JPH0227992B2

JPH0227992B2 - Isokinorinsuruhonirukagobutsu

Info

Publication number: JPH0227992B2
Application number: JP329182A
Authority: JP
Inventors: Hiroyoshi Hidaka; Takanori Sone; Taiji Sasaki; Tasuke Sugihara
Original assignee: Asahi Kasei Kogyo KK
Current assignee: Asahi Kasei Corp
Priority date: 1982-01-14
Filing date: 1982-01-14
Publication date: 1990-06-20
Anticipated expiration: 2002-01-14
Also published as: JPS58121279A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、一般式（）（式中、R₁は水素原子または炭素数１ないし10
のアルキル基、R₂は炭素数１ないし10のアルキ
ル基、アリール基またはアラルキル基を表わす。）で示されるイソキノリンスルホニル化合物および
その酸付加塩に関する。上記【式】としては、例えば、２― メチルピペラジン、３―メチルピペラジン、２―
エチルピペラジン３―エチルピペラジン、３―イ
ソプロピルピペラジン、３−イソブチルピペラジ
ン、２―フエニルピペラジン、３―フエニルピペ
ラジン、３―ベンジルピペラジン、２，２―ジメ
チルピペラジン、２，３―ジメチルピペラジン、
２，５―ジメチルピペラジン、３，５―ジメチル
ピペラジン、２，６―ジメチルピペラジン、２―
メチル―５―エチルピペラジン、２―メチル―５
―ｎ―プロピルピペラジン、２―メチル―５―イ
ソプロピルピペラジン、２―メチル―５―イソブ
チルピペラジン、２―メチル―５―フエニルピペ
ラジン、２―メチル―５―ベンジルピペラジン、
２，５―ジエチルピペラジン、２―エチル―５―
ブチルピペラジン等を挙げることができる。具体的には、例えば、次の化合物を例示するこ
とができる。 (1) １―（５―イソキノリンスルホニル）―３―
メチルピペラジン (2) １―（５―イソキノリンスルホニル）―２―
メチルピペラジン (3) １―（５―イソキノリンスルホニル）―３―
エチルピペラジン (4) １―（５―イソキノリンスルホニル）―２―
エチルピペラジン (5) １―（５―イソキノリンスルホニル）―３―
イソプロピルピペラジン (6) １―（５―イソキノリンスルホニル）―３―
イソブチルピペラジン (7) １―（５―イソキノリンスルホニル）―３―
フエニルピペラジン (8) １―（５―イソキノリンスルホニル）―２―
フエニルピペラジン (9) １―（５―イソキノリンスルホニル）―３―
ベンジルピペラジン (10) １―（５―イソキノリンスルホニル）―２，
３―ジメチルピペラジン (11) １―（５―イソキノリンスルホニル）―２，
５―ジメチルピペラジン (12) １―（５―イソキノリンスルホニル）―２，
６―ジメチルピペラジン (13) １―（５―イソキノリンスルホニル）―
３，５―ジメチルピペラジン (14) １―（５―イソキノリンスルホニル）―
２，５―ジエチルピペラジン (15) １―（５―イソキノリンスルホニル）―２
―メチル―５―イソブチルピペラジン (16) １―（５―イソキノリンスルホニル）―２
―メチル―５―フエニルピペラジン (17) １―（５―イソキノリンスルホニル）―２
―メチル―５―ベンジルピペラジン (18) １―（５―イソキノリンスルホニル）―
３，３―ジメチルピペラジンまた、本発明は、前記一般式（）で示される
イソキノリン化合物の酸付加塩をも提供する。こ
の塩は薬学上許容される非毒性の塩であつて、例
えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等の無機
酸、および酢酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、コハ
ク酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスルホン
