JP2807577B2

JP2807577B2 - 環状アミド誘導体

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Publication number: JP2807577B2
Application number: JP3117420A
Authority: JP
Inventors: 八郎杉本; 雅弘世永; 則夫苅部; 洋一飯村; 哲長戸; 淳佐々木; 嘉晴山西; 博雄小倉; 貴史小笹; 久美打越; 清實山津
Original assignee: Eezai Kk
Current assignee: Eezai Kk
Priority date: 1990-06-15
Filing date: 1991-05-22
Publication date: 1998-10-08
Anticipated expiration: 2013-10-08
Also published as: HUT61742A; NZ272015A; EP0742216A3; EP0468187B1; EP0742216B1; DE69130120T2; JPH0899974A; ES2123858T3; NO180540B1; EP0468187A2; US5292735A; US5620976A; HU211895A9; FI114797B; DE69129090T2; NO912252A; AU680704B2; EP0677516A1; ATE209198T1; PT97993B

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医薬として優れた作用
を有する環状アミド誘導体に関する。

【０００２】

【発明に至る背景及び従来技術】老年人口が急激に増大
する中で、アルツハイマー型老年痴呆などの老年痴呆の
治療法を確立することが渇望されている。

【０００３】しかしながら、現在のところ、老年痴呆を
薬物で治療する試みは種々なされているが、これらの疾
患に根本的に有効とされる薬剤は今のところ存在しな
い。

【０００４】これらの疾患の治療薬の開発は種々の方向
から研究されているが、有力な方向としてアルツハイマ
ー型老年痴呆は、脳のコリン作動性機能低下を伴うこと
から、アセチルコリン前駆物質、アセチルコリンエステ
ラーゼ阻害剤の方向から開発することが提案され、実際
にも試みられている。代表的なものとして、抗コリンエ
ステラーゼ阻害剤として、フィゾスチグミン、テトラヒ
ドロアミノアクリジンなどがあるが、これらの薬剤は効
果が十分でない、好ましくない副作用があるなどの欠点
を有しており、決定的な治療薬はないのが現状である。

【０００５】そこで本発明者らは、作用持続時間が長
く、安全性が高い薬剤を開発すべく、長年にわたって種
々の化合物について鋭意研究を重ねてきた。

【０００６】その結果、後で述べる一般式（Ｉ）で示さ
れるピペリジン誘導体が、所期の目的を達することが可
能であることを見出した。

【０００７】具体的には下記の構造式（Ｉ）で表される
本発明化合物は、強力かつ選択性の高い抗アセチルコリ
ンエステラーゼ活性を有し、脳内のアセチルコリンを増
量すること、記憶障害モデルで有効であること、及び従
来この分野で汎用されているフィゾスチグミンと比較
し、作用持続時間が長く、安全性が高いという大きな特
徴を有しており、本発明の価値は極めて高い。

【０００８】本発明化合物は、アセチルコリンエステラ
ーゼ阻害作用に基づいて見出されたもので、従って中枢
性コリン機能、即ち神経伝達物質としてのアセチルコリ
ンの生体内の欠乏が原因とされる種々の疾患の治療・予
防に有効である。

【０００９】代表的なものとしては、アルツハイマー型
老年痴呆に代表される各種痴呆があるが、そのほかハン
チントン舞踏病、ピック病、晩発性運動異常症などを挙
げることができる。

【００１０】従って、本発明の目的は、医薬としてとり
わけ中枢神経系の疾患の治療・予防に有効な新規環状ア
ミド誘導体を提供すること、その製造方法を提供するこ
と、及びそれを有効成分とする医薬を提供することであ
る。

【００１１】

【発明の構成及び効果】本発明の目的化合物は、次の一
般式（Ｉ）で表される環状アミド誘導体又はその薬理学
的に許容できる塩である。

【００１２】

【化１０】

【００１３】〔式中、R¹は、式

【００１４】

【化１１】

【００１５】（式中、U は独立して水素原子、低級アル
キル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、
アシルアミノ基又はニトロ基を意味する。 qは１〜４の
整数を意味する。) で表される無置換若しくは置換基を
有する２Ｈ−3,4 −ジヒドロ−1,3 −ベンツオキサジン
−２−オンから誘導される基、又は式

【００１６】

【化１２】

【００１７】（式中、U 及びq は前記の意味を有す
る。）で表される無置換若しくは置換基を有する２Ｈ−
3,4 −ジヒドロ−1,3 −ベンツオキサジン−2,4 −ジオ
ンから誘導される基を意味する。

【００１８】

【化１３】

【００１９】（式中、R²はアリール基が置換基を有して
いてもよいアリール基、シクロアルキル基又は複素環基
を意味する。 mは１〜６の整数を意味する。）で示され
る基、

