JPS61227581A - 血管拡張剤 - Google Patents
血管拡張剤Info
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- JPS61227581A JPS61227581A JP6851285A JP6851285A JPS61227581A JP S61227581 A JPS61227581 A JP S61227581A JP 6851285 A JP6851285 A JP 6851285A JP 6851285 A JP6851285 A JP 6851285A JP S61227581 A JPS61227581 A JP S61227581A
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- JP
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- group
- isoquinolinesulfonyl
- carbon atoms
- unsubstituted
- acid
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、咄乳動物の血管平滑筋に影響し、血管拡張剤
、脳循環改善剤、狭心症治療薬、脳血管系の血栓症、高
血圧症の予防治療薬として有用な新規物質に関するもの
である。
、脳循環改善剤、狭心症治療薬、脳血管系の血栓症、高
血圧症の予防治療薬として有用な新規物質に関するもの
である。
（従来の技術）
下記の式（ＩＩ）、（Ｉ［Ｉ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（
Ｖｌ）で示される化合物は、既知の物質であり、循環器
官の治療薬として有用であることが知られている。
Ｖｌ）で示される化合物は、既知の物質であり、循環器
官の治療薬として有用であることが知られている。
〔式中、Ｒ５はアルキル基、アリール基、アラル級アル
キル基を表わす）で示される基、Ｒｚ、Ｒｓは同じかも
しくは異なって水素原子、低級アルキル基であるか、互
いに直接または酸素原子を介して結合し、隣接するＮと
ともに複素環を形成する基、Ｒ４は水素原子または炭素
数１ないし１０のアルキル基、Ｒ％は炭素数１ないし１
０のアルキル基、アリール基またはアラルキル基を表わ
し、Ｃはｍ個の水素原子が炭素数１ないし１０個のアル
キル基、アリール基、アラルキル基で置換された炭素数
ｎ個のアルキレン基（ｎは１０を越えない正の整数、ｍ
は０ないし２×ｎの整数）、Ｒ６は水素原子、炭素数１
ないしｌＯのアルキル基またはアリール基、Ｒｙ、Ｒｅ
は水素原子、炭素数１ないし１０のアルキル基、アリー
ル基、アラルキル基または直接もしくは０原子を介して
結合し、隣接する窒素原子とともに複素環を形成する基
を表わし、ｕ、ｖ＆よ０ないし９の整数を表わす。
キル基を表わす）で示される基、Ｒｚ、Ｒｓは同じかも
しくは異なって水素原子、低級アルキル基であるか、互
いに直接または酸素原子を介して結合し、隣接するＮと
ともに複素環を形成する基、Ｒ４は水素原子または炭素
数１ないし１０のアルキル基、Ｒ％は炭素数１ないし１
０のアルキル基、アリール基またはアラルキル基を表わ
し、Ｃはｍ個の水素原子が炭素数１ないし１０個のアル
キル基、アリール基、アラルキル基で置換された炭素数
ｎ個のアルキレン基（ｎは１０を越えない正の整数、ｍ
は０ないし２×ｎの整数）、Ｒ６は水素原子、炭素数１
ないしｌＯのアルキル基またはアリール基、Ｒｙ、Ｒｅ
は水素原子、炭素数１ないし１０のアルキル基、アリー
ル基、アラルキル基または直接もしくは０原子を介して
結合し、隣接する窒素原子とともに複素環を形成する基
を表わし、ｕ、ｖ＆よ０ないし９の整数を表わす。
（発明の構成）
本発明は、一般式（１）
（式中、Ａは無置換または炭素に結合する水素が炭素数
１ないし６個のアルキル基、フエニＪし基あるいはベン
ジル基で置換されているエチレン基、Ｂは無置換または
炭素に結合する水素が炭素数１ないし６個のアルキル基
、フェニル基あるいはベンジル基で置換されているプロ
ピレン基、Ｒは水素原子または炭素数１ないし６個のア
ルキル基を表わす。）で示される化合物およびその薬学
的に許容される酸付加塩に関する。
１ないし６個のアルキル基、フエニＪし基あるいはベン
ジル基で置換されているエチレン基、Ｂは無置換または
炭素に結合する水素が炭素数１ないし６個のアルキル基
、フェニル基あるいはベンジル基で置換されているプロ
ピレン基、Ｒは水素原子または炭素数１ないし６個のア
ルキル基を表わす。）で示される化合物およびその薬学
的に許容される酸付加塩に関する。
本発明の一般式（１）で示される具体的化合物としては
、次の化合物を挙げることができる。
、次の化合物を挙げることができる。
（１）１−（５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラ
ジン （２）１−（５−イソキノリンスルホニル）−２−メチ
ルホモピペラジン （３）１−（５−イソキノリンスルホニル）−３−メチ