酸、ｐ―トルエンスルホン酸等の有機酸を挙げる
ことができる。本発明で提供される一般式（）で示されるイ
ソキノリンスルホニル化合物は、例えば次式にし
たがつて合成することができる。（式中、R₁，R₂は前記と同じ意味を表わす。）すなわち、５―イソキノリンスルホン酸に対し
て、チオニルクロリドと触媒量のジメチルホルム
アミドを用い、３時間加熱還流して得られる５―
イソキノリンスルホン酸クロリド（）と式
（）で示される置換されたピペラジンを反応さ
せることにより得ることができる。この反応に用いられる置換されたピペラジン
（）としては、例えば、２―メチルピペラジン、
２―エチルピペラジン、２―ｎ―プロピルピペラ
ジン、２―イソプロピルピペラジン、２―ｎ―ブ
チルピペラジン、２―イソブチルピペラジン、２
―ｎ―ペンチルピペラジン、２―ｎ―ヘキシルピ
ペラジン、２―フエニルピペラジン、２―ベンジ
ルピペラジン、２，３―ジメチルピペラジン、
２，５―ジメチルピペラジン、３，５―ジメチル
ピペラジン、２，５―ジエチルピペラジン、２―
イソブチル―５―メチルピペラジン、２―ベンジ
ル―５―メチルピペラジン等を挙げることができ
る。この反応においては、酸受容体が存在していて
もよい。酸受容体としては、炭酸水素ナトリウ
ム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、ナ
トリウムメチラートのようなアルカリ金属化合
物、ピリジン、トリメチルアミン、トリエチルア
ミン、トリエチレンジアミンのような有機第３級
アミンが挙げられる。反応溶媒としては、メタノ
ール、エタノールのようなアルカノール類、メチ
レンクロライド、クロロホルムのようなハロゲン
化炭化水素、テトラヒドロフラン、ジオキサンの
ようなエーテル類、アセトニトリル、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド等が使用され
る。酸クロライド（）に対する置換されたピペラ
ジン（）の使用量は、酸受容体の存在する場
合、１ないし10倍モルの範囲が好ましく、さらに
好ましくは１ないし３倍モルであり、酸受容体が
存在しない場合、２〜20倍モルが好ましく、特に
２〜10倍モルの範囲が好ましい。酸受容体を用いる場合、その使用量は式（）
で示される置換されたピペラジンに対し、１ない
し10当量の範囲が好ましく、１ないし６当量が特
に好ましい。反応温度は通常−30℃〜150℃で行
なわれ、０℃〜120℃の範囲が好ましく、０℃〜
80℃が特に好ましい。また、一般式（）で示される化合物は、さら
に例えば、次式にしたがつて合成できる。（式中、R₁，R₂は前記と同じ意味を表わし、Ｘ
は保護基を表わす。）保護基Ｘとしては、例えば、ホルミル基、アセ
チル基、ベンゾイル基のようなアシル基、ベンジ
ルオキシカルボニル基、ｔ―ブチルオキシカルボ
ニル基のようなアリルメチル―、アルキル―オキ
シカルボニル基、ベンジル基等を挙げることがで
きる。式（）の化合物としては、例えば、１―ホル
ミル―３―メチルピペラジン、１―アセチル―３
―メチルピペラジン、１―ベンジルオキシカルボ
ニル―３―メチルピペラジン、１―ｔ―ブトキシ
カルボニル―３―メチルピペラジン、１―ベンジ
ル―３―メチルピペラジン、１―ベンジルオキシ
カルボニル―３―エチルピペラジン、１―ベンジ
ルオキシカルボニル―３―フエニルピペラジン等
を挙げることができる。（）と（）より（）を得る方法は、前記
（）と（）の反応条件と同様に行なうことが
できる。（）より目的物（）を得る方法は、
保護基Ｘによつて選択されるが、いずれも一般化
している公知方法により達成できる。すなわち、
例えばホルミル基、アセチル基のようなアシル基
の場合は酸あるいはアルカリ加水分解、ベンジル
基の場合は水素添加、ベンジルオキシカルボニル
基の場合は水素添加あるいは酸分解、ｔ―ブチル
オキシカルボニル基の場合は酸分解により目的を
達成することができる。反応液中より目的物を単離、精製する方法とし
ては、例えば希塩酸で抽出した水層を塩基性とな
し、クロロホルムのような溶媒で抽出し、濃縮残
査を再結晶するか、シリカゲルもしくはアルミナ
カラムクロマトグラフイーにより精製することが
できる。本発明で提供される一般式（）で示される化
合物およびその薬学的に許容される酸付加塩は、
強力な平滑筋弛緩作用、血流量増加作用を有し、
