CZ301044B6 - Léciva obsahující amidové deriváty inhibující Rho kinázu - Google Patents

Léciva obsahující amidové deriváty inhibující Rho kinázu Download PDF

Info

Publication number
CZ301044B6
CZ301044B6 CZ0046099A CZ46099A CZ301044B6 CZ 301044 B6 CZ301044 B6 CZ 301044B6 CZ 0046099 A CZ0046099 A CZ 0046099A CZ 46099 A CZ46099 A CZ 46099A CZ 301044 B6 CZ301044 B6 CZ 301044B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
moiety
linear
formula
Prior art date
Application number
CZ0046099A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ46099A3 (cs
Inventor
Uehata@Masayoshi
Ono@Takashi
Satoh@Hiroyuki
Yamagami@Keiji
Kawahara@Toshio
Original Assignee
Mitsubishi Tanabe Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=16622116&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ301044(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Mitsubishi Tanabe Pharma filed Critical Mitsubishi Tanabe Pharma
Publication of CZ46099A3 publication Critical patent/CZ46099A3/cs
Publication of CZ301044B6 publication Critical patent/CZ301044B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Materials Applied To Surfaces To Minimize Adherence Of Mist Or Water (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Abstract

Predkládaný vynález se týká použití amidových sloucenin a substituovaných isochinolinsulfonamidových derivátu pro výrobu léciva, inhibujícího Rho kinázu pro lécení hypertenze, anginy pectoris, cerebrovaskulárních kontrakcí, astmatu, choroby periferního obehu, arteriosklerózy, rakoviny, zánetu, imunitní nemoci, autoimunitní nemoci, AIDS, osteoporózy, retinopatie, nemoci funkce mozku, a dále pro profylaxi predcasného porodu, pro zabránení oplodnení, pro profylaxi infekce zažívacího traktu. Vynález se dále týká diagnostického prostredku obsahujícího amidové slouceniny a substituované isochinolinsulfonamidové deriváty.