ルホモピペラジン （４）１−（５−イソキノリンスルホニル）−６−メチ
ルホモピペラジン （５）１−（５−イソキノリンスルホニル） −２，３
−ジメチルホモピペラジン （６）１−（５−イソキノリンスルホニル） −３，３
−ジメチルホモピペラジン （７）１−（５−イソキノリンスルホニル）−３−エチ
ルホモピペラジン （８）１−（５−イソキノリンスルホニル）−３−プロ
ピルホモピペラジン （９）１−（５−イソキノリンスルホニル）−３−イソ
ブチルホモピペラジン （ＩＯＨ−（５−イソキノリンスルホニル）−３−フェ
ニルホモピペラジン （１１）１−（５−イソキノリンスルホニル）−３−ベ
ンジルホモピペラジン （１２）１−（５−イソキノリンスルホニル）−６−エ
チルホモピペラジン （１３）１−（５−イソキノリンスルホニル）−６−プ
ロピルホモピペラジン （１４）１−（５−イソキノリンスルホニル）−６＝ブ
チルホモピペラジン （１５） １−（５−イソキノリンスルホニル）−６−
ペンチルホモピペラジン （１６Ｎ−（５−イソキノリンスルホニル）−６−へキ
シルホモピペラジン （１７）１−（５−イソキノリンスルホニル）−６−フ
ェニルホモピペラジン （１８）１−（５−イソキノリンスルホニル）−６−ベ
ンジルホモピペラジン （１９）１−（５−イソキノリンスルホニル）−４−メ
チルホモピペラジン （２０） １− （５−イソキノリンスルホニル）−４
−エチルホモピペラジン （２１）１−（５−イソキノリンスルホニル）−４−プ
ロピルホモピペラジン （２２） １− （５−イソキノリンスルホニル）−４
−ブチルホモピペラジン （２３） １−（５−イソキノリンスルホニル）−４−
へキシルホモピペラジン また、本発明は、前記一般式（１）で示されるイソキノ
リン誘導体の酸付加塩をも提供する。この塩は、薬学上
許容される非毒性の塩であって、例えば、塩酸、臭化水
素酸、リン酸、硫酸等の無機酸、および酢酸、クエン酸
、酒石酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、メ
タンスルホン酸等の有機酸を挙げることができる。
ジン （２）１−（５−イソキノリンスルホニル）−２−メチ
ルホモピペラジン （３）１−（５−イソキノリンスルホニル）−３−メチ
ルホモピペラジン （４）１−（５−イソキノリンスルホニル）−６−メチ
ルホモピペラジン （５）１−（５−イソキノリンスルホニル） −２，３
−ジメチルホモピペラジン （６）１−（５−イソキノリンスルホニル） −３，３
−ジメチルホモピペラジン （７）１−（５−イソキノリンスルホニル）−３−エチ
ルホモピペラジン （８）１−（５−イソキノリンスルホニル）−３−プロ
ピルホモピペラジン （９）１−（５−イソキノリンスルホニル）−３−イソ
ブチルホモピペラジン （ＩＯＨ−（５−イソキノリンスルホニル）−３−フェ
ニルホモピペラジン （１１）１−（５−イソキノリンスルホニル）−３−ベ
ンジルホモピペラジン （１２）１−（５−イソキノリンスルホニル）−６−エ
チルホモピペラジン （１３）１−（５−イソキノリンスルホニル）−６−プ
ロピルホモピペラジン （１４）１−（５−イソキノリンスルホニル）−６＝ブ
チルホモピペラジン （１５） １−（５−イソキノリンスルホニル）−６−
ペンチルホモピペラジン （１６Ｎ−（５−イソキノリンスルホニル）−６−へキ
シルホモピペラジン （１７）１−（５−イソキノリンスルホニル）−６−フ
ェニルホモピペラジン （１８）１−（５−イソキノリンスルホニル）−６−ベ
ンジルホモピペラジン （１９）１−（５−イソキノリンスルホニル）−４−メ
チルホモピペラジン （２０） １− （５−イソキノリンスルホニル）−４
−エチルホモピペラジン （２１）１−（５−イソキノリンスルホニル）−４−プ
ロピルホモピペラジン （２２） １− （５−イソキノリンスルホニル）−４
−ブチルホモピペラジン （２３） １−（５−イソキノリンスルホニル）−４−
へキシルホモピペラジン また、本発明は、前記一般式（１）で示されるイソキノ
リン誘導体の酸付加塩をも提供する。この塩は、薬学上
許容される非毒性の塩であって、例えば、塩酸、臭化水
素酸、リン酸、硫酸等の無機酸、および酢酸、クエン酸
、酒石酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、メ
タンスルホン酸等の有機酸を挙げることができる。
本発明で提供される一般式（１）で示される化合物は、
例えば、次式にしたがって合成することができる。
例えば、次式にしたがって合成することができる。
（式中、Ａ、Ｂ、Ｒは前記と同じ意味を表わす、）すな
わち、５−イソキノリンスルホン酸クロリド（■）と式
（■）で示されるホモピペラジン誘導体を反応させるこ
とにより得ることができる。
わち、５−イソキノリンスルホン酸クロリド（■）と式
（■）で示されるホモピペラジン誘導体を反応させるこ
とにより得ることができる。
この反応に用いられるホモピペラジン誘導体（■）とし
ては、例えば、ホモピペラジン、２−メチルホモピペラ