血管拡張剤、脳循環改善剤、狭心症治療薬、脳心
血管系の血栓症の予防および治療薬として有用な
物質である。本発明化合物の平滑筋に対する作用は、家兎の
上腸間膜動脈の弛緩作用により、血管拡張作用は
イヌにおける大腿動脈および椎骨動脈の血流量の
増加により確認された。平滑筋弛緩作用は家兎より摘出した上腸間膜動
脈を螺旋状として吊し、塩化カリウムで収縮せし
め、これに本発明化合物を加えると弛緩される。
例えば１―（５―イソキノリンスルホニル）―
２，５―ジメチルピペラジンを加えた場合、その
完全弛緩を100％として、50％弛緩させる濃度
（ED₅₀）は0.6μMを示した。大腿動脈、椎骨動脈の拡張作用は、イヌ（雑
犬、体重８〜15Kg）をペントバルビタール35mg／
Kgの静脈内投与により麻酔し、大腿動脈および椎
骨動脈には非観血的フロープ（日本光電製）を装
着し、電磁血流計（日本光電MF―27）にて血流
量の測定を行なつた。この条件下で大腿静脈側鎖
に挿入したポリエチレンチユーブを介して本発明
化合物、例えば１―（５―イソキノリンスルホニ
ル）―２，５―ジメチルピペラジン１mg／Kgを静
脈内投与した場合、大腿動脈血流量は50％、椎骨
動脈血流量は110％増加した。さらに上述した目的のために、本発明化合物を
静脈内あるいは動脈内に投与した場合、著明な毒
性は全く観測されず、例えば１―（５―イソキノ
リン）―３―メチルピペラジンの急性毒性値
LD₅₀は、雄性マウス静脈内投与において130mg／
Kgであつた。以下、実施例により本発明を詳しく説明する
が、本発明は、これに限定されるものではない。原料（５―イソキノリンスルホン酸クロリド）の
製法５―イソキノリンスルホン酸100ｇにチオニル
クロリド800ml、ジメチルホルムアミド0.3mlを加
え、80〜85℃で３時間加熱還流した。減圧下、チ
オニルクロリド、ジメチルホルムアミドを留去
し、残渣にメチレンクロライド300mlを加え、撹
拌後、濾過し減圧乾燥すると、５―イソキノリン
スルホン酸クロリド塩酸塩120ｇ（定量的）を取
得できた。５―イソキノリンスルホン酸クロリド
塩酸塩20ｇに水400ml、メチレンクロライド500ml
を加えて溶解させた。この溶液に重炭酸ナトリウ
ムを加え、水層をPH＝6.0に調整し、メチレンク
ロライド層を減圧下、濃縮乾固すると、５―イソ
キノリンスルホン酸クロリドが得られる。実施例１２，５―ジメチルピペラジン1.75ｇとトリエチ
ルアミン1.53ｇをメチレンクロライド30mlに溶か
し、この溶液に氷冷下、５―イソキノリンスルホ
ン酸クロライド1.73ｇをメチレンクロライド20ml
に溶かした溶液を滴下した。滴下後５〜10℃にて
３時間撹拌した。反応混合物を水洗し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧留去し、残査をアルミ
ナ（50ｇ）でカラムクロマトグラフイーを行な
い、１―（５―イソキノリンスルホニル）―２，
５―ジメチルピペラジン(11)1.38ｇを得た。収率59
％マススペクトル（ｍ／ｅ）：305、277、249、
192、128 IRスペクトル（ν^cap _nax，cm^-1）：3400、2900、
2840、1450、1370、1315、1160、1130、1000 NMRスペクトル（CDCl₃）：0.8〜1.3（6H，２
×ＣＨ ₃）、1.7（1H，ＮＨ）、2.3〜4.2（6H，２×Ｃ
Ｈ₂＋２×ＣＨ）、7.6（1H）、8.0〜8.8（4H）、9.3
（1H）実施例１と同様な方法により、１―（５―イソ
キノリンスルホニル）―３―メチルピペラジン
(1)、１―（５―イソキノリンスルホニル）―３，
５―ジメチルピペラジン(13)、１―（５―イソキ
ノリンスルホニル）―２，３―ジメチルピペラジ
ン(10)、１―（５―イソキノリンスルホニル）―３
―エチルピペラジン(3)、１―（５―イソキノリン
スルホニル）―３―イソプロピルピペラジン(5)、
１―（５―イソキノリンスルホニル）―３―イソ
ブチルピペラジン(6)、１―（５―イソキノリンス
ルホニル）―２，５―ジエチルピペラジン(14)、
１―（５―イソキノリンスルホニル）―２―メチ
ル―５―イソブチルピペラジン(15)、１―（５―
イソキノリンスルホニル）―２―メチル―５―ベ
ンジルピペラジン(17)、１―（５―イソキノリン
スルホニル）―３―フエニルピペラジン(7)、１