Description

Léčiva obsahující amidové deriváty inhibující Rho kinázu
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká použití jistých amidových sloučenin a substituovaných isochinolinsulfonamidových derivátů pro výrobu léčiva majícího aktivitu inhibitoru Rho kinázy. Navíc se předkládaný vynález týká činidla nebo diagnostického prostředku obsahujícího amidové sloučeniny a substituované isochinolinsulfcnamidové deriváty.
Dosavadní stav techniky
Od té doby co byla objevena Ras v r. 1981, byla nalezena řada malých GTP vazebných proteinů i? (smáli G proteiny) podobných Ras a bylo studováno mnoho fyziologických funkcí, které vykazují. Malé proteiny mají molekulární hmotnost 20 000 až 30 000 a nemají podjednotkovou strukturu. Všechny specificky vážou GDP a GTP a hydrolyzují vazbu GTP (GTPase actívita) (Halí, A., Science, 249, 635-640, 1990; Boume, H. R. a kol., Nátuře, 349, 117-127, 1991).
Do dnešního dne bylo nalezeno, od kvasinek po savce více než 50 druhů genů kódujících tyto malé G proteiny, které tvoří superrodinu. Tyto malé G proteiny jsou rozděleny podle podobnosti aminokyselinových sekvencí do 5 skupin, Ras, Rho, Rab, Arf a ostatní,
Z nich Rho byla tak pojmenována, protože její gen izolovaný ve formě cDNA znervosvalu huňáčka severního kóduje polypeptid mající okolo 35 % homologie s Ras (homolog Ras) (Madaule, P., Cell, 41,31-40, 1985).
Rho je specificky ADP ribosylována enzymem C3, který je jedním z botulinových toxinu a stafylokokovým toxinem ED1N a je tímto způsobem inaktivována (Narumiya, S. a Morii, S., Cell
Signál, 5,9-19, 1993; Sekine, A. a kol., I Biol. Chem., 264, 8 602-8 605, 1989). Proto se enzym C3 a EDIN používá ke studiu zapojení Rho v buněčných funkcích z různých aspektů.
Například fosfory láce kinázou lehkého řetězce myosinu (MLC) je považována, že umožňuje interakci aktiny myosinu a vyvolává kontrakci hladkého svalu a byla objasněna struktura myosin-fosfátu hladkého svalu, který defosforyluje MLC (Schimizu, H. a kol., J. Biol. Chem., 269, 30 407-30 411, 1994). Bylo objasněno, že aktivita myosin-fosfatázy je, obdobně jako MLC kinázy, řízena intracelulámím systémem přenosu signálu a Rho je součástí tohoto mechanizmu. Navíc bylo nalezeno, že aktivní Rho vázaná s GTP zvyšuje kontrakci závislou na Ca ve vzorku holého vlákna hladkého svalu (Hirata, K„ I Biol. Chem., 267, 8 719-8 722, 1992), což svědčí o tom, že zvýšení citlivosti na Ca v kontrakci hladkého svalu je způsobeno inhibicí aktivity myosin-fosfatázy přes Rho.
V buňce Swiss 3T3 a 3YL, navíc byla prokázána na Rho závislá podpora fosfory láce tyrosinu (Kumagai, N. a kol., J. Biol. Chem., 270, 8 466-8 473, 1993) a aktivace mnoha druhů serinových a threoninových kináz (Kumagai, N. a kol., FEBS Lett., 366, 11-16, 1995). Z tohoto hlediska byla navržena přítomnost plurálních proteinových kináz ve směru za Rho v cestě přenosu signálu pres Rho, a skutečně, ROCa (Leung, T. a kol., I Biol. Chem., 270, 29 051-29 054, 1995) (jiné jméno Rho-kinázy, ROCK-Π] a p 160ROCK (Ishizaki, T. a kol., The EMBO I, 15(8), 1885-1893, 1996) [jiné jméno ROCp, ROCK-I] byly uvedeny jako serinová a threonínová kináza (Rho kináza), aktivovaná společně s aktivací Rho. Bylo dále uvedeno, že biologická distribuce obou enzymů je různá (Nakagawa, O. a kok, FEBS Lett. 392 189-193, 1996). Dále bylo uvedeno, že tato Rho kináza přímo fosforyluje myosin-fosfatázu a inhibuje její aktivitu (Kimura, K. a kol., Science, 273, 245-248,1996).
O Rho se uvádí, že se podílí na aktivaci nejen proteinové kinázy, ale také lipidové kinázy (Zang,
J. a kol., J. Biol. Chem., 268, 22 251-22 254, 1993) a přítomnost fosfolipázy (PLD), aktivované
Rho byla rovněž prokázána (Siddiqi, A. R. a kol., λ Biol. Chem., 268, 24 535-24 538, 1995).
Regulace motility fíbroplastů Swiss 3T3 v přítomnosti séra, motility keratinocytu 3O3R pomocí HGF a TPA (12-0-tetradekanoylforbol-13-acetát), a chemoatraktantem vyvolané motility neutrofilů pomocí Rho byla popsána (Takai, Y. a kol., Trends Biochem. Sci, 20, 227-231, 1995) a dále byla popsána regulace pronikání jatémí rakovinové buňky (buňka MM1), která je jedním z metastatických rakovinových modelů přes kultivační mesotheliální vrstvu aktivací Rho io (Yoshikoa, K. a kol., FEBS Lett., 372,25-28, 1995), čímž je prokázáno zapojení Rho do buněčné motility.
Mezitím bylo prokázáno v buňkách odvozených od nervů, jako je neuroblastom, buňky PC-12 apod., stahování neuritu a obklopení buňky lysodiglyceridfosforečnou kyselinou, která je aktivač15 ní stimulant Rho. Vzhledem k tomu, že toto stahování může být inhibováno působením enzymu C3 (Jalink, K. a kol., J. Cell. Biol., 126, 801-810, 1994) a tvoření kruhové struktury podosomu, který odděluje místo, kde dochází k rozpuštění a absorpci kosti v čiré zóně osteoklastu od okolí je inhibováno působením enzymu C3 (Zhang, D. a kol., J. Cell Sci., 108, 2285-2292, 1995), bylo prokázáno hluboké zapojení Rho v morfologických změnách v buňkách.
Dále, působení enzymu C3, jak se uvádí, inhibuje aktivaci adheze molekuly jako je LFA (leukocyte function-associated antigen) apod., a působení enzymu C3, jak se uvádí, inhibuje proliferací fíbroplastů Swiss 3T3 (Yamamoto, M. a kok, Oncogene, 8, 1449-1455, 1993). Tak Rho, jak se uvádí, reguluje přilnavost buněk a buněčných dělení přes buněčnou kostru aktinu a je rovněž spojován s regulací transkripce c-fos genu (Hill, C. S. a kol., Cell, 81, 1159-1170, 1995) a transformací buňky (Khosravi-far, R. a kol., Mol. Cell Biol., 15(11), 6 443-6 453, 1995).
S ohledem na inhibici invaze dyzentemího bacilu do epitheliálních buněk enzymem C3 nedávná zpráva dokumentuje hluboké zapojení Rho v bakteriální infekci (Adam, T. a kol., The EMBO J.,
1 5(13),3 3 1 5, 1996).
Dále se uvádí, že u březích krys jsou úrovně Rho kinázy vyšší ve srovnání s nebrezími krysami (Niiro, N. a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun., 230, 356-359, 1997) a hluboké zapojení Rho a Rho kinázy ve svalové kontrakci dělohy při porodu je známé. Dále je známo, že integrin (Sueoka, K. a kol, Fertility & Sterility, 67(5) 799-811, 1997), který je považován, že se týká adheze buněk a buňka-extracelulámí matrice během oplodnění, embryogenéze a embryonidace, je aktivován Rho (Morii, N. a kol., J. Biol. Chem., 267, 20 921-20 926, 1992).
Proto je zřejmé, že Rho je aktivována přijmutím signálů z různých buněčných membránových receptorů a aktivovaná Rho působí jako molekulový spínač širokého rozsahu buněčných fenoménů, jako je kontrakce hladkých svalů, motilita buňky, buněčná přilnavost, morfologické změny buňky, buněčný růst apod, přes aktomyosinový systém.
Kontrakce hladkého svalu je podstatně zahrnuta v chorobných stavech hypertenze, anginy pectoris, cerebrovaskulámí kontrakce, astmatu, periferní oběhové choroby, nebezpečí předčasného porodu apod.; buněčná motilita hraje důležitou roli při invazi a metastázách rakoviny, arterioskleróze, retinopatii, imunitní odezvě apod.; buněčná adheze je hluboce zahrnuta v metastázách rakoviny, zánětech, auto imunní nemoci, AIDS, ferti lizaci a nidaci ferti lizovaného vajíčka apod.; morfologická změna buňky je hluboce zahrnuta v chorobách mozku, osteoporóze, bakteriální infekci zažívacího traktu apod; a buněčný růst je hluboce zahrnut v rakovině, arterioskleróze apod. Proto látka, která blokuje funkce Rho, je považována za terapeutickou látku pro tyto nemoci, kde Rho hraje určitou úlohu.
V současné době může pouze enzym C3 a EDIN inhibovat působení Rho. Toto jsou proteiny, které nemohou pronikat cytoplasmou, což brání jej ich rozvoji jako farmaceutického prostředku.
CZ 301044 Bó
Na druhé straně je inhibice Rho kinázy, o které se uvažuje, že je přítomná ve směru cesty přenosu signálu přes Rho, považována, že vede inhibici odezev přes různé buněčné fenomény vzhledem k Rho. Nicméně, specifický inhibitor Rho kinázy nebyl dosud nalezen.
Očekává se proto, že při hledání sloučeniny, která inhibuje Rho kinázu, bude takovýto inhibitor Rho kinázy účinným prostředkem pro profylaxi a léčbu shora uvedených nemocí a fenoménů souvisejících s Rho, jako je hypertenze, angína pectoris, cerebrovaskulámí kontrakce, astma, periferní oběhová choroba, nebezpečí předčasného porodu, arterioskleróza, rakovina, zánět, imunitní nemoc, auto imunní nemoc, AIDS, fertilizace a nidace fertilizovaného vajíčka, osteoporóza, retinopatie, choroby funkce mozku, bakteriální infekce zažívacího traktu apod.
O sloučeninách obecného vzorce I je známo, že jsou užitečné jako prostředky pro profylaxi a léčbu oběhové choroby v koronárních, cerebrálních, renálních a periferních artériích apod.
(například silný a dlouho působící farmaceutický prostředek pro léčení hypertenze, angíny pectoris, renální a periferní oběhové choroby a farmaceutický prostředek pro supresi cerebrovaskulámí kontrakce apod.) a jakož farmaceutický prostředek pro léčení stmatu (JP 62-89679 A, JP 03-218356 A, JP 04-273821 A, JP 05-194401 A, JP 06-41080 A WO 95/28387 A).
O sloučeninách obecného vzorce II je již známo, že jsou použitelné jako vasodilátor, farmaceutický prostředek pro léčení hypertenze, farmaceutický prostředek zlepšující funkci mozku, antiastmatický prostředek, prostředek chránící srdce, inhibitor agregace krevních destiček, prostředek působící na psychické syndromy, protizánětlivý prostředek a prostředek pro léčbu a profylaxi syndromu hyperviskozity (JP 57-200366 A, JP 61-227581 A, JP 02-256617 A,
JP 04-264030 A, JP 06-80569 A, JP 06-293643 A, JP 07—41424 A a JP 07-277979 A).
Nicméně, o těchto sloučeninách obecného vzorce I a II není známo, že blokují funkce Rho nebo že mají inhibiční aktivitu na Rho kinázu.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká použití amidových derivátů, inhibuj ících Rho kinázu, pro výrobu léčiva. Jako výsledek intenzivních studií původci vynálezu nalezli, že uvedené sloučeniny inhibu35 jící Rho kinázu mají antihypertenzivní působení, působení proti angíně pectoris, supresivní působení na cerebrovaskulámí kontrakce, působení proti astmatu, působení zlepšení periferního oběhu, preventivní působení proti předčasnému porodu, antiarteriosklerotické působení, protirakovinové působení, protizánětlivé působení, imunosupresivní působení, zlepšené působení proti autoimunní chorobě, působení proti AIDS, preventivní působení na fertilizaci a nidaci fertilizovaného vajíčka, léčivé působení na osteoporózu, léčivé působení na retinopatii, působení na zlepšení funkce mozku, preventivní působení na bakteriální infekci zažívacího traktu, a že je lze použít pro výrobu léčiva pro léčení hypertenze, angíny pectoris, supresivní prostředek pro léčení cerebrovaskulámí kontrakce, farmaceutický prostředek pro léčení astmatu, periferní oběhové choroby, farmaceutický prostředek pro profylaxi předčasného porodu, farmaceutický prostředek pro léčení arteriosklerózy, protírakovinové léčivo, protizánětlivý prostředek, imunosupresivní prostředek, prostředek pro léčení autoimunní choroby, AIDS, osteoporózy, retinopatie, farmaceutický prostředek zlepšující funkci mozku, antikoncepční prostředek a profylaktický prostředek pro léčení infekce zažívacího traktu, což vede k uskutečnění předloženého vynálezu.
Rovněž bylo nalezeno, že uvedená sloučenina, která inhibuje Rho kinázu je užitečná jako chemické činidlo pro studii Rho a Rho kinázy a jako diagnostický prostředek pro nemoci s tím souvisejícími.
.3 CZ 301044 B6
Podle toho poskytuje předkládaný vynález následující: (1) Použití amidové sloučeniny obecného vzorce I
O Rb
Ra— c- N—Rc kde
Ra je skupina obecného vzorce
(3) (b) or (c) ve vzorcích (a) a (b)
R znamená vodík, lineární nebo rozvětvený alkyl mající 1 až 10 atomů uhlíku nebo cykloalkyl mající 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkylalkyl, kde cykloalkylová část je cykloalkyl obsahující 3 až 7 atomů uhlíku a alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, fenyl nebo aralkyl, kde alkylová část je alkyl mající 1 až 4 atomy uhlíku, které případně obsahují substituent na kruhu nebo sku15 pinu obecného vzorce
Niť (d) ' R6 kde R6 znamená vodík, lineární nebo rozvětvený alkyl mající 1 až 10 atomů uhlíku nebo obecný vzorec: -NR8R9, kde R8 a R9jsou stejné nebo různé a každý znamená vodík, alkyl mající 1 až 10 atomů uhlíku, aralkyl, kde alkylová část je alkyl mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenyl,
R7 je vodík, alkyl mající 1 až 10 atomů uhlíku, aralkyl kde alkylová část je alkyl mající 1 až atomy uhlíku, fenyl, nitro nebo kyano, nebo R6 a R7 v kombinaci tvoří heterocykl, případně obsahující v kruhu atom kyslíku, atom síry nebo případně substituovaný atom dusíku,
R1 znamená vodík, lineární nebo rozvětvený alkyl mající 1 až 10 atomů uhlíku nebo cykloalkyl mající 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkylalkyl, kde je cykloalkylová část je cykloalkyl obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, a alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku fenyl nebo aralkyl kde alkylová část je alkyl mající 1 až 4 atomy uhlíku, které případně mají substituent na kruhu, nebo io R a R1 v kombinaci tvoří společně se sousedním atomem dusíku skupinu tvořící heterocykl, případně mající v kruhu atom kyslíku, atom síry nebo případně substituovaný atom dusíku,
R2 znamená vodík nebo alkyl mající 1 až 10 atomů uhlíku,
R3 a R4 jsou stejné nebo různé a každý znamená vodík, alkyl mající 1 až 10 atomů uhlíku, aralkyl kde alkylová část je alkyl mající 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, nitro, amino, alky lamino, kde alkylová část je lineární nebo rozvětvený alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, acylamino, kde acylová část je alkanoyl mající 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxy, alkoxy mající 1 až 6 atomů uhlíku, aralkyloxy, kde alkylová část je alkyl mající 1 až 4 atomy uhlíku, kyano, acyl mající 2 až 6 atomů uhlíku, merkapto, alkylthio, kde alkylová část je lineární nebo rozvětvený alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku, aralkylthio, kde alkylová část je alkyl mající 1 až 4 atomy uhlíku, karboxy, alkoxykarbonyl, kde alkoxy část je lineární nebo rozvětvený alkoxy mající 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoyl, alkylkarbamoyl, kterým je karbamoyl mono- nebo di-substituovaný alkylem majícím 1 až 4 atomy uhlíku nebo azid a
A je skupina obecného vzorce
Rw — (CH2)l(C)»{CHa)n-
R11 kde R10 a R11 jsou stejné nebo různé a každý znamená vodík, alkyl mající 1 až 10 atomů uhlíku, halogenalkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku, aralkyl, kde alkylová část má 1 až 4 atomy uhlíku, lineární nebo rozvětvený hydroxyalkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku, karboxy nebo alkoxykarbonyl mající 1 až 6 atomů uhlíku, nebo R10 a R11 znamenají skupinu, která tvoří v kombinaci cykloalkyl, a 1, m a n jsou každý 0 nebo celé číslo 1 až 3, ve vzorci c
L znamená vodík, alkyl mající 1 až 10 atomů uhlíku, aminoalkyl, kterým je lineární nebo rozvětvený alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku a který je substituován amino, mono nebo disubstituovaný alkylaminoalkyl s alkylem majícím 1 až 4 atomy uhlíku, tetrahydrofurfuryl, karbamoylalkyl, kterým je lineární nebo rozvětvený alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku substituovaný karba40 moylem, ftalimidoalkyl, kterým je lineární nebo rozvětvený alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku, který je substituován ftalimidem, amidino nebo skupinu obecného vzorce
- 5CZ 301044 B6
O
II (f)
B-C —
Qd kde B znamená vodík, alkyl mající l až 10 atomů uhlíku, alkoxy mající 1 až 6 atomů uhlíku, aralkyl, kde alkylová část je alkyl mající 1 až 4 atomy uhlíku, aralkyloxy kde alkylová část je alkyl mající 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkyl, kterým je lineární nebo rozvětvený alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku a který je substituován amino, hydroxyIalkyl, kde alkylová část je alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoyloxyalkyl, kde lineární nebo rozvětvený alkyl má 1 až 6 atomů uhlíku a je substituován alkanoyloxy majícím alkanoylovou část mající 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkyl, kde lineární nebo rozvětvený alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku je substituován alkoxykarbonylem majícím alkoxy část mající 1 až 6 atomů uhlíku, α-amínobenzyl, furyl, pyridyl, fenyl, fenylamino, styryl nebo imidazopyridyl
O1 znamená vodík, halogen, hydroxy, aralkyloxy kde alkylová část je alkyl mající 1 až 4 atomy uhlíku, nebo thienylmethyl,
W znamená alkylen, mající 1 až 6 atomů uhlíku
Q2 znamená vodík, halogen, hydroxy nebo alkoxy alkylová část je alkyl mající 1 až 4 atomy uhlíku,
X znamená alkylen, mající 1 až 6 atomů uhlíku
Q3 znamená vodík, halogen, hydroxy, alkoxy mající 1 až 6 atomů uhlíku, nitro, amino, 2,3-dihydrofuryl nebo 5-methyI-3-oxo-2,3.4,5-tetrahydropyrazin-ó-yl;
a Y znamená jednoduchou vazbu, alkylen mající 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkenylen mající 2 až 6 atomů uhlíku a ve vzorci c přerušovaná čára znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu, a
R5 znamená vodík, hydroxy, alkoxy mající 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxy karbony loxy, kde alkoxy část je lineární nebo rozvětvený alkoxy mající 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoyloxy, kde alkanoylová část je alkanoyl mající 1 až 6 atomů uhlíku nebo aralkyloxykarbonyloxy, kde aralkylová část je aralkyl mající Ci až C4;
Rb znamená vodík, alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku, aralkyl, kde alkylová část má 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku nebo mono nebo dialkylaminoalkyl, kde alkyly mají 1 až 6 atomů uhlíku; a io Rc znamená případně substituovaný heterocykl obsahující dusík a jejího stereochemického izomeru a/nebo její farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli pro výrobu léčiva, inhibujtcího Rho kinázu, pro léčení hypertenze, angíny pectoris, cerebrovaskulárních kontrakcí, astmatu, choroby periferního oběhu, arteriosklerózy, rakoviny, zánětu, imunitní nemoci, auto imunitní nemoci, AIDS, osteoporózy, retinopatie, nemoci funkce mozku, a dále pro pofylaxi předčasného porodu, pro zabránění oplodnění, pro profylaxi infekce zažívacího traktu.
(2) Diagnostický prostředek pro nemoci způsobené Rho kinázou, které obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, její stereochemický izomer a/nebo její farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl.
(3) Použití isochmolínsulfonamidového derivátu obecného vzorce II
kde R12 znamená vodík, chlor nebo hydroxy, a když R12 znamená vodík,
Alk znamená alkylen mající 2 až 6 atomů uhlíku, který má případně alkyl mající 1 až 10 atomů uhlíku, aryl nebo aralkyl jako substituent;
R13 znamená vodík;
R14 znamená vodík nebo lineární nebo rozvětvený alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku, aryl nebo aralkyl;
R15 znamená vodík, lineární nebo rozvětvený alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku, aryl, aralkyl nebo benzoyl, cinnamyl, cinnamoyl, furoyl nebo skupinu následujícího obecného vzorce
-7CZ 301044 B6 kde R16 znamená lineární nebo rozvětvený alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupinu následujícího vzorce
NR17 X NHR18 kde Ri7 a R18 znamenají vodík nebojsou přímo vázány za vzniku alkylenu majícího 2 až 4 atomy uhlíku; nebo
R13 a R14 jsou přímo vázány za vzniku alkylenu majícího 4 nebo méně atomů uhlíku, který je případně substituován alkylem majícím 1 až 10 atomů uhlíku, fenylem nebo benzylem, nebo ío R14 a R15 přímo nebo v kombinaci přes atom kyslíku tvoří heterocyklus společně se sousedním atomem dusíku, a když R12 znamená chlor nebo hydroxy,
Alk je alkylen mající 2 až 6 atomů uhlíku, který je případně substituován na vodíku vázaném k uhlíku alkylem majícím 1 až 6 atomů uhlíku,
R13 a R14 jsou každý vodík, lineární nebo rozvětvený alkyl mající I až 6 atomů uhlíku nebo přímo vázaný navzájem za vzniku ethylenu nebo trimethylenu, kde vodík vázaný k uhlíku je případně substituován alkylem majícím 1 až 6 atomů uhlíku; nebo
R15 znamená vodík nebo lineární nebo rozvětvený alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku nebo amídino, a jeho stereochemických izomerů a/nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou pro výrobu léčiva, inhibujícího Rho kínázu, pro léčení hypertenze, angíny pectoris, cerebrovaskulárních kontrakcí, astmatu, choroby periferního oběhu, arteriosklerózy, rakoviny a zánětu, pro imunosupresívní léčbu, pro léčení auto imunitní nemoci, AIDS, osteoporózy, retinopatie, pro zlepšení funkce mozku, a dále pro poťylaxi předčasného porodu, pro zabránění oplodnění, pro profylaxi infekce zažívacího traktu.
(4) Diagnostický prostředek pro nemoc způsobenou Rho kinázou, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce II, její stereochemický izomer a/nebo její farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl.
(5) Sloučenina obecného vzorce III
R5
kde Re'je případně substituovaný heterocykl mající dusík, jiný než pyridin, Rc a ostatní symboly mají význam uvedený shora, a její stereo chemický izomer a/nebo její farmaceuticky přijatelná kyselá adiční sůl.
o (6) Farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu obecného vzorce ÍÍI, její stereo chemický izomer a/nebo její farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl, jako inhibitor Rho kinázy, pro léčení hypertenze, angíny pectoris, cerebrovaskulámích kontrakcí, astmatu, choroby periferního oběhu, arteriosklerózy, rakoviny a zánětu, imunitní nemoci, auto imunitní nemoci, AIDS, osteoporózy, retinopatie, nemoci funkce mozku, pro pofylaxi předčasného porodu, pro zabránění oplodnění, pro profylaxi infekce zažívacího traktu.
(7) Farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu obecného vzorce III, její stereochemický ío izomer a/nebo její farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl, jako inhibitor Rho kinázy, a farmaceuticky přijatelné aditivum.
(8) Použití sloučeniny obecného vzorce III, jejího stereo chemického izomerů a/nebo její farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli, pro výrobu činidla majícího inhibíční aktivitu vůči
Rhokináze.
(9) Použití pro výrobu diagnostického prostředku majícího inhibíční aktivitu vůči Rho kináze.
Inhibíční působení na Rho kinázu, antihypertenzivní působení, působení proti angíně pectoris, supresivní působení na cerebrovaskulámí kontrakci, působení proti astma, zlepšení periferního oběhu, preventivní působení proti předčasnému porodu, antiarteriosklerotické působení, protirakovinové působení, protizánětlivé působení, imunosupresivní působení, zlepšené působení proti autoimunní chorobě, působení proti AIDS, preventivní působení na fertilizaci a nidaci fertilizovaného vajíčka, léčivé působení na osteoporózu, léčivé působení na retinopatii, působení na zlepšení funkce mozku, preventivní působení na bakteriální infekci zažívacího traktu a působení zlepšení funkce mozku podle vynálezu může být prokázáno aktivitou inhibice Rho kinázy, vasohypotonickým působením, relaxačním působením na tracheu, zlepšeným působením na průtok periferní krve, inhibičním působením na zavedenou buněčnou adhezi, inhibičním působením na maligní rakovi nové metastázy, inhibičním působením na resorpci kostí, inhibičním půso30 bením na myší allogenní MLR, inhibičním působením na rakovinouvou buněčnou proliferaci, inhibičním působením na angiogenézu, inhibíční působení na vaskulámí buněčnou proliferaci hladkých svalů apod.
Nemoci týkající se Rho, vůči nimž je inhibitor Rho kinázy efektivní zahrnují například sympto35 my hypertenze, angínu pectoris, cerebrovaskulámí kontrakce, astma, periferní oběhové choroby, nebezpečí předčasného porodu, arteriosklerózu, rakovinu, zánět, autoimunní choroby, AIDS, bakteriální infekci zažívacího traktu, osteoporózu, retinopatii, choroby funkce mozku apod. a biologický fenomén, jako je fertilizace a nidace fertilizovaného vajíčka.
Rho kináza, jak se zde používá, znamená serinovou nebo threoninovou kinázu aktivovanou spolu s aktivací Rho, která je doložena shora uvedenými RCOa(ROCKII), pl60ROCK(ROCp, ROCK-I) a ostatními proteiny mající účinnost na serinovou nebo threoninovou kinázu.
Rakovina zahrnuje leukémii morku kostí, lymfocytickou leukémii, gastrickou rakovinu, rakovinu tlustého střeva, rakovinu plic, rakovinu slinivky, rakovinu jater, rakovinu jícnu, rakovinu vaječníků, rakovinu prsu, rakovinu kůže, cervikální rakovinu, orchioncus, neuroblastom, urinámí epiteliální rakovinu, násobný myelom, rakovinu dělohy, mozkový nádor apod., a protirakovinný znamená inhibici tvoření, infiltrace, metastáz, růstu apod. těchto rakovin.
Imunní nemoc zahrnuje alergické nemoci, odmítnutí transplantovaných orgánů apod.
Autoimunní nemoc zahrnuje artikulámí revmatismus, systemický lupus, erythematody, Sjogrenovu nemoc, násobnou sklerózu, myasthenia gravis, diabety I typu, endokrinní oftalmopatii, primární biliámí cirhózu, Crohnovu nemoc, glomerulonefritidu, sarkoidózu, proriázu, pemfi55 gus, hyoplastickou anémii, trombocytopenickou purpuru apod..
. Q _
Bakteriální infekce zažívacího traktu zahrnuje různé nemoci způsobené invazí Salmonella, dysentemím bacilem, intestinální pathogenní Escherichia coli apod. do intestinálních střevních epiteliálních buněk.
Retinopatie znamená angiopatickou retinopatii, arterisklerózní retinopatii, centrální angiospastíckou retinopatii, centrální serózní retinopatii, prstencovou retinopatii, diabetickou retinopatii, disproteinemickou retinopatii, hypertenzivní retinopatii, leukemickou retinopatii, lipemickou retinopatii, proliferační retinopatii, reneální retinopatii, srpkovitou retinopatii, toxemíckou retinoio patii v těhotenství apod.
Funkční choroby mozku zahrnují psychotické stavy následkem cerebrální hemoragie, cerebrálního trombusu, cerebrálního embolusu, subarachnoidní hemoragie, dočasné cerebrální ischemické mrtvice, hypertenzivní encefalopatie, cerebrální arteriosklerózy, subdurálního hematomu, i? extradurálního hematomu, cerebrální hypoxie, cerebrálního edému, cerebritis, cerebrálního nádoru, vnějšího poranění hlavy, mentální nemoci, otravy metabolitem, otravy léky, temporální respirační zástavy, hluboké anestézie během operace, fyzické poruchy apod. a následné nemoci, snížené pozornosti, hyperaktivity, logopatie, zpožděného mentálního vývoje, zapomnět!ivosti, demence (včetně putování, nočního deliria, agresivního chování apod., spojené sdemencií), způsobené shora uvedenými nemocemi.