【００２０】

【化１４】

【００２１】（式中、R³は水素原子又は低級アルキル基
を意味する。R⁴はアリール基が置換基を有していてもよ
いアリール基、シクロアルキル基又は複素環基を意味す
る。 pは１〜６の整数を意味する。）で示される基を意
味する。nは０又は１〜10の整数を意味する。但し、R¹
が式

【００２２】

【化１５】

【００２３】で表される基でかつ nが０である場合を除
く。〕本発明化合物（Ｉ）における上記の定義におい
て、R¹で示される無置換若しくは置換基を有する２Ｈ−
3,4 −ジヒドロ−1,3 −ベンツオキサジン−２−オンか
ら誘導される基、又は無置換若しくは置換基を有する２
Ｈ−3,4 −ジヒドロ−1,3 −ベンツオキサジン−2,4 −
ジオンから誘導される基の置換基としては、１〜２つの
ハロゲン、好ましくはフルオロ、クロロあるいはブロ
モ、あるいは１〜３つの炭素数１〜６の低級アルコキシ
基、好ましくはメトキシ基、あるいは炭素数１〜６の低
級アルキル基、好ましくはメチル基、あるいはアミノ
基、アセチルアミノ基、ニトロ基等が挙げられる。これ
らの置換基の中では、メチル基などの低級アルキル基又
はメトキシ基などの低級アルコキシ基が好ましく、特に
メトキシ基でモノ置換されている場合が最も好ましい。

【００２４】上記の定義における低級アルキル基及びR³
の定義における低級アルキル基とは、炭素数１〜６の直
鎖もしくは分枝状のアルキル基、例えばメチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブ
チル基、 sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基
（アミル基）、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert
−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル
基、 1,2−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキ
シル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル
基、３−メチルペンチル基、 1,1−ジメチルブチル基、
1,2 −ジメチルブチル基、 2,2−ジメチルブチル基、1,
3 −ジメチルブチル基、 2,3−ジメチルブチル基、 3,3
−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチル
ブチル基、 1,1,2−トリメチルプロピル基、 1,2,2−ト
リメチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル
基、１−エチル−２−メチルプロピル基などを意味す
る。これらのうち好ましい基としては、メチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基などを挙げることが
でき、最も好ましいものはメチル基、エチル基である。

【００２５】また、低級アルコキシ基とは、上記に示し
た低級アルキル基から誘導された炭素数１〜６の低級ア
ルコキシ基をいう。これらのうち、最も好ましい低級ア
ルコキシ基は、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキ
シ基などを挙げることができる。

【００２６】本発明化合物における上記の定義におい
て、 nは０又は１〜10の整数を意味するが、

【００２７】

【化１６】

【００２８】で示される基のとき、 nは好ましくは０又
は１〜６の整数であり、更に好ましくは１〜２であり、
最も好ましくは２である。

【００２９】

【化１７】

【００３０】で示される基のとき、 nは好ましくは３〜
７であり、更に好ましくは４〜６であり、最も好ましく
は５である。

【００３１】また、R²，R⁴の定義における複素環基と
は、異原子として窒素、酸素又は硫黄を１〜２個有する
３〜７員環の単環、縮合環を意味するが、飽和環でも不
飽和環でもよい。具体的にいえば、ピリジル基（２−ピ
リジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基を含む）、
フリル基（２−フリル基、３−フリル基を含む）、チエ
ニル基（２−チエニル基、３−チエニル基を含む）、ピ
リミジニル基などのみならず、テトラヒドロフリル基、
1,3−ジオキソラン−２−イル基などの複素飽和単環な
どをあげることができるが、これらのうち好ましい基は
ピリジル基、 1,3−ジオキソラン−２−イル基である。

【００３２】また、R², R⁴の定義中、シクロアルキル基
とは、具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、
シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル
基などをあげることができる。

【００３３】R², R⁴の定義にみられるアリール基とは、
例えばフェニル基、ナフチル基などをあげることができ
るが、これらのうち無置換のフェニル基が最も好まし
い。

【００３４】m, pは１〜６の整数を示すが、好ましくは
１〜２であり、更に好ましくは１である。

【００３５】本発明の最も好ましい化合物群としては、
nが１〜２の整数であり、かつ

【００３６】

【化１８】

【００３７】で示される基である場合であり、この場
合、 mは１〜２の整数であり、 R²がフェニル基、ピリ
ジル基、 1,3−ジオキソラン−２−イル基の場合であ
る。