―（５―イソキノリンスルホニル）―３―ベンジ
ルピペラジン(9)を得た。結果を表１―１、表１
―２に示す。【表】【表】【表】【表】実施例２１―ベンジルオキシカルボニル―３―メチルピ
ペラジン4.68ｇおよびトリエチルアミン1.01ｇを
クロロホルム50mlに溶解し、この溶液にクロロホ
ルム20mlに溶解した５―イソキノリンスルホン酸
クロライド4.55ｇの溶液を滴下し、20〜25℃にて
20時間撹拌した。反応液を飽和炭素水素ナトリウ
ム水溶液、飽和塩化アンモニウム溶液で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで洗浄した。減圧下濃
縮乾固し、黄白色オイル状物質として１―（５―
イソキノリンスルホニル）―４―ベンジルオキシ
カルボニル―２―メチルピペラジン8.1ｇを得た。 IR吸収スペクトル（ν^cap _naxcm^-1）：1700、1360、
1130 NMRスペクトル（CDCl₃）：1.0（3H，ｄ，Ｃ
Ｈ₃）、2.5〜4.3（7H）、5.0（2H，Ｓ，OCＨ ₂φ）、
7.25（5H，Ｓ，C₆ Ｈ ₅）、7.55（1H）、8.0〜8.7
（4H）、9.2（1H）１―（５―イソキノリンスルホニル）―４―ベ
ンジルオキシカルボニル―２―メチルピペラジン
1.65ｇに25％臭化水素酸―酢酸５mlを加え、20℃
にて５時間撹拌した。反応液にエーテル30mlを加
え、析出する結晶を取した。結晶を水20mlに溶
解し、クロロホルムで洗浄した。水層を1N―
NaOHにてPH９とし、クロロホルムで抽出した。
クロロホルムを水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、クロロホルムを減圧留去し、１―（５―イソ
キノリンスルホニル）―２―メチルピペラジン(2)
1.05ｇを得た。収率93％マススペクトル（ｍ／ｅ）：291、277、249、
192、129、128 IR吸収スペクトル（ν^cap _nax，cm^-1）：3330、2940、
2870、2830、1607、1370、1320、1160、1135，
990、760 NMRスペクトル（CDCl₃）：1.3（3H，ｄ，２
×ＣＨ ₃）、1.9（1H，ＮＨ）、2.2〜3.1（4H）、3.1〜
4.0（2H）、4.2（1H）、7.7（1H）、8.1〜8.8（4H）、
9.3（1H）試験例１腸間膜動脈に対する弛緩作用家兎（日本存来種、体重約３Kg）を放血致死
後、間腹し、上腸間膜動脈を摘出する。血管を常
法にしたがい、２mm×25mmに螺旋状に切り、95％
O₂：５％CO₂の混合ガスを通したクレブス・ヘン
スライト栄養液を満たした20mlオーガンバスに吊
す。血管の一方を等尺性トランスデユーサーに接
続し、1.5ｇの荷重をかけると血管の収縮および
弛緩反応がトランスデユーサー（日本光電、FD
ピツクアツプTB―912T）にかかる荷重として記
録される。15〜20mMKClでKClの最大収縮のほ
ぼ１／２量の収縮条件下に本発明化合物を加え、
その弛緩作用を観察した。その完全弛緩を100％
とし、50％弛緩させる濃度（ED₅₀値）を表２に
示した。【表】【表】試験例２イヌにおける大腿動脈、椎骨動脈血流量に対す
る作用本文中に述べた方法にしたがつて実験を行なつ
た。結果を表３に示す。【表】試験例３急性毒性 ddY・雄性マウスに投与した際のLD₅₀値を表
４に示す。【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）（式中、R₁は水素原子または炭素数１ないし10
のアルキル基、R₂は炭素数１ないし10のアルキ
ル基、アリール基またはアラルキル基を表わす。）で示されるイソキノリンスルホニル化合物および
その酸付加塩。２ R₁が水素原子または炭素数１ないし６のア
ルキル基であり、R₂は炭素数１ないし６のアル
キル基、フエニル基またはベンジル基である特許
請求の範囲第１項記載の化合物。３ R₁が水素原子であり、R₂がメチル基、エチ
ル基、プロピル基またはブチル基である特許請求
の範囲第２項記載の化合物。４ R₁が水素原子であり、R₂がフエニル基また
はベンジル基である特許請求の範囲第２項記載の
化合物。５ R₁がメチル基またはエチル基であり、R₂が
メチル基、エチル基、ブチル基またはベンジル基
である特許請求の範囲第２項記載の化合物。