Proto je inhibitor Rho kinázy účinný jako farmaceutický prostředek pro profylaxi a léčbu nemocí způsobené Rho, jako jsou farmaceutický prostředek pro léčení hypertenze, angíny pectoris, farmaceutický prostředek pro potlačení cerebrovaskulámí kontrakce, farmaceutický prostředek pro léčení astmatu, periferní oběhové choroby, farmaceutický prostředek pro profylaxi předčasného porodu, farmaceutický prostředek pro léčení arteriosklerózy, rakoviny, zánětu, imunosupresivní prostředek, farmaceutický prostředek pro léčení autoimunní choroby, AIDS, antikoncepční prostředek. Farmaceutický prostředek pro profylaxi infekce zažívacího traktu, farmaceutický prostředek pro léčení osteoporózy, retinopatie a farmaceutický prostředek zlepšující funkci mozku.
Sloučeniny obecného vzorce I a obecného vzorce II mají vysokou afinitu vůči Rho kináze. Proto je jejich radioaktivní látka (radioligand) průmyslově použitelný jako selektivní radioligand Rho kinázy. Sloučeniny obecného vzorce I a obecného vzorce II a jejich modifikované sloučeniny (například radioligand této sloučeniny apod.), které jsou inhibitory Rho kinázy, jsou použitelné jako chemická činidla pro studium Rho a Rho kinázy a jako diagnostické prostředky pro nemoci k nim se vztahující.
V předloženém vynálezu je každý symbol obecného vzorce I definován následovně.
Alkyl v R a R1 je lineární nebo rozvětvený alkyl mající 1 až 10 atomů uhlíku, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl, terc.butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl apod., výhodně alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku.
Cykloalkyl v R a R1 má 3 až 7 atomů uhlíku, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklohepty 1 apod.
Cykloalkylalkyl v R a R* je ten, kde je shora uvedená cykloalkylová část je cykloalkyl obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, a alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku (například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, hexyl apod.), a zahrnuje například cyklopropylmethyl, cyklobutylmethyl, cyklopentyl methyl, cyklohexylmethyl, cykloheptylmethyl, cyklopropylethyl, cyklopentylethy 1, cyklohexylethyl, cykloheptylethyl, cyklopropylpropyl, cyklopentylpropyl, cyklohexylpropyl, cykloheptylpropyl, cyklopropylbutyl, cyklopentylbutyl, cyklohexylbutyl, cykloheptylbutyl, cyklopropylhexyl, cyklopentylhexyl, cyklohexylhexyl, cykloheptyihexyl apod.
CL 301044 B6
Aralkyl v R a R1 je ten, kde alkylová Část je alkyl mající 1 až 4 atomy uhlíku je například fenylalkyl, jako je benzyl, 1-fenylethyl, 2-fenylethyl, 3-fenylpropyl, 4fenylbutyl apod.
Substituent případně substituovaného cykloalkylu, cykloalkylalkylu, fenyl a aralkylu na kruhu v R a R1 je halogen (například chlor, brom, fluor a jod), alkyl (stejný alkyl jako v R a R1), alkoxy (lineární nebo rozvětvený alkoxy mající 1 až 6 atomů uhlíku, jako je methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sek.butoxy, terc.butoxy, pentyloxy, hexyloxy apod.), aralkyl (stejný jak aralkyl v R a R1) nebo halogenalkyl (alkyl vRaR1, který je substituován 1 až 5 atomy halogenu, například fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 2,2,3,3,3-pentyfluorio propyl apod.), nitro, amino, kyano, azid apod..
Skupina tvořená R a Rl v kombinaci se sousedním atomem dusíku, který tvoří heterocykl, a případně mající v kruhu atom kyslíku, atom síry nebo případně substituovaný atom dusíku je výhodně 5 nebo 6-členný kruh a kruh vázaný k němu a příklady zahrnují 1-pyrrolidinyl, piperi15 dino, 1-piperazinyl, morfolino, thiomorfolino, 1-imidazolyl, 2,3-dihydrothiazol-3-yl apod. Substituent případně substituovaného atomu dusíku je například alkyl, aralkyl, halogenalkyl apod. Jak se zde používá, alkyl, aralkyl a halogenalkyl jsou jak je definováno pro R a R1,
Alkyl v R2je jakje definováno pro R a R1.
Halogen, alkyl, alkoxy a aralkyl v R3 a R4 jsou jak je definováno v R a R1.
Acyl v R3 a R4 je alkanoyl mající 2 až 6 atomů uhlíku (například acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, pivaloyl apod.), benzoyl nebo fenylalkanoyl, kde alkanoylová část obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku (například fenylacetyl, fenylpropionyl, fenylbutyryl apod.).
Alkylamino v R3 a R4 je ten, kde alkylová část je lineární nebo rozvětvený alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Příklady zahrnují methy lamino, ethylamino, propy lamino, isopropylamino, butylamino, isobutylamino, sek, butylamino, terc.butylamino, pentylamino, hexylamino apod.
Acylamino v R3 a R4 je ten, kde acylová část je alkanoyl mající 2 až 6 atomů uhlíku, benzyl nebo alkanoylová část je fenylalkanoyl mající 2 až 4 atomy uhlíku apod., například acetylamino, propionylamino, butyrylamino, valerylamino, pivaloylamino, benzoylamino, fenylacetylamino, fenytpropionylamino, fenylbutyrylamino apod.
Alkylthio vR3 v R4 je ten, kde alkylová část je lineární nebo rozvětvený alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku, například methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sek.butylthio, terc.butylthio, pentylthio, hexylthio apod.
Aralkyloxy v R3 a R4 je ten, kde alkylová část je alkyl mající 1 až 4 atomy uhlíku, například benzyloxy, 1 -feny lethy loxy, 2-fenylethyloxy, 3-fenylpropyloxy, 4-fenylbutyloxy apod.
Aralkylthio v R3 a R4 je ten, kde alkylová část je alkyl mající 1 až 4 atomy uhlíku, například benzy lthio, 1-feny lethy lthio, 2-feny lethy lthio, 3-fenyIpropylthio, 4-fenylbutylthio apod.
Alkoxykarbonyl v R3 a R4 je ten, kde alkoxy část je lineární nebo rozvětvený alkoxy mající 1 až 6 atomů uhlíku, například methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, butoxykarbonyl, isobutoxykarbonyí, sek.butoxykarbonyl, terc.butoxykarbony!, pentyloxykarbonyl, hexyloxykarbonyl apod.
Alkylkarbamoyl v R3 a R4 je karbamoyl mono- nebo di-substituovaný alkylem majícím l až 4 atomy uhlíku, například methylkarbamoyl, dimethylkarbamoyl, ethylkarbamoyl, diethylkarbamoyl, propylkarbamoyl, dipropylkarbamoyl, butylkarbamoyl, dibutylkarbamoyl apod.
Alkoxy v R5 je jak je definováno pro R a R1.
.11.
Q! 301044 B6
Alkoxykarbonyloxy v R5 je ten, kde alkoxy část je lineární nebo rozvětvený alkoxy mající 1 až 6 atomů uhlíku, například methoxykarbonyloxy, ethoxykarbonyloxy, propoxykarbonyloxy, isopropoxykarbonyloxy, butoxykarbonyloxy, isobutoxykarbonyloxy, sek, butoxykarbonyloxy, terč.butoxykarbonyloxy, pentyloxykarbonyloxy, hexyloxykarbonyloxy apod.
Alkanoyloxy v R5 je ten, kde alkanoylová část je alkanoyl mající 1 až 6 atomů uhlíku, například acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, valeryloxy, pivaloyloxy apod.
io Aralkyloxykarbonyloxy v R5 je ten, kde aralkylová část je aralkyl mající Ci-C,} alkyl, například benzyloxykarbonyloxy, 1-fenylethyloxykarbonyloxy, 2-fenylethyloxykarbonyloxy, 3-fenylpropyloxykarbonyloxy, 4-fenylbutyloxy karbony loxy a pod.
Alkyl v R6 je jak je definováno pro R a R1; alkyl vR8 a R9 je jak je definováno pro RaR1;
a aralkyl v R8 a R9jejak je definováno pro Ra R1.
Alkyl pro R7 je jak je definováno pro RaR1 a aralkyl pro R7 je jak je definováno pro RaR1.
Skupina tvořená R6 a R7 v kombinaci, která tvoří heterocykl, případně mající, v kruhu, atom kyslíku, atom síry nebo případně substituovaný atom dusíku, je imidazol-2-yl, thiazol-2-yl, oxazol-2-yl, imidazolin-2-yl, 3,4,5,6-tetrahydropyridin_2~yl, 3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2yl, 1,3-oxazolin-2-yl, 1,3-thíazolin-2-y 1, případně substituovaný benzimidazol-2-yl, benzothiazol-2-yl, benzoxazol-2-yl a pod., mající substituent, jako je halogen, alkyl, alkoxy, nitro, amino, fenyl, aralkyl a pod. Jak se zde používá, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl a aralkyl jsou jak je definováno pro R a R1.
Substituent shora uvedeného případně substituovaného atomu dusíku je například alkyl, aralkyl, haloalkyl a pod.. Jak se zde používá, alkyl, aralkyl a haloalkyl jsou jak je definováno pro RaR1.
Hydroxyalkyl v R10 a R11 je lineární nebo rozvětvený alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku, který je substituován 1 až 3 hydroxy, například hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 1-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl apod. Alkyl v R10 a R11 je jak je definováno pro RaR1; haloalkyl a alkoxykarbonyl v R10 a R11 jsou jak je definováno pro RaR1; aralkyl v R10 a R je jak je definováno pro R a R1; a cykloalkyl tvořený R10 a R11 v kombinaci je stejný jako cyklo35 alkyl pro R a R1.
Alkyl v L je jak je definováno pro R a Rl.
Aminoalkyl v L je lineární nebo rozvětvený alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku, který je substituo40 ván amino, například aminomethyl, 2-aminoethyl, 1-aminoethyl, 3-aminopropyl, 4-aminobutyl, 5-aminopentyl, 6-amínohexyl apod.
Mono nebo dialkylaminoalkyl v L je mono- nebo di-substituovaný aminoalkyl s alkylem majícím 1 až 4 atomy uhlíku, například methy laminomethyl, dimethy lam inomethyl, ethylamino45 methyl, diethy lam inomethyl, propylaminomethyl, d i propyl aminomethyl, butylaminomethyl, dibutylaminomethyl, 2-dimethylaminoethyl, 2-diethylamínoethyl apod.
Karbamoylalkyl v L je lineární nebo rozvětvený alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku substituovaný karbamoylem, například karbamoyl methyl, 2-karbamoyl ethyl, 1-karbamoylethyl, 3-karbamoyl50 propyl, 4-karbamoylbutyl, 5-karbamoylpentyl, 6-karbamoyIehxyI apod.
Ftalimidoalkyl v L je lineární nebo rozvětvený alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku, který je substituován ftalimidem. Příklady zahrnují ftalimidomethyl, 2-ftalimidoethyI, l-ftalimidoethyl, 3-ftalimidopropyl, 4—ftalimidobutyl, 5-ftalimidopentyl, 6-ftalímidohexyl apod.
Alkyl v B je jak je definováno pro RaR1.
Alkoxy v B je jak je definováno pro RaR1.
Aralky 1 v B je jak je definováno pro RaR1.
Aralkyloxy v B je jak je definováno pro R3 a R4.
Aminoalkyl v B je jak je definováno pro L,
Hydroxyalkyl v B je jak je definováno pro R10 a R11.
Alkanoyloxyalkyl v B je ten, kde lineární nebo rozvětvený alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku je substituován alkanoyloxy mající alkanoylovou část mající 2 až 6 atomů uhlíku, například acetyl15 oxymethyl, propionyloxymethyl, butyryloxymethyl, valeryloxymethyl, pivaloyloxymethyl, acetyloxyethyl, propionyloxyethyl, butyryloxyethyl, valeryloxyethyl, pivaloyloxyethyl apod.
Alkoxykarbonylalkyl v B je ten, kde lineární nebo rozvětvený alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku je substituován alkoxykarbonýtem majícím alkoxy část mající 1 až 6 atomů uhlíku, například methoxykarbonylmethyl, ethoxykarbonylmethyl, propoxykarbonylmethyl, isopropoxykarbonylmethyl, butoxykarbony Imethy 1, isobutoxykarbonyImethy 1, sek.butoxykarbonylmethyl, terc.butoxykarbonylmethyl, pentyloxykarbonylmethyl, hexyloxykarbonylmethyl, methoxykarbonylethyl, ethoxykarbonylethyl, propoxykarbonylethyl, isopropoxykarbonylethyl, butoxykarbonylethyl, isobutoxykarbonylethyl, sek. butoxykarbonylethyl, terč. butoxykarbony lethyl, pentyloxykarbonyl· ethyl, hexyloxykarbonylethyl apod.
Halogen v Q1, Q2 a Q3 je jakje definováno pro RaR1.
Aralkyloxy v Q1 a Q2 jejakje definováno pro R3 a R4.
Alkoxy v Q3 je jak je definováno pro RaR1.
Alkylen v W, X a Y je lineární nebo rozvětvený alkylen mající 1 až 6 atomů uhlíku, například methylen, ethylen, trimethylen, propylen, tetramethylen, pentamethylen, hexamethylen apod.
Alkenylen v Y je lineární nebo rozvětvený alkenylen mající 2 až 6 atomů uhlíku, například vinylen, propenylen, butenylen, pentenylen, apod.
Alkyl v Rb je jak je definováno pro RaR1.
Aralkyl v Rb je jak je definováno pro RaR1.
Aminoalkyl v Rb je jak je definováno pro L.
Mono- nebo dialkylaminoalkyl v Rb je jak je definováno pro L.
Heterocykl, pokud je jednotlivý kruh obsahující dusík vRc je pyridin, pyrimidin, pyridazin, triazin, pyrazol, triazol apod., a pokud je kondenzovaný, zahrnuje pyrrolopyridin (například lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, lH-pyrrolo[3,2-b]pyridin, lH-pyrrolo[3,4-b]pyridin apod.), pyrazo50 lopyridin (například lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin, lH-pyrazolo[4,3-b]pyridin apod.), imidazopyridin (například lH-Ítnidazo[4,5-b]pyridin apod.), pyrrolopyrimidin (například 1Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin, lH-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin, lH_pyrrolo[3,4-d]pyrimÍdin apod.), pyrazolopyrimidin (například 1 H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin, pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin, 1Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin apod.), imidazopyrimidin (například imídazo[l,2-a]pyrimidin, 1H55 imidazo[4,5-d]pyrimidin apod.), pyrrolotriazin (například pyrrolo[l,2-a]-l,3,5-triazin, pyrrolo. n CZ 301044 B6 [2,1 - f]-1,2,4-triazin), pyrazolotriazin (například pyrazolo[l,5-a]~l,3,5-triazin apod.), triazolopyridin (například 1 H- l ,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin apod.), triazolopyrimidin (například
1,2,4-triazolo[ 1,5-a]pyrimÍdín, 1,2,4~triazolo[4,3-a]pyrimidin, 1 H-l ,2,3-tríazolo[4,5-d]pyrimidin apod.), cinnolin, chinazolin, chinolin, pyridopyridazin (například pyrido[2,3-c]pyrida5 zin apod.), pyridopyrazin (například pyridol2,3-b]pyrazin apod.), pyridopyrimidin (například pyrido[2,3-d]pyrimidin, pyrido[3,2-d]pyrimidin apod.), pyrimidopyrimidin (například pyrimido[4,5-b]pyrimidin, pyrimido[5,4-d]pyrimidÍn apod.), pyrazinopyrimidÍn (například pyrazino[2,3djpyrimidin apod.), naftyridin (například 1,8-naftyridin apod.), tetrazolopyrimidin (například tetrazolo[l,5-a]pyrimidin apod.), thienopyridin (například thieno[2,3-b]pyridín apod.), ío thienopyrimidin (například thieno[2,3-d]pyrimidin apod.), thiazolopridin (například thiazolo[4,5—b]pyridin, thiazolo[5,4—bjpyrídín apod.), thiazolopyrimidin (například thiazolo[4,5-d]pyrimídin, thiazolo[5,4-d]pyrimidin apod.), oxazolopyridin (například oxazolo[4,5]pyridin, oxazolo[5,4-b]pyridin apod.), oxazolopyrimidin (například oxazolo[4,5-d]pyrimidin, oxazolo[5,4d]pyrimidin apod.), furopyridin (například furo[2,3-b]pyridin, furo[3,2-b] pyridin apod.), Λίγοι 5 pyrimidin (například furo[2,3-d] pyrimidin, furo[3,2-d]pyrimidin apod.), 2,3-dihydropyrrolopyridin (například 2,3-díhydro-l H-pyirolo[2,3-b]pyridin, 2,3-dihydro-l H-pyrrolo[3,2bjpyridin apod.), 2,3-dihydropyrrolopyrimidin (například 2,3-dihydro-l H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, 2,3-dihydro-l H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin apod.), 5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin, 5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin, 5,6,7,8-tetrahydrochinolin apod. Jestliže tyto kruhy tvoří hydrogenovaný aromatický kruh, atom uhlíku v kruhu může být karbonyl a zahrnuje například 2,3-dihydro-2-oxopyrrolopyridin, 2,3-dihydro-2,3-dioxopyrrolopyridin, 7,8-dihydro-7-oxo1,8-naftyridin, 5,6,7,8-tetrahydro-7-oxo-l,6-naftyridin apod.
Tyto kruhy mohou být substituovány substítuentem, jako je halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, nitro, amino, alkylamino, kyane, formyl, acyl, aminoalkyl, mono- nebo dialkylaminoalkyl, azid, karboxy, alkoxykarbonyl, karbamoyl, alkyíkarbamoyl, alkoxyalkyl (například methoxymethyl, methoxyethyl, methoxypropyl, ethoxymethyl, ethoxyethyl, ethoxypropyl apod.), případně subsítuovaná hydrazino skupina apod.
Jak se zde používá, substituent případně substituované hydrazinové skupiny zahrnuje alkyl, aralkyl, nitro, kyane apod., kde alkyl a aralkyl jsou jak je definováno pro R a R1, například methylhydrazino, ethylhydrazino, benzyIhydrazino apod.
V předkládaném popise, každý symbol obecného vzorce lije definován následovně.
Lineární nebo rozvětvený alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku v R13, R14, R15 a R16 je methyl, ethyl, propyí, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl, terc.butyl, pentyl, hexyl apod.
Aryl v R14 a R15 je fenyl, naftyl apod.
Aralkyl v R14 a R15 je jakje definováno pro R a Rl.
Alkylen mající 4 nebo méně atomů uhlíku, který je tvořen R13 a R14 a je přímo vázaný navzájem je methylen, ethylen, trimethylen, propylen, tetramethylen apod.
Alkyl mající 1 az 10 atomů uhlíku, který substituuje alkylen mající 4 nebo méně atomů uhlíku tvořený R13 a R14 přímo navzájem vázaných je lineární nebo rozvětvený alkyl mající 1 až 10 atomů uhlíku. Příklady zahrnují methyl, ethyl, propyí, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl, terc.butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl apod.
Alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku, který substituuje ethylen a trimethylen tvořený R13 a R14 přímo navzájem vázaných je lineární nebo rozvětvený alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku, který je stejný jako pro R13.
Heterocykl tvořený R14 a R15 přímo nebo přes atom kyslíku vázaných společně se sousedním atomem dusíku je pyrrolidino, piperidino, morfolino, homopiperidino, homomorfolino apod.
Alkylen mající 2 až 4 atomy uhlíku tvořený R17 a R,s přímo navzájem vázaných je ethylen, tri5 methylen, propylen, tetramethylen apod.
Alkylen mající 2 až 6 atomů uhlíku v Alk je ethylen, trímethylen, propylen, tetramethylen, pentamethylen, hexamethylen apod.
ío Alkyl mající 1 až atomů uhlíku a alkyl mající 1 až 10 atomů uhlíku, které jsou substituenty alkylenu majícího 2 až 6 atomů uhlíku v Alk jsou jak je definováno pro R13.
Aryl a aralkyl, které jsou substituenty alkylenu majícího 2 až 6 atomů uhlíku v Alk jsou jak je definováno v R14.
Amidové sloučeniny obecného vzorce I, inhibující Rho kinázu, podle předkládaného vynálezu jsou například doloženy následujícími sloučeninami.
(1) 4-(2-pyridylkarbamoyl)piperidin (2) 1-benzy loxy karbony 1-4—(4-pyridylakarbamoyl)piperidin (3) l-benzoyl-4-(4-pyridylkarbamoyl )piperidin (4) 1-propyl^Hpyridy lkarbamoy l)piperidin (5) l-[3-(2-(2-thienylmethyl)fenoxy)-2-hydroxypropyl]^H4-pyridylkarbamoyl)piperidin (6) 4-{4-pyridylkarbamoyl)piperidin (7) 1-benzy M-{4-pyridy lkarbamoy 1)-1,2,5,6-tetrahydropyridin (8) 3-(4-pyridylkarbamoyl)piperidin (9) 1-benzy l-3-(4-pyrÍdyIkarbamoyl)piperidín (10) 1 -(2-( 4-benzyloxyfenoxy )ethy l)-4-(N-(2-pyridy l)-N-(2-pyridy l)-N-benzy lkarbamoy 1)pyridin (11) l-formyl-4-(4-pyridylkarbamoyl)piperidin (12) 4-(3-pyridy lkarbamoy l)piperidin (13) l-isopropyPH4-pyridylkarbamoyl)piperidin 45 (14) 1 -methyl-4-(4-pyridylkarbamoy l)piperidin (15) l-hexyM-(4-pyrÍdylkarbamoyl)piperidin (16) 1-benzy l-4-(4-pyridylkarbamoyl)piperidin (17) l-(2-fenylethyl)“4-(4-pyridylkarbamoyl)piperidin (18) l-(2-(4-methoxyfenyl)ethyl)-4~(4~pyridylkarbamoyl)piperidin . 15 _ (19) 1 -(2^4-methoxyfenyl)ethy l)-442-pyridylkarbamoyl)piperidin (20) 1 -(2-( 4-chlorfenyl)ethy 1)-4-( 4-pyridylkarbamoyl)piperidin (21) 1 -difeny imethy M-(2-pyridylkarbamoyi)piperidin (22) l-[2-(4-(5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yI)fenyl)ethyl]-4-(2-pyridylkarbamoyl)piperidin lo (23) !-(4-(4f5-dÍhydro~2-furyl)fenyl)-4-^4-pyrÍdylkarbamoyl)pÍperidin (24) 1 -(2-nitrofeny l)-4-(4-pyridy Ikarbamoy l)piperidin (25) l~(2-aminofenyl-4-(4-pyridylkarbamoyl)piperidin (26) l-níkotinoyl-4-(4-pyndy lkarbamoy l)piperidin (27) l-isonikotinoyl“4-(4-pyridyIkarbamoyl)piperidin (28) l-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-4-(4-pyridylkarbamoyl)piperidin (29) l-acetyl-4—(4-pyridylkarbamoyl)piperidin (30) l -(3-(4-fluorbenzoyOpropyl-4-(4-pyridy lkarbamoy l)piperidin (31) 1-(3-(4-0 uorbenzoy Opropy M-(2-pyridylkarbamoyl)piperidin (32) 1—(l-(4-hydroxybenzoy!)ethyl)-4-(2-pyrÍdylkarbamoyl)piperidin (33) l-(l-(4-benzyloxybenzoyl)ethyl)-4-(2-pyridyIkarbamoyl)piperidin (34) 1 -(2-(4-hydroxy fenoxy)ethyl)-4—(2-pyridylkarbamoy l)piperidin (35) 144^4-fluorfenyl)-4-hydroxybutyl)-4-(4~pyridylkarbamoyl)piperidin (36) 1-( 1 -methy l-2-(4-hydroxyfenyl)-2-(hydroxyethylpH2-pyridylkarbamoyl)piperidin (37) lei n namy 1-4-( 2-py r i dy lkarbamoy 1 )p i perid i n (38) 1-(2~hydroxy-3-fenoxy propy 1)-4-( 4-py ridy I karbamoy l)pi perid in (39) l-(2 -hydroxy-3-fénoxypropyl)-4—(3-pyridylkarbamoyl)piperidin (40) 1 -(2-hydroxy-3-fenoxypropy l>-4—(2—pyridy lkarbamoyl)piperidin (41) 1 -(2-feny lethy l)-4-[N-(2-pyridyl)-N-(2--(N.N-dimethy lam i no)ethyl)karbamoy 1] piperidin (42) l-benzyloxykarbonyM-(2-pyridylkarbamoyl)pipertdin (43) l-(3-chlorfenyl)karbamoyM-(4-pyrÍdylkarbamoyI)piperÍdÍn (44) 4-[N-(2-pyridyl)-N-(2-{N,N~-dimethylamino)ethyl)karbamoyl]piperidin (45) 1-methy l-4-(4-pyridy lkarbamoy l)~l 2,5,6-tetrahydropyridin (46) l-nikotinoyl-3-(4-pyridylkarbamoyl)piperidin (47) l-[2-(4-fluorbenzoyl)ethyl]-4-(4-pyridylkarbamoyl)piperidin (48) l-(6-chlor-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-karbonyl)-4-(4-pyridylkarbamoyl)piperidin (49) l-{4-nitrobenzyl)-4-(4-pyridylkarbainoyl)piperidin (50) l-hexyl-4-(4-pyridylkarbamoyl)piperidin io (51) l-benzyloxykarbonyl-Á-(2-chlor-4-pyridylkarbamoyl)piperidin (52) 4-(2-chlor-4-pyridylkarbamoyl)piperidÍn (53) l-(2~chlomikotinoyl)-4-(4-pyridylkarbamoyl)piperidin (54) 3-(2-ehlor^t-pyridylkarbamoyl)piperidin (55) 1 -(4-ftalimídobutyI)-4-(4-pyridylkarbamoyl)piperidin (56) l-(3}5-di-terc.butyl-4-hydroxycinnamoyl)-4-(4-pyridylkarbamoyl)piperidin (57) l~karbamoylmethyl-4-(4-pyridylkarbamoyl)piperidin (58) l-benzyloxykarbonyl-^-{5-nitro-2-pyridylkarbamoyl)pipendin (59) 4-(5-nitro-2-pyridylkarbamoyl)piperidin (60) trans-^benzy loxykarboxamidomethy 1-1 -(4-pyridylkarbamoyl)cyklohexan (61) trans-4-aminomethy 1-1-( 4-pyridylkarbamoy l)cyklohexan (62) trans-4-formám idomethyl-l-(4-pyridylkarbamoyl)cyklohexan (63) trans-4-dimethylaminomethyl-l-(4_pyridylkarbamoyl)cyklohexan (64) N-benzyliden~trans-(4-pyridylkarbamoyl)cyklohexylmethylamin (65) trans-4-bertzylaminomethyl-l-(4-pyridylkarbamoyl)cykIohexan 40 (66) trans-4-isopropylaminomethyl-l-(4-pyridylkarbamoyl)cyklohexan (67) trans—4-nikotinoy laminomethy 1-1 -(4-pyridylkarbamoyl)cyklohexan (68) trans-4-cyklohexylaminomethyl-l-(4-pyridylkarbamoyl)cyklohexan (69) trans^-benzyloxykarboxamid-l-(4-pyridylkarbamoyl)cyklohexan (70) trans-4-amtno-l-(4-pyridylkarbamoyl)cyklohexan 50 (71) trans^l—(l-aminoethyl)-l-(4-pyridylkarbamoyl)cyklohexan (72) trans-4-aminomethyl-cis-2-methyl-l-(4-pyridylkarbamoyl)cyklohexan (73) (+)-trans-4-(l-benzyloxykarboxamidopropyl)-l-cyklohexankarboxylová kyselina
- 17 .
(74) (+)-trans-4-(l-benzy loxykarboxamidopropy 1)-1-(4-pyridy lkarbamoy l)cyklohexan (75) ()-trans^-( tbenzy loxykarboxam idopropv 1)-1-( 4-pyridy lkarbamoy l)cyklohexan (76) (Ý)-trans^—(laminopropy 1)-1-(4-pyridv lkarbamoy l)cyklohexan (77) (-)-trans-^-(l-amÍnopropyl)-J-(4-pyridylkarbamoyl)cyklohexan ío (78) (-)-trans-4-( 1 -benzy loxy karboxamídoethyl)-l-(4-pyridylkarbamoyl)cyklohexan (79) (+)-trans-4-(l-benzy loxykarboxam idoethyl)-1-(4-pyridy lkarbamoy l)cyklohexan (80) (+)-trans-4-( 1 -aminoethy I)-1 -(4-pyrídy lkarbamoy l)cyklohexan 15 (81) (-)-trans-4-(l-am inoethyl)—1—(4—pyridy lkarbamoy l)cyklohexan (82) trans-4-(4-chlorbenzoyl)aminomethyl-1—(4—pyridy lkarbamoy l)cyklohexan (83) trans-4_amÍnomethyl-l-(2-pyridylkarbamoyl)cyklohexan (84) trans-4-benzyloxykarboxamidomethyl-H2-pyridylkarbamoyl)cyklohexan (85) trans-^í-methy lam inomethy I—1—(4—pyridy lkarbamoy l)cyklohexan (86) trans-4-(N-benzyl-N-methylamino)methyl-l-(4-pyridylkarbamoyl)cyklohexan (87) trans-4-am inomethy 1—1—(3—pyridy lkarbamoy I)cyklohexan (88) trans^-aminomethyl-l-[(3-hydroxy-2-pyridyl)karbamoyl]cyklohexan (89) trans-4-benzyloxykarboxamidomethy I-1-(3-pyridy lkarbamoyl)cyklohexan (90) trans-4~benzyloxykarboxamidiomethyl-l-[(3-benzyloxy-2-pyridyl)karbamoyl]cyklohexan (91) trans-4-ftalimidomethyl-l-(4-pyrídylkarbamoyl)cykIohexan (92) trans-4-benzyloxykarboxamÍdomethyl-l-(3-methyM-pyridylkarbamoyl)cyklohexan
4o (93)trans-4-aminomethyl-H3-methyl-4-pyridylkarbamoyl)cyklohexan (94)4-(trans-4~benzyloxykarboxamidomethylcyklohexylkarbonyl)amÍno~2,6-dimethylpyridinN-oxid (95) 4-(trans-4-aminomethy Icyklohexy lkarbonyl)amino-2,6-dimethylpyridin-N-oxid (96) trans-4-aminomethy 1-1-<2-methyl4-py ridy lkarbamoy l)cyklohexan (97) trans-4-( 1 -benzyloxykarboxamidoethyl)-l-(4-pyridylkarbamoyl)cyklohexan (98) trans-4-( 1 -amino-1 -methy lethyl)-l -(4—pyridy lkarbamoy l)cyklohexan (99) lrans^4-(2 -aminoethy 1)~ 1 -(4-pyridy lkarbamoy l)eyklohexan (100) trans-4-(2-amino-l-methylethyl)-l-(4-pyridylkarbamoyl)cyklohexan o
(101) trans-4-( 1-aminopropy 1)-1 -(4-pyridylkarbamoyl)cyklohexan (102) trans-4-am inomethy 1-trans-1-methy 1-1-(4-pyridy lkarbamoy l)cyklohexan (103) trans-4-benzylaminomethy l-cis-2-methy 1-l-(4-pyridy lkarbamoy l)cyklohexan (104) trans-4-( l-benzyloxykarboxamid-l-methyIethyl)-l-(4-pyridyIkarbamoyl)cyklohexan io (105) trans-4-benzyloxykarboxamidomethy 1-1 -(N-methy 1^4-pyridy Ikarbamoy l)cyklohexan (106) trans-4-( 1 -acetamid-1 -methylethyl)-1 -(4-pyridy lkarbamoy l)cyklohexan (107) trans-N-(6-amino-4-pyrimidyl)-4-aminomethylcyklohexankarboxamid (108) trans-N-( 1 H-pyrrolo[2,3~b]pyridin-4-yl)-4-aminomethy Icyklohexankarboxamid (109) (+)-trans-N-( 1 H-pyrro lo[2,3-b]pyridin-4-y 1)-4-( 1-aminoethy icyklohexankarboxamid (HO) trans-N-( 1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-y 1)-4-( 1 -amino-1 -methy lethy l)cyklohexankarboxamid (111) trans-N-0H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-4~aminomethylcykIohexankarboxamid (112) (+)-trans-N-( 1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridinM—y 1)-4-( l-aminoethyl)cyklohexankarboxamid (113) trans-N-( 1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-y 1)-4-( 1 -amino-1 -methylethy icyklohexankarboxamid (114) (+)trans-N-(2-arnino-4-pyridy 1)-4-( 1 -aminoethy l)cyklohexankarboxamid (115) trans-N-( 1 H-pyrazoIo[3,4-d]pyrímidin-4-yI)-4-aminomethy Icyklohexankarboxamid (116) (+)-trans-N-( 1 H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin^t-yl)-4-( l-aminoethyl)cyklohexankarbox35 amid (117) trans-N-(l H”pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yI)-4-{l-amino-l-rnethylethyl)cyklohexankarboxamid (118) trans-N-(4-pyrimidinyl)-4-aminomethylcyklohexankarboxamid (119) trans-N-(3-amino-4-pyridyl)-4-aminomethylcyklohexankarboxamid (120) trans-N-(7H-imidazo[4,5-d]pyrimidin-6-yl)-4-aminomethylcyklohexankarboxamid 45 (121) trans-N-(3 Η-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidÍn-7-y M-aminomethy Icyklohexankarboxamid (122) trans-N-( 1 -benzy 1-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4~y í)-4-aminomethylcyklohexankarboxamid (123) trans-N-( 1 H_5-pyrazolyl)-4~aminomethylcyklohexankarboxamid (124) trans-N-( 1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin—4-y l)-4-aminomethylcyklohexankarboxamid (125) trans-N-(4-pyridazinyl)-4-aminomethylcyklohexankarboxamÍd
