KR870001168B1 - 이소인돌 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
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Description
본 발명은 이소인돌 유도체, 약학적으로 알맞은 이것의 염 및 이것의 합성방법에 관한 것이다. 본 발명의 다른 면으로는 본 화합물을 활성성분으로 함유하는 제약조성물 및 항고혈압이나 이뇨제로 현저한 필요성이 존재하는 경우의 치료방법에 관한 것이다.
유럽특허출원 제26,749호에는 하기 일반식 (1)의 항정신제로 유용한 2-벤질피페리디닐프탈이미딘 유도체가 기재되어 있다.
상기식중, R0, R1및 R2는 상호 독립적으로 수소, 할로겐, C1-3알킬, 탄소수 1-3인 알콕시, 또는 트리플루오로메틸임.
화합물 (1)은 신경약물학적으로 현저하게 활성을 갖으며 신경장애, 특히 정신분열증 및 광증의 치료에 유용하다.
코니시외 다수에 의한 J. Pharm. Pharmacol. 18, 65-80(1966)에는 이뇨성 클로렉솔론(2)에 관련되는 프탈이미드 및 1-옥소이소인돌의 제조방법이 기재되어 있다.
히모티외 다수는 Jpn. J. Pharmacol. 1978, 28(6), 811-818 (Chem. Abs. 90 : 97589t)에서 클로렉솔론 및 β-아드레날린 차단제인 알프레놀롤을 병용한 항고혈압 효과를 시험하기 위하여 중증인 신장 고혈압인 개에서 연구하여 치료 2일후 혈압이 상당히 감소하는 것을 발견하였다.
스즈끼외 다수는 닛본 야쿠리가꾸 자시(Nippon Yakurigaku Zasshi), 1972, 68(3), 276-289(Chem. Abs. 81 : 58265d)에서 저혈압성 이뇨제인 히드로플루메티아지드, 트라암테렌, 클로렉솔론등이 본태성 고혈압인 쥐에 있어 양호한 효과를 갖는다고 보고하였다.
가장 광범위한 범주에 있어, 본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되고 항고혈압 및 이뇨성을 갖는 3-옥소이소인돌 유도체 또는 약학적으로 알맞은 이것의 산부가염에 관한 것이다.
상기식중, X는 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고, R1및 R2는 상호 독립적으로 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 저급 알케닐옥시, 저급 알킬티오, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 니트로기이고, Y는 탄소수 1-4인 단일 또는 이중결합인 직쇄 또는 축쇄된 알킬렌 연쇄기임.
일반식 (I)의 범주에 드는 다른 화합물은 하기 정의와 같다.
(1) X는 할로겐, R1및 R2는 상호 독립적으로 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 저급 알케닐옥시, 저급 알킬티오, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 니트로기이고 Y는 -CH2-임.
(2) X는 할로겐이고, R1은 수소, 저급알킬, 저급 알콕시, 저급 알케닐옥시, 저급 알킬티오, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로기이고, R2는 수소이고 Y는 -CH2-임.
(3) X는 할로겐이고, R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알케닐옥시, 트리플루오로메틸이고, R2는 수소이고 Y는 -CH2-임.
(4) X는 염소이고, R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알케닐옥시, 트리플루오로메틸이고, R2는 수소이고, Y는 -CH2-임.
(5) X는 할로겐이고, R1및 R2는 수소이고, Y는 -CH2-임.
여기서 이용된 ″저급 알킬″ 및 ″저급 알콕시″라는 용어는 탄소연쇄의 각각의 기가 탄소수 6까지, 바람직하게는 4이하를 갖으며 직쇄 및 측쇄된 탄소 라디칼로 구성되는 것을 의미한다. 탄소 라디칼연쇄의 실예는 메틸, 에틸, 이소프로필, 1-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 tert-부틸, 헥실등이다. 또한 ″할로겐″이란 용어는 할로겐족의 모든 원소를 말하나 양호하게는 염소, 브롬 및 불소이다.
본 발명의 약학적으로 알맞은 산부가염은 음이온이 염의 독성이나 약물학적 활성에 별 영향이 없는 것이며 따라서 일반식(Ⅰ)의 염기와 약물학적 동등물로 여겨진다.
일반식(Ⅰ)인 물질의 염형성을 목적으로, 약학적으로 알맞은 산은 예컨대 염산 및 다른 할로겐화 수소산, 황산, 인산, 질산 지방산, 방향족산, 지환식산 또는 복소환식 카르복실산이나 설폰산, 예컨대 포름산, 초산, 프로피온산 , 숙신산, 글리콜산, 젖산, 마르산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르빈산, 말레인산, 히드록시말레인산 또는 피루브산, 푸마르산, 벤조산, p-아미노-벤조산, 알트라닐산, p-히드록시-벤조산, 살리실산 또는 p-아미노살리실산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 히드록시 에탄설폰산, 에틸렌설폰산, 할로겐노벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산 또는 설파닐산등이 언급되어 있다.
종래의 방법이 염의 제조에 이용된다. 따라서, 일반식(Ⅰ)의 염기와 선택된 산을 물, 에틸 아세테이트, 메탄올, 디메틸 포름아미드등과 같은 불활성 용매에 혼합한 후, 종래의 농축 또는 결정기술에 의해 염을 분리하는 방법이 이용된다.
몇몇 경우에, 일반식(Ⅰ)의 염류는 수화물 형태, 즉 1/2수화물, 1수화물, 4수화물 등으로 산출된다. 또한 이같은 형태도 본 발명의 범주에 속한다.
본 발명에 따르면, 하기 일반식(Ⅰ)화합물은
(a) 하기일반식(Ⅱ)의 1,3-디옥소이소인돌 화합물 또는 하기일반식(Ⅲ)의 1-히드록시-3-옥소이소인돌 화합물을 환원시키거나 또는
(b) 하기일반식(Ⅳ)의 4-아미노 피페리딘 화합물을 불활성 용매에서 하기일반식(Ⅴ)의 설파모일 화합물과 반응시키거나, 또는
(c) 하기일반식(Ⅵ)의 피페리디닐 화합물을 하기일반식(Ⅶ)의 페닐알킬 화합물과 반응시키는 방법에 의해 산출된다.
상기 식중,
X는 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고,
R1및 R2는 상호 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알케닐옥시, 저급 알킬티오, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 니트로기이고,
Y는 단일 또는 이중인 직쇄 또는 측쇄된 탄소수 1-4의 알킬렌 연쇄이고,
R3는 아미노, 할로겐, 저급 알콕시이고,
R4는 할로겐 또는 R4CH2-가 카르바모일이나 포르밀로 간주되며, R3및 R4는 함께는 산소이고,
Z는 반응성이탈기임.
일반식(Ⅱ)의 1,3-디옥소이소인돌 화합물 또는 일반식(Ⅲ)의 1-히드록시-3-옥소이소인돌의 환원은 아연, 초산 또는 주석 및 농염산으로 60-150℃의 상승된 온도에서 대략 6-48시간 동안 불활성 유기용매에서 수행된다. 아연-초산의 경우, 100-150℃의 온도가 양호하며, 환원은 초산에서 환류온도로 용이하게 실시된다. 게다가, 아연-초산으로의 환원은 일반식(Ⅰ)의 화합물이 염기성화, 추출 및 연화등 공지된 방법으로 비정제된 추출물로부터 산부가염의 추출물이나 침전을 정제하기 용이하므로 특히 바람직하다. 주석/농염산의 환원인 경우, 에탄올에서 60-100℃로 양호하게 수행되며, 일반식(Ⅰ)산출물은 어떤 경우에, 이것이 주석염과 비교적 안정한 착화합물을 형성함으로 정제하기 보다 어렵다. 주석과 착화합물을 형성한 일반식(Ⅰ)산출물을 메탄올같은 불활성용매에서 초산상태 또는 테트라메틸에틸렌디아민하에 황화수소로 처리하면 주석이 각각 불용성 황화물 또는 테트라메틸 에틸렌디아민 착화합물로 제거되어, 원소분석으로는 순수한 산출물을 제공하나 화염분광학에 의해 나타난 것처럼 주석의 잔류물이 남아있다. 일반식(Ⅱ) 및 일반식(Ⅲ)화합물의 환원도 경금속 수소화물의 이용과 같은 공지방법으로 수행될 수 있다.