ジン、２−エチルホモピペラジン、２−プロピルホモピ
ペラジン、２−ブチルホモピペラジン、２−イソブチル
ホモピペラジン、２−フェニルホモピペラジン、２−ベ
ンジルホモピペラジン、５−メチルホモピペラジン、５
−エチルホモピペラジン、６−メチルホモピペラジン、
６−エチルホモピペラジン、６−プロピルホモピペラジ
ン、６−ブチルホモピペラジン、６−へキシルホモピペ
ラジン、６−フェニルホモピペラジン、６−ベンジルホ
モピペラジン、２．３−ジメチルホモピペラジン、２．
２−ジメチルホモピペラジン、５．７−ジメチルホモピ
ペラジン、４−メチルホモピペラジン、４−エチルホモ
ピペラジン、４−プロピルホモピペラジン、４−ブチル
ホモピペラジン、４−ペンチルホモピペラジン、４−へ
キシルホモピペラジンを挙げることができる。
ては、例えば、ホモピペラジン、２−メチルホモピペラ
ジン、２−エチルホモピペラジン、２−プロピルホモピ
ペラジン、２−ブチルホモピペラジン、２−イソブチル
ホモピペラジン、２−フェニルホモピペラジン、２−ベ
ンジルホモピペラジン、５−メチルホモピペラジン、５
−エチルホモピペラジン、６−メチルホモピペラジン、
６−エチルホモピペラジン、６−プロピルホモピペラジ
ン、６−ブチルホモピペラジン、６−へキシルホモピペ
ラジン、６−フェニルホモピペラジン、６−ベンジルホ
モピペラジン、２．３−ジメチルホモピペラジン、２．
２−ジメチルホモピペラジン、５．７−ジメチルホモピ
ペラジン、４−メチルホモピペラジン、４−エチルホモ
ピペラジン、４−プロピルホモピペラジン、４−ブチル
ホモピペラジン、４−ペンチルホモピペラジン、４−へ
キシルホモピペラジンを挙げることができる。
この反応においては、酸受容体が存在していてもよい。
酸受容体としては、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム
、水素化ナトリウム、ナトリウムメチラートのようなア
ルカリ金属化合物、ピリジン、トリメチルアミン、トリ
エチルアミン、トリエチレンジアミンのような有機第３
級アミンが挙げられる。反応溶媒としては、メタノール
、エタノールのようなアルカノール類、ジクロルメタン
、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、アセトニ
トリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
等が使用される。
ウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム
、水素化ナトリウム、ナトリウムメチラートのようなア
ルカリ金属化合物、ピリジン、トリメチルアミン、トリ
エチルアミン、トリエチレンジアミンのような有機第３
級アミンが挙げられる。反応溶媒としては、メタノール
、エタノールのようなアルカノール類、ジクロルメタン
、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、アセトニ
トリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
等が使用される。
酸クロライド（■）に対するホモピペラジン誘導体（■
）の使用量は、酸受容体の存在する場合、１ないし１０
倍モルの範囲が好ましく、さらに好ましくは工ないし３
倍モルであり、酸受容体が存在しない場合、２〜２０倍
モルが好ましく、特に２〜１０倍モルの範囲が好ましい
。
）の使用量は、酸受容体の存在する場合、１ないし１０
倍モルの範囲が好ましく、さらに好ましくは工ないし３
倍モルであり、酸受容体が存在しない場合、２〜２０倍
モルが好ましく、特に２〜１０倍モルの範囲が好ましい
。
酸受容体を用いる場合、その使用量は式（■）で示され
るホモピペラジン誘導体に対し、ｌないし１０当量の範
囲が好ましく、１ないし６当量が特に好ましい。反応温
度は通常−３０〜１５０℃で行なわれ、０〜１２０℃の
範囲が好ましく、０〜８０℃が特に好ましい。
るホモピペラジン誘導体に対し、ｌないし１０当量の範
囲が好ましく、１ないし６当量が特に好ましい。反応温
度は通常−３０〜１５０℃で行なわれ、０〜１２０℃の
範囲が好ましく、０〜８０℃が特に好ましい。
また、一般式（りで示される化合物のうち、Ｒが水素原
子の化合物は、さらに例えば、次式にしたがって合成で
きる。
子の化合物は、さらに例えば、次式にしたがって合成で
きる。
（■） （ＩＸ） （Ｘ）
（式中、Ａ、Ｂは前記と同じ意味を表わし、Ｘは保護基
を表わす。） 保護基Ｘとしては、例えば、ホルミル基、アセチル基、
ベンゾイル基のようなアシル基、ベンジルオキシカルボ
ニル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基のようなアリル
メチル−、アルキル−オキシカルボニル基、ベンジル基
等を挙げることができる。
（式中、Ａ、Ｂは前記と同じ意味を表わし、Ｘは保護基
を表わす。） 保護基Ｘとしては、例えば、ホルミル基、アセチル基、
ベンゾイル基のようなアシル基、ベンジルオキシカルボ