- 19CZ 301044 B6 (126) trans-N-(7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin'4-yl4-aminomethylcyklohexankarboxamÍd (127) trans-N-(2-amino-4-pyridyl)-4-arninoniethylcyklohexankarboxamid (128) trans-N-(thieno[2 J-d]pyrimidin-4-y l)-4-aniinomethylcyklohexankarboxamid (129) trans-N-(5-methyl-1,2,4-triazolo[ 1,5-a]pyrimidin-7-yl)-4-aminomethylcyklohexankarboxamid (130) trans-N-(3-kyanO”5-methylpyraz0lo[l ,5-a]pyrimidin-7-yl)-4~aminomethylcyklohexan karboxamid (131) trans-N-( 1 H-pyrazolo[3,4-b]py rid in-4-yl )-4-( 1 -amino-1 -methy l)cy klohexankarbox15 amid (132) trans-N-(2-( l-pyrrolidinyl)-4-pyridyl)-4-aminomethy lcyklohexankarboxamid (133) trans-N-(2,6~d iamino-4-pyrimidinyl)-4-am inomethy I cyklohexan karboxamid (134) (+Hrans-N-{7-methyl-1.8-naftyridin^4-y 1)-4-41 -aminoethyl)cyklohexankarboxamid (135) trans-N-( 1-benzy loxymethylpyrrolo[2,3-b]pyridin^l-yl)-4-aminomethylcyklohexankarboxamid (136) (+)-trans-N-(l -methyl pyrrolo[2,3-b ]pyridin-4-y 1)-4-( l-aminoethy])eyklohexankarbox amid (137) trans-N-benzyl~N-(2-benzy lamino-4-pyr idy 1)-4-( 1-amino-1-methy lethy l)cyklohexan3o karboxamid (138) trans-N-(2-azid^l-pyridyl)-4-aminomethy lcyklohexankarboxamid (139) trans-N-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-4-aminomethylcykIohexan35 karboxamid (140) trans-N-(2,3-d i hydro-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin^t-y 1)-4-(1-amino-1-methy lethy 1)cyklohexankarboxam id (141-1) trans-(2-karboxy-4—py r i dy l)-4-aminomethy lcyklohexankarboxamid (141-2) (R)-(+)-trans-N-(3-bromo-l H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-4-4 l-aminoethyl)cyklohexankarboxamid (142) trans-N-(l H-pyTrolo[2,3-b]pyridin^l-yl)-4-guanÍdinomethylcyklohexankarboxamid (143) trans-N-(lH-pyrazolo[34-b]pyridin-4-yl)-4-guaniditiomethylcyklohexankarboxamid (144) trans-N-(4-pyridyl)-4-guanidinomethylcyklohexankarboxamid (145) trans-N-( 1-methyl pyrrolo[2J-b]pyridin—3-yl)-4-4guanid inomethy l)cyklohexankarboxamid (146) trans-N4J H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-44;2-imidazolin-2-yl)amÍnomethylcyklo55 hexankarboxamid (147) trans-N-( l-benzyloxymethylpyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl-4-guanidinomethylcyklohexankarboxamid (148) trans-N42-am ino-4-pyridy l)-4-guan idinomethy lcyklohexankarboxamid (149) trans-N-{l-benzyloxymethyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-4-(2-imidazolin-2-yl)aminomethylcyklohexankarboxamid io (150) trans-N-( 1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-y l)-4-(3-benzy lguanidinomethy l)cyklohexankarboxamid (151) trans-N-( 1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-4-(3-fenylguanidÍnomethyI)cyklohexankarboxamid (152) trans-N-(l H-pyrrofo[2,3-b]pyridin-4-yl)-4-(3-propyíguanidinomethyl)cyklohexankarboxamid (153) trans-N-( 1 H-pyrrolo [2,3-b]pyridin-4-y 1)-4-( 3-okty lguanidinomethyl)cyklohexan20 karboxamid (154) trans-N-( l-benzyloxymethylpyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-4-(2-benzyl-3-ethylguanidino methyl)cyklohexankarboxamid (155) trans-N-( 1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-4-(imidazol-2-yl)aminomethylcyklohexankarboxamid (156) trans-N-( 1 H-pyrroÍo[2,3-b]pyridin-4_y l)-4-(thiazol-2-yl)aminomethylcyklohexankarboxamid (157) (R)-(+)-N-(4-pyridyl}-4-(l-aminoethyl)benzamid (158) N-(4-pyridyl)-4-( l-atnino“l-methylethyl)benzamid (159) N-(4-pyridyl)-4-aminomethy 1-2-benzyloxybenzamid (160) N-(4-pyridyl)-4-am inomethy 1-2-ethoxybenzamid (161) (R)-(-)-N-(4-pyridy 1)-4-( l-aminoethyl)-3-nitrobenzamid 40 (162) (R)-(-)-N-(4-pyridyl)-3-amino-4-( l-aminoethyl)benzamid (163) (R)-{+)-N-(4-pyridy 1)-4-( 1-am i noethyl)-3-chlorbenzamid (164) N-(4-pyridyl)-3-aminomethylbenzamid (165) (R)-(+)-N-(l H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4~y 1)-4-( l-aminoethyl)benzamid (166) (R)-(+)-N-( 1 H-pyrazolo[34-b]pvridin-4-y 1)-4-( 1 -aminoethyl)benzamid (167) N-( 1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-4-guanidinomethylbenzamid (168) N-(4-pyridyl)-4-guandinomethy lbenzamid (169) (R)-(+)-N-(4-pyridy 1)-4-( l-aminoethyl)-3-fluorbenzamid
-71 CZ 301044 B6 (170) N-(4-pyridyl)-4-aininomethylbenzamid (171) N-(4-pyridy l)-4-aminomethyl-2-hydroxybenzamid (172) N-(4-pyridyl)-4-(2-aminoethyl)benzamid (173) N-(4-pyridyl)-4-aminomethyl-3-nitrobenzamid io (174) N-(4-pyridyl)-3-amtno-4-aminomethy lbenzamid (175) (SH-)-N44-pyridylpH 1-aminoethyl)benzamid (176) (S)-(-)-N-(4-pyridyI)-2-( l-aminoethyl)benzamid 15 (177) (RH+H4-pyridyl)~4-( l-aminoethyl)-2-chlorbenzamid (178) (R)-(+)-N-( 1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl>-4-(l-{3-propylguanidino)ethyl)benzamid 2o (179) (RH->N-( 1 H-pyrroIo[2,3~b]pyridin-4-y 1)-4-( 1-aminoethy l)-3-azidobenzamid (180) (RH+)-N-(4-pyridy 1M4I-aminoethy l)-2~nitrobenzamid (181) (R)-(-)-N-(4-pyridyl)-4-(l-aminoethy l)-3-ethoxybenzamid 25 (182) (R)-(+)-N-(3-jodo-l H-pyrrolo[2,3™b]pyridin^l~y 1)-4-( 1-am inoethyl)benzamid (183) (RH+)-N-(3~jodo-l H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—4—y 1)-4-( 1-aminoethyl)-3-azidobenzamÍd (184) (RH-)“N“(4~pyridyl)~4-( 1 -aminoethy l)-3-hydroxybenzamid (185) N-( 1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-4-guanidinomethyl~3-nitrobenzamid (186) (R)-N-( 1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin—4-y 1)-4-( l-guanidinoethyl)-3-nitrobenzanriid (187) (R)-N-{1 H-pyrazolo[3,4-b]pyrid i n-4-y 1)-4-( 1-am inoethy])-2-nÍtrobenzamid (188) N-( 1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)™4-guanidinobenzamid (189) (R)-N-( 1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-ylX4-( 1-aminoethy l)-3-nitrobenzamid (190) (R)-N-( 1 H-pyrazolo[3,4-bJpyridin^y 1)-4-( l-guanidinoethyl)benzamid (191) N-(lH-pyrazolo[3,4-b]pyridirM-yl>4-( 1-am ino-2-hydroxyethyl)benzamid (192) N-(l H-pyrazOlo[3.4-b]pyridin^4-yl)-4-aminomethyI-3-nitrobenzamid (193) N-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-4-piperidinkarboxamid (194) N-( 1 H-pyrazolo[3,4-b|pyridin^4-yl—4-piperidinkarboxarnid (195) N-( 1 H-pyrazolo[3,4-bJpyridin4-yl)-l-aminoacetyl-4-piperidinkarboxamid (196) N-(I-methoxymethyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-4-pÍperidínkarboxamid
CZ 301U44 B6 (197) N-(2,3-dihydro-l H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4“yl)-4-piperidinkarboxamid (198) N-X1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl>l-(2-fenylethyl)“4-piperidinkarboxamid (199) N—(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-^-y 1)-1 -amidino-4-piperidinkarboxamid (200) N-( 1 H_pyrroIo[2,3-b]pyridúwl-yl)-I^(3-fenylpropyl)-4-piperidinkarboxamÍd (201) N-( 1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridÍn-4-yl)-l-benzy l-4-piperidinkarboxamid (202) N-( 1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-l“(2-feny lethy l)-4-piperidinkarboxamid (203) N-( 1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridiiwl-yl)-l-(2-feny Ipropy l)-^-piperid i nkarboxamíd
Výhodné sloučeniny jsou 80, 109, 110, 112, 115, 142, 143, 144, 145, 153, 157, 163, 165, 166 a 179.
Sloučenina, která se má použít jako inhibitor Rho kinázy podle předkládaného vynálezu je sloučenina obecného vzorce II, která je doložena následujícími sloučeninami.
(204) l-(5-ísochinolinsulfonyl)homopiperazin (205) l-(5-isochinolinsulfonyl)-2-methythotnopiperazin (206) 1-(5-isochinolinsulfony l)-3-methy lhomopiperazin (207) 145-isochinolinsulfonyl)-6-methylhomopiperazin (208) l-(5-isochinolinsulfonyl)-2,3-dÍmethylhomopiperazin (209) l-(5-isochinolinsulfonyl)-3,3-dimethylhomopiperaz.in (210) l-{5-is0chinoIinsulfonyI)-3-ethylhoinopiperazÍn (211) l-(5-isochinolinsulfonyl)-3-propylhomopiperazin (212) l-(5-isochinolinsulfonyl)-3-isobutylhomopiperazin (213) l-(5-isochinolinsulfonyl)-3-feny lhomopiperazin (214) l-(5-isochinolinsulfonyl)-3-benzylhomopiperazin (215) 1 -(5-isochinolinsulfony 1)—6—ethy lhomopiperazin (216) 1 -(5-isochinolinsulfony l)-6-propy lhomopiperazin (217) 1-{5-isochinolinsulfony l)-ó-butylhomopiperazin (218) 1-(5-isochinolinsulfony l)-6-penty lhomopiperazin 50 (219) 1 -(5-isochinolinsulfony l)-6-hexy lhomopiperazin (220) l-(5-isochinolinsulfonyl)-6-fenylhomopiperazin (221) l-(5-isochinolinsulfonyl)-6-benzylhomopiperazin
-23 CZ 301044 B6 (222) l-(5-isochinolinsulfonyl>-4-methylhomopiperazin (223) I (5-isochinolinsulfonyl)-4-ethylhomopiperazin (224) 1 -(5-isochinolinsulfonyl)-4-propy lhomopiperazin (225) H5-isochinolinsulfonyl)-4-butylhomopiperazin io (226) 1-(5-isochinoIinsulfonyl)-4-hexy lhomopiperazin (227) N-(2-~aminoethyl)-l-chlor-5-isochinoIinsulfonamid (228) N-(4~aminoethyl)-l-chlor-5-isochinolÍnsulfonamid 15 (229) N-(2-amino-l-methylethyl)-l-chlor-5-isochinolinsulfonamid (230) N-(2-amino-l-methylpentyl)-l-chlor-5-isochinolin (231) N43-amino-2~methylbutyl)-l-chlor-5-isochinolinsulfonamid (232) N-(3-di-n-butylaminopropyl)-l-chlor-5-isochínoIinsulfonamid (233) N4N-cyklohexyl-N-methylaminoethyl)-I-chlor-5-isochÍnolinsuIfonamid (234) N-(2-guanidinoethyl)-l-chlor-5-isochínolinsulfonamid (235) N42~guanidinobutyl)-l-chlor-5-isochinolinsulfonamid jo (236) N-p-guanidino- l-methylethyl)- l-chlor-5-isochinolinsulfonamid (237) N-(2-guanidinomethylpentyl)-l-chlor-5-isochinoIinsulfonamid (238) N-(2-guanidino-3-methylbutyl)-l-chlor-5-isochÍnolinsuifonamid (239) N-(2-guanidino-2-methyIpropyl)-l-chlor-5-Ísochinolinsulfonamid (240) N-(4-guanidino-3-methylbutyl)-]-ehlor-5-isochinolinsulfonamid (241) 2-methyM- (i-ehlor-5-isochinolinsulfonyl)piperazin (242) 2-ethyM-(l-chíor-5-isochinolinsulfonyl)ptperazin (243) 2-isobutyl-4-(l-chlor-5-ísochinolinsulfonyl)piperazin (244) 2,5-dimethyl-4-( l-chlor-5-isochinolinsulfonyl)piperazín (245) l -methy!-4'-( ]-chlor-5-isochinolinsulfonyl)piperazin (246) l-amidino-4-(l-ohlor-5-isochÍnolinsulfonyl)pÍperazin (247) l~amidino~4-( l-chlor-5-ísochinolinsulfonyl)homopiperazin (248) l-amidino-3-methy 1-4-( I-chlor-5-isochinolinsulfonyl)piperazín (249) 1-amidino-2,5-dimethy 1^-( l-chlor-5-ísochinolinsulfonyl)piperazin (250) N-(2-aminoethyl)-l-hydroxy-5-isochinolinsulfonamid (251) N-(4-aminobutyl)-l-hydroxy-5-isochinolinsulfonamid (252) N-(2-amino-1 -methylethy l)-l-hydroxy-5-isochinolinsulfonamid (253) N-(2-amino-1-methylheptyl)-1-hydroxy-5-isochinolinsulfonamid (254) N-(3-ammo-2-methylbuty 1)-1 -hydroxy-5-isochinolinsulfonamid (255) N-[3-(N,N-dibutylamino)propyl]-l-hydroxy-5-isochinolinsulfonamid (256) N-[2-(N-cyklohexyl-N-methylamino)ethyl]-l -hydroxy-5-isochínolÍnsulfonamíd (257) N-(2-guanÍdinoethyl)-1 -hydroxy-5-isochinolinsulfonamid (25 8) N-(4-guanidinobutyl)-l-hydroxy-5-isochinolinsulfonamid (259) N42-guanidino-l-methy lethy l)-l-hydroxy-5-isochinolinsulfonamid (260) N4 l-guanidinomethylpentyí)-l-hydroxy-5-isochmolinsulfonamÍd (261) N-(2-guanidino-3-methylbutyl)-l-hydroxy-5-isochmolÍnsulfonamid (262) N-(3-guanídino-2-methylpropyl)-l-hydroxy-5-isochinolinsulfonamid (263) N-(4-guanidino-3-methylbutyl)-l-hydroxy-5-isochinolinsulfonamid (264) 2-methy 1-4-(1-hydroxy-5-i soch ί no linsulfonyl)piperazin (265) 2—ethy 1—4—(l-hydroxy-5-isochinolinsulfonyl)piperazin (266)2-Ísobutyl-4-(l-hydroxy-5-isochinolinsulfonyl)piperazin (267) 2,5-dimethyPH l-hydroxy-5-isochinolinsulfonyl)piperazin (268) l-methyM-(l-hydroxy-5-Ísochinolinsulfonyl)piperazin (269) l-amidino-4-( 1 -hydroxy-5-isochinolinsulfonyl)piperazin (270) l-amidino-4-( l-hydroxy-5-isochinolinsulfonyl)homopiperazin (271) l-amidino-3-methyl-4-<l-hydroxy-5-isochÍnolinsulfonyl)piperazin (272) l-amidina“2,5-dimethyl-4-{l-hydroxy-5-isochinolinsulfonyl)piperazin (273) N42-methylaminoethyl)-l-chlor-5-isochinolinsutfbnaniid (274) N-(2-ethylaminoethyl)-4-chlor-5-isochinolinsulfonamid (275) N-(2-propy laminoethy 1)-1 -chlor-5-isochÍnol insu 1 fonam id (276) N-(2-butylaminoethyl)-t-chIor-5-ísochínolinsulfonamid _ os _ (277) N-(2-hexylaminoethyl)-l-chlor-5isochinolinsulfonarnítl (278) Hl-chlor-5-isochinolinsulfonyl)piperazin (279) l-(l-chlor-5-isochinolinsulfonyl)homopiperazin (280) N-(2-methylaminoethyl>-l-hydroxy-5-isochinolinsulfonamid io (281) N-(2-ethy laminoethy 1)-1-hydroxy-5-isoch i nol i nsulfonamid (282) N-(2-prapy laminoethy 1)- l-hydroxy-5-isochinolinsulfonamid (283) N-(2-buty laminoethy l)-l-hydroxy-5-isochinolinsulfonamid (284) N-(2-hexy laminoethy l)-l-hydroxy-5-isochinolinsulfonamid (285) Hl-hydroxy-5-isochinolinsulfonyl)pÍperazin (286) l-(l-hydroxy-5~isochinolinsulfonyl)homopiperazin (287) l-(5-isochinoIinsulfonyI)-4-methylpiperazin (288) l-(5-isochinolinsulfonyl)-4-n-hexylpiperazin (289) H5-isochinolinsuIfonyl)-4-einnarnylpiperazÍn (290) l-(5-isochinolinsulfonyl)piperazin (291) N-(2-aminoethyl)-5-isochinolinsulfonamid (292) N-(4-aminobutyl)-5- isochinolinsulfonamid (293) N-(3-di-N-butylaminopropyl)-5-isochino linsulfonamid (294) l <5-isochinolinsulfonvl)-3-methylpiperazin (295) I-(5-isochinolÍnsulfonyl)-3-isobutylpiperazin (296) l-(5-isochinolinsulfonyl)-2,5-dimethylpiperazin (297) N-(3-guanidino-2-fenylpropyl)-5-isochinolinsuIfonamid (298) N-(6-guanidino-l-methy lheptyl)-5-isochinolÍnsulfonamid (299) 2-[2-(5-isochinolÍnsulfonamid)ethylamino]-2-imidazolin (300) 2-amidino~l-(5~isochinoIinsulfony])piperazin (301) 4_amidino-2,5-dimethyl-l-{5-isochinolinsuIfonyl)piperazÍn (302) 4-amidino-l-(5-ísochinolinsulfonyl)homopiperazin (303) 4-(N l,N2-dimethylamidino-1 —(5—i soch inolinsulfonyl)piperazin (304) 4-amidino-3-butyl-l -(5-isochinolinsuIfonyl)piperazin (305) 4-hexyl-l-(5-isochinolÍnsulfonyl)ethylendiamin (306) N-(4-guanidmobutyl)-5-isochinolinsulfonamid (307) N-(2-guanidÍnoethyl)-5-isochinolinsuIfonamid (308) l-(5-isochinolinsulfonyl)-2-methylpiperazin
Výhodné jsou sloučeniny 204 a 308.
Amidové sloučeniny, inhibující Rho kinázu, podle předkládaného vynálezu mohou být farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli. Z anorganických kyselin se mohou použít kyselina chloro15 vodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová apod., z organických kyselin se mohou použít kyselina methansulfonová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina mandlová, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina salicylová a další. Sloučeniny mající karboxylovou skupinu se mohou převést na soli s kovy, jako je sodík, draslík, hořčík, hliník a další nebo soli s aminokyselinou, jako je lysin a další Dále sem patří monohydrát, dihydráty, 1/2 hydráty, 1/3 hydráty, 1/4 hydráty, 2/3 hydráty, 3/2 hydráty a další.
Amidová sloučenina obecného vzorce I se může připravit metodami popsanými v JP 62-89679 A, JP 3-218356 A, JP 5-194401 A, JP 6-41080 A a WO 95/28387 A),
Isochinoiinsulfonamidový derivát obecného vzorce II se může připravit podle metody popsané v JP 57-156463 A, JP 57-200366 A, JP 58-121278 A, JP 58-121279 A, JP 5993054 A, JP 60-81168 A, JP 61-152658 A, JP 61-227581 A, JP 62-103066 S a US 4678783 A a dalších.
Z amidových sloučenin obecného vzorce I, je sloučenina, kde Ráje skupina vzorce c a Reje Rc', a to amidová sloučenina obecného vzorce III
R5
kde Rc' je případně substituovaný heterocykl ze shora uvedeného Rc, kromě pyridinu, a ostatní symboly mají význam uvedený shora, sloučenina nová, která se může připravit následujícími postupy.
Postup 1
Sloučenina obecného vzorce IV
Rc'-NB-Rb (IV) kde každý symbol má význam uvedený shora a sloučenina obecného vzorce V . ii _ (V)
O kde každý symbol má význam uvedený shora, nebo její reaktivní derivát, reagují za vzniku sloučeniny. Reaktivní derivát karboxylové kyseliny sloučeniny je například halogenid kyseliny, anhydrid kyseliny, směsný anhydrid kyseliny apod.
Reakce se podpoří mícháním v přítomnosti rozpouštědla, které je inertní pro reakci, jako je tetrahydrofuran, dioxan, chloroform, dichlormethan, dimethylformamíd, benzen, toluen, ethanol apod. Voda, alkohol nebo kyselina, uvolňující se během reakce se odstraní z reakční směsi způsobem, který je známý v příslušném oboru, jako je azeotropická destilace, tvoření komplexu, přeměna na io sůl apod.
Postup 2
Ze sloučenin obecného vzorce III, se připraví sloučenina, kde L má substituent jiný než vodík, 15 reakcí sloučeniny, kde L znamená vodík se sloučeninou obecného vzorce VI
L'-M (VI) kde Ll je, jak je uvedeno pro L shora, substituent jiný než vodík a M je reaktivní atom, 20 N-alkylací nebo N-acylací známé v tomto oboru.
Postup 3
Ze sloučenin obecného vzorce III, se sloučenina, kde L je alkyl nebo má substituent vzorce i, 25 může připravit reduktivní aminační reakcí sloučeniny, kde L je vodík a sloučenina obecného vzorce VII l?=O=O (VII) kde I? je skupina, která se může převést na alkyl nebo skupinu i reduktivní aminační reakcí.
Postup 4
Ze sloučenin obecného vzorce III se sloučenina, kde L je skupina obecného vzorce 1
kde Q1 je jak je definováno shora a W1 je hydroxytrimethylen ze substituentů W, může připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce III, kde L je vodík a sloučeniny obecného vzorce VIII
kde Q! má význam uvedený shora.
Reakce se výhodně provádí ve vhodném rozpouštědle, které neovlivňuje reakci jako je alkohol (například methanol, ethanol, 2-propanol a pod.), alifatický nebo alicyklický keton (například
2-propanon, 2-butanon, cyklohexan a pod.) apod. Přidání vhodné báze, jako je uhličitan alkalického kovu, hydrogenuhličitan apod. urychluje reakční rychlost. Reakční teplota je poněkud zvýšená, výhodně se reakce provádí při teplotě zpětného toku reakční směsi.
Postup 5 o
Ze sloučenin obecného vzorce III se sloučenina, kde L je vodík, může připravit ze sloučeniny obecného vzorce III—a
R5
O kde B1 je alkoxy nebo aralkyloxy, ze shora uvedených substituentů B a ostatní symboly mají význam uvedený shora.
Ze sloučenin obecného vzorce III—a, se sloučenina, kde B1 je alkoxy míchá ve vhodném organickém rozpouštědle, které nemá vliv na reakci, jako je alkohol (například methanol, ethanol, 2-propanol apod.) a ether (například tetrahydrofuran apod.) v přítomnosti vhodné báze, jako je hydroxid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, uhličitan nebo hydrogenuhličitan (například hydroxid sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný apod.) a zahřívá se, jak je nezbytné k získání sloučeniny obecného vzorce III, kde L je vodík.
Ze sloučenin obecného vzorce III—a, se sloučenina kde B1 je aralkyloxy podrobí reduktivní rozkladné reakci ve vhodném rozpouštědle, které nemá vliv na reakci v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je palladium na uhlíku apod. za použití zdroje vodíku, jako je vodík, hydrazin, kyselina mravenčí, mravenčan amonný apod. pri normální teplotě nebo případně tlaku, pokud je to nezbytné.
Navíc, sloučenina obecného vzorce III—a se míchá v 5 až 35%, výhodně 15 až 30% kyselině octové v přítomnosti bromovodíku, čímž se sloučenina může převést. Sloučenina obecného
O kde YL je methylen, ze shora uvedených substituentů y, a ostatní symboly mají význam uvedený 35 shora, se podrobí katalytické hydrogenační rozkladné reakci, kde sloučenina se míchá ve vhodném organickém rozpouštědle, které nemá vliv na reakci, v přítomnosti vhodného katalyzá toru, jako je palladium na uhlíku apod. pod atmosférou vodíku a získá se sloučenina obecného vzorce 111, kde L je vodík.
Sloučenina obecného vzorce III takto získaná se může oddělit z reakční směsi a čistí se způsobem známým ve stavu techniky, jako je rekrystalizace, chromatografie apod.
Dále, sloučenina obecného vzorce III může tvořit farmaceuticky přijatelnou sůl. Kyselina, která se použije k tvorbě soli může být vhodná kyselina vybraná z anorganických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová apod., z organických kyselin io se mohou použít kyselina methansulfonová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina mandlová, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina salicylová a další, aminokyseliny, jako je lysin a další a kovy, jako je sodík, draslík, hořčík, hliník a další. Tyto kyselé adiční soli mohou být známými způsoby převedeny na odpovídající volnou bázi reakcí s alkálií, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný apod. Soli mohou být také převedeny na kvartémí amonium.
Sloučenina obecného vzorce 111 může existovat jako optický izomer, jeho racemát nebo isomer cis-trans, přičemž všechny jsou zahrnuty do předkládaného vynálezu. Tyto izomery se mohou izolovat konvenčním způsobem nebo se mohou získat použitím různých výchozích sloučenin.
Jestliže se inhibitor Rho kinázy podle předkládaného vynálezu použije jako farmaceutické činidlo, zejména jako terapeutické činidlo hypertenze, terapeutické činidlo angíny pectoris, supresivní činidlo cerebrovaskulámí kontrakce, terapeutické činidlo astma, terapeutické činidlo periferní oběhové choroby, profylaktické činidlo předčasného porodu, terapeutické činidlo arteriosklerózy, protirakovinové léčivo, protizánětlivé činidlo, imunosupresant, terapeutické činidlo autoimunní choroby, antikoncepční prostředek, profylaktické činidlo zažívacího traktu, léčivo proti AIDS, terapeutické činidlo osteoporózy, terapeutické činidlo retinopatie, léčivo zlepšující funkci mozku, pak může být připraveno jako obecné farmaceutické činidlo. Například inhibitor Rho kinázy podle předkládaného vynálezu se smíchá s farmaceuticky přijatelným nosičem (například pomocná látka, pojivo, dezintegrační činidlo, korektivní činidlo, látka korigující smyslově nepříjemné vlastnosti léku, emulgátor, ředidlo, solubilizátor apod.) a získá se farmaceutický prostředek nebo farmaceutický preparát vhodný pro parenterální podávání, například ve formě tablety, pilulky, prášku, granule, kapsle, pastilky, sirupu, kapaliny, emulze, suspenze, v injekční formě, (například kapalina, suspenze apod.), čípku, v inhalační formě, ve formě upravené pro absorpci kůží, ve formě očních kapek, oční masti apod.
Je-li připravováno léčivo v pevné formě, jsou přidávána aditiva, jako sacharóza, laktóza, celulóza, cukr, D-manitol, maltítol, dextran, škrob, agar, argináty, chitiny, chitosany, pektiny, traganty, arabská guma, želatiny, kolageny, kasein, albumin, fosforečnan vápenatý, sorbitol, glycin, karboxymethyl celulóza, polyvinylpyrrolidon, hydroxypropyl celulóza, hydroxypropyImethyI celulóza, glycerol, polyethylenglykol, hydrogenuhličitan sodný, stearát hořečnatý, talek apod. V případě nutnosti mohou být tablety připraveny jako běžná potahovaná dražé, například cukrem potahované tablety, enterosolventní tablety, tence potažené tablety, dvouvrstevné či vícevrstevné tablety.
V případě přípravy polotekutých přípravků jsou používány živočišné a rostlinné tuky a oleje (olivový olej, kukuřičný olej, ricinový olej apod.), minerální tuky a oleje (například petrolátum, bílé petrolátum, tuhý parafin), vosky (jojobový olej, kamaubský vosk, včelí vosk apod,), částečné nebo úplné syntetické estery glycerolu a mastných kyselin (ester kyseliny laurové, ester kyseliny myristové, ester kyseliny palmitové apod.) a další. Mezi vhodné komerčně dostupné produkty patří například Witepsol (Dynamitnovel Ltd.), Farmazol (NOF Corporation) a další.
Pro přípravu tekutých preparátů jsou používána aditiva jako například chlorid sodný, sorbitol, glycerol, olivový olej, propylenglykol, ethylalkohol apod. Zvlášť při výrobě produktů určených pro injekční podávání jsou používány sterilní vodné roztoky (fyziologický isotonický roztok) a sterilní oleje (sezamový olej a sojový olej). Je-li to nezbytné, jsou použita i vhodná suspenduCZ 301044 B6 jící činidla (sodium karboxymethylcelulóza), neiontové povrchově aktivní látky, rozpouštědla (například benzylbenzoát a benzylalkohol) apod. Oční kapky jsou připravovány převážně ve formě vodného roztoku, nejčastěji s použitím sterilního roztoku používaného pro injekce. Oční kapky mohou podle potřeby obsahovat různá aditiva, například pufr (nejčastěji borátový, acetáto5 vý, uhličitanový apod. pro snížení dráždivosti), izotonizujcí, solubilizační a konzervační činidla, zahušťovadla, chelatační činidla, regulátory pH (pH je obvykle upraveno na 6 až 8,5) a aromatické látky.
Podíl aktivních složek v takových případech je 0,1 až 100% z celkové hmotnosti přípravku, ío nejlépe je 1 až 50 %. Dávkování je variabilní v závislosti na stavu, tělesné hmotnosti, věku pacienta apod., v případě orálního podání je obvyklé množství účinné látky podávané dospělému člověku denně 1 až 500 mg, přičemž tato dávka může být podána v jedné dávce nebo v několika dávkách.
Příklady provedení vynálezu
Předkládaný vynález je podrobněji popsán v následujících příkladech, formulačních příkladech a farmakologickém působení. Je nutné podotknout, že navrhovaný vynález není následujícími příklady v žádném případě limitován.
Dále jsou popsány přípravy nových sloučenin obecného vzorce III podle vynálezu referenčními příklady.
Příklad 1 (a) N-Benzyloxykarbonylisonipekotylchlorid (5 g) se přidá k roztoku 4-amino-l-terc.butoxykarbonyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu (3 g) a diisopropylethylaminu (2,16 g) v acetonitrilu jo (40 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Reakční směs se vlije do ledové vody a extrahuje se chloroformem. Zbytek se promyje vodou, suší se a koncentruje se za sníženého tlaku a čistí se sloupcovou chromatografií na silikagelu a získá se 6,3 gN-(l-terc.butoxykarbonyl1 H-pyrrolo[2,3-b jpyridin-l-y I)-1 -benzy loxykarbony l^f-piperidinkarboxamidu.
PMR(CDC13): 1,67 (9H, s), 1,79 (2H, m), 1,95 (2H, m), 2,53 (IH, m), 2,89 (2H, m), 4,29 (2H, m), 5,15 (2H, s), 6,48 (IH, d, J-4,4Hz), 7,36 (5H, m), 7,59 (IH, š), 7,61 (IH, d, J=4,4Hz), 7,99 (IH, d, J=5,4Hz), 8,43 (IH, d, J=5,4Hz).
(b) N-( 1 -terč.Butoxykarbonyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4_y 1)-l-benzyloxykarbonyl-4-pipe40 ridinkarboxamid (2 g) se rozpustí v methanolu (30 ml) a přidá se 10% palladium na uhlíku (0,5 g) k hydrogenací (normální tlak). Po skončení reakce se katalyzátor odfiltruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a získá se 1,2 g N-(l-terč.butoxykarbony 1-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-y!)_ 4-piperidinkarboxamidu.
PMR(DMSO-dfi): 1,59 (9H, s), 1,83 (2H, m), 2,01 (2H, m), 2,89 (2H, m), 3,01 (IH, m), 3,32 (2H, tn), 7,19 (IH, d, J-4,4Hz), 7,68 (IH, d, J=4,4Hz), 7,97 (IH, d, J=5,4Hz), 8,24 (IH, d, J=5,4Hz), 8,81 (IH, š), 10,45 (IH, s).
(c) Kyselina mravenčí (10 ml) se přidá k N-(l-terč.butoxykarbonyHH-pyrrolo[2,3-b]50 pyridin-4-yI)-4-piperidinkarboxamidu (1 g) a směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny.
Směs se neutralizuje vodným IN roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se chloroformem. Krystaly získané promytím vodou, sušením a koncentrací za sníženého tlaku se rozpustí v 15% roztoku kyseliny chlorovodíkové v methanolu (5 ml). Krystaly získané koncentrací vzniklého roztoku se rekrystalují ze směsi ethanolu a ethylacetátu a získá se 650 mg monohydrátu hydro55 chloridu N-{lH-pyrroIo[2,3-b]pyridin-^l-yl)-4-pÍperidinu, teploty tání 273 °C (rozklad).
1
PMR (DMSOd6): 1,52 (2H, m), 1,69 (2H, m), 2,51 (2H, m), 2,70 (IH, m), 2,97 (2H, m), 3,32 (IH, š), 6,79 (IH, d, J-3,4Hz), 7,31 (IH, d, J=3,4Hz), 7,79 (IH, d, >5,4Hz), 8,04 (IH, d, J=5,4Hz), 9,82 (IH, s), 11,54 (IH, š).
Příklad 2 (a) Roztok N-( 1-terc.butoxykarbonyl-l H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-4-pipertdinkarboxto amidu (0,6 g), fenethylbromidu (390 mg) a uhličitanu draselného (290 mg) v dimethylformamidu (10 ml) se míchá při teplotě 80 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se vlije do ledové vody a extrahuje se chloroformem. Zbytek získaný promytím vodou, sušením a koncentrací za sníženého tlaku se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a získá se 550 mg N-( 1-terč. butoxykarbony 1-1 H-pyrrolo[2,3-bjpyridin^t-y l)-l-(2-feny lethyl )-4-piperidin15 karboxamidu.