본 발명의 일부로 생각되는 일반식(Ⅲ)의 화합물은 항고혈압 및 이뇨활성을 갖으며, 대응하는 1,3-디옥소이소인돌을 초산에서 100℃이하, 양호하게는 실온근처에서 과량의 아연으로 환원시켜 산출한다.
일반식(Ⅳ)의 중간체는 하기반응 개요로 예시한 것처럼 아미노 보호기로 tert-부톡시카르보닐을 사용하고, 촉매로 탈벤질화하고, 페닐알킬 할리드로 N-알킬화하고 최종적으로 보호기를 제거하는 단계적 반응이 포함된 본 분야의 인지된 방법으로 제조될 수 있다.
일반식 (Ⅳ)중간체의 제조방법
특히, 식 Ⅴ의 설파모일 중간체는 하기와 같은 화합물을 포함한다.
여기서 X는 할로겐, 또는 트리플루오로메틸, R3는 저급 알콕시 특히 메톡시, R4는 할로겐이다. 상기 유럽특허출원 26,974에 설명된 바와 같이 식 Ⅴ 및 Ⅵ중간체들은 공지방법으로 제조된다. 식 Ⅵ의 피페리디닐 화합물과 식 Ⅶ의 페닐알킬 화합물과의 반응에 있어서, n-펜탄올 또는 디메틸포름아미드같은 불활성 유기용매는 약 50-200℃의 승온에서 염기성응축제 특히, 알카리금속 수산화물, 카르보네이트 또는 비카르보네이트, 예를 들어, 소듐카르보네이트, 포타슘카르보네이트, 소듐 비카르보네이트 또는 포타슘비카르보네이트, 또는 트리에틸아민이나 피리딘같은 유기성 3급 질소 아민 염기 존재하에 사용된다. 식 Ⅵ의 중간체는 식 Ⅰ의 화합물로부터 산출되며, 거기서 N-페닐알킬라디칼은 접촉 탈벤질화에 의한 벤질이다. 식 Ⅶ의 페닐알킬 화합물들은 상업적으로 유용한 것이거나 종래에 제조된 것이다. 식 Ⅶ에서 ″Z″에 대해 사용된 ″반응성 이탈기″는 반응성 에스테르화 히드록시기로서 염산, 취화수소산, 요오드화 수소산이나 황산같은 강한 무기 또는 유기산, 또는 벤젠설폰산, p-브로모벤젠설폰산이나 p-톨루엔 설폰산같은 유기설폰산이다. 특히 바람직한 이탈기는 염소나 브롬이다.
식Ⅰ의 화합물들은 인체효용에 상관되도록 알려진 표준 약물학적 시험모델에 의해서 입증될 수 있는 항고혈압성 및/또는 이뇨성을 갖고 있다. 항 고혈압성에 대해서는 분태성 고혈압 및 도카(DOCA)염 고혈압성쥐와 같은 종래 모델로 언급된다.
대표적인 시험은 하기와 같다 :
분태성 고혈압성 쥐-실험조건에 사전 적응시킨 300-400g의 숫쥐를 가열실(30℃)에서 10∼20분동안 미리 가온시키고 계속해서 동일온도의 와이어 호울더에 감금시킨다. 수축혈압과 심박도수는 기초제(물중에 0.25% 메토셀)의 경구 투여 또는 5m
/kg의 용량으로 기초제에 현탁된 시험화합물의 경구투여전 및 2,4 및 24시간 후에 공기맥박 변환기와 바이어 태쵸미터(biotachometer)를 사용하는 테일커프(tailcuff ) 기술에 의해 측정된다. 혈압 및 심박도수 데이타는 주기적인 기초제 조절기로 처음부터 수시간동안의 측정변화물이 기록된 바, 기초제는 아무효용도 없음을 나타냈다.
도카염 고혈압성 쥐-먼저 무게가 80-100g인 숫쥐에게 임의적으로 1% 염분을 제공하는 데옥시코르티코스테론 아세테이트(DOCA) 10mg을 3주일 동안 1주일에 3번씩 피하주사한다.
DOCA를 10회 주사시킨 후 1% 염분을 증류수로 교체시킨다. 일주일 후, 동물들을 메톡시푸루란으로 마취시키고 카테테르(catheter)를 왼쪽 경동맥을 경유하여 대동맥으로 전진시켜 평균 동맥혈압(MABP)와 심박도수를 기록한다. 해파린으로 채워진 카테테르를 피부 아래에 통과시키고 머리뒤에 수술을 위해 내장을 끄집어낸다. 2일후, MABP와 심박도수를 기초제(0.9% 염분증의 0.25% 메토셀) 또는 5ml/kg의 용량으로 기초제에 현탁된 시험 화합물 경구투여전 및 투여 4시간후에 결정한다.
이뇨성에 대해서는, 리프쉬츠외 다수(J.Phamcol. Exp. Therap. 79-97(1943))의 의식있는 쥐의 이뇨성 스크린으로 언급된다. 이 시험에서, 이뇨성, 나트륨 이뇨성 및 칼리이뇨성의 용량반응분석을 시험물질의 경구투여로 결정한다. 본 발명의 바람직한 화합물들은 이뇨성과 항 고혈압성을 지니고 있는 것들이다.
이 두가지 성질들은 특히, 고혈압 치료에 유용한바, 이는 고혈압성과 회합된 이뇨성 효과(감소된 플라스마량)가 이뇨성이외의 조직에 의해서 효력을 발하는 항 고혈압성에 의해 보충되기 때문이다.
대표적이고 바람직한 화합물은 ″6-클로로-2,3-디히드로-3-옥소-2-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-1H-이소인들-5-설폰아미드″(MJ 14712로 언급된)로서, 0.3-3mg/kg 체중의 용량 범위내에서 약물용량에 의존하는 이뇨성/나트륨이뇨성 반응을 갖는다. 항 고혈압성에 대해서, MJ 14712는 도카-고혈압성 쥐와 분태성 고혈압 쥐에 활성을 보인다. 나중에, MJ 14712는 약 2시간에 나타난 항 고혈압성 효과에 의해서 3-100mg/kg 체중의 용량에 따르는 수축기 혈압에서 감소하는 약물 용량 의존성을 나타낸다.