ニル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基のようなアリル
メチル−、アルキル−オキシカルボニル基、ベンジル基
等を挙げることができる。
式（ＩＸ）で示される化合物としては、例えば、１−ホ
ルミル−３−メチルホモピペラジン、１−アセチル−３
−メチルホモピペラジン、１−ベンジルオキシカルボニ
ル−３−メチルホモピペラジン、１−ｔ−ブトキシカル
ボニル−３−メチルホモピペラジン、１−ベンジル−３
−メチルホモピペラジン、１−ベンジルオキシカルボニ
ル−３−エチルピペラジン、１−ベンジルオキシカルボ
ニル−３−プロピルピペラジン等を挙げることができる
。
ルミル−３−メチルホモピペラジン、１−アセチル−３
−メチルホモピペラジン、１−ベンジルオキシカルボニ
ル−３−メチルホモピペラジン、１−ｔ−ブトキシカル
ボニル−３−メチルホモピペラジン、１−ベンジル−３
−メチルホモピペラジン、１−ベンジルオキシカルボニ
ル−３−エチルピペラジン、１−ベンジルオキシカルボ
ニル−３−プロピルピペラジン等を挙げることができる
。
（■）と（ＩＸ）より（Ｘ）を得る方法は、前記（■）
と（■）の反応条件と同様に行なうことができる。
と（■）の反応条件と同様に行なうことができる。
（Ｘ）より目的物（Ｉ）を得る方法は、保護基Ｘによっ
て選択されるが、いずれも−膜化している公知方法によ
り達成できる。すなわち、例えばホルミル基、アセチル
基のようなアシル基の場合は酸あるいはアルカリ加水分
解、ベンジル基の場合は水素添加、ベンジルオキシカル
ボニル基の場合は水素添加あるいは酸分解、ｔ−ブチル
オキシカルボニル基の場合は酸分解により目的を達成す
ることができる。
て選択されるが、いずれも−膜化している公知方法によ
り達成できる。すなわち、例えばホルミル基、アセチル
基のようなアシル基の場合は酸あるいはアルカリ加水分
解、ベンジル基の場合は水素添加、ベンジルオキシカル
ボニル基の場合は水素添加あるいは酸分解、ｔ−ブチル
オキシカルボニル基の場合は酸分解により目的を達成す
ることができる。
反応液中より目的物を単離、精製する方法としては、例
えば希塩酸で抽出した水層を塩基性となし、クロロホル
ムのような溶媒で抽出し、濃縮残査を再結晶するか、シ
リカゲルもしくはアルミナカラムクロマトグラフィーに
より精製することができる。
えば希塩酸で抽出した水層を塩基性となし、クロロホル
ムのような溶媒で抽出し、濃縮残査を再結晶するか、シ
リカゲルもしくはアルミナカラムクロマトグラフィーに
より精製することができる。
本発明で提供される一般式（１）で示される化合物およ
びその薬学的に許容される酸付加塩は、強力な血管平滑
筋弛緩作用、血流量増加作用、血圧降下作用を示し、血
管拡張薬、脳循環改善剤、狭心症治療薬、血圧降下剤、
脳心血管系の血栓症の予防および治療等において有用な
物質である。
びその薬学的に許容される酸付加塩は、強力な血管平滑
筋弛緩作用、血流量増加作用、血圧降下作用を示し、血
管拡張薬、脳循環改善剤、狭心症治療薬、血圧降下剤、
脳心血管系の血栓症の予防および治療等において有用な
物質である。
本発明化合物の平滑筋に対する作用は、家兎の上腿間膜
動脈の弛緩作用により、血管拡張作用はイヌにおける大
腿動脈および椎骨動脈の血流量の増加により、また、降
圧作用は雄性自然発症高血圧ラットに経口投与後、尾動
脈圧を非観血的に測定することにより確認した。
動脈の弛緩作用により、血管拡張作用はイヌにおける大
腿動脈および椎骨動脈の血流量の増加により、また、降
圧作用は雄性自然発症高血圧ラットに経口投与後、尾動
脈圧を非観血的に測定することにより確認した。
血管平滑筋弛緩作用は家兎より摘出した上腿間膜動脈を
螺旋状として吊し、塩化カリウムで収縮せしめ、これに
本発明化合物を加えると弛緩される。例えば１−（５−
イソキノリンスルホニル）ホモピペラジンを加えた場合
、その完全弛緩を１００％として、５０％弛緩させる濃
度（Ｅ Ｄ ｓ。）は０．８μＭを示した。
螺旋状として吊し、塩化カリウムで収縮せしめ、これに
本発明化合物を加えると弛緩される。例えば１−（５−
イソキノリンスルホニル）ホモピペラジンを加えた場合
、その完全弛緩を１００％として、５０％弛緩させる濃
度（Ｅ Ｄ ｓ。）は０．８μＭを示した。
大腿動脈、椎骨動脈の拡張作用は、イヌ（雑犬、体重８
〜１５ｋｇ）をベンドパルビタール３５ｍｇ／ｋｇの静
脈内投与により麻酔し、大腿動脈および椎骨動脈には非
観血的フロープ（日本光電製）を装着し、電磁血流計（
日本光電ＭＦ−２７）にて血流量の測定を行なった。こ
の条件下で大腿静脈側鎖に挿入したポリエチレンチュー
ブを介して、本発明化合物、例えば、１−（５−イソキ
ノリンスルホニル）ホモピペラジン０．３Ｂ／ｋｇを静
脈内投与した場合、大腿動脈血流量は４８％、椎骨動脈
血流量は１６０％増加した。
〜１５ｋｇ）をベンドパルビタール３５ｍｇ／ｋｇの静
脈内投与により麻酔し、大腿動脈および椎骨動脈には非
観血的フロープ（日本光電製）を装着し、電磁血流計（
日本光電ＭＦ−２７）にて血流量の測定を行なった。こ