PMR(DMSO-46): 1,59 (9H, s), 1,66 (2H, m), 1,80 (2H, m), 1,98 (2H, m), 2,50 (2H, m), 2,56 (1H, m), 2,74 (2H, m), 3,01 (2H, m), 7,05 (1H, d, J=4,4Hz), 7,23 (5H, m), 7,68 (1H, d, J=4,4Hz), 7,97 (1H, J=5,4Hz), 8,23 (1H, d, J=5,4Hz), 10,03 (1H, s).
(b) Kyselina mravenčí (5 ml) se přidá k N-(l-terc.butoxykarbonyl-l H-pyrrolo[2,3-b]pyridin4-yl)-l-(2-fenylethyl)-4-piperidinkarboxamÍdu (550 mg) a směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Směs se neutralizuje vodným roztokem IN hydroxidu sodného a extrahuje se’chloroformem. Krystaly získané promytím vodou, sušením a potom koncentrací za sníženého tlaku se rozpustí v 15% roztoku kyseliny chlorovodíkové v methanolu (1 ml). Krystaly získané koncentrací vzniklého roztoku se rekrystalují ze směsi ethanolu a ethylacetátu a získá se 250 mg 1/4 hydrátu dihydrochloridu N-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-l-(2-fenylethyl)-4-piperidinkarboxamidu, teploty tání 272 °C (rozklad).
3o PMR (DMSO-dfi/TMS): 2,00-2,19 (4H, m), 2,93-3,41 (7H, m), 3,63-3,68 (2H, ml, 7,22-7,37 (5H, m), 7,50 (IH, d, J=2,0Hz), 7,56 (IH, t, J=2,0Hz), 8,25 (IH, d, J=6,8Hz), 8,33 (IH, d, J-6,8Hz), 10,86 (IH, š), 11,36 (IH, s), 12,77 (IH, š).
Příklad 3 (a) Roztok N-( 1 -terč.butoxykarbony 1-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin^4-yl)-4-piperidÍnkarboxamidu (500 mg), benzylbromidu (370 mg) a uhličitanu draselného (300 mg) v dimethylformamidu (10 ml) se míchá při teplotě 80 °C po dobu 4 hodin. Reakční směs se vlije do ledové vody a extrahuje se chloroformem. Zbytek získaný promytím vodou, sušením a koncentrací za sníženého tlaku se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a získá se 300 mg N-{1terc.butoxykarbonyl-lH-pyrrolo[2 ,-3-b]pyridin-4-yl)-l-benzyl-4-piperidinkarboxamidu.
PMR(CDC13): 1,65 (9H, s), 1,91 (4H, m), 2,04 (2H, m), 2,35 (IH, m), 2,97 (2H, m), 3,51 (2H,
s), 6,44 (IH, d, J=3,9Hz), 7,30 (5H, m), 7,49 (IH, š), 7,57 (IH, d, J=3,9Hz), 7,99 (IH, d,
J=5,4Hz), 8,41 (IH, d,J=5,4Hz).
(b) Kyselina mravenčí (4 ml) se přidá k N-(l-terc.butoxykarbonyI-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin4-v 1)-1-benzy M-piperidinkarboxamidu (300 mg) a směs se míchá při teplotě místnosti
1 hodinu. Směs se neutralizuje vodným roztokem IN hydroxidu sodného a extrahuje se chloroformem. Krystaly získané promytím vodou, sušením a potom koncentrací za sníženého tlaku se rozpustí v 15% roztoku kyseliny chlorovodíkové v methanolu (1 ml). Krystaly získané koncentrací vzniklého roztoku se rekrystalují ze směsi ethanolu a ethylacetátu a získá se 120 mg monohydrátu dihydrochloridu N-(l H-pyrrolo[2.3-b]pyridin—4-yl)-l -benzy 1-4-piperidinkarboxami55 du, teploty tání 260 °C (rozklad).
PMR(DMSCWTMS): 2,00-2,15 (4H, m), 2,92-2,98 (2H, m), 3,13-3,19 (IH, m), 3,36-3,43 (2H, m), 4,32 (2H, s), 7,55 (IH, š), 7,63 (2H, m), 8,20 (IH, d, J=6,4Hz), 8,31 (IH, d, J=ó,4Hz),
10,76 (IH, š), 11,25 (IH, š), 12,69 (IH, š).
Stejným způsobem jako ve shora uvedených příkladech se mohou získat následující sloučeniny.
Příklad 4 io 3/2 hydrát dihydrochloridu N-( 1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-y l)-4-piperidinkarboxamidu, teploty tání 277 °C (rozklad).
Příklad 5
1/2 hydrát dihydrochloridu N-(lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-l-aminoacetyl-4-pÍperidin karboxamidu, teploty tání 264 °C (rozklad).
Příklad 6
Monohydrát N-( l~m ethoxy methy 1-1 H-pyrazolo [3,4-b] pyridin—T-y l>4-piperidÍnkarboxam i du, teploty tání 240 až 241 °C.
Příklad 7
3/2 hydrát dihydrochloridu N-(2,3-dihydro-lH-pyaolo[2,3-b]pyridÍn-4-yl)-4-piperÍdinkarboxamidu, teploty tání 235 °C (rozklad).
Příklad 8
5/4 hydrát dihydrochloridu N-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-l-amidino-4-piperidinkarbox· 35 amidu, teploty tání 246 °C (rozklad).
Příklad 9
Dihydrochlorid N-( l H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)_l-{3-feny lpropy l)-4-piperidinkarboxamidu, teploty tání 276 °C (rozklad).
Příklad 10
Hydrát dihydrochloridu N-<l H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-l-(2-fenylethyl)-4-piperidin karboxamidu, teplota tání 259 až 261 °C (rozklad).
Příklad 11
1/2 hydrát dihydrochloridu N-(lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-H3-fenylpropyl)-4-piperidinkarboxamidu, teplota tání 240 až 244 °C (rozklad).
Způsob přípravy farmaceutického prostředku podle předkládaného vynálezu je uveden dále.
Formulační příklad 1: tablety
Sloučenina podle vynálezu 5 Laktóza
Kukuřičný škrob Krystalická celulóza Polyvinylpyrrolidon K3 Talek ío Stearát hořečnatý
10,0 mg 50,0 mg 20,0 mg 29,7 mg 5,0 mg 5,0 mg 0,3 mg 120,0 mg
Sloučenina podle vynálezu, laktóza, kukuřičný škrob a krystalická celulóza se smísí, hnětou se s pastou póly viny Ipyrolidonu a propasírují se sítem velikosti oka 20 ke granulací. Po vysušení při teplotě 50 °C po dobu 2 hodin se granule propasírují přes síto velikosti oka 24 mesh a přidá se talek a stearát hořečnatý. Pomocí děrovače o průměru 7 mm se získají tablety o hmotnosti 120 mg.
Formulační příklad 2: kapsle
Sloučenina podle vynálezu 10,0 mg
Laktóza 70,0 mg
Kukuřičný škrob 35,0 mg
Polyvinylpyrrolidon K30 2,0 mg
Talek 2,7 mg
Stearát hořečnatý 0,3 mg
120,0 mg
Sloučenina podle vynálezu, laktóza, kukuřičný škrob a krystalická celulóza se smísí, hnětou se s pastou polyvinylpyrolidonu a propasírují se sítem velikosti oka 20 ke granulací. Po vysušení při teplotě 50 °C po dobu 2 hodin se granule propasírují přes síto velikosti oka 24 mesh a přidá se talek a stearát hořečnatý. Směs se plní do tvrdých kapslí a získají se kapsle o hmotnosti 120 mg.
Farmakologické působení farmaceutického prostředku podle vynálezu je následujícími experimentálními příklady.
Experimentální příklad 1
Inhibiční působení na Rho kinázu (inhibice Rho kinázy hrudní hovězí aorty)
Rho kináza se připraví z hovězí aorty hrudníku částečným čištěním následovně. Artérie se rozkrájí a homogenizuje se devítinásobným množstvím 50 mM tris-hydroxymethylaminomethanu (Tris) (pH - 7,4), 1 mM dithiotreitolu, lmM EGTA, 1 mM EDTA, 100 μΜ p-amidinofenylmethylsulfonylfluoridu, 5μΜ E-64, 5 μΜ leupeptínu a 5 μΜ pepstatinu A. Homogenát se centrifuguje (lOOOOxg, 30 minut) a získá se supernatant. Supernatant se adsorbuje na hydroxyapatitové koloně. Kolona se promyje 0,2M fosfátovým pufrem (pH = 6,8). Standardní produkt Rho kinázy se eluuje 0,4M fosfátovým pufrem (pH = 6,8). Rho kináza se zkouší následovně.
Reakční směs (celkové množství 50 μΐ) obsahující 50 mM Tris, 1 mM EDTA, 5 mM MgCl2, 50 μg/ml histonu, 10 μΜ GTPgamaS, 100 μg/ml Rho, 2 μΜ [32p]ATP, Rho kináza (3 μΐ) připravená shora a testovaná sloučenina reagují pří 30 °C po dobu 5 minut. Reakce se zakončí přidáním 25% roztoku kyseliny trichloroctové (TCA) (1 ml) a směs se nechá stát při teplotě 4 °C po dobu
30 minut. Potom se směs filtruje přes membránový filtr (typ HAWP, Míllipore) a radioaktivita filtru se počítá na kapalinovém scintilačním čítači. Inhibiční působení testované sloučeniny se počítá z následujícího vzorce, založeném na porovnání radioaktivity se vzorkem bez testované sloučeniny (kontrola). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
Inhibice (%) = cpm v přítomnosti cpm kontroly - testované sloučeniny x 100 cpm kontroly
Tabulka 1
Testovaná sloučenina inhibice (%)
Sloučenina 109.2HC1 (ΙμΜ) 81
(10 μΜ) 100
Sloučenina 165.2HC1.3/2H2O (10 μΜ) 100
Sloučenina 80.2HC1.H20 (10 μΜ) 100
Sloučenina, 3Q.4-2HC1 iio 93
Experimentální příklad 2
Inhibiční působení Rho kinázy (inhibice Rho kinázy lidských destiček (p 160ROCK))
Lidské destičky p 160ROCK se izolují způsobem, který popsal Ishizaki a kol. (Ishizaki T a kol., The EMBOJ., 15(8), 1885-1893, 1996).
Kinázová zkouška zahrnuje následující kroky. Reakční směs (celkové množství 30 μΐ) obsahující 50 mM Hepes-NaOH (pH = 7,4), 10 mM MgCl2, 5 mM MnCl2, 2mM dithiothreitolu, 0,02% Brij35, ΙμΜ [gama-32p] ATP, 330 pg/ml histonu, p 160ROCK(2 μΐ) izolovaná podle postupu který popsal Ishizaki a kol. a testovaná sloučenina se inkubují při teplotě 30 °C po dobu
20 minut. Roztok se smíchá s 1/3 množstvím 4xLaemmli pufr, vaří se 5 minut a aplikuje se do
SDS-PAGE. Gel se postříká Coomassie Brilliant Blue a suší se. pás histonu se vyřízne a zkouší se na radioaktivitu. Testovaná sloučenina se hodnotí stejným způsobem jako v experimentálním příkladu 1 a koncentrace sloučeniny nezbytná k 50% inhibici se počítá jako IC50 (μΜ). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2
Testovaná sloučenina ICrn (μΜ)
Sloučenina 80 -2HC1.H2O □ U 1,5
Sloučenina 109.2HC1 0,11
Sloučenina 143.2HC1.H2O 1,6
Sloučenina 204.2HC1 3,8
Sloučenina 308.2HC1
Tí _
Experimentální příklad 3
Inhibíční působení na Rho kinázu (inhibice p 160ROCK a ROCK II)
Standardní enzymové produkty p I60ROCK (Ishizaki T a kok, The EMBO J., 15(8), 1885-1893, 1996) a ROCKU (NakagawaO a kok, FEBS Lett. 392 189-193, 1996) se získají následujícím způsobem. Buňky COS se očkují v 3,5 cm misce a inkubují se přes noc. Za použití lipofectaminu se transfektují expresní vektory plóOROCK a ROCKU (p-CAG-mycplóOROCK a pCAG-myc-ROCKII: viz Ishizaki T a kok, The EMBO j., 15(8) 1885-1893, 1996 ío a Nakagawa O a kok, FEBS Lett. 392 189-193, 1996). Po inkubaci po dobu 20 hodin se buňky promyji jedenkrát ledovým PBS a buňky se lyžují na ledu po dobu 20 minut za použití lyzového pufru (20 mM Tris-HCI (pH = 7,5), I mM EDTA, 1 mM EGTA, 5 mM MgCI2, 25 mM NaF, 10 mM β glycerofosfátu, 5 mM pyroforfátu, 0,2 mM fenylmethylsulfonylfluoridu, 2 mM dithíothreitolu, 0,2 mM vanadičnanu sodného, 0,05% Triton X-100, 0,1 μΜ calyculinu A). Lyzát is se centrifuguje při 10 OOOxg po dobu 10 minut a získá se supernatant. K supematantu se přidá antimic. epitopní protilátka 9E10 (viz Ishizaki T a kok, The EMBO J., 15(8), 1885-1893) a směs se protřepává po dobu 2 hodin. Potom se přidá protein G-Sepharose a směs se protřepává další 2 hodiny, Suspenze se centrifuguje při 1 OOOxg po dobu 5 minut a vzniklé pelety se promyji třikrát lyzovým pufrem a jednou kinázovým pufrem (50 mM Hepes-NaOH (pH=7,4), 10 mM
MgCl2, 5 mM MnCl2, 2 mM dithiothreitol, 0,02% Brij35). Pelety se suspendují v kinázovém pufru a získá se standardní enzymový produkt. Kinázová zkouška následovala způsob uvedený v experimentálním příkladu 2, kde se použil standardní enzymový produkt získaný v tomto experimentálním příkladu místo Rho kinázy lidských destiček (plóOROCK). Koncentrace každé testované sloučeniny nezbytné pro 50% inhibici se počítala jako IC50 (μΜ). Výsledky jsou uve25 děny v tabulce 3
Tabulka 3
Testovaná sloučenina_I£50 (uM)
P16QROCK ROCK-II
Sloučenina 8O.2HCl.H2O 0,63 0,56
Sloučenina 109.2HC1 0,095 0,048
Sloučenina 143.2HC1.H2O 0,88 0,47
Sloučenina 204.2HC1 _ 1.1
Experimentální příklad 4: vasodilatační působení
Samci králíků (tělesná hmotnost 1,9 až 3 kg) se anestezovali pentobarbitalem sodným a nechali se vykrvácet a toraktální aorta se odstranila. Připravily se asi 2 mm široké aortální kroužky, které se zavěsily do Magnusovy lázně (40 ml) naplněné Krebs-Henseleitovým roztokem (37 °C, NaCI
117 mM; KC1 4,7 mM; CaCl2 2,5 mM; MgSO4 1,2 mM; NaHCO3 24,8 mM; KH2PO4 1,2 mM;
glukóza 11,0 mM) při náplni 2 g. Magnusova lázeň se konstantně probublávala směsným plynem (95% O2 + 5% plynný CO2). Tenze preparátu se měřila isometrickým měničem (TB-611T, Nippon Koden). Preparát se kontraktoval fenylefrinem (10 6 M) a po stabilizaci kontrakce se kumulativně přidala testovaná sloučenina a sledovalo se relaxační působení. Relaxační působení testované sloučeniny se počítalo stanovením koncentrace testované sloučeniny nezbytné pro 50% relaxaci jako IC50 (μΜ) vůči koncentraci s fenylefrinem, která se považovala za 100%, Výsledky jsou uvedeny v tabulce 4.
Experimentální příklad 5: Účinek acetylcholínu na kontrakci vzorku trachey z morčete
Samci morčat Hartley (tělesná hmotnost 260 až 390 g) se anestetizovali peritoneálním podáním pentobarbitalu sodného (100 mg/kg), nechali se vykrvácet a trachea se odstranila. Anteriomí chrupavka se otevřela a pás se rozřezal na 3 mm široké proužky a získal se vzorek. Tento vzorek se zavěsil do Magnusovy lázně (40 ml) naplněné Krebs-Henseleitovým roztokem (NaCl 117 mM; KC1 4,7 mM; CaCl2 2,5 mM; MgSO4 1,2 mM; NaHCO3 24,8 mM; KH2PO4 1,2 mM; glukóza 11,0 mM) při náplni 1 g. Magnusova lázeň se konstantně probublávala směsným plynem (95% O2 + 5% plynný CO2), Tenze preparátu se měřila isometrickým měničem (TB-611T, ío Nippon Koden) a zobrazovala na zapisovači (Ti-102, Tokai Irika). Preparát se kontraktoval acetylcholinem (ΚΓ6 M) a po stabilizaci kontrakce se kumulativně přidala testovaná sloučenina a sledovalo se relaxační působení. Relaxační působení testované sloučeniny se počítalo stanovením koncentrace testované sloučeniny nezbytné pro 50% relaxaci jako 1C50 (μΜ) proti maximální odezvě spapaverinem (10“4 mol), která se považovala za 100%. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 4.
Tabulka 4
Testovaná sloučenina Vasorelaxační Relaxační působení působení (μΜ) na tracheu (μΜ)
Sloučenina 80.2HC1.H20 0,70 0,56
Sloučenina 109.2HC1 0,1 0,043
Sloučenina 165.2HC1.3/2H2O 0,051 0,066
Sloučenina 179.2HBr.l/2H2O 0,03 0,029
Experimentální příklad 6: Působení na zvýšení periferního průtoku krve
Streptozotocin (STZ, 65 mg/kg) se intravenózně injektoval samcům krys SD (tělesná hmotnost 25 200 až 300 g), Čímž se získali diabetické krysy. Za jeden měsíc se tyto krysy anestetizovaly pentobarbitalem sodným a měřil se průtok krve v kůži zadní tlapky laserovým průtokoměrem krve (ALF21R, Advance). Testovaná sloučenina se intravenózně podala katétrem umístěným v kartoidní artérii a pozorovalo se zvýšení průtoku krve v zadní tlapě. Zvýšení průtoku krve působením testované sloučeniny se vyjádřilo v procentech na rozdíl od průtoku krve před podáním testované sloučeniny. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 5.
_ Ί7 _
Zvýšení průtoku krve v kůži + standartní chyba (%)
Tabulka 5
Testovaná sloučenina
Sloučenina 80.2HCl.H2O Sloučenina 157.HC1.H2O dgg> dra) 135,0±13,4 211,6±13,6
Sloučenina 165.2HC1.3/2H2O (0,03 /xg) 135,0±0,0
(0,1 /xg) 144,7±0,0
Sloučenina 166.2HC1.H2O (0,3 gg) 143,2±25,4
d ra) 165,9±42,5
Experimentální příklad 7: Inhibiční účinek na aktivaci integrinové VLA (very latě antigen)
Jako index aktivace integrinovou VLA se měří phorbolovým esterem zavedená adheze buněk CEM (lidské buňky typu T) k fibronektinu, což je ligand integrinu VLA. Inhibiční působení na indukovanou adhezi testovanou sloučeninou se stanoví následujícím způsobem.
CEM buňky se promyly mediem RPMI 1640, obsahující 0,5 hovězího sérového albuminu (BSA), lOmM HEPES, 2 mM 1-glutaminu, 1 mM pyruvátu sodného, 60 pg/ml kanamycinsulfátu a 1,5 mg/ml hydrogenuhličitanu sodného (dále se toto médium uvádí jako kultivační roztok) a suspendovaly se v tomto mediu pro použití v následujícím pokusu. Do každé jamky 96 jamkové plotny povlečené lidským fíbronektinem se přidaly CEM buňky (5 x 104) a testovaná sloučenina rozpuštěná v kultivačním roztoku (finální koncentrace 1 až 100 μΜ) do množství 100 μΐ a plotna se nechala stát při teplotě 37 °C po dobu 1 hodiny. Potom se přidal PMA (phorbol 12-myristát 13-acetát, TPA; finální koncentrace 10 ng/ml) a testovaná sloučenina do množství 200 μΐ a deska se nechala stát při teplotě 37 °C po dobu 30 minut. Každá miska se promyla dvakrát kultivačním roztokem (200 μΙ) při teplotě 37 °C a měřila se aktivita LDH buněk přilnutých na plotnu a přitom se stanovilo množství přilnutých buněk. Na základě výsledků shora uvedeného způsobu se počítalo inhibiční působení testované sloučeniny na indukovanou adhezi následujícím vzorcem. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 6.
Inhibice indukované adheze = (a-b)/(a-c)xl 00 a = počet buněk přilnutých při podání PMA b = počet buněk přilnutých po přidání testované sloučeniny a PMA c = počet buněk přilnutých bez stimulace
A rt
Tabulka 6
Testovaná sloučenina Koncentrace (jlíM) Inhibice indukované adheze (%)
Sloučenina 80.2HC1.H20 100 70
Sloučenina 109.2HC1 100 67
Sloučenina 143.2HC1.H2O 100 77
Sloučenina 165.2HC1.3/2H2O 10 40
Sloučenina 204.2HC1 100 82
Protilátka anti-Sl 20 Mg/ml 118
IgG! 20 Mg/ml -25
Experimentální příklad 8: Inhibice resorpce kosti (in vitro)
Stanovení in vitro inhibice resorpce kosti za použití myší femorální kosti se provedlo podle postupu uvedeném dále.
Femorální kost 3 až 6 týdnů starého samce myši ICR se asepticky odstranilo a kostní dutina se promyla F12 mediem obsahujícím 10% teplé inaktivované fetální hovězí sérum, penicilín G calcium (100 jednotek/ml), kanamycinsulfát (60 pg) a 0,15% hydrogenuhličitan sodný (dále se toto médium uvádí jako kultivační roztok). Po promytí kostní dutiny a odstranění pevných tkání přilnutých ke kosti se kost podrobila inkubaci. Testovaná sloučenina se rozpustila v dimethylsulfoxidu (DMSO) a získal se roztok 10 mg/ml, který se zředil 1000 násobným množstvím kultivačního roztoku a získal se roztok 10 pg/ml Jednotlivě se přidávaly testované sloučeniny do koncentrace uvedené v tabulce 7 a za použití tohoto kultivačního roztoku (1,2 ml) se myší femorální kost inkubovala v 24 jamkové desce po dobu 6 dnů při podmínkách 5 % plynný CO2, 95 % vzduch. Po skončení inkubace se kultivační supematant odstranil a kvantitativně se stanovilo množství kalcia suspendovaného v kultivačním supematantu chelatačním způsobem, za použití o-kresolftaleinu. Inhibiční působení na resorpci kosti testované sloučeniny se počítalo podle následujícího vzorce za použití inkubace femorální kosti bez přidání testované sloučeniny jako kontrola.
Inhibice resorpce kosti (%)
Množství volného Množství volného Ca bez přidání - Ca s přidáním testované slouč, „ testované slouč.
Množství volného Množství Ca Ca bez přidání - v kultuře testované slouč.
x 100
Tento pokus se provedl 4 x v každé skupině. Jako kontroly se použilo stejné množství samotného DMSO jako v případě s přidáním testované sloučeniny. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 7.
Experimentální příklad 9: Inhibice allogení směsné lymfocytní reakce u myší
Allogenní směsná lymfocytní reakce u myší (dále uváděná jako myší allogenní MLR) se provedla smícháním kultury (stejný poměr) slezinné buňky BALB/c myši jako reakční buňky a slezinné buňky C57BL/6 u myši ošetřené mitomycinem e jako stimulované buňky.
Reakční buňka se připravila následujícím způsobem. Slezina se odebrala z 5 až 6 týdnů staré myši a ošetřila se mediem RPMI1640 obsahující kanamycinsulfát (60 pg/ml), draselnou sůl penicilinu g (100 jednotek/ml), N-2-hydroxyethylpiperazin-N'-2-ethansulfonát (10 mM), 0,1% io hydrogenuhličitan sodný a 1-glutaminový (2 mM) přídavek s 5% inaktivovaným fetálním hovězím sérem (FBS) a získala se buněčná suspenze slezinné buňky. Po hemolýze se suspenze upravila mediem RPM11640 obsahujícím 10'4M 2-merkaptoethanol a 10% FBS na obsah
107 buněk/ml a suspenze se použila jako reakční buněčná suspenze.
Reakční buněčná suspenze (50 μί) připravená shora uvedeným způsobem, stimulovaná buněčná suspenze (50 μί) a testovaná sloučenina (100 μΙ) se vložily do plotny s 96 jamkami a inkubovaly se při teplotě 37 °C pod 5 % plynného CO2 a 95 % vzduchu po dobu 4 dnů.
Pro stanovení transformační reakce lymfocytu se použila pigmentová zkouška používající
3-(4,5-dimethylthiazol-2-yI)-2,5-difenyltetrazoliumbromid (MTT).
Po skončení kultivace se odebral supematant (100 μ!) z každé jamky a do každé jamky se přidal roztok 5 mg/ml MTT (20 μί) a následovala inkubace při 37 °C po dobu 4 hodin. Potom se přidal 0,01 N roztok kyseliny chlorovodíkové (100 μΙ) obsahující 10 % dodecylsulfátu sodného a směs se inkubovala přes noc při teplotě 37 °C. Vzniklé purpurové krystaly se rozpustily a měřila se absorbance při 550 nm za použití mikrodestičkového absorpčního měřiče, která se použila jako index transformační reakce lymfocytu myší allogenní MLR. Inhibice myší allogenní MLR se hodnotila kalkulací procentové inhibice následujícím vzorcem. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 7,
Absorbance MLR s přidáním testované slouč.
absorbance zreagovaných samotných buněk inhibice (%) x 100
Absorbance MLR bez přidáni testované slouč absorbance z reagovaných samotných buněk
Inhibiční aktivita allogenní MLR
Tabulka 7
Testovaná sloučenina
Inhibice resorpce kosti
v % (μΜ) u myší, IC
Sloučenina 80.2HC1.H20 40,9 (100) 9,6
Sloučenina 109.2HC1 42,6 (100) 1,6
Sloučenina 112.2HC1 75,7 (100) 4,4
Sloučenina 110.2HC1.H20 74,0 (100) 1,1
Sloučenina 142.2HC1.H2O 44,2 (100)
Sloučenina 143.2HC1,H2O 39,4 (100)
Sloučenina 308.2HC1 13,9
Experimentální příklad 10: Inhibice růstu buněk melanomu SK-Mel-28
Lidský melanom SK-Mel-28 (104 buněk) a testovaná sloučenina se suspendují v mediu
RPMI1640 obsahující 100 μΐ 10% FBS a inkubují se v plotně s 96 jamkami při 37 °C pod
5% plynným CO? po dobu 72 hodin. Po inkubaci se přidá do každé jamky 10 μΐ MTT (5 mg/ml) io a buňky se inkubují při 37 °C pod 5% CO? po dobu 4 hodin. Potom se přidá do každé jamky
10% dodecylsulfát a 0,01 N roztok kyseliny chlorovodíkové (10 μΐ). Plotna se nechá stát přes noc a potom se měří absorbance při 570 nm za použití mikrodestičkového měřiče a inhibice v procentech (% cytotoxicity) se počítají následujícím vzorcem. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 8.
Cytotoxicita vůči lidským kultivovaným rakovinovým buňkám se stanovila pigmentovou metodou (Karmichael a kol, Cancer Res., 47,936-942,1987: Mosman, J. Immunol. Methods, 65, 5563, 1983), za použití 3-{4,5-dimethylthiazol-2-yl}-2,5-difenyltetrazoniumbromidu (MTT),
Testovaná sloučenina se rozpustila v dimethylsulfoxidu a zředila se před použitím mediem RPMI1640. Finální koncentrace dimethylsulfoxidu se upravila na koncentraci ne větší než 0,25 %.
Inhibice (¾) =
1- AbgQrbancg_za,,n£idání testované sloučeniny
Absorbance bez přidání testované sloučeniny x 100
Tabulka 8
Inhibice růstu buňky IC5Q ϊμΜ) 9
62
Testovaná sloučenina_
Sloučenina 115.2HBr.1/4H2O
Sloučenina 109.2HC1
Sloučenina 142.2HC1.H2O
Sloučenina 14,5.2HC1 .HnO__
A I
Experimentální příklad 11: Inhibice angiogenéze
Inhibice angiogenéze byla hodnocena za použití inhibice tvorby 1 uměnu ve vaskulámí endotheliální buňce jako index. Normální lidské umberikální endotheliální buňky (KURABO
INDUSTRIES LTD.) se suspendovaly v mediu EGMUV na 5,5x 104 buněk/ml a 400 μΐ suspenze se přidalo do matrigální plotny (EHS regenerovaná membrána odvozená od sarkomové buňky, Collaborative Biomedical Products). Potom se přidala testovaná sloučenina (1 mM roztok, 4 μΐ) a buňky se inkubovaly při teplotě 37 ŮC pod 5% plynným CO2 po dobu 18 hodin. Po kompletní inkubaci se pod mikroskopem stanovilo číslo lumenu. Protože se číslo lumenu zvyšuje inhibici ío tvorby lumenu, testovaná sloučenina byla hodnocena porovnáním čísla lumenu s kontrolou.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 9.
Tabulka 9 Testovaná sloučenina Číslo lumenu
Sloučenina 109.2HC1 153 %
Sloučenina 8O.2HC1.H2O 174 %
Sloučenina 110.2HCl.H20 203 %
Sloučenina 165.2HC1.3/2H2O 222 %
Sloučenina 204.2HC1 133
Experimentální příklad 12: Inhibice růstu vaskulámích buněk hladkých svalů
Separace od arterie krysy a kultivace buňky hladkého svalu (SMC) následovala explantovanou metodu podle Rosse (Ross, R. a Glomset, J. A., N. EngL J. Med., 295, 369-420, 1976). Samec krysy wistar (10 týdnů starý) byl usmrcen rozříznutím krkavcové arterie a aorta thoraxu se oddě1 ila. Po odstranění tukových tkání kolem tuníca extema a slupky tunica intima, se artérie rozkrájela a inkubovala se v 10% fetálním hovězím séru (FBS) obsahujícím médium DMEM při teplotě
37 °C pod 5% plynným CO2. Po sedmi dnech se vzrostlé buňky oddělily ošetřením trypsinem, promyly se fosfátovým pufrovým fyziologickým roztokem (PBS) a inkubovaly se v 10% FBS obsahujícím médium DMEM v 80 cm2 kultivační nádobě. Buňky subkultury 2 se suspendovaly v 10% FBS obsahující médium DMEM při 5x104 buněk/ml a 100 μΐ suspenze se přeneslo do každé z 96 kolagenem potažených jamek plotny a provedla se inkubace při teplotě 37 °C pod 5%
CO2 po dobu jednoho dne. Testovaná sloučenina se vhodně zředila dimethylsulfoxidem (DMSO) a přidala se do 96 jamek plotny. Koncentrace DMSO v mediu se upravila na 1 %. Po 48 hodinách se přidalo 10 μΐ roztoku MTT (5 mg/ml) a o 4 hodiny později se přidal 10% dodecylsulfát sodný0,01 N kyselina chlorovodíková (50 μΐ). Následující den se měřila absorbance při 570 nm imunočítačem. Inhibiční působení na růst SMC testované sloučeniny se vykazovalo procenty inhibice vypočítané podle následujícího vzorce. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 10.
Inhibice (¾) =
1- Absorbance za přidání testované sloučeniny
Absorbance bez přidání testované sloučeniny x 100
Tabulka 10
Testovaná sloučenina---.----1£50 luMI
Sloučenina 153.2HC1 27
Sloučenina 157.2HC1.H2O 55
Sloučenina 165.2HC1.3/2H2O 38
Sloučenina 163.2HBr Ěi.
Experimentální příklad 13: Akutní toxicita
Sloučenina 109.2HCI a sloučenina 143.2HC1.H2O se podaly intraperitoneálně ddY myším a myši byly pozorovány 5 dnů. Výsledkem bylo, že při intraperitoneálním podání v dávce 30 mg/kg nedošlo k úhynu žádné myši.
Shora uvedené formulační příklady a farmakologické experimenty prokázaly, že sloučeniny obecného vzorce I a II mají silnou inhibiční aktivitu vůči Rho kináze. Inhibitory Rho kinázy mají vasodilatační působení, relaxační působení na tracheu, působení zlepšení periferního oběhu, působení na inhibici indukce buněčné adheze, působení na inhibici rakovinových buněčných metastáz, působení na resorpcí kostí, inhibční působení na myší allogenní MLR, inhibiční působení na růst rakovi nových buněk, inhibiční působení na angiogenézu, inhibiční působení na růst vaskulámích buněk hladkých svalů a řadu dalších působení. Proto mohou být užitečné jako farmaceutická činidla, zejména jako terapeutické činidlo hypertenze, terapeutické činidlo angíny pectoris, supresivní činidlo cerebrovaskulámí kontrakce, terapeutické činidlo astma, terapeutické činidlo periferní oběhové choroby, profylaktické činidlo předčasného porodu, terapeutické Činidlo arteriosklerózy, protirakovinové léčivo, protizánětlivé činidlo, imunosupresant, terapeutické činidlo autoimunní choroby, léčivo proti AIDS, terapeutické činidlo osteoporózy, terapeutické činidlo retinopatie, léčivo zlepšující funkci mozku.
Dále, vzhledem k tomu, že inhibitory Rho kinázy podle vynálezu mají silnou inhibiční účinnost vůči Rho kináze, jsou také užitečné jako činidla pro studii týkající se Rho a Rho kinázy a jako diagnostika nemocí, které se k nim vztahují.
Tato přihláška je založena na přihlášce č. 212409/1996, podané v Japonsku, jejíž obsah je zde uváděn jako odkaz.