MJ 14712는 이뇨성 및 항 고혈압성 이외에 칼슘 채널을 차단하는 성질과 혈관을 확장시키는 성질이 있다. 언급된 바와 같이, 식Ⅰ화합물은 바람직한 보충 이뇨활성과 항 고혈압 활성을 갖는 화합물들에 의해서 이뇨성 및/또는 항 고혈압성을 지니고 있다. 따라서 본 발명의 또다른 실례는 식Ⅰ의 화합물 또는 이들의 약리학적으로 알맞은 산부가염을 항 고혈압에 효과적인 양으로 처리할때 동물에 계통적으로 투여구성되는 고혈압 처리공정에 도입된다. 계통적인 투여에 의하면, 경구와 비경구투여 모두를 포함한다. 비경구 투여에는 근육, 정맥, 복강, 직장 및 피하투여가 있다. 용량은 투여형태와 선택된 특성 화합물에 따라 변화한다. 그러나, 식Ⅰ에 의한 화합물의 포유동물 체중(kg)당 효과적인 1회 복용 또는 다회복용량은 약 0.05-550mg/kg이 바람직하다. 종래의 임상진료에 의하면, 식 Ⅰ의 항 고혈압제는 효과적이라고 생각된 용량보다 적게 투여된다. 항 고혈압성 반응이 적합한 시행후 불충분한 경우에는, 용량은 최적 항고혈압 효과에 이를때까지 조금씩 증가된다. 항고혈압성 처리과정에 있어서, 식Ⅰ의 활성성분과 이들의 약리학적으로 알맞은 산부가염들은 약리학적으로 알맞은 담체와 본 발명의 일부를 구성하는 상기 조성물들에 의해 바람직하게 투여된다.
경구투여용 용량 형태는 정제, 분산성분말, 과립, 캡슐, 시럽 및 엘릭실등이다. 비 경구투여의 실례는 용액, 현탁액, 분산액, 유탁액 등이다. 경구투여용 조성물들은 감미제, 향미제, 착색제, 보존제 등의 종래 보조제들을 1이상 함유하고 있어 적합한 약리학적 조성물을 제공해준다. 정제들은 하기의 불활성 희석제를 함유하는 종래의 약리학적으로 알맞은 부형제와 혼합하는 활성성분들을 갖고 있다 : 칼슘 카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 락토스 및 탈크 ; 전분과 알긴산 같은 과립 및 붕괴제 ; 전분, 젤라틴 및 아카시아같은 결속제 그리고 마그네슘 스테아레이트, 스테아린산 및 탈크같은 윤활제. 정제들은 위장관에서의 붕괴와 흡수를 지연시키기 위해 공지 기술에 의해 피복 또는 비피복되어 장기간 활성을 유지시켜 준다.
유사하게, 현탁액, 시럽 및 에릭실들은 종래 부형제들과 혼합하는 활성성분이 있어 현탁제(즉, 메틸셀룰로오스, 트리가칸스, 소듐알기네이트), 습제(즉 레시틴, 폴리옥시 에틸렌 스테아레이트)와 같은 상기 조성물과 에틸-p-히드록시-벤조에이트같은 보존제의 제조에 사용된다. 캡슐은 활성 성분만을 포함하거나 칼슘 카르보네이트, 칼슘 포스페이트 및 카올린같은 불활성 고체 희석제와 혼합한다.
주사용 조성물은 종래에 공지된 바와같이 명확히 형성되어 있으며 적합한 분산 또는 습제, 그리고 상기의 것들과 유사하거나 동일한 현탁제를 포함한다. 하기 실시예들은 설명에 의한 것으로, 본 발명의 영역내에서 많은 수정을 가할 정도로 본 발명을 제한하므로서 본 발명을 분석할 수 없다. 모든 온도는 ℃이고 토마스 후버의 모세관 장치에 의해 취해진 융점은 비보정치이다. 일반적인 약칭어들은 테트라메틸시란같은 내부 표준물에 의한 NMR 스펙트라 데이타와 케미칼 쉬프트 데이타값(ppm)을 기록하기 위해 사용된다.
[실시예 1]
6-클로로-2,3-디하이드로-3-옥소-2-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-1H-이소인들-5-설폰아미드
(a) 6-클로로-2,3-디하이드로-1,3-디옥소-2-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-1H-이소인들-5-설폰아미드
4-클로로-5-설파모일프탈이미드(5.6g, 0.02몰)와 4-아미노-1-벤질피페리딘( 3.8g, 0.02몰)의 혼합물을 n-펜탄올 50ml 중에서 136-138℃로 16시간 가열하고, 냉각 및 여과시킨다. 환류중에서 가스입구관이 용액을 통해 버블된 용매표면과 건조질소 아래에 위치되어 있어서 생성 암모니아의 제거를 용이하게 해준다. 여과 케이크를 1 : 5 디옥산-n-헥산 100ml로 세척하고 진공상태에서 건조시키면 융점이 256-258℃(분해)이고 수율이 5.8g(67%)인 생성물이 산출된다. 여기서, ″(dec)″는 ″decomposition″의 약어이다. 디메틸포름 아미드-에탄올로부터 결정화된 샘플은 분석적으로 볼때 순수한 6-클로로-2,3-디하이드로-1,3-디옥소-2-[1-(페닐메틸) -4-피페리디닐]-1H-이소인돌-5-설폰아미드를 함유한다. 융점 258-259℃(분해)
분석(C20H20CIN3O4S)
계산치 : C 55.37 ; H 4.65 ; N 9.68
실측치 : C 55.52 ; H 4.68 ; N 10.01
NMR(DMSO-d6) : 1.68(2H,m) ; 2.15(4H,m) ; 2.93(2H,m) ; 3.50(2H,s) ; 4.00(1H,m) ; 7.33(5H,s) ; 8.00(2H.bs) ; 8.13(1H,s) ; 8.30(1H,s)
주기적으로 10시간동안 환류되어 스케일엎된 0.3몰의 제제는 생성물의 108.4g(83%), 융점 258-259℃(분해)이다.
(b) 6-클로로-2,3-디하이드로-1,3-디옥소-2-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-1H-이소인들-5-설폰아미드의 주석-염산 환원
상기부(a) 1,3-디옥소이소인돌(4.4g, 0.01몰)과 30메쉬의 과립상 주석(2.8g, 0.024몰)의 혼합물을 메탄올 20ml와 농염산 12ml에서 8시간동안 75-80℃로 가열시킨다. 주석 1g부를 각각 5시간 및 6시간째에 더 가한다. 냉각후, 반응 혼합물을 메탄올 40ml로 희석시키고 가열 환류시키고 규조토를 통해 여과시켜 미반응 주석을 제거한다 여과 케이크를 메탄올로 세척하고 감압하에 농축된 여액을 결합시킨다. 잔유를 고체 1g이 있는 가온 메탄올로 슬러리화시키고 메탄올을 냉각시키면서 고체 2.1g을 천천히 더 붓는다. 결합된 비정제 생성물을 0.077N 염산 65ml로 저으면서 더욱 정제시키는 한편 2시간동안 황화수소(H2S)의 기체류를 서서히 도입시킨다. 과량의 황화수소를 감압하에 제거하고 규조토를 통해 여과하여 여과케이크를 가온 메탄올로 추출시킨다. 메탄올수로부터 결정화된 생성물의 2.2g의 메탄올 여액을 냉각하면 분석적으로 순수한 1수화물의 6-클로로-2,3-디하이드로-3-옥소-2-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-1H -이소인돌-5-설폰아미드 염산부가염이 산출된다. 융점 282-284℃
분석(C20H22C1N3S·HCl·H20)
계산치 : C 50.63 ; H 5.31 ; N 8.86 ; H2O 3.80
실측치 : C 50.55 ; H 5.13 ; N 8.88 ; H2O 4.20
NMR(DMSO-d6) : 1.91(2H, m) ; 2.29(2H, m) ; 3.23(4H, m) ; 3.34(2H, bs) ; 4.28(2H, s) ; 4.36(1H, m) ; 4.50(2H, s) ; 7.47(3H, m) ; 7.60(2H, m) ; 7.76(2H, bs) ; 7.96(1H, s) ; 8.20(1H, s)
상기부(a) 1,3-디옥소 이소인돌을 금속성 주석으로 환원하고 염산을 반응시켜 산성조건하에 황화수소로 처리하므로서 잔류이온성 주석을 제거시키는 것을 반복하면 수율이 30-45%인 수화된 6-클로로-2,3-디하이드로-3-옥소-2-[1-(페닐메틸) -4-피페리디닐]-1H-이소인돌-5-설폰아미드 염산부가염이 산출된다. 수화도는 일반적으로 건조조건에 의존하며 보통은 물의 1/4-1.5몰 당량내에 있다. 수화물의 융점은 가열속도에 영향을 받는다.