の条件下で大腿静脈側鎖に挿入したポリエチレンチュー
ブを介して、本発明化合物、例えば、１−（５−イソキ
ノリンスルホニル）ホモピペラジン０．３Ｂ／ｋｇを静
脈内投与した場合、大腿動脈血流量は４８％、椎骨動脈
血流量は１６０％増加した。
さらに、ｄｄＹ雄性マウスに静脈内投与した際の急性毒
性値ＬＤ、。は７３．５ｍｇ／ｋｇであった。これらの
試験結果は、従来の技術、例えば、式（■）。
性値ＬＤ、。は７３．５ｍｇ／ｋｇであった。これらの
試験結果は、従来の技術、例えば、式（■）。
（■）で示される化合物に比べ、薬理効果は強く、一方
、毒性は弱く、循環器官用薬として有用性の高い化合物
である。
、毒性は弱く、循環器官用薬として有用性の高い化合物
である。
（実施例）
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。
実施例１
５−イブキノリンスルホン酸クロリド１／２硫酸塩５．
５ｇを氷水５０ａ＋ ｊ！に溶解し、飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液でｐＨ６とし、メチレンクロリド１００１１１
で抽出した。このメチレンクロリド溶液を、ホモピペラ
ジン５．０ｇを含むメチレンクロリド５０ｔａＲの溶液
に水冷下２０分かけて滴下した。滴下後、１５〜２０℃
にて２時間攪拌した。反応液を水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。メチレンクロリドを減圧留去後、残
査をシリカゲル（ワコーゲルＣ−２００，２００ｇ）に
てカラムクロマトグラフィー４行ない、１−（５−イソ
キノリンスルホルニル）ホモピペラジン（１）５．１ｇ
得た。収率８８％。
５ｇを氷水５０ａ＋ ｊ！に溶解し、飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液でｐＨ６とし、メチレンクロリド１００１１１
で抽出した。このメチレンクロリド溶液を、ホモピペラ
ジン５．０ｇを含むメチレンクロリド５０ｔａＲの溶液
に水冷下２０分かけて滴下した。滴下後、１５〜２０℃
にて２時間攪拌した。反応液を水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。メチレンクロリドを減圧留去後、残
査をシリカゲル（ワコーゲルＣ−２００，２００ｇ）に
てカラムクロマトグラフィー４行ない、１−（５−イソ
キノリンスルホルニル）ホモピペラジン（１）５．１ｇ
得た。収率８８％。
ＩＲスペクトル（ｃｍ−’） ： ３３２０．１６２
０．１３３０゜１５Ｏ ＮＭＲスペクトル（ＣＤコ０Ｄ−ＤＣｊり：２．１〜２
．７ （２Ｎ ） 、３．６〜４．２ （８Ｈ）、７．
６〜７．９ （Ｉ Ｈ）、 ８．１ 〜８．８
（４Ｈ） 、９．３ （Ｉ Ｈ） 実施例１と同様な方法により、１−（５−イソキノリン
スルホニル）−３−メチルホモピペラジン（３） 、１
− （５−イソキノリンスルホニル）−６−メチルホモ
ピペラジン（４） 、ｌ−（５−イソキノリンスルホニ
ル） −２，３−ジメチルホモピペラジン（５） 、
１− （５−イソキノリンスルホニル）−３，３−ジメ
チルホモピペラジン（６）、１−（５−イソキノリンス
ルホニル）−３−エチルホモピペラジン（７） 、１−
（５−イソキノリンスルホニル）−３−イソブチルホ
モピペラジン（９） 、１− （５−イソキノリンスル
ホニル）−３−フェニルホモピペラジン（１０） 、１
− （５−イソキノリンスルホニル）−６−エチルホモ
ピペラジン（１２）、１− （５−イソキノリンスルホ
ニル）−６−プロピルホモピペラジン（１３）、１−（
５−イソキノリンスルホニル）−６−ヘキジルホモピペ
ラジン（１６）、１−（５−イソキノリンスルホニル）
−６−ベンジルホモピペラジン（１８）を得た。
０．１３３０゜１５Ｏ ＮＭＲスペクトル（ＣＤコ０Ｄ−ＤＣｊり：２．１〜２
．７ （２Ｎ ） 、３．６〜４．２ （８Ｈ）、７．
６〜７．９ （Ｉ Ｈ）、 ８．１ 〜８．８
（４Ｈ） 、９．３ （Ｉ Ｈ） 実施例１と同様な方法により、１−（５−イソキノリン
スルホニル）−３−メチルホモピペラジン（３） 、１
− （５−イソキノリンスルホニル）−６−メチルホモ
ピペラジン（４） 、ｌ−（５−イソキノリンスルホニ
ル） −２，３−ジメチルホモピペラジン（５） 、
１− （５−イソキノリンスルホニル）−３，３−ジメ
チルホモピペラジン（６）、１−（５−イソキノリンス
ルホニル）−３−エチルホモピペラジン（７） 、１−
（５−イソキノリンスルホニル）−３−イソブチルホ
モピペラジン（９） 、１− （５−イソキノリンスル
ホニル）−３−フェニルホモピペラジン（１０） 、１
− （５−イソキノリンスルホニル）−６−エチルホモ
ピペラジン（１２）、１− （５−イソキノリンスルホ
ニル）−６−プロピルホモピペラジン（１３）、１−（
５−イソキノリンスルホニル）−６−ヘキジルホモピペ
ラジン（１６）、１−（５−イソキノリンスルホニル）
−６−ベンジルホモピペラジン（１８）を得た。
結果を表１、表２に示す。
表１
実施例２