Claims (9)

  1. 35 PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití amidové sloučeniny obecného vzorce I o Kb
    II I
    Ra — C-N—Rc
    40 kde:
    Ra je skupina obecného vzorce
    přičemž ve vzorcích (a) a (b):
    R znamená vodík, lineární nebo rozvětvený alkyl mající 1 až 10 atomů uhlíku nebo cykloalkyl 5 mající 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkyl alkyl, kde cykloalkylová část je cykloalkyl obsahující 3 až
    7 atomů uhlíku a alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, fenyl nebo aralkyl, kde alkylová část je alkyl mající 1 až 4 atomy uhlíku, které případně obsahují substituent na kruhu nebo skupinu obecného vzorce io kde R6 znamená vodík, lineární nebo rozvětvený alkyl mající 1 až 10 atomů uhlíku nebo obecný vzorec: -NR8R9, kde R8 a R9 jsou stejné nebo různé a každý znamená vodík, alkyl mající í až 10 atomů uhlíku, aralkyl, kde alkylová část je alkyl mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenyl,
    R7 je vodík, alkyl mající 1 až 10 atomů uhlíku, aralkyl kde alkylová část je alkyl mající 1 až 15 4 atomy uhlíku, fenyl, nitro nebo kyano, nebo R6 a R7 v kombinaci tvoří heterocykl, případně obsahující v kruhu atom kyslíku, atom síry nebo případně substituovaný atom dusíku,
    R1 znamená vodík, lineární nebo rozvětvený alkyl mající 1 až 10 atomů uhlíku nebo cykloalkyl mající 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkylalkyl, kde je cykloalkylová část je cykloalkyl obsahující
    20 3 až 7 atomů uhlíku, a alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku fenyl nebo aralkyl kde alkylová část je alkyl mající 1 až 4 atomy uhlíku, které případně mají substituent na kruhu, nebo
    R a R1 v kombinaci tvoří společně se sousedním atomem dusíku skupinu tvořící heterocykl, případně mající v kruhu atom kyslíku, atom síry nebo případně substituovaný atom dusíku,
    R2 znamená vodík nebo alkyl mající 1 až 10 atomů uhlíku,
    R3 a R4 jsou stejné nebo různé a každý znamená vodík, alkyl mající 1 až 10 atomů uhlíku, aralkyl kde alkylová část je alkyl mající 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, nitro, amino, alkylamino, kde alkylová část je lineární nebo rozvětvený alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, acylamino, kde acylová část je alkanoyl mající 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxy, alkoxy mající 1 až 6 atomů uhlíku,
    5 aralkyloxy, kde alkylová část je alkyl mající 1 až 4 atomy uhlíku, kyano, acyl mající 2 až 6 atomů uhlíku, merkapto, alkylthio, kde alkylová část je lineární nebo rozvětvený alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku, aralkylthio, kde alkylová část je alkyl mající 1 až 4 atomy uhlíku, karboxy, alkoxykarbonyl, kde alkoxy část je lineární nebo rozvětvený alkoxy ío mající 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoyl, alkylkarbamoyl, kterým je karbamoyl mono- nebo di-substituovaný alkylem majícím 1 až 4 atomy uhlíku nebo azid a
    A je skupina obecného vzorce
    Rl° | (e) — |CH2)l(Qm(CH2)nR11
    15 kde R10 a R11 jsou stejné nebo různé a každý znamená vodík, alkyl mající 1 až 10 atomů uhlíku, halogenalkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku, aralkyl, kde alkylová část má 1 až 4 atomy uhlíku, lineární nebo rozvětvený hydroxyalkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku, karboxy nebo alkoxykarbonyl mající 1 až 6 atomů uhlíku, nebo R10 aRn znamenají skupinu, která tvoří v kombinaci cykloalkyl, a 1, m a n jsou každý 0 nebo celé číslo 1 až 3, ve vzorci c
    L znamená vodík, alkyl mající 1 až 10 atomů uhlíku, aminoalkyl, kterým je lineární nebo rozvětvený alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku a který je substituován amino, mono nebo disubstitu25 ováný alkylaminoalkyl s alkylem majícím 1 až 4 atomy uhlíku, tetrahydroíurfuryl, karbamoylalkyl, kterým je lineární nebo rozvětvený alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku substituovaný karbamoylem, ftalimidoalkyl, kterým je lineární nebo rozvětvený alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku, který je substituován ftalimidem, amídino nebo skupinu obecného vzorce /1«
    O
    Η (1)
    B-C — kde B znamená vodík, alkyl mající 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxy mající 1 až 6 atomů uhlíku, aralkyl, kde alkylová část je alkyl mající 1 až 4 atomy uhlíku, aralkyloxy kde alkylová část je alkyl mající 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkyl, kterým je lineární nebo rozvětvený alkyl mající
    5 1 až 6 atomů uhlíku, a který je substituován amino, hydroxyalkyl kde alkylová část je alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoyloxyalkyl, kde lineární nebo rozvětvený alkyl má 1 až 6 atomů uhlíku a je substituován alkanoyloxy majícím alkanoylovou část mající 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkyl, kde lineární nebo rozvětvený alkyl mající I až 6 atomů uhlíku je substituován alkoxykarbonylem majícím alkoxy část mající 1 až 6 atomů uhlíku, a-aminobenzyl, ío furyl, pyridyl, fenyl, fenylamino, styryl nebo imidazopyridyl
    Q1 znamená vodík, halogen, hydroxy, aralkyloxy kde alkylová část je alkyl mající 1 až 4 atomy uhlíku, nebo thienylmethyl,
    15 W znamená alkylen, mající 1 až 6 atomů uhlíku
    Q2 znamená vodík, halogen, hydroxy nebo alkoxy alkylová část je alkyl mající 1 až 4 atomy uhlíku,
    20 X znamená alkylen, mající 1 až 6 atomů uhlíku
    Q3 znamená vodík, halogen, hydroxy, alkoxy mající 1 až 6 atomů uhlíku, nitro, amino, 2,3-dihydrofuryl nebo 5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrazin-ó-yl;
    25 a Y znamená jednoduchou vazbu, alkylen mající 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkenylen mající 2 až 6 atomů uhlíku, a přičemž ve vzorci (c):
    přerušovaná čára znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu, a
    R5 znamená vodík, hydroxy, alkoxy mající 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonyloxy, kde alkoxy část je lineární nebo rozvětvený alkoxy mající 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoyloxy, kde alkanoylová část je alkanoyl mající 1 až 6 atomů uhlíku nebo aralkyloxykarbonyloxy, kde aralkylová část je aralkyl mající Ci až C4;
    io
    Rb znamená vodík, alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku, aralkyl, kde alkylová část má 1 až 6 atomů uhlíku, aminoalkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku nebo mono nebo dialkylaminoalkyl, kde alkyly mají 1 až 6 atomů uhlíku; a
    15 Rc znamená případně substituovaný heterocykl obsahující dusík a jejího stereochemického izomerů a/nebo její farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli pro výrobu léčiva, inhibujícího Rho kinázu, pro léčení hypertenze, angíny pectoris, cerebrovaskulárních kontrakcí, astmatu, choroby periferního oběhu, arteriosklerózy, rakoviny, zánětu, imunitní
    20 nemoci, autoimunitní nemoci, AIDS, osteoporózy, retinopatie, nemoci funkce mozku, a dále pro pofylaxi předčasného porodu, pro zabránění oplodnění, pro profylaxi infekce zažívacího traktu.
  2. 2. Použití amidové sloučeniny obecného vzorce I, definovaného v nároku 1 pro výrobu diagnostického prostředku pro diagnózu nemocí vybraných ze skupiny sestávající z hypertenze, angi25 ny pectoris, cerebrovasku lamích kontrakcí, astmatu, choroby periferního oběhu, arteriosklerózy, rakoviny, zánětu, imunitní nemoci, autoimunitní nemoci, AIDS, osteoporózy, retinopatie, nemoci funkce mozku, předčasného porodu, infekce zažívacího traktu a pro diagnózu biologického jevu vybraného z fertilizace a nidace fertilizováného vajíčka.
    30
  3. 3. Použití isochinolinsulfonamidového derivátu obecného vzorce II (Π) kde R12 znamená vodík, chlor nebo hydroxy, a když R12 znamená vodík,
    Alk znamená alky len mající 2 až 6 atomů uhlíku, který má případně alkyl mající 1 až 10 atomů uhlíku, aryl nebo aralkyl jako substituent;
    R13 znamená vodík;
    R14 znamená vodík nebo lineární nebo rozvětvený alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku, aryl nebo aralkyl, jehož alkylová část má 2 až 6 atomů uhlíku;
    47 _
    R15 znamená vodík, lineární nebo rozvětvený alkyl mající I až 6 atomů uhlíku, aryl, aralkyl, jehož alkylová část má 2 až 6 atomů uhlíku nebo benzoyl, cinnamyl, cinnamoyl, furoyl nebo skupinu následujícího obecného vzorce
    OR16 /V1 ® f 1— chch2— kde R16 znamená lineární nebo rozvětvený alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupinu následujícího vzorce
    NR17
    W
    NHR18 kde R17 a R18 znamenají vodík nebojsou přímo vázány za vzniku alkylenu majícího 2 až 4 atomy io uhlíku; nebo
    R13 a R14 jsou přímo vázány za vzniku alkylenu majícího 4 nebo méně atomů uhlíku, který je případně substituován alkylem majícím 1 až 10 atomů uhlíku, fenylem nebo benzylem, nebo
    15 R14 a R,s přímo nebo v kombinaci přes atom kyslíku tvoří heterocyklus společně se sousedním atomem dusíku, a když R12 znamená chlor nebo hydroxy,
    20 Alk je alkylen mající 2 až 6 atomů uhlíku, který je případně substituován na vodíku vázaném k uhlíku alkylem majícím 1 až 6 atomů uhlíku,
    R13 a R14 jsou každý vodík, lineární nebo rozvětvený alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku nebo přímo vázaný navzájem za vzniku ethylenu nebo tri methylenu, kde vodík vázaný k uhlíku je případně
    25 substituován alkylem majícím 1 až 6 atomů uhlíku; nebo
    R15 znamená vodík nebo lineární nebo rozvětvený alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku nebo amidino,
    30 ajeho stereo chemického izomerů a/nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou pro výrobu léčiva, inhibuj ícího Rho kinázu, pro léčení hypertenze, angíny pectoris, cerebrovaskulámích kontrakcí, astmatu, zánětu, nemoci funkce mozku, choroby periferního oběhu, arteriosklerózy, rakoviny, imunitní nemoci, auto imunitní nemoci, AIDS, osteoporózy, retinopatie, a dále pro pofylaxi předčasného porodu, pro zabránění oplodnění, pro profylaxi infekce zažívacího
    35 traktu.
  4. 4. Použití isochinolinsulfonamidového derivátu obecného vzorce II, definovaného v nároku 3 pro výrobu diagnostického prostředku pro diagnózu nemocí vybraných ze skupiny sestávající z hypertenze, angíny pectoris, cerebrovaskulámích kontrakcí, astmatu, zánětu, nemoci funkce
    40 mozku, choroby periferního oběhu, arteriosklerózy, rakoviny, imunitní nemoci, autoimunitní nemoci, AIDS, osteoporózy, retinopatie, předčasného porodu, infekce zažívacího traktu a diagnózu biologického jevu vybraného z fertilizace a nidace fertilizovaného vajíčka.
  5. 5* Amidová sloučenina obecného vzorce III,
    R5 kde Rc' je případně substituovaný heterocykl obsahující dusík, který je jiný než pyridin z Rc, a ostatní symboly mají význam definovaný shora, její stereochemický izomer a/nebo její farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
  6. 6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje amidovou sloučeninu obecného vzorce III, její stereochemický izomer a/nebo její farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl podle nároku 5, jako inhibitor Rho kinázy, pro léčení hypertenze, angíny pectoris, cerebrovaskulámích kontrakcí, astmatu, choroby periferního oběhu, arteriosklerózy, rakoviny io a zánětu, imunitní nemoci, autoimunitní nemoci, AIDS, osteoporózy, retinopatie, nemoci funkce mozku, a dále pro profylaxi předčasného porodu, pro zabránění oplodnění, pro profylaxi infekce zažívacího traktu,
  7. 7. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje amidovou sloučeninu
    15 obecného vzorce III, její stereochemický izomer a/nebo její farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl podle nároku 5, jako inhibitor Rho kinázy, a farmaceuticky přijatelné aditivum.
  8. 8. Použití sloučeniny obecného vzorce III, jejího stereochemického izomeru a/nebo její farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli podle nároku 5, pro výrobu chemického činidla majícího
    20 inhibiční aktivitu vůči Rho kináze.
  9. 9. Použití podle nároku 8 pro výrobu diagnostického prostředku majícího inhibiční aktivitu vůči Rho kináze.
CZ0046099A 1996-08-12 1997-08-08 Léciva obsahující amidové deriváty inhibující Rho kinázu CZ301044B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP21240996 1996-08-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ46099A3 CZ46099A3 (cs) 1999-07-14
CZ301044B6 true CZ301044B6 (cs) 2009-10-21

