　　
　　４ｍｇカルボキシメチルセルロースカルシウム　　
　　　　　　　　　　５ｍｇ　　　　　　　　１０ｍｇ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　──────
　　　　──────　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　計　　１３０ｍｇ　　　　３００ｍｇ（２）無菌注
射剤以下の成分を蒸留水に溶解し、その後、水を添加し必要
な最終重量にする。この溶液２ｍｌをアンプルに密封し
、加熱殺菌する。

【００２７】　　　　　　　　　　　　　　成　　　　分　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
調製例　　　　　　　　（８８）塩酸塩　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
３０ｍｇ　　　　　　塩化ナトリウム　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
６ｍｇ　　　　　　蒸留水　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　適　　量　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　──────　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　全量２
ｍｌとする。

【００２８】

【発明の効果】本発明の化合物は、強い気管拡張作用を
示し、喘息病の治療および予防に抗喘息剤として有用で
ある。

【００２９】

【表１】

【００３０】

【表２】

【００３１】

【表３】

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　一般式（Ｉ）【化１】（式中、Ｒ１　は水素、塩素または水酸基を表し、Ｒ１
　が水素のとき、Ａは無置換もしくは炭素に結合する水
素が炭素数１ないし１０個のアルキル基、アリール基、
またはアラルキル基で置換されている炭素数２ないし６
個のアルキレン基、Ｒ２　は水素原子、Ｒ３　は水素原
子もしくは炭素数１ないし６個の直鎖もしくは枝分れを
有するアルキル基、アリール基、アラルキル基、Ｒ４　
は水素原子もしくは炭素数１ないし６個の直鎖もしくは
枝分れを有するアルキル基、アリール基、アラルキル基
、またはベンゾイル基、シンナミル基、シンナモイル基
、フロイル基、【化２】あるいは、Ｒ２　　、Ｒ３　は互いに直接結合して、無
置換もしくは炭素数１ないし１０個のアルキル基、また
はフェニル基、ベンジル基で置換されている炭素数４個
以下のアルキレン基、あるいは、Ｒ３　、Ｒ４　は直接
もしくは酸素原子を介して結合し、隣接する窒素原子と
ともに複素環を形成する基を表す。Ｒ１　が塩素または
水酸基のとき、Ａは無置換もしくは炭素に結合する水素
が炭素数１ないし６個のアルキル基で置換されている炭
素数２ないし６個のアルキレン基Ｒ２　、Ｒ３は水素原
子、炭素数１ないし６個の直鎖もしくは枝分れを有する
アルキル基であるか、または互いに直接結合し、炭素に
結合した水素原子が炭素数１ないし６個のアルキル基で
置換されてもよいエチレン基、トリメチレン基を表し、
Ｒ４　は水素原子、炭素数１ないし６個のアルキル基ま
たはアミジノ基を表す。但しＮ−（２−グアニジノエチ
ル）−５−イソキノリンスルホンアミドを除く。）で示
される置換されたイソキノリンスルホンアミド誘導体ま
たはその酸付加塩を有効成分とする抗喘息剤。