５−イソキノリンスルホン酸クロリド１／２硫酸塩５．
５ｇを氷水５０ｍ ｍ！に溶解し、飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液でｐＨ６とし、メチレンクロリド１００１Ｉ１１
で抽出した。このメチレンクロリド溶液を１−ベンジル
オキシカルボニル−３−メチルホモピペラジン６．０ｇ
、トリエチルアミン３．５ｇを含むメチレンクロリド５
０ｔｓ １２の溶液に水冷下、１時間かけて滴下した。
５ｇを氷水５０ｍ ｍ！に溶解し、飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液でｐＨ６とし、メチレンクロリド１００１Ｉ１１
で抽出した。このメチレンクロリド溶液を１−ベンジル
オキシカルボニル−３−メチルホモピペラジン６．０ｇ
、トリエチルアミン３．５ｇを含むメチレンクロリド５
０ｔｓ １２の溶液に水冷下、１時間かけて滴下した。
滴下後５〜１５℃にて１２時間攪拌した。反応液を水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。メチレンクロリ
ドを減圧上留去し、残査に２５％臭化水素酸−酢酸３０
ｍ ｊ！を加え、１５〜２０℃にて５時間攪拌した。こ
の反応液を氷水１００ｍｇにあけ、５Ｎ−苛性ソーダ溶
液にてｐｎｔｏとし、クロロホルムで抽出した。クロロ
ホルムを水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、クロロホ
ルムを減圧留去した。残査をシリカゲル（ワコーゲルＣ
−２００，２００ｇ）でカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒３％−メタノール／クロロホルム）を行ない、１
−（５−イソキノリンスルホニル）−２−メチルホモピ
ペラジン（２）３．３８ｇを得た。
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。メチレンクロリ
ドを減圧上留去し、残査に２５％臭化水素酸−酢酸３０
ｍ ｊ！を加え、１５〜２０℃にて５時間攪拌した。こ
の反応液を氷水１００ｍｇにあけ、５Ｎ−苛性ソーダ溶
液にてｐｎｔｏとし、クロロホルムで抽出した。クロロ
ホルムを水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、クロロホ
ルムを減圧留去した。残査をシリカゲル（ワコーゲルＣ
−２００，２００ｇ）でカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒３％−メタノール／クロロホルム）を行ない、１
−（５−イソキノリンスルホニル）−２−メチルホモピ
ペラジン（２）３．３８ｇを得た。
収率５８％。
マススペクトル（ｍ／ｅ） ： ３０５ＩＲスペク
トル（ｃｔａ −’） ： ３３２０．１６２０．
１３３０゜１５Ｏ ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３０ Ｄ −Ｄ Ｃ７！ ）
：１．０〜１．２ （３１，２，０〜２．８ （２Ｈ
）、３．６〜４．２ （７Ｈ） 、７．６〜７．９ （
Ｉ Ｈ）、８．１〜８．８（４ｔｌ） 、９．３（１１
（）実施例３ ５−イソキノリンスルホン酸クロリド１／２硫酸塩１．
３８ｇを氷水１０ｍ ｊ！に溶解し、飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液でｐＨ６とし、メチレンクロリド３０＋＋＋
１で抽出した。このメチレンクロリド溶液を、ｌ−メチ
ルホモピペラジン０．８５ ｇ 、 ）リエチルアミン
１．０ｇを含むメチレンクロリド２０ｍ ｌの溶液に滴
下した。滴下後、１０〜２０℃にて２時間攪拌した。
トル（ｃｔａ −’） ： ３３２０．１６２０．
１３３０゜１５Ｏ ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３０ Ｄ −Ｄ Ｃ７！ ）
：１．０〜１．２ （３１，２，０〜２．８ （２Ｈ
）、３．６〜４．２ （７Ｈ） 、７．６〜７．９ （
Ｉ Ｈ）、８．１〜８．８（４ｔｌ） 、９．３（１１
（）実施例３ ５−イソキノリンスルホン酸クロリド１／２硫酸塩１．
３８ｇを氷水１０ｍ ｊ！に溶解し、飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液でｐＨ６とし、メチレンクロリド３０＋＋＋
１で抽出した。このメチレンクロリド溶液を、ｌ−メチ
ルホモピペラジン０．８５ ｇ 、 ）リエチルアミン
１．０ｇを含むメチレンクロリド２０ｍ ｌの溶液に滴
下した。滴下後、１０〜２０℃にて２時間攪拌した。
反応液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、メチ
レンクロリドを減圧上留去した。残査をシリカゲル（ワ
コーゲルＣ−２００，８０ｇ ）にてカラムクロマトグ
ラフィー（溶媒３％メタノール／クロロホルム）を行な
い、１−（５−イソキノリンスルホニル）−４−メチル