Family

ID=16622116

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0046099A CZ301044B6 (cs) 1996-08-12 1997-08-08 Léciva obsahující amidové deriváty inhibující Rho kinázu

Country Status (26)

Country Link
US (3) US6218410B1 (cs)
EP (1) EP0956865B2 (cs)
JP (1) JP3669711B2 (cs)
KR (2) KR100576148B1 (cs)
CN (1) CN100389828C (cs)
AT (1) ATE359822T1 (cs)
AU (1) AU738620B2 (cs)
BG (4) BG63992B1 (cs)
BR (1) BR9711154A (cs)
CA (1) CA2263425C (cs)
CZ (1) CZ301044B6 (cs)
DE (1) DE69737631T3 (cs)
DK (1) DK0956865T4 (cs)
EE (1) EE9900050A (cs)
ES (1) ES2286834T5 (cs)
HK (1) HK1022436A1 (cs)
HU (1) HU229864B1 (cs)
IL (1) IL128456A0 (cs)
IS (1) IS4973A (cs)
NO (1) NO990622L (cs)
NZ (2) NZ513800A (cs)
PL (1) PL331561A1 (cs)
PT (1) PT956865E (cs)
RU (3) RU2206321C2 (cs)
SI (1) SI0956865T2 (cs)
WO (1) WO1998006433A1 (cs)

Families Citing this family (201)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ301044B6 (cs) * 1996-08-12 2009-10-21 Mitsubishi Tanabe Pharma Léciva obsahující amidové deriváty inhibující Rho kinázu
US20080233098A1 (en) * 1997-10-31 2008-09-25 Mckerracher Lisa RHO Family Antagonists and Their Use to Block Inhibition of Neurite Outgrowth
CA2327276A1 (en) * 1998-04-23 1999-10-28 Hiroshi Muramatsu Isoquinolinesulfonamide derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
CN1293878C (zh) * 1998-08-17 2007-01-10 千寿制药株式会社 眼睛疲劳或假性近视预防或治疗剂
US7169783B2 (en) * 1998-11-02 2007-01-30 Universite De Montreal (+)-Trans-4-(1-aminoethyl)-1-(4-pyridycarbamoyl)-cyclohexane and method for promoting neural growth in the central nervous system and in a patient at a site of neuronal lesion
DE60036540T2 (de) 1999-03-25 2008-07-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp. Rho-kinase-inhibitoren für die vorbeugung oder behandlung von interstitieller pneumonie und pulmonaler fibrose
AU3328600A (en) * 1999-03-25 2000-10-16 Santen Pharmaceutical Co. Ltd. Ocular tension-lowering agents
CA2369552A1 (en) * 1999-04-22 2000-11-02 Hisashi Kai Agent for prophylaxis and treatment of angiostenosis
ES2365692T3 (es) * 1999-04-27 2011-10-10 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Medicamento para la prevención o tratamiento terapéutico de enfermedades hepáticas.
AU5250400A (en) * 1999-06-18 2001-01-09 Mitsubishi Pharma Corporation Osteogenesis promoters
JP2001081031A (ja) * 1999-08-30 2001-03-27 Schering Ag 溶解性および経口吸収性を改善したベンズアミド誘導体含有製剤
WO2001017562A1 (en) * 1999-09-02 2001-03-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Osteogenesis promoting agents
AU7451200A (en) * 1999-09-29 2001-04-30 Mitsubishi Pharma Corporation Analgesics
US7217722B2 (en) 2000-02-01 2007-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same
CN1198804C (zh) * 2000-03-16 2005-04-27 三菱制药株式会社 酰胺化合物及其用途
AU2001236006A1 (en) * 2000-03-31 2001-10-15 Mitsubishi Pharma Corporation Preventives/remedies for kidney diseases
ES2344831T3 (es) 2000-06-23 2010-09-08 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Potenciadores de un efecto antitumoral.
HUP0302429A3 (en) * 2000-09-20 2004-01-28 Merck Patent Gmbh 4-amino-quinazolines, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them and their use
MXPA03002410A (es) * 2000-09-20 2003-06-19 Merck Patent Gmbh 4-amino-quinazolinas.
JP4582561B2 (ja) * 2000-10-23 2010-11-17 旭化成ファーマ株式会社 移植による血管病変の発生抑制剤
JP2002139493A (ja) * 2000-11-01 2002-05-17 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規なハイスループット・スクリーニング方法
CA2325842C (en) * 2000-11-02 2007-08-07 Lisa Mckerracher Methods for making and delivering rho-antagonist tissue adhesive formulations to the injured mammalian central and peripheral nervous systems and uses thereof
US20020177207A1 (en) * 2001-03-14 2002-11-28 Myriad Genetics, Incorporated Tsg101-interacting proteins and use thereof
AU2002246924A1 (en) * 2001-01-05 2002-07-16 The Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. Treatment of erectile dysfunction with rho-kinase inhibitors
JP2002226375A (ja) * 2001-01-31 2002-08-14 Asahi Kasei Corp 線維化予防、治療剤
US20030044406A1 (en) * 2001-03-02 2003-03-06 Christine Dingivan Methods of preventing or treating inflammatory or autoimmune disorders by administering CD2 antagonists in combination with other prophylactic or therapeutic agents
ATE353889T1 (de) * 2001-03-23 2007-03-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Rho-kinase inhibitoren
PE20021011A1 (es) * 2001-03-23 2003-02-01 Bayer Corp Derivados quinazolinicos como inhibidores de la rho-quinasa
CN101310771B (zh) 2001-04-11 2012-08-08 千寿制药株式会社 视觉功能障碍改善剂
US7442686B2 (en) 2001-04-12 2008-10-28 Bioaxone Therapeutique Inc. Treatment of macular degeneration with ADP-ribosyl transferase fusion protein therapeutic compositions
EP1403255A4 (en) * 2001-06-12 2005-04-06 Sumitomo Pharma INHIBITORS OF RHO KINASE
JP5042419B2 (ja) * 2001-08-15 2012-10-03 旭化成ファーマ株式会社 骨形成促進剤および骨形成促進組成物
US7829566B2 (en) * 2001-09-17 2010-11-09 Werner Mederski 4-amino-quinazolines
DE10153605A1 (de) * 2001-11-02 2003-05-28 Morphochem Ag Komb Chemie Verwendung von Inhibitoren der Rho-Kinasen zur Stimulation des Nervenwachstums, zur Inhibition der Narbengewebsbildung und/oder Reduktion eines Sekundärschadens
JP4525964B2 (ja) * 2001-11-30 2010-08-18 旭化成ファーマ株式会社 肺高血圧症予防治療剤
FR2833840B1 (fr) * 2001-12-21 2010-06-18 Rytek Methodes et compositions pour le traitement de pathologies respiratoires
EP1465900B1 (en) * 2002-01-10 2008-05-14 Bayer HealthCare AG Rho-kinase inhibitors
US6943172B2 (en) * 2002-01-23 2005-09-13 Bayer Pharmaceuticals Corporation Rho-kinase inhibitors
JP4469179B2 (ja) * 2002-01-23 2010-05-26 バイエル ファーマセチカル コーポレーション Ｒｈｏキナーゼ阻害剤としてのピリミジン誘導体
US7645878B2 (en) * 2002-03-22 2010-01-12 Bayer Healthcare Llc Process for preparing quinazoline Rho-kinase inhibitors and intermediates thereof
GB0206860D0 (en) * 2002-03-22 2002-05-01 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2003082808A1 (fr) * 2002-04-03 2003-10-09 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited. Derives de benzamide
US20040028716A1 (en) * 2002-06-14 2004-02-12 Marks Andrew R. Use of Y-27632 as an agent to prevent restenosis after coronary artery angioplasty/stent implantation
US7132100B2 (en) 2002-06-14 2006-11-07 Medimmune, Inc. Stabilized liquid anti-RSV antibody formulations
US7425618B2 (en) 2002-06-14 2008-09-16 Medimmune, Inc. Stabilized anti-respiratory syncytial virus (RSV) antibody formulations
CN1681525A (zh) * 2002-07-12 2005-10-12 曹义海 一种抑制血管渗漏和组织水肿的方法
US7094789B2 (en) 2002-07-22 2006-08-22 Asahi Kasei Pharma Corporation 5-substituted isoquinoline derivatives
AU2003281623B8 (en) * 2002-07-22 2009-06-11 Asahi Kasei Pharma Corporation 5-substituted isoquinoline derivative
DE10233737A1 (de) * 2002-07-24 2004-02-05 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Verwendung von Modulatoren des Signaltransduktionswegs über die Proteinkinase Fyn zur Behandlung von Tumorerkrankungen
US20040105860A1 (en) * 2002-08-01 2004-06-03 Losordo Douglas W. Cell modulation using a cytoskeletal protein
ATE546143T1 (de) 2002-08-29 2012-03-15 Santen Pharmaceutical Co Ltd Mittel zur behandlung von glaukom mit einem rho- kinase-hemmer und prostaglandinen
CA2400996A1 (en) * 2002-09-03 2004-03-03 Lisa Mckerracher 1,4-substituted cyclohexane derivatives
JPWO2004024717A1 (ja) * 2002-09-12 2006-01-05 麒麟麦酒株式会社 キナーゼ阻害活性を有するイソキノリン誘導体およびそれを含む医薬
US20050215601A1 (en) * 2002-09-25 2005-09-29 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for rheumatic disease comprising benzamide derivative as active ingredient
US8034831B2 (en) * 2002-11-06 2011-10-11 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies
US7563810B2 (en) 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
US7972612B2 (en) 2002-11-18 2011-07-05 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Remedy for glaucoma comprising Rho kinase inhibitor and β-blocker
AU2004221792C1 (en) * 2003-03-18 2009-09-24 Medvet Science Pty. Ltd. A method of modulating smooth muscle cell functioning by modulating sphingosine kinase mediated signalling
AU2003901270A0 (en) * 2003-03-18 2003-04-03 Medvet Science Pty. Ltd. A method of modulating muscle cell functioning
GB2400316A (en) * 2003-04-10 2004-10-13 Richard Markoll Electromagnetic stimulation in patients with osteoporosis
KR20120035234A (ko) 2003-04-11 2012-04-13 메디뮨 엘엘씨 재조합 ｉｌ?９ 항체 및 그의 용도
EP1616577B1 (en) 2003-04-18 2011-09-21 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. 2-chloro-6,7-dimethoxy-N-5 [5-(1)H- indazolyl]quinazoline-4-amine, N-(1-benzyl-4-piperidinyl)-1H-indazole-5-amine dihydrochloride, 4-[2-(2,3,4,5,6-pentafluorophenyl)acryloyl]cinnamic acid and fasudil hydrochloride for use in repairing corneal perception.
US20040266755A1 (en) * 2003-05-29 2004-12-30 Schering Aktiengesellschaft Prodrugs of 1-(1-hydroxy-5-isoquinolinesulfonyl) homopiperazine
US20110098232A1 (en) * 2003-05-30 2011-04-28 Zeilig Charles E Methods For The Selective Treatment Of Tumors By Calcium-Mediated Induction Of Apoptosis
US7160894B2 (en) 2003-06-06 2007-01-09 Asahi Kasei Pharma Corporation Tricyclic compound
WO2004108142A2 (en) * 2003-06-06 2004-12-16 The University Of Manchester Inhibitors of tip-1 for treatment tissue damage
WO2005017160A2 (en) * 2003-08-13 2005-02-24 Children's Hospital Medical Center Mobilization of hematopoietic cells
WO2005017161A2 (en) * 2003-08-13 2005-02-24 Children's Hospital Medical Center Chimeric peptides for the regulation of gtpases
CA2536238C (en) 2003-08-18 2015-04-07 Medimmune, Inc. Humanization of antibodies
US20060228350A1 (en) * 2003-08-18 2006-10-12 Medimmune, Inc. Framework-shuffling of antibodies
US7371850B1 (en) * 2003-08-20 2008-05-13 Myriad Genetics, Inc. Method and composition for reducing expression of ROCK-II
CN1863779B (zh) 2003-10-15 2010-05-05 宇部兴产株式会社 吲唑衍生物
WO2005056024A1 (en) * 2003-12-05 2005-06-23 Children's Hospital Medical Center Methods of enhancing stem cell engraftment
PT1696920E (pt) 2003-12-19 2015-01-14 Plexxikon Inc Compostos e métodos para o desenvolvimento de moduladores de ret
TW200526224A (en) * 2003-12-22 2005-08-16 Alcon Inc Short form c-Maf transcription factor antagonists for treatment of glaucoma
DE602004005617T2 (de) * 2003-12-22 2007-12-13 Alcon Inc. Mittel zur behandlung von glaukomatöser retinopathie und optischer neuropathie
MXPA06006862A (es) * 2003-12-22 2007-01-26 Alcon Inc Agentes para el tratamiento de la retinopatia diabetica y formacion de drusen en degeneracion macular.
CA2556589A1 (en) * 2004-02-24 2005-09-01 Bioaxone Therapeutique Inc. 4-substituted piperidine derivatives
WO2005094824A1 (en) * 2004-03-25 2005-10-13 East Carolina University Methods of enhancing cancer therapy by protecting nerve cells
US20060115870A1 (en) * 2004-03-30 2006-06-01 Alcon, Inc. High throughput assay for human Rho kinase activity
WO2005102345A1 (en) * 2004-03-30 2005-11-03 Alcon, Inc. Use of rho kinase inhibitors in the treatment of hearing loss, tinnitus and improving body balance
US20080096238A1 (en) * 2004-03-30 2008-04-24 Alcon, Inc. High throughput assay for human rho kinase activity with enhanced signal-to-noise ratio
RS52918B (en) 2004-04-02 2014-02-28 The Regents Of The University Of California PROCEDURES AND MIXTURES FOR TREATMENT AND PREVENTION OF DISEASES ASSOCIATED WITH ALFA V BETA 5 INTEGRINE
KR101213766B1 (ko) * 2004-06-03 2012-12-18 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 아미드 화합물을 포함하는 각막 민감도의 회복제
CA2585717A1 (en) 2004-10-27 2006-05-04 Medimmune Inc. Modulation of antibody specificity by tailoring the affinity to cognate antigens
FR2879100B1 (fr) 2004-12-09 2007-07-06 Lionel Bueno Compositions pour le traitement des pathologies oculaires de surface et de la retine
AR054416A1 (es) * 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
PL383491A1 (pl) * 2004-12-27 2008-03-17 Alcon, Inc. Analogii aminopirazyny do leczenia jaskry oraz innych chorób i stanów związanych z kinazą RHO
US20090029970A1 (en) * 2005-02-16 2009-01-29 Astellas Pharma Inc. Pain remedy containing rock inhibitor
AU2006227377B2 (en) 2005-03-18 2013-01-31 Medimmune, Llc Framework-shuffling of antibodies
CR9465A (es) 2005-03-25 2008-06-19 Surface Logix Inc Compuestos mejorados farmacocineticamente
KR20080025174A (ko) 2005-06-23 2008-03-19 메디뮨 인코포레이티드 응집 및 단편화 프로파일이 최적화된 항체 제제
CN101213187B (zh) 2005-06-28 2012-06-06 塞诺菲-安万特股份有限公司 作为rho-激酶抑制剂的异喹啉衍生物
KR101373535B1 (ko) 2005-07-26 2014-03-12 사노피 Ｒｈｏ-키나제 억제제로서의 피페리디닐-치환된 이소퀴놀론유도체
WO2007012422A1 (en) 2005-07-26 2007-02-01 Sanofi-Aventis Cyclohexylamin isoquinolone derivatives as rho-kinase inhibitors
EP2275095A3 (en) 2005-08-26 2011-08-17 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
AU2006285915B2 (en) 2005-08-30 2011-02-24 Asahi Kasei Pharma Corporation Sulfonamide compound
WO2007026920A2 (en) 2005-09-02 2007-03-08 Astellas Pharma Inc. Amide derivatives as rock inhibitors
JP4832051B2 (ja) * 2005-10-21 2011-12-07 学校法人順天堂 半月体形成性腎病変治療剤
JP2009512711A (ja) 2005-10-21 2009-03-26 ブレインセルス，インコーポレイティド Ｐｄｅ阻害による神経新生の調節
EP2111863B1 (en) 2005-10-26 2012-03-28 Asahi Kasei Pharma Corporation Fasudil in combination with bosentan for the treament of pulmonary arterial hypertension
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
ZA200804497B (en) * 2005-12-22 2009-10-28 Alcon Res Ltd (Indazol-5-yl)-pyrazines and (1,3-dihydro-indol-2-one)-pyrazines for treating rho kinase-mediated diseases and conditions
US7867999B1 (en) 2005-12-22 2011-01-11 Alcon Research, Ltd. Hydroxyamino- and amino-substituted pyridine analogs for treating rho kinase-mediated diseases and conditions
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
JP2009536667A (ja) 2006-05-09 2009-10-15 ブレインセルス，インコーポレイティド ５ｈｔ受容体介在性の神経新生
EP2025676A4 (en) 2006-06-08 2011-06-15 Ube Industries NEW INDAZONE DERIVATIVE WITH SPIRING STRUCTURE IN SIDE CHAIN
CA2659687A1 (en) 2006-07-31 2008-02-07 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Aqueous liquid preparation containing amide compound
WO2008022182A1 (en) * 2006-08-16 2008-02-21 The Uab Research Foundation Methods for promoting coupling between bone formation and resorption
MX2009002151A (es) 2006-08-28 2009-07-03 Kirin Pharma Kk Anticuerpos monoclonales humanos especificos para light humano antagonistas.
GB0617222D0 (en) * 2006-08-31 2006-10-11 Vereniging Het Nl Kanker I Antibiotics
KR20090064418A (ko) 2006-09-08 2009-06-18 브레인셀즈 인코퍼레이션 4-아실아미노피리딘 유도체 포함 조합물
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
US20090036465A1 (en) * 2006-10-18 2009-02-05 United Therapeutics Corporation Combination therapy for pulmonary arterial hypertension
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
WO2008079945A2 (en) * 2006-12-20 2008-07-03 University Of South Florida Rock inhibitors and uses thereof
AR064420A1 (es) * 2006-12-21 2009-04-01 Alcon Mfg Ltd Composiciones farmaceuticas oftalmicas que comprenden una cantidad efectiva de analogos de 6-aminoimidazo[1,2b]piridazinas, utiles para el tratamiento del glaucoma y/o controlar la presion intraocular normal o elevada(iop).
AU2007338408B2 (en) 2006-12-27 2012-07-26 Sanofi-Aventis Substituted isoquinoline and isoquinolinone derivatives
JP5318779B2 (ja) 2006-12-27 2013-10-16 サノフイ シクロアルキルアミン置換イソキノリン及びイソキノリノン誘導体
CA2673920C (en) 2006-12-27 2015-03-24 Sanofi-Aventis Cycloalkylamine substituted isoquinoline derivatives
RU2009128690A (ru) 2006-12-27 2011-02-10 Санофи-Авентис (Fr) Новые замещенные производные изохинолина и изохинолинона
MX2009005825A (es) 2006-12-27 2009-06-16 Sanofi Aventis Derivados de isoquinolina e isoquinolinona sustituidos en calidad de inhibidores de rho-quinasa.
JP5405314B2 (ja) 2006-12-27 2014-02-05 サノフイ シクロアルキルアミン置換イソキノロン誘導体
WO2008089351A1 (en) * 2007-01-17 2008-07-24 Wisconsin Alumni Research Foundation Improved culture of stem cells
US8415372B2 (en) 2007-02-27 2013-04-09 Asahi Kasei Pharma Corporation Sulfonamide compound
WO2008105442A1 (ja) 2007-02-28 2008-09-04 Asahi Kasei Pharma Corporation スルホンアミド誘導体
KR101566171B1 (ko) 2007-03-09 2015-11-06 삼성전자 주식회사 디지털 저작권 관리 방법 및 장치
EP2077859A4 (en) 2007-03-30 2010-11-24 Medimmune Llc ANTIBODY FORMULATION
WO2008134828A2 (en) 2007-05-04 2008-11-13 Katholieke Universiteit Leuven Tissue degeneration protection
WO2009004792A1 (ja) 2007-07-02 2009-01-08 Asahi Kasei Pharma Corporation スルホンアミド化合物及びその結晶
US20100190777A1 (en) 2007-07-17 2010-07-29 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
RU2474434C2 (ru) 2007-08-29 2013-02-10 Сэндзю Фармасьютикал Ко., Лтд. Средство для содействия адгезии роговичных эндотелиальных клеток
MX2010012103A (es) * 2008-05-12 2011-04-04 Amnestix Inc Compuestos para la inhibicion de la cinasa rho y para mejorar el aprendizaje y la memoria.
SI2303846T1 (sl) 2008-06-24 2015-08-31 Sanofi Substituirani izokinolini in izokinolinoni kot inhibitorji RHOP kinaze
PL2313374T3 (pl) 2008-06-24 2014-03-31 Sanofi Sa 6-podstawione izochinoliny i izochinolinony
US8524737B2 (en) 2008-06-24 2013-09-03 Sanofi Bi- and polycyclic substituted isoquinoline and isoquinolinone derivatives
WO2010010702A1 (ja) 2008-07-24 2010-01-28 国立大学法人大阪大学 軸性近視の予防または治療剤
CN102159547A (zh) * 2008-09-18 2011-08-17 安斯泰来制药株式会社 杂环甲酰胺化合物
EP2177218A1 (en) 2008-10-15 2010-04-21 Medizinische Universität Wien Regenerative therapy
EP2177510A1 (en) 2008-10-17 2010-04-21 Universität des Saarlandes Allosteric protein kinase modulators
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
EP2414356B1 (en) 2009-04-03 2015-09-02 F.Hoffmann-La Roche Ag Propane-i-sulfonic acid {3-[5-(4-chloro-phenyl)-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-2,4-difluoro-phenyl}-amide compositions and uses thereof
US8329724B2 (en) 2009-08-03 2012-12-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of pharmaceutically active compounds
WO2011021221A2 (en) 2009-08-17 2011-02-24 Reliance Life Sciences Pvt. Ltd. Compositions for spinal cord injury
WO2011047300A1 (en) 2009-10-16 2011-04-21 The Scripps Research Institute Induction of pluripotent cells
CN106220623A (zh) 2009-11-06 2016-12-14 普莱希科公司 用于激酶调节的化合物和方法及其适应症
CN102188697B (zh) * 2010-03-03 2014-11-05 中国医学科学院药物研究所 重组人Rho激酶在制备药物中的应用
CA2797033C (en) 2010-04-22 2021-10-19 Longevity Biotech, Inc. Highly active polypeptides and methods of making and using the same
CN103380212B (zh) 2010-12-22 2017-04-05 菲特治疗公司 用于单细胞分选与增强ipsc重新编程的细胞培养平台
WO2012103165A2 (en) 2011-01-26 2012-08-02 Kolltan Pharmaceuticals, Inc. Anti-kit antibodies and uses thereof
EA028821B9 (ru) 2011-02-07 2018-10-31 Плексксикон, Инк. Соединения и способы для модуляции киназ, а также показания к их применению
AR085279A1 (es) 2011-02-21 2013-09-18 Plexxikon Inc Formas solidas de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1h-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluor-fenil}-amida del acido propano-1-sulfonico
EP2628482A1 (en) 2012-02-17 2013-08-21 Academisch Medisch Centrum Rho kinase inhiitors for use in the treatment of neuroblastoma
US9273006B2 (en) * 2012-05-08 2016-03-01 Syddansk Universitet Anabolic compounds for treating and preventing bone loss diseases
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
NZ630363A (en) 2012-07-25 2018-09-28 Celldex Therapeutics Inc Anti-kit antibodies and uses thereof
SG11201502757QA (en) 2012-10-09 2015-05-28 Igenica Biotherapeutics Inc Anti-c16orf54 antibodies and methods of use thereof
US9789164B2 (en) 2013-03-15 2017-10-17 Longevity Biotech, Inc. Peptides comprising non-natural amino acids and methods of making and using the same
KR102177199B1 (ko) 2013-04-24 2020-11-10 고쿠리쓰다이가쿠호진 규슈다이가쿠 안저질환 치료제
WO2014177699A1 (en) * 2013-05-03 2014-11-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Rhoa (rock) inhibitors for the treatment of enflammatory bowel disease
US10100123B2 (en) 2013-06-06 2018-10-16 Pierre Fabre Medicament Anti-C10orf54 antibodies and uses thereof
KR20160054501A (ko) 2013-08-26 2016-05-16 맵백스 테라퓨틱스, 인코포레이티드 시알릴-루이스 ａ에 대한 사람 항체 코드화 핵산
GB201403775D0 (en) 2014-03-04 2014-04-16 Kymab Ltd Antibodies, uses & methods
KR102460549B1 (ko) 2014-03-04 2022-10-28 페이트 세러퓨틱스, 인코포레이티드 개선된 재프로그래밍 방법 및 세포 배양 플랫폼
WO2015187811A2 (en) 2014-06-04 2015-12-10 MabVax Therapeutics, Inc. Human monoclonal antibodies to ganglioside gd2
CA2953524A1 (en) 2014-06-27 2015-12-30 The Regents Of The University Of California Cultured mammalian limbal stem cells, methods for generating the same, and uses thereof
ES2834739T3 (es) 2014-12-11 2021-06-18 Pf Medicament Anticuerpos anti-C10orf54 y utilizaciones de los mismos
US10106525B2 (en) 2015-01-26 2018-10-23 BioAxone BioSciences, Inc. Rho kinase inhibitor BA-1049 (R) and active metabolites thereof
US10149856B2 (en) 2015-01-26 2018-12-11 BioAxone BioSciences, Inc. Treatment of cerebral cavernous malformations and cerebral aneurysms with rho kinase inhibitors
US10857157B2 (en) 2015-01-26 2020-12-08 BioAxone BioSciences, Inc. Treatment of cerebral cavernous malformations and cerebral aneurysms with rho kinase inhibitors
AU2016219534B2 (en) 2015-02-09 2021-07-01 Massachusetts Institute Of Technology Multi-specific antibodies with affinity for human A33 antigen and dota metal complex and uses thereof
PL3265123T3 (pl) 2015-03-03 2023-03-13 Kymab Limited Przeciwciała, zastosowania i sposoby
CN107708739A (zh) 2015-06-24 2018-02-16 日东电工株式会社 可电离化合物、组合物及它们的用途
EP4088719A1 (en) 2015-10-13 2022-11-16 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of retinal capillary non-perfusion
US20180296474A1 (en) 2015-10-13 2018-10-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of retinal capillary non-perfusion
SG11201802957PA (en) 2015-10-16 2018-05-30 Fate Therapeutics Inc Platform for the induction & maintenance of ground state pluripotency
CN114470194A (zh) 2015-12-02 2022-05-13 斯特库伯株式会社 与btn1a1免疫特异性结合的抗体和分子及其治疗用途
CN108925136B (zh) 2015-12-02 2022-02-01 斯特赛恩斯公司 特异于糖基化的btla（b和t淋巴细胞衰减因子）的抗体
EP3534947A1 (en) 2016-11-03 2019-09-11 Kymab Limited Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses & methods
US11198680B2 (en) 2016-12-21 2021-12-14 BioAxone BioSciences, Inc. Rho kinase inhibitor BA-1049 (R) and active metabolites thereof
AU2018277838A1 (en) 2017-05-31 2019-12-19 Stcube & Co., Inc. Antibodies and molecules that immunospecifically bind to BTN1A1 and the therapeutic uses thereof
US20200131266A1 (en) 2017-05-31 2020-04-30 Stcube & Co., Inc. Methods of treating cancer using antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1
JP2020522562A (ja) 2017-06-06 2020-07-30 ストキューブ アンド シーオー．， インコーポレイテッド Ｂｔｎ１ａ１又はｂｔｎ１ａ１リガンドに結合する抗体及び分子を用いて癌を治療する方法
US10537567B2 (en) 2017-07-11 2020-01-21 BioAxone BioSciences, Inc. Kinase inhibitors for treatment of disease
WO2019073069A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh HUMAN ANTIBODIES AGAINST THOMSEN-NEW ANTIGEN (TN)
JPWO2019124488A1 (ja) 2017-12-21 2020-12-17 参天製薬株式会社 セペタプロストとＲｈｏキナーゼ阻害剤との組み合わせ医薬
MX2021000786A (es) 2018-07-20 2021-06-15 Pf Medicament Receptor para supresor de ig del dominio v de activación de células t (vista).
CA3110661A1 (en) 2018-08-29 2020-03-05 University Of Massachusetts Inhibition of protein kinases to treat friedreich ataxia
UY38427A (es) 2018-10-26 2020-05-29 Novartis Ag Métodos y composiciones para terapia con células oculares
CN111116555B (zh) * 2018-10-30 2023-06-02 北京盈科瑞创新药物研究有限公司 一种Rho激酶抑制剂及其制备方法和应用
WO2020193802A1 (en) 2019-03-28 2020-10-01 Fundación De La Comunidad Valenciana Centro De Investigación Príncipe Felipe Polymeric conjugates and uses thereof
WO2021220132A1 (en) 2020-04-27 2021-11-04 Novartis Ag Methods and compositions for ocular cell therapy
CN111707831A (zh) * 2020-07-16 2020-09-25 首都医科大学附属北京朝阳医院 Rock激酶活性在辅助诊断sle以及评价sle病情中的应用
TW202237083A (zh) 2021-01-11 2022-10-01 美商英塞特公司 包含ｊａｋ路徑抑制劑及ｒｏｃｋ抑制劑之組合療法
CN113262226B (zh) * 2021-04-19 2023-05-16 杭州市第一人民医院 利舒地尔在制备细菌感染治疗药物中的应用
CA3235384A1 (en) 2021-10-18 2023-04-27 Takahiro Ochiya Compositions and methods of use thereof for treating liver fibrosis
AU2022369459A1 (en) 2021-10-22 2024-05-30 Evia Life Sciences Inc. Methods for making extracellular vesicles, and compositions and methods of use thereof
WO2023122213A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Byomass Inc. Targeting gdf15-gfral pathway cross-reference to related applications
WO2023147107A1 (en) 2022-01-31 2023-08-03 Byomass Inc. Myeloproliferative conditions