(c) 6-클로로-2,3-디하이드로-1,3-디옥소-2-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-1H-이소인돌-5-술폰아미드의 아연-아세트산의 환원 반응
아연가루(12.4g, 0.189몰)을 300ml의 아세트산에 들어있는 상기부(a)의 1,3-디옥소이소인돌(15.0g, 0,034몰)에 첨가한다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 실온에서 교반한후, 6시간동안 가열, 환류하는 동안 3,4시간 및 5시간이 경과할때 각각 3.0g의 아연을 첨가한다. 하룻밤동안 다시 교반한후, 반응 혼합물을 여과하고, 잔사에 첨가되어 있던 물과 함께 감압하에서 건조시켜 여액을 농축시킨후, 남아있는 아세트산은 진공에서 제거한다. 잔유물질을 물에서 슬러리하고 여과한후, 여액은 건조, 농축시킨다. 생성물은 뜨거운 에틸 아세테이트로 교반한후 중탄산 나트륨으로 포화시키며 분리된 에틸 아세테이트 부분은 황상마그네슘상에서 건조, 농축시킨다. 냉각후 침전물을 수집하여 6.03g의 유리염기(융점 : 232-235℃(분해)을 얻는다. 디메틸포름아미드에 흡수된 유리염기를 에탄올성 염화수소로 산성화하고 무수 에탄올로 희석한후 7.6g(49%수득율)의 생성물을 얻고, 이를 1 : 1의 메탄올-물로 결정화하여 6-클로로-2,3-디하이드로-3-옥소-2-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-1H-이소인돌-5-술폰아미드염산부가 염수화물융점 271-272°(분해)을 제조시킨다.
분석(C20H22CIN3O3S·HCl·2/3H20)
산출치 : C 51.29 ; H 5.23 ; N 8.97 ; H2O 2.56
실측치 : C 51.34 ; H 5.04 ; N 9.04 ; H2O 3.16
NMR(DMSO-d6) : 1.91(2H, m) ; 2.29(2H, m) ; 3.23(4H, m) ; 3.31(1.5H , bs) ; 4.30(2H, s) ; 4.36(1H, m) ; 4.50(2H, s) ; 7.46(3H, m) ; 7.65(2H, m) ; 7.76(2H, bs) ; 7.94(1H, s) ; 8.19(1H, s) ; 11.40(1H, bs).
(d) 6-클로로-2,3-디하이드로-3-옥소-2-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐 ]-1H-이소인돌-5-술폰아미드
아연-염산 환원 반응에 의해 제조된 4.7g의 6-클로로-2,3-디하이드로-3-옥소-2-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-1H-이소인돌 염산부가염 수화물, 0.84g의 중탄산 나트륨 및 140ml의 50% 메탄올의 혼합물을 4시간동안 45-55°로 유지시킨후 여과하고, 이의 필터 케이크를 물과 메탄올로 세척하여 백색고체 3.8g을 얻는다. 디메틸포름아미드-메탄올로 상기 물질을 결정화하여 헤미하이드레이트(hemihydrate )의 ″6-클로로-2,3-디하이드로-3-옥소-2-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-1 H-이소인돌-5-술폰아미드″ 유리염기(융점 : 248-250°(분해))을 얻는다.
분석(C20H22CIN3O3·S·O·5H2O)
산출치 : C 56.00 ; H 5.40 ; N 9.80 ; H2O 2.10
실측치 : C 56.37 ; H 5.23 ; N 9.90 ; H2O 2.34
NMR(DMSO-d6) : 1.79(4H, m) ; 2.00(2H, m) ; 2.89(2H, m) ; 3.48(2H, m) ; 4.00(1H, m) ; 4.51(2H, s) ; 7.29(5H, s) ; 7.77(2H, bs) ; 7.84(1H, s) ; 8.22(1H, s).
(e) 아연-아세트산의 환원반응에 의해 제조된 유리염기의 샘플을 감압하에서 가열건조시켜 6-클로로-2,3-디하이드로-3-옥소-2-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-1H-이소인돌-5-술폰아미드 무수물(융점 : 227-229°(분해)을 산출시킨다.
분석(C20H22CIN3O3S)
산출치 : C 57.20 ; H 5.28 ; N 10.01
실측치 : C 56.86 ; H 5.26 ; N 9.92
NMR(DMSO-d6) 1.75(2H,m) ; 1.98(4H,m) ; 2.90(2H,m) ; 3.49(2H,s) ; 4.00(1H,m) ; 4.52(2H,s) ; 7.29(5H,s) ; 7.73(2H,bs) ; 7.86(1H,s) ; 8.20(1H,s).
주석-염산의 환원방법에 의해 측정된 융점은 다소 높으나, 이는 100-200ppm 정도의 주석이 존재하기 때문이다.
[실시예 2]
6-클로로-2-[1-[(4-클로로페닐)메틸]-4-피페리디닐]-2,3-디하이드로-3-옥소-1H-이소인돌-5-술폰아미드 염산부가염
(a) 6-클로로-2-[1-[(4-클로로페닐)메틸]-4-피페리디닐]-2,3-디하이드로-1,3-디옥소--1H-이소인돌-5-술폰아미드
실시예 1(a)의 방법에 따라, 85ml의 n-펜탄올에서 4-아미노-1-(4-(클로로벤질) 피페리딘(4.8g, 0.0214몰)과 4-클로로-5-술파모일프탈이미드(5.57g, 0.021 4몰)을 130-138° 온도로 48시간동안 가열, 반응시키면 7.07g(71%)의 1,3-디옥소이소인돌 생성물(융점 : 248-250°(분해)이 제조된다. 이를 디메틸포름아미드-메탄올로 결정화하여 순수한 6-클로로-2-[1-[(4-클로로페닐)메틸]-4-피페리디닐]-2,3-디하이드로-1,3-디옥소-1H-이소인돌-5-술폰아미드(융점 : 250-251°(분해))를 제조한다.
분석(C20H19Cl2N3O4S)
산출치 : C 51.29 ; H 4.09 ; N 8.97
실측치 : C 51.53 ; H 4.21 ; N 8.87
(b) 본표제생성물
상기(a)의 1,3-디옥소이소인돌 생성물(5.0g, 0.0107몰)을 실시예 1(c)의 방법에 따라 아연과 아세트산으로 환원하여 이의 유리염기(에틸 아세테이트의 연화에 의해 부분적으로 정제됨)를 메탄올에서 염산 부가염으로 전환하여 6-클로로-2-[1-[(4-클로로페닐)메틸]-4-피페리디닐]-2,3-디하이드로-3-옥소-1H-이소인돌-5-술폰아미드 염산부 가염(융점 : 256-260°(분해))을 세스퀴하이드레이트(sesqui hy-drate)로서 제조한다.