ホモピペラジン（１９）１．２５ ｇを得た。収率８６
％。
レンクロリドを減圧上留去した。残査をシリカゲル（ワ
コーゲルＣ−２００，８０ｇ ）にてカラムクロマトグ
ラフィー（溶媒３％メタノール／クロロホルム）を行な
い、１−（５−イソキノリンスルホニル）−４−メチル
ホモピペラジン（１９）１．２５ ｇを得た。収率８６
％。
マススペクトル（ｍ／ｅ） ： ３０５赤外線吸収
スペクトル（ｃａ＋ −’） ： １６３０．１３
４０゜１４Ｏ ＮＭＲスペクトル（ＣＤ ３０ Ｄ Ｄ Ｃｌ ）
？２．０〜２．８ （５）１ ）、 ３．６〜４．２
（８Ｈ）、７．６〜７．９ （Ｉ Ｈ）、 ８．１〜
８．８ （４Ｈ’）、９．３ （Ｉ Ｈ） 実施例３と同様な方法により、１−（５−イソキノリン
スルホニル）−４−エチルホモピペラジン（２０）、１
−（５−イソキノリンスルホニル）−４−ブチルホモピ
ペラジン（２２）、１−（５−イソキノリンスルホニル
）−４−へキシルホモピペラジン（２３）を得た。結果
を表３、表４に示す。
スペクトル（ｃａ＋ −’） ： １６３０．１３
４０゜１４Ｏ ＮＭＲスペクトル（ＣＤ ３０ Ｄ Ｄ Ｃｌ ）
？２．０〜２．８ （５）１ ）、 ３．６〜４．２
（８Ｈ）、７．６〜７．９ （Ｉ Ｈ）、 ８．１〜
８．８ （４Ｈ’）、９．３ （Ｉ Ｈ） 実施例３と同様な方法により、１−（５−イソキノリン
スルホニル）−４−エチルホモピペラジン（２０）、１
−（５−イソキノリンスルホニル）−４−ブチルホモピ
ペラジン（２２）、１−（５−イソキノリンスルホニル
）−４−へキシルホモピペラジン（２３）を得た。結果
を表３、表４に示す。
表３
表４
実施例４
ｌ−（５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラジン５
ｇをメタノール４０ｍ１に溶解し、ＩＮ−塩酸を加え、
溶液のｐＨを６．０に調整した。溶媒を減圧上留去し、
メタノールおよびエーテルより、 再結晶し、１−（
５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラジン１塩酸塩
を得た。融点１７７．５℃、元素分析値： ｃ；
５１．５０％、Ｈ； ５．８８％、Ｎ 、 １２．９
０％ 同様にして表５に示す化合物の１塩酸塩を得た。
ｇをメタノール４０ｍ１に溶解し、ＩＮ−塩酸を加え、
溶液のｐＨを６．０に調整した。溶媒を減圧上留去し、
メタノールおよびエーテルより、 再結晶し、１−（
５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラジン１塩酸塩
を得た。融点１７７．５℃、元素分析値： ｃ；
５１．５０％、Ｈ； ５．８８％、Ｎ 、 １２．９
０％ 同様にして表５に示す化合物の１塩酸塩を得た。
表５
試験例１
家兎（日本在来種１体重約３ｋｇ）を放血致死後、開腹
し、上膳間膜動脈を摘出する。血管を常法にしたがい、
２ ａｓ Ｘ ２５ｍｎ＋に螺旋状に切り、９５％０□
：５％ＣＯ２の混合ガスを通したタレブス・ヘンスライ
ド栄養液を満たした２０ｍ ｊ！オーガンバスに吊す。
し、上膳間膜動脈を摘出する。血管を常法にしたがい、
２ ａｓ Ｘ ２５ｍｎ＋に螺旋状に切り、９５％０□
：５％ＣＯ２の混合ガスを通したタレブス・ヘンスライ
ド栄養液を満たした２０ｍ ｊ！オーガンバスに吊す。
血管の一方を等尺性トランスデユーサ−に接続し、１．
５ｇの荷重をかけると、血管の収縮および弛緩反応がト
ランスデユーサ−（日本光電ＦＤビックアンプＴＢ−９
１２７）にかかる荷重として記録される。１５〜２０
ｍａｏ ｊ！ Ｋ Ｃ１水溶液でＫＣｌの最大収縮のほ
ぼ１７２量の収縮条件下に、本発明化合物の塩酸塩を加
え、その弛緩作用を観察した。
５ｇの荷重をかけると、血管の収縮および弛緩反応がト
ランスデユーサ−（日本光電ＦＤビックアンプＴＢ−９
１２７）にかかる荷重として記録される。１５〜２０
ｍａｏ ｊ！ Ｋ Ｃ１水溶液でＫＣｌの最大収縮のほ
ぼ１７２量の収縮条件下に、本発明化合物の塩酸塩を加
え、その弛緩作用を観察した。
その完全弛緩を１００％とし、５０％弛緩させる濃度（
Ｅ Ｄｓ。値）を表６に示した。
Ｅ Ｄｓ。値）を表６に示した。
表６
試験例２
体重３００〜３５０ｇの雄性自然発症高血圧ラット（Ｓ
ＨＲ、Ｗｉｓｔｅｒ Ｋｙｏｔｏ）に、被験溶液を強
制的に経口投与し、尾動豚圧を非観血的に測定した。
ＨＲ、Ｗｉｓｔｅｒ Ｋｙｏｔｏ）に、被験溶液を強
制的に経口投与し、尾動豚圧を非観血的に測定した。
被験溶液は、投与液量が体重１００ ｇ当り１ａ＋１に
なるように蒸留水に溶解して調整した。収縮期圧の測定
は、ラットを３０〜３２℃の保温箱に約１０分間置き、
非観血式血圧測定装置で測定した。薬物投与直前および
投与後１．２．４．６時間後に血圧を測定した。降圧作
用は、投与直前の血圧との差（ΔＰ ｒ ｓａｎｇ）で
評価した。表７に降圧（ΔＰ）の最大値を示した。また
、比較物質についてもΔＰの最大値を求め、表８に示し
た。
なるように蒸留水に溶解して調整した。収縮期圧の測定
は、ラットを３０〜３２℃の保温箱に約１０分間置き、
非観血式血圧測定装置で測定した。薬物投与直前および