Citations (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57200366A (en) * 1981-06-01 1982-12-08 Asahi Chem Ind Co Ltd Isoquinoline compound
JPS61227581A (ja) * 1985-04-02 1986-10-09 Asahi Chem Ind Co Ltd 血管拡張剤
JPS6289679A (ja) * 1985-06-19 1987-04-24 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ピペリジン誘導体
JPH02256617A (ja) * 1989-03-30 1990-10-17 Asahi Chem Ind Co Ltd 脳細胞機能障害改善剤
JPH03218356A (ja) * 1988-11-24 1991-09-25 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd トランス―４―アミノ（アルキル）―１―ピリジルカルバモイルシクロヘキサン化合物およびその医薬用途
JPH04264030A (ja) * 1991-02-19 1992-09-18 Asahi Chem Ind Co Ltd 抗喘息剤
JPH04273821A (ja) * 1991-02-27 1992-09-30 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 喘息治療剤
JPH05194401A (ja) * 1991-09-06 1993-08-03 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ４−アミノ（アルキル）シクロヘキサン−１−カルボン酸アミド化合物
JPH0641080A (ja) * 1992-05-12 1994-02-15 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ４−置換アミノ（アルキル）シクロヘキサン−１−カルボン酸アミド化合物
JPH0656668A (ja) * 1992-08-10 1994-03-01 Asahi Chem Ind Co Ltd 心臓保護剤
JPH0680569A (ja) * 1992-09-03 1994-03-22 Asahi Chem Ind Co Ltd 血小板凝集阻害剤
JPH06293643A (ja) * 1993-04-05 1994-10-21 Asahi Chem Ind Co Ltd 精神症候治療剤
JPH0741424A (ja) * 1993-07-28 1995-02-10 Asahi Chem Ind Co Ltd 抗炎症剤
JPH07277979A (ja) * 1994-04-12 1995-10-24 Asahi Chem Ind Co Ltd 過粘性症候群治療または予防剤
WO1995028387A1 (fr) * 1994-04-18 1995-10-26 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Compose benzamide et utilisation medicale dudit compose

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58121278A (ja) 1982-01-12 1983-07-19 Asahi Chem Ind Co Ltd イソキノリンスルホン酸アミド誘導体
US4456757A (en) † 1981-03-20 1984-06-26 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Isoquinolinesulfonyl derivatives and process for the preparation thereof
JPH0227992B2 (ja) 1982-01-14 1990-06-20 Asahi Kasei Kogyo Kk Isokinorinsuruhonirukagobutsu
JPS5993054A (ja) 1982-11-18 1984-05-29 Asahi Chem Ind Co Ltd イソキノリンスルホン酸アミド誘導体
JPS6081168A (ja) 1983-10-13 1985-05-09 Asahi Chem Ind Co Ltd アミジン誘導体
US4678783B1 (en) 1983-11-04 1995-04-04 Asahi Chemical Ind Substituted isoquinolinesulfonyl compounds
JPS61152658A (ja) 1984-12-27 1986-07-11 Asahi Chem Ind Co Ltd 置換されたイソキノリンスルホンアミド誘導体
DE3583287D1 (de) † 1984-12-27 1991-07-25 Asahi Chemical Ind Substituierte isochinolinsulfonyl-verbindungen.
JPH062741B2 (ja) 1985-10-29 1994-01-12 旭化成工業株式会社 ２級のイソキノリンスルホンアミド誘導体
WO1990005723A1 (en) † 1988-11-24 1990-05-31 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Trans-4-amino(alkyl)-1-pyridylcarbamoyl-cyclohexane compounds and their medicinal use
KR0133372B1 (ko) 1991-09-06 1998-04-23 고야 다다시 4-아미노(알킬)시클로헥산-1-카르복사미드 화합물 및 그 용도
JPH05273821A (ja) 1992-03-24 1993-10-22 Nippon Steel Corp 静電画像形成装置
JP3218356B2 (ja) 1993-03-31 2001-10-15 ヤンマー農機株式会社 管理機
JPH06289679A (ja) * 1993-04-01 1994-10-18 Hitachi Metals Ltd 画像形成方法
DE4323295C1 (de) * 1993-07-12 1995-02-09 Manfred R Dr Hamm Dosiervorrichtung
CZ301044B6 (cs) * 1996-08-12 2009-10-21 Mitsubishi Tanabe Pharma Léciva obsahující amidové deriváty inhibující Rho kinázu

Patent Citations (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57200366A (en) * 1981-06-01 1982-12-08 Asahi Chem Ind Co Ltd Isoquinoline compound
JPS61227581A (ja) * 1985-04-02 1986-10-09 Asahi Chem Ind Co Ltd 血管拡張剤
JPS6289679A (ja) * 1985-06-19 1987-04-24 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ピペリジン誘導体
JPH03218356A (ja) * 1988-11-24 1991-09-25 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd トランス―４―アミノ（アルキル）―１―ピリジルカルバモイルシクロヘキサン化合物およびその医薬用途
JPH02256617A (ja) * 1989-03-30 1990-10-17 Asahi Chem Ind Co Ltd 脳細胞機能障害改善剤
JPH04264030A (ja) * 1991-02-19 1992-09-18 Asahi Chem Ind Co Ltd 抗喘息剤
JPH04273821A (ja) * 1991-02-27 1992-09-30 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 喘息治療剤
JPH05194401A (ja) * 1991-09-06 1993-08-03 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ４−アミノ（アルキル）シクロヘキサン−１−カルボン酸アミド化合物
JPH0641080A (ja) * 1992-05-12 1994-02-15 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ４−置換アミノ（アルキル）シクロヘキサン−１−カルボン酸アミド化合物
JPH0656668A (ja) * 1992-08-10 1994-03-01 Asahi Chem Ind Co Ltd 心臓保護剤
JPH0680569A (ja) * 1992-09-03 1994-03-22 Asahi Chem Ind Co Ltd 血小板凝集阻害剤
JPH06293643A (ja) * 1993-04-05 1994-10-21 Asahi Chem Ind Co Ltd 精神症候治療剤
JPH0741424A (ja) * 1993-07-28 1995-02-10 Asahi Chem Ind Co Ltd 抗炎症剤
JPH07277979A (ja) * 1994-04-12 1995-10-24 Asahi Chem Ind Co Ltd 過粘性症候群治療または予防剤
WO1995028387A1 (fr) * 1994-04-18 1995-10-26 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Compose benzamide et utilisation medicale dudit compose

Also Published As

Publication number Publication date
KR100576148B1 (ko) 2006-05-03
DE69737631T2 (de) 2007-12-27
US20030134775A1 (en) 2003-07-17
DE69737631T3 (de) 2011-08-18
BG103246A (en) 2000-05-31
KR20050055022A (ko) 2005-06-10
DK0956865T4 (da) 2010-11-22
AU738620B2 (en) 2001-09-20
PL331561A1 (en) 1999-07-19
EP0956865B2 (en) 2010-08-18
CZ46099A3 (cs) 1999-07-14
CN100389828C (zh) 2008-05-28
BG107195A (en) 2003-05-30
CA2263425C (en) 2008-09-30
US6218410B1 (en) 2001-04-17
NO990622L (no) 1999-04-12
RU2206321C2 (ru) 2003-06-20
IS4973A (is) 1999-02-11
HK1022436A1 (en) 2000-08-11
ES2286834T3 (es) 2007-12-01
US6906061B2 (en) 2005-06-14
US20020032148A1 (en) 2002-03-14
EP0956865A1 (en) 1999-11-17
PT956865E (pt) 2007-07-30
BR9711154A (pt) 1999-08-17
HUP9903694A3 (en) 2002-10-28
JP3669711B2 (ja) 2005-07-13
SI0956865T2 (sl) 2011-04-29
ATE359822T1 (de) 2007-05-15
HU229864B1 (en) 2014-10-28
EP0956865B1 (en) 2007-04-18
KR100595740B1 (ko) 2006-07-03
AU3785197A (en) 1998-03-06
CA2263425A1 (en) 1998-02-19
BG63992B1 (bg) 2003-09-30
BG107645A (en) 2004-05-31
IL128456A0 (en) 2000-01-31
NZ513800A (en) 2001-09-28
NZ334613A (en) 2002-02-01
SI0956865T1 (sl) 2007-10-31
RU2003104284A (ru) 2004-08-27
DE69737631D1 (de) 2007-05-31
BG63991B1 (bg) 2003-09-30
CN1233188A (zh) 1999-10-27
DK0956865T3 (da) 2007-09-03
NO990622D0 (no) 1999-02-10
KR20000029918A (ko) 2000-05-25
HUP9903694A2 (hu) 2000-03-28
WO1998006433A1 (fr) 1998-02-19
US6451825B1 (en) 2002-09-17
EE9900050A (et) 1999-08-16
EP0956865A4 (en) 2001-05-16
RU2003103606A (ru) 2004-08-27
ES2286834T5 (es) 2011-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ301044B6 (cs) Léciva obsahující amidové deriváty inhibující Rho kinázu
KR100865262B1 (ko) 시각 기능 장애 개선제
KR100812972B1 (ko) 간질환 예방/치료제
KR20010110793A (ko) 혈관협착증 예방 및 치료제
JP4783774B2 (ja) Ｒｈｏキナーゼ阻害剤を含有する医薬
JP4141177B2 (ja) Ｒｈｏキナーゼ阻害剤を含有する医薬
MXPA99001475A (en) MEDICINES COMPRISING Rho KINASE INHIBITOR
AU5777801A (en) Pharmaceutical agent containing Rho kinase inhibitor

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20170808