분석 : (C20H21Cl2N3O3S·HCl·1.5H2O)
산출치 : C 46.39 ; H 4.87 ; N 8.11 ; H2O5.22
실측치 : C 46.76 ; H 4.68 ; N 8.26 ; H2O5.74
NMR(DMSO-d6) 1.90(2H,m) ; 2.30(2H,m) ; 3.28(4H,m) ; 3.33(2H,bs) ; 4.30(2H,s) ; 4.38(1H,m) ; 4.50(2H,s) ; 7.50(2H,m) ; 7.71(2H,m) ; 7.76(2H ,bs) ; 7.94(1H,s) ; 8.19(1H,s).
[실시예 3]
2-[1-[(4-브로모페닐)메틸]-4-피페리디닐]-6-클로로-2,3-디하이드로-3-옥소-1H-이소인돌-5-술폰아미드 염산부가염
(a) 2-[1-[(4-브로모페닐)메틸]-4-피페리디닐]-6-클로로-2,3-디하이드로-1,3 -디옥소-1H-이소인돌-5-술폰아미드
실시예 1(a)의 방법에 따라, n-펜탄올에서 4-클로로-5-술파모일프탈이미드 (6.48g, 0.025몰)과 4-아미노-1-(4-브로모벤질) 피페리딘(6.7g, 0.025몰)의 혼합물을 반응시켜 1,3-디옥소이소인돌 생성물을 제조한다. n-헵탄으로 연화하여 상기의 생성물을 정제하고 DMF-메탄올을 결정화하여 6.9g(54%)의 2-[1-[(4-브로모페닐)메틸]-4-피페리디닐]-6-클로로-2,3-디하이드로-1,3-디옥소-1H-이소인돌-5-술폰아미드(융점 : 246-247°(분해))를 얻는다.
분석(C20H19BrClN3O4S)
산출치 : C 46.84 ; H 3.74 ; N 8.19
실측치 : C 46.99 ; H 3.74 ; N 8.31
(b) 본 표제 생성물
실시예 1(c)의 방법에 따라, 아연과 아세트산으로 상기 (a)의 1,3-디옥소이소인돌(6.15g, 0.012몰)을 환원하고, 이의 유리 염기를 메탄올에서 염산의 부가염으로 전환하여 DMF-이소프로판올로 결정화하여 2.08g(32%)의 순수한 2-[1-[(4-브로모페닐)메틸]-4-피페리디닐]-6-클로로-2,3-디하이드로-3-옥소-1H-이소인돌-5-술폰아미드 염산부가염의 수화물(융점 : 215-227°)를 제조한다.
분석(C20H21BrClN3O3S·HCl·0.5H2O)
산출치 : C 44.13 ; H 4.26 ; N 7.72 ; H2O1.65
실측치 : C 44.23 ; H 4.58 ; N 7.86 ; H2O2.29
NMR(DMSO-d6) 1.90(2H,m) ; 2.30(2H,m) ; 2.24(4H,m) ; 3.36(2H,bs) ; 4.29(2H,s) ; 4.35(1H,m) ; 4.50(2H,s) ; 7.64(4H,s) ; 7.75(2H,bs) ; 7.94(1H,s) ; 8.20(1H,s) ; 11.45(1H,bs).
[실시예 4]
6-클로로-2-[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-4-피페리디닐]-2,3-디하이드로-3-옥소-1H-이소인돌-5-술폰아미드 염산부가염
(a) 6-클로로-2-[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-4-피페리디닐]-2,3-디하이드로-1,3-디옥소--1H-이소인돌-5-술폰아미드
실시예 1(a)의 방법에 따라, 300ml의 n-펜탄올에서 4-클로로-5-술파모일프탈이미드(8.86g, 0.034몰)과 4-아미노-1-[(4-몰루오로페닐)메틸]피페리딘(7.1g, 0.034몰)을 반응시켜 10g(65%)의 1,3-디옥소이소인돌 생성물(융점 : 240-242°(분해))을 제조한다. 이를 디메틸포름아미드-메탄올-물로 결정화하여 순수한 6-클로로-2-[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-4-피페리디닐]-2,3-디하이드로-1,3-디옥소-1H-이소인돌-5-술폰아미드(융점 : 245-246°(분해))를 얻는다.
분석(C20H19ClFN3O4S)
산출치 : C 53.20 ; H 4.24 ; N 9.30
실측치 : C 53.23 ; H 4.22 ; N 9.39
(b) 본 표제 생성물
실시예 1(c)의 방법에 따라, 아연과 아세트산으로 상기(a)의 1,3-디옥소이소인돌(9.5g, 0.021몰)을 환원하고, 이의 유리염기를 염산부가염으로 전환하고 메탄올-물로 결정화하여 1.5g(15%)의 순수한 6-클로로-2-[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-4-피페리디닐]-2,3-디하이드로-3-옥소-1H-이소인돌-5-술폰아미드 염산부가 염의 수화물(융점 : 285-287°(분해))을 제조한다.
분석(C20H21ClFN3O3S·HCl·0.8H2O)
산출치 : C 49.15 ; H 4.87 ; N 8.60 ; H2O2.95
실측치 : C 49.38 ; H 4.74 ; N 8.50 ; H2O3.36
NMR(DMSO-d6) 1.92(2H,m) ; 2.30(2H,m) ; 3.25(4H,m) ; 3.32(2H,bs) ; 4.30(2H,s) ; 4.36(1H,m) ; 4.50(2H,s) ; 7.27(2H,t,9.0Hz) ; 7.76(4H,m) ; 7.95(1H,s) ; 8.19(1H,s) ; 11.45(1H,bs).
[실시예 5]
6-클로로-2-[1-[(2-클로로페닐)메틸]-4-피페리디닐]-2,3-디하이드로-3-옥소-1H-이소인돌-5-술폰아미드 염산부가염
(a) 6-클로로-2-[1-[(2-클로로페닐)메틸]-4-피페리디닐]-2,3-디하이드로-1,3-디옥소-1H-이소인돌-5-술폰아미드
실서예 1(a)의 방법에 따라, n-펜탄올에서 4-클로로-5-술파모일 프탈이미드 (8.3g, 0.0316몰)과 4-아미노-1-(2-클로로페닐)메틸 피페리딘(7.1g, 0.0316몰)을 반응시켜 12.2g(82%)의 1,3-디옥소이소인돌의 생성물(융점 : 278-2 79°(분해))를 제조한다. 이를 DMF-메탄올로 결정화하여 순수한 6-클로로-2-[1-[(2-클로로페닐)메틸]-4-피페리디닐]-2,3-디하이드로-1,3-디옥소-1H-이소인돌-5-술폰아미드를 얻는다.
분석(C20H19Cl2N3O4S)
산출치 : C 51.29 ; H 4.09 ; N 8.97
실측치 : C 51.30 ; H 4.28 ; N 9.20
(b) 본 표제 화합물
실시예 1(c)의 방법에 따라, 아연과 아세트산으로 상기(a)의 1,3-디옥소이소인돌(10g, 0.021몰)을 환원시키고, 이의 유리염기를 염산 부가염으로 전환시키고 메탄올-물로 결정화하여 1.5g(14%)의 순수한 6-클로로-2-[1-[(2-클로로 페닐)메틸]-4-피페리디닐]-2,3-디하이드로-3-옥소-1H-이소인돌-5-술폰 아미드 염산 부가염(융점 : 272-274°(분해))를 얻는다.