投与後１．２．４．６時間後に血圧を測定した。降圧作
用は、投与直前の血圧との差（ΔＰ ｒ ｓａｎｇ）で
評価した。表７に降圧（ΔＰ）の最大値を示した。また
、比較物質についてもΔＰの最大値を求め、表８に示し
た。
表７
試験例３
イヌにおける大腿動脈、椎骨動脈血流量に対する作用
本文中に述べた方法にしたがって実験を行なった。結果
を表９に示す。
を表９に示す。
表９
試験例４
ＩＣＲ＠マウスに静脈内投与し、急性毒性値を求めた。
結果を表１Ｏに示す。
表１Ｏ
比較例
手続補正 書
昭和６０年９月１３日
Claims (7)
- （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ａは無置換または炭素に結合する水素が炭素数
１ないし６個のアルキル基、フェニル基あるいはベンジ
ル基で置換されているエチレン基、Ｂは無置換または炭
素数１ないし６個のアルキル基、フェニル基あるいはベ
ンジル基で置換されているプロピレン基、Ｒは水素原子
または炭素数１ないし６個のアルキル基を表す。）で示
されるイソキノリン誘導体およびその酸付加塩。 - （２）Ｒが水素原子である特許請求の範囲第１項記載の
化合物。 - （３）Ａが無置換のエチレン基、Ｂが無置換のプロピレ
ン基である特許請求の範囲第２項記載の化合物。 - （４）Ａが炭素に結合する水素が炭素数１ないし６個の
アルキル基あるいはフェニル基で置換されたエチレン基
、Ｂが無置換のプロピレン基である特許請求の範囲第２
項記載の化合物。 - （５）Ａが無置換のエチレン基であり、Ｂが炭素に結合
する水素が炭素数１ないし６個のアルキル基またはベン
ジル基で置換されたプロピレン基である特許請求の範囲
第２項記載の化合物。 - （６）Ｒが炭素数１ないし６個のアルキル基である特許
請求の範囲第１項記載の化合物。 - （７）Ａが無置換のエチレン基であり、Ｂが無置換のプ
ロピレン基である特許請求の範囲第６項記載の化合物。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6851285A JPS61227581A (ja) | 1985-04-02 | 1985-04-02 | 血管拡張剤 |
| EP19850116520 EP0187371B1 (en) | 1984-12-27 | 1985-12-23 | Substituted isoquinolinesulfonyl compounds |
| DE8585116520T DE3583287D1 (de) | 1984-12-27 | 1985-12-23 | Substituierte isochinolinsulfonyl-verbindungen. |
| AT85116520T ATE64598T1 (de) | 1984-12-27 | 1985-12-23 | Substituierte isochinolinsulfonyl-verbindungen. |
| US06813973 US4678783B1 (en) | 1983-11-04 | 1985-12-27 | Substituted isoquinolinesulfonyl compounds |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6851285A JPS61227581A (ja) | 1985-04-02 | 1985-04-02 | 血管拡張剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61227581A true JPS61227581A (ja) | 1986-10-09 |
| JPH053851B2 JPH053851B2 (ja) | 1993-01-18 |
Family
ID=13375841
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6851285A Granted JPS61227581A (ja) | 1983-11-04 | 1985-04-02 | 血管拡張剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61227581A (ja) |
Cited By (17)
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| JPH02256617A (ja) * | 1989-03-30 | 1990-10-17 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 脳細胞機能障害改善剤 |
| WO1994003171A1 (en) * | 1992-08-10 | 1994-02-17 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Cardiac protective |
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