분석(C20H21Cl3O3S·HCl·1/2H2O)
산출치 : C 48.06 ; H 4.64 ; N 8.41 ; H2O 1.80
실측치 : C 48.00 ; H 4.59 ; N 8.39 ; H2O 2.25
NMR(DMSO-d6) 1.92(2H,m) ; 2.35(2H,m) ; 3.39(5H,m) ; 4.50(5H,m) ; 7.50(3H,m) ; 7.75(2H,bs) ; 7.94(1H,s) ; 8.04(1H,m) ; 8.19(1H,s) ; 11.50(1H,bs).
[실시예 6]
6-클로로-2,3-디하이드로-2-[1-[(4-메틸페닐)메틸]-4-피페리디닐]-3-옥소-1H-이소인돌-5-설폰 아미드 염산부가염
(a) 6-클로로-2,3-디하이드로-2-[1-[(4-메탈페닐)메틸]-4-피페리디닐]-1,3-디옥소-1H-이소인돌-5-설폰 아미드
실시예 1(a)의 방법에 따라 4-클로로-5-설프아모일 프탈아미드(7.8g, 0.03몰)과 4-아미노-1-(4-메탈벤질)피페리딘(6.1g, 0.03몰)이 있는 200ml의 n-펜탄올을 반응시켜 융점 233-235℃(분해)인 크림상의 고체 8g(60%)을 산출하였다. 샘플을 DMF-메탄올로부터 재결정화하여 융점 238-240℃(분해)인 순수한 6-클로로-2,3-디하이드로-2-[1-[(4-메탈페닐)메틸]-4-피페리디닐]-1,3-디옥소-1H-이소인돌-5-설폰 아미드를 산출하였다.
분석(C21H22ClN3O4S)
산출치 : C 56.31 ; H 4.95 ; N 9.38
실측치 : C 56.15 ; H 5.03 ; N 9.15
(b) 표제 생성물
상기 (a)의 1,3-디옥소이소인돌(6.8g, 0.0152몰)을 입자화된 주석으로 환원하고 실시예 1(b)의 방법에 따라 H2S/염산 희석액으로 순화하고 소량의 HCl을 함유하는 50%메탄올로부터 재결정화 하여 융점 265-267℃의 모노하이드레이트인 6-클로로-2,3-디하이드로-2-[1-[(4-메틸페닐)메틸]-4-피페리디닐]-3-옥소-1H-이소인돌-5-설폰아미드 염화수소 1.3g(18%)을 산출하였다.
분석(C21H24ClN3O3S·HCl·H2O)
산출치 : C 51.64 ; H 5.57 ; N 8.60 ; H2O 3.69
실측치 : C 51.94 ; H 5.36 ; N 8.62 ; H2O 3.76
NMR(DMSO-d6) 1.92(2H,m) ; 2.32(5H,m) ; 3.26(4H,m) ; 3.33(2H,bs) ; 4.23(2H,s) ; 4.35(1H,m) ; 4.50(2H,s) ; 7.23(2H,m) ; 7.55(2H,m) ; 7.75(2H,bs) ; 7.94(1H,s) ; 8.82(1H,s) ; 11.35(1H,bs)
[실시예 7]
6-클로로-2,3-디하이드로-2-[1-[(2-메틸페닐)메틸]-4-피페리디닐]-3-옥소-1H-이소인돌-5-설폰아미드 염산부가염
(a) 6-클로로-2,3-디하이드로-2-[1-[(2-메틸페닐)에틸]-4-피페리디닐]-1,3-디옥소-1H-이소인돌-5-설폰아미드
4-클로로-5-설파모일프탈이미드(5.74g, 0.022몰)과 4-아미노-1-[(2-메탈페닐)메틸]피페리딘(4.5g, 0.022몰)이 있는 85ml의 n-펜탄올 혼합물을 실시예 1(a)의 방법에 따라 반응시킨다. 반응 혼합물에 n-헵탄을 첨가하여 융점이 238-243℃인 1,3-디옥소인돌 생성물 7.9g(80%)을 산출하였다. 본 물질을 DMF-메탄올로부터 재결정하여 융점 244-245℃(분해)인 분석적으로 순수한 6-클로로-2,3-디하이드로-2-[1-[(2-메틸페닐)메틸]-4-피페리디닐]-1,3-디옥소-1H-이소인돌-5 -설폰아미드를 산출하였다.
분석(C21H22ClN3O4S)
산출치 : C 56.31 ; H 4.95 ; N 9.38
실측치 : C 56.49 ; H 5.08 ; N 9.39
(b) 표제 생성물
상기(a)의 1,3-디옥소이소인돌(5.0g, 0.011몰)을 실시예 1(c)의 방법에 따라 초산내에서 아연으로 환원한뒤 유리된 염기를 메탄올내에서 염산염으로 전환시킨뒤 DMF-이소프로판올로부터 재결정화 하여 융점 280-284℃의 모노하이드레이트인 분석적으로 순수한 6-클로로-2,3-디하이드로-2-[1-[(2-메틸페닐)에틸]-4-피페리디닐]-3-옥소-1H-이소인돌-5-설폰아미드 염화수소 1.8g(34%)을 산출하였다.
분석(C21H24ClN3O3S·HCl·H2O)
산출치 : C 51.64 ; H 5.57 ; N 8.60 ; H2O 3.69
실측치 : C 51.45 ; H 5.59 ; N 8.68 ; H2O 2.27
NMR(DMSO-d6) 1.90(2H,m) ; 2.48(5H,m) ; 3.39(5H,m) ; 4.30(2H,s) ; 4.35(1H,m) ; 4.50(2H,s) ; 7.29(3H,m) ; 7.80(3H,m) ; 7.92(1H,s) ; 8.20(1H,s) ; 11.15(1H,bs)
[실시예 8]
6-클로로-2,3-디하이드로-2-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-피페리디닐]-3-옥소-1H-이소인돌-5-설폰아미드
(a) 6-클로로-2,3-디하이드로-2-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-피페리디닐]-1,3-디옥소-1H-이소인돌-5-설폰아미드
4-클로로-5-설파모일 프탈이미드(5.21g, 0.02몰)과 4-아미노-1-(4-메톡시벤질) 피페리딘(4.5g,0.02몰)이 있는 80ml의 n-펜탄올을 실시예 1(a)의 방법에 따라 반응시켜 조 1,3-디옥소 이소인돌을 산출한뒤 크로마토 그라피(실리카겔, 에틸 아세테이트-n-헥산)로 순화하여 6-클로로-2,3-디하이드로-2-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-피페리디닐]-1,3-디옥소-1H-이소인돌-5-설폰아미드 2.88g(31%)를 산출하였다. NMR스펙트럼 결과에 의하여 더 이상의 정제없이 다음단계의 화합물로 사용하였다.
(b) 표제 생성물
상기(a)의 1,3-디옥소이소인돌(2.88g, 0.0062몰)을 실시예 1(c)의 방법에 따라 아연과 초산으로 환원하고 유리 염기인 생성물을 에틸아세테이트로부터 정제하여 융점 207-210℃인 수화된 6-클로로-2,3-디하이드로-2-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-피페리디닐]-3-옥소-1H-이소인돌-5-설폰아미드 1.37g(48%)를 산출하였다.
분석(C21H24ClN3O4S·0.8H2O)
산출치 : C 54.31 ; H 5.56 ; N 9.04 ; H2O 3.10
분석치 : C 54.19 ; H 5.26 ; N 8.77 ; H2O 2.34
NMR(DMSO-d6) 1.82(4H,m) ; 2.10(2H,m) ; 2.95(2H,m) ; 3.48(2H,s) ; 3.79(3H,s) ; 4.05(1H,m) ; 4.60(2H,s) ; 6.94(2H,m) ; 7.28(2H,m) ; 7.82 (2H,bs) ; 7.94(1H,s) ; 8.26(1H,s).
[실시예 9]
6-클로로-2,3-디하이드로-3-옥소-2-[1-[[4-(2-프로페닐옥시)페닐]메틸]-4-피페리디닐]-1H-이소인돌-5-설폰 아미드 염산부가염
(a) 6-클로로-2,3-디하이드로-1,3-디옥소-2-[1-[[4-(2-프로페닐옥시 )페닐]메틸]-4-피페리디닐]-1H-이소인돌-5-설폰 아미드 4-클로로-5-설파모일프탈이미드(4.54g, 0.0174몰)과 4-아미노-1-[4-(2-프로페닐옥시)벤질]피페리딘(4.29g, 0.0174몰)이 있는 100ml의 n-펜탄올을 실시예 1(a)의 방법에 따라 24시간동안 환류온도에서 반응시켜 조 1,3-디옥소 이소인돌을 생성하였다. 메탄올-탈색차르콜로서 정제한뒤 에테르로 연화하여 4.8g(57%)의 1,3-디옥소이소인돌을 산출하여 더 이상의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
(b) 표제 생성물
상기(a)의 1,3-디옥소이소인돌(1.0g, 0.002몰)을 실시예 1(c)의 방법에 따라 초산내에서 아연으로 환원시킨뒤 유리염기를 메탄올로부터 염화수소염으로 전환시켜 융점 177-180°의 디하이드레이트인 6-클로로-2,3-디하이드로-3-옥소-2-[1-[[4-(2-프로페닐옥시)페닐]메틸]-4-피페리디닐]-1H-이소인돌-5-설폰아미드 염산부가염을 산출하였다.
분석(C23H26ClN3O4·S·HCL·2H2O)
산출치 : C 50.37 ; H 5.70 ; N 7.66 ; H2O 6.57
실측치 : C 50.32 ; H 5.43 ; N 7.80 ; H2O 6.42
NMR(DMSO-d6) 1.95(2H,m) ; 2.30(2H,m) ; 3.31(8H,m) ; 4.20(3H,m) ; 4.55(4H,m) ; 5.31(2H,m) ; 6.01(1H,m) ; 7.00(2H,m) ; 7.55(2H,m) ; 7.75(2H,bs) ; 7.93(1H,s) ; 8.19(1H,s)
[실시예 10]
6-클로로-2,3-디하이드로-3-옥소-2-[1-[[3-트리플루오로메틸페닐]메틸]-4-피페리디닐]-1H-이소인돌-5-설폰아미드 염산부가염
(a) 6-클로로-2,3-디하이드로-1,3-디옥소-2-[1-[[3-트리플루오로 메틸)페닐]메틸]-4-피페리디닐]-1H-이소인돌-5-설폰아미드.
4-클로로-5-설파모일 프탈이미드(10.1g, 0.0386몰)과 4-아미노-1-(3-트리풀루오로메틸 벤질)피페리딘(10.0g, 0.0386몰)이 있는 200ml의 n-펜탄올을 실시예 1(a)의 방법에 따라 반응시켜 조 1,3-디옥소 이소인돌을 산출한뒤 크로마토 그라피로 정제하여 6-클로로-2,3-디하이드로-1,3-디옥소-2-[1-[[3-트리플루오로메틸)페닐]메틸]-4-피페리디닐]-1H-이소인돌-5-설폰아미드 8.1g(42%수율)을 산출하였다. NMR스펙트럼 결과에 의하여 더 이상의 정제없이 다음단계에서 본 화합물을 사용하였다.
(b) 6-클로로-2,3-디하이드로-1-히드록시-3-옥소-2-[1-[[3-트리플루오로메틸)페닐]메틸]-4-피페리디닐]-1H-이소인돌-5-설폰아미드
상기 (a)의 1,3-디옥소 이소인돌(8.1g, 0.0161몰), 아연분말(5.78g, 0.088몰)과 150ml의 초산의 혼합물을 50-70℃에서 0.5시간 교반한뒤 냉각하였다. 여액을 진공 농축하여 산출된 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 포화된 나트륨 증탄산염 용액으로 세척하고 액층을 에틸아세테이트로 재추출하였다. 합쳐진 여액을 포화된 중탄산염으로 세척하고 건조(MgSO4)한뒤 진공에서 농축하였다. 잔유물을 에틸 아세테이트로 연마하여 융점 204-205℃의 백색고체인 6-클로로-2,3-디하이드로-1-히드록시-3-옥소-2-[1-[[3-트리플루오로메틸)페닐]메틸]-4-피페리디닐]-1H-이소인돌-5-설폰 아미드를 산출하였다.
분석(C21H21ClF3N3O4S)
산출치 : C 50.05 ; H 4.20 ; N 8.34
실측치 : C 49.67 ; H 4.10 ; N 8.27
NMR(DMSO-d6) 1.80(2H,m) ; 2.11(4H,m) ; 2.91(2H,m) ; 3.60(2H,s) ; 3.85(1H,m) ; 6.02(1H,d, 8.4Hz) ; 6.78(1H,d,8.4Hz) ; 7.60(4H,m) ; 7.80(3H,m) ; 8.16(1H,s).
(c) 표제 생성물
상기(b)의 1-히드록시 화합물(3.15g, 0.0062몰)을 실시예 1(c)의 방법에 따라 아연 분말(2.24g, 0.0344몰)이 있는 60ml의 초산으로 환원하여 유리염기 2.84g을 산출하였다. 유리염기를 염화수소염으로 전환하여 분석적으로 순수한 융점 288-289℃인 세스퀴 하이드레이트로서 6-클로로-2,3-디하이드로-3-옥소-2-[1-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-4-피페리디닐]-1H-이소인돌-5-설폰 아미드 2.0g(5 9%)를 산출하였다.
분석(C21H21ClF3N3O3S·HCl·1.5H2O)
산출치 : C 45.74 ; H 4.57 ; N 7.62 ; H2O 4.90
실측치 : C 45.34 ; H 4.21 ; N 7.44 ; H2O 4.51
NMR(DMSO-d6) 2.00(2H,m) ; 2.30(2H,m) ; 3.39(4H,m) ; 3.52(2H,bs) ; 4.42(3H,m) ; 4.51(2H,s) ; 7.75(4H,m) ; 8.01(3H,m) ; 8.19(1H,s) ; 11.60 (1H,bs).
[실시예 11]
6-클로로-2,3-디하이드로-1-히드록시-3-옥소-2-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-1H-이소인돌-5-설폰 아미드
6-클로로-2,3-디하이드로-1,3-디옥소-2-[1-(페닐 메틸)-4-피페리디닐]-1H-이소인돌-5-설폰 아미드(2.0g, 4.61mmole)과 아연분말(1.66g, 25.4m mole)이 있는 60ml의 빙초산의 혼합물을 실온에서 30-45분간 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축한뒤 잔사를 1 : 1 에틸아세테이트-나트륨 중탄산염 용액으로 희석하였다. 층들을 분리하고 액층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 건조(MgSO4)하고 15-20ml가 되게 농축하여 산출된 현탁액을 채집하고 80℃의 진공에서 건조하여 융점 208-210℃(분해)의 분석적으로 순수한 6-클로로-2,3-디하이드로-1-히드록시-3-옥소-2-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-1H-이소인돌-5-설폰 아미드 0.98g(48%)를 산출하였다.
분석(C20H22ClN3O4S)
산출치 : C 55.10 ; H 5.09 ; N 9.64
실측치 : C 55.15 ; H 5.04 ; N 9.72
NMR(DMSO-d6) 1.76(2H,m) ; 2.08(4H,m) ; 2.90(2H,m) ; 3.48(2H,s) ; 3.80(1H,m) ; 5.99(1H,s) ; 6.78(1H,bs) ; 7.28(5H,s) ; 7.76(2H,bs) ; 7.79 (1H.S) 8.13(1H,s).
[실시예 12]
4-아미노-1-(페닐알킬)피페리딘 중간물질(Ⅳ)의 제조방법
(a) 1,1-디메틸에틸[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐] 카르바메이트
N-t-부록시카르보닐 아지드(0.448몰)과 탄산나트륨염(0.91몰)이 있는 400ml의 물의 냉각된 혼합물에 4-아미노-1-벤질 피페리딘(0.426몰)을 5분간 첨가하였다. 생성된 현탁액을 5-10℃에서 1시간 동안 교반한뒤 실온으로 데우고 24시간동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 400ml의 물로 희석하고 클로로포름(6×300ml)로 추출한뒤 클로로포름 추출물을 진공에서 건조, 농축하여 융점 112-120℃인 t-부틸 카르바메이트(a) 123g(99%)를 산출하였다.
(b) 1,1-디메틸 에틸 4- 피페리디닐 카르 바메이트
1,1-디메틸에틸[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐] 카르바메이트(0.355몰), 10 % 카본상의 팔라듐(10.0g)이 있는 43ml의 초산과 90ml의 에탄올의 혼합물을 저압, 실온에서 96시간동안 수소화 하였다. 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔유오일을 클로로포름으로 처리하고 20%탄산나트륨염 용액으로 세척하고 액상을 부가적인 클로로포름으로 추출하였다. 합쳐진 클로로 포름 추출물을 건조(MgSO4)하고 진공에서 증발시켜 융점 153-157℃인 1,1-디메틸 에틸 4-피페리디닐 카르바메이트 64.2g(90%)를 산출하였다.
(c) 1,1-디메틸에틸-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-피페리디닐 카르바메이트
4-(클로로메틸)아니졸(0.04몰), 1,1-디메틸에틸 4-피페리디닐 카르바메이트(0.04몰), 탄산칼륨염(0.08몰) 및 요오드화 칼륨(0.05g)의 250ml 아세토니트릴 혼합용액을 16시간 환류하였다. 필터로 거르고 진공농축하였다. 에틸아세테이트로 잔사를 크로마트 그라피 처리하고, 진공 증류하면 6.8g(53%)의 1,1-디메틸 에틸 1-[(4-메톡시 페닐)메틸]-4-피페리디닐카르바메이트, 융점 95-97℃ 가 제조되었다.
(d) 4-아미노-1-[(4-메톡시페닐) 메틸] 피페리딘-1,1-디메틸 에틸
1-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-피페리디닐 카르바메이트(0.02몰) 및 트리플루오로초산(0.01몰)의 50ml 염화메틸렌 용액을 3시간 환류하였다. 트리플루오로초산(0 .08몰)을 가하고 30분간 더 환류하였다. 진공증류하고, 장 잔사를 물에 용해하고, 수층을 에테르로 세척하고 50% 수산화나트륨으로 염기화하였다. 클로로 포름으로 추출하고, 건조 증류하면 상기 목적화합물이 제조되었다.
[실시예 13]
실시예 1(a)에 따라서 식(Ⅳ)의 4-아미노-1-(페닐알킬) 피페리딘 중간체 및 4-(할로겐)-5-설파모일 프탈이미드를 반응시켜서 다음 표 2의 화합물을 제조한다.
[표 2]
실시예번호 X Y R1R2
13-1 C1 CH24-C(CH3)3H
6-클로로-2-[1-[[4-(1,1-디메틸 에틸)페닐]메틸]-4-피페리디닐-2,3- 디하이드로-1,3-디옥소-1H-이소인돌-5-설폰 아미드염산부가염
분석(C24H28ClN3O4S·HCl)
계산치 : C 54.75 ; H 5.55 ; N 7.98
실측치 : C 54.90 ; H 5.08 ; N 7.95
실시예번호
13-2 C1 CH24-NO2H
6-클로로-2,3-디하이드로-2-[1-[(4-니트로페닐)메틸]-4-피페리디닐]-1,3-디옥소-1H-이소인돌-5-설폰 아미드
분석(C20H19ClN4O6S)
계산치 : C 50.16 ; H 4.00 ; N 11.70
실측치 : C 50.19 ; H 3.98 ; N 11.74
6-클로로-2-[1-[(3,4-디클로로 페닐메틸]-4-피페리딜]-2,3-디하이드 로-1,3-디옥소-1H-이소인돌-5-술폰아미드
융점 245-246°(분해)
분석(C20H18Cl3N3O4S)
계산치 : C 47.77 ; H 3.61 ; N 8.36
실측치 : C 47.94 ; H 3.76 ; N 8.64
[실시예 14]
식 (Ⅰ)의 화합물 Ⅰ
상기식(Ⅱ) 혹은 (Ⅲ)의 화합물을 환원하여 다음 화합물을 제조함.
실시예번호 X Y R1R2
14 C1 CH23-C14-C1
6-클로로-2-[1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-4-피페리딜]-2,3-디하이드로-3-옥소-1H-이소인돌-5-술폰아미드 디하이드로 클로라이드 하이드레이트
분석(C20H20Cl3O3·HCl·1.75H2O)
계산치 : C 43.14 ; H 4.44 ; N 7.55 ; H2O 5.66
실측치 : C 43.37 ; H 4.21 ; N 7.80 ; H2O 5.56
NMR(DMSO-d6) 1.97(2H,m) ; 2.30(2H,m) ; 3.28(4H,m) ; 3.33(4H,bs) ; 4.32(3H,m) ; 4.51(2H,s) ; 7.75(4H,m) ; 8.00(2H,m) ; 8.20(1H,s) ; 11.50 (1H,bs).
Claims (3)
- 다음식(Ⅱ)의 화합물 또는 다음식(Ⅲ)의 화합물을 환원시켜 다음식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약리학적 허용염을 제조하는 방법.
X는 할로겐 또는 트리플루오로메틸R1는 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 저급알케닐옥시, 트리플루오로메틸 또는 니트로기이고R2는 수소 또는 할로겐Y는 1-4탄소원자를 가지는 단일 또는 이중 결합 또는 가지상의 알킬렌기이다. - 제 1 항에 있어서 식(Ⅱ)의 화합물 또는 식(Ⅱ)의 화합물의 환원이 아연과 초산 또는 주석과 진한 염산의 존재하에 60-150℃의 범위내의 고온으로 약 6-48시간 범위내에서 불활성 유기용매에서 행하여지는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 다음식(Ⅱ)의 화합물을 초산에서 과량아연의 존재하에 100℃ 이하에서 환원시키는 것으로 구성되는 다음식 (Ⅲ)의 화합물을 제조하는 방법.
상기식에서X는 할로겐 또는 트리플루오르 메틸이고,R1는 각기 수소, 저급알킬, 저급 알콕시, 저급 알케닐옥시, 트리플루오로메틸, 또는 니트로이고,R2는 수소 또는 할로겐이며Y는 1-4탄소원자를 가지는 단일 혹은 이중결합 혹은 가지상의 알킬렌기이다.
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