【００３８】本発明において薬理学的に許容できる塩と
は、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の
無機酸塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メ
タンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンス
ルホン酸塩等の有機酸塩、又は例えばアルギニン、アス
パラギン酸、グルタミン酸等のアミノ酸との塩などをあ
げることができる。更に化合物によっては、Ｎａ、Ｋ、
Ｃａ、Ｍｇ等の金属塩をとることがあり、本発明の薬理
学的に許容できる塩に包含される。

【００３９】本発明化合物の製造方法は種々考えられる
が、代表的な方法について述べれば以下の通りである。

【００４０】製造方法Ａ一般式（Ｉ）において、R¹が置換もしくは無置換のジヒ
ドロベンツオキサジン−２−オンから誘導される基であ
り、かつ

【００４１】

【化１９】

【００４２】（m,R²は前記の意味を有する）で表される
基である場合には次の製造方法で製造することができ
る。

【００４３】

【化２０】

【００４４】（一連の式中、U,q,n,m,R²は前記の意味を
有する）即ち、例えばメタノールなどの溶媒中で、一般
式（II）で表されるサリチルアルデヒド誘導体と一般式
(III) で表されるアミンを縮合させ、更に水素化ホウ素
ナトリウムで還元することにより、化合物 (IV) を得
る。これを、例えばテトラヒドロフランなどの溶媒中
1,1−カルボニルジイミダゾールと反応させることによ
り、目的物質の一つである化合物（Ｖ）が得られる。

【００４５】製造方法Ｂ一般式（Ｉ）において、R¹が置換もしくは無置換のジヒ
ドロベンツオキサジン−2,4 −ジオンから誘導される基
であり、また、

【００４６】

【化２１】

【００４７】(mは前記の意味を有する）で表される基で
あり、R²が置換もしくは無置換のアリールメチル基、フ
リルメチル基、チエニルメチル基などの基である場合に
は次の製造方法でも製造することができる。

【００４８】

【化２２】

【００４９】（一連の式中、U,q,n,m,R²は前記の意味を
有し、R³はメトキシメチル基、メトキシエトキシメチル
基などの保護基である。）即ち、例えばテトラヒドロフ
ランなどの溶媒中で、一般式 (VI) で表されるサリチル
酸誘導体と一般式(III) で表されるアミンを、例えば
1,1−カルボニルジイミダゾールで縮合させ、更にこれ
を例えば塩酸などの酸で脱保護して、化合物(VII)とす
る。これを、例えばテトラヒドロフランなどの溶媒中で
1,1−カルボニルジイミダゾールと反応させることによ
り、目的物質の一つである化合物(VIII)が得られる。

【００５０】製造方法Ｃ一般式（Ｉ）において、R¹が置換もしくは無置換のジヒ
ドロベンツオキサジン−2,4 −ジオンから誘導される基
であり、また、

【００５１】

【化２３】

【００５２】(mは前記の意味を有する）で表される基で
あり、R²がシクロアルキルメチル基、1,3−ジオキソラ
ン−２−イルメチル基、テトラヒドロフリルメチル基な
どの基である場合には次の製造方法でも製造することが
できる。

【００５３】

【化２４】

【００５４】（一連の式中、U,q,n,m,R²は前記の意味を
有する）即ち、例えばテトラヒドロフランなどの溶媒中
で、一般式(IX)で表されるサリチル酸誘導体と一般式(I
II) で表されるアミンを、例えば 1,1−カルボニルジイ
ミダゾールで縮合させ、化合物（Ｘ）を得る。更にこれ
を例えばメタノールなどの溶媒中、Pd-Cなどを触媒とし
て接触還元により脱保護して化合物(XI)とする。これ
を、例えばテトラヒドロフランなどの溶媒中で 1,1−カ
ルボニルジイミダゾールと反応させることにより、目的
物質の一つである化合物(XII) が得られる。

【００５５】製造方法Ｄ一般式（Ｉ）において、R¹が置換もしくは無置換のジヒ
ドロベンツオキサジン−２−オンあるいはジヒドロベン
ツオキサジン−2,4 −ジオンから誘導される基であり、
かつ

【００５６】

【化２５】

【００５７】（m,R²は前記の意味を有する）で表される
基である場合には次の製造方法でも製造することができ
る。

【００５８】

【化２６】

【００５９】（一連の式中、U,q,n,m,R²は前記の意味を
有し、 Lはカルボニル基又はメチレン基を意味する。)
即ち、例えばテトラヒドロフランなどの溶媒中、一般式
(XIII)で表される環状アミド化合物と一般式(XIV) で表
されるアルコールをジエチルアゾジカルボキシレートあ
るいはジイソプロピルアゾジカルボキシレート及びトリ
フェニルホスフィン存在下で縮合させることにより、目
的物の一つである化合物(XV)が得られる。

【００６０】また一般式（Ｉ）において

【００６１】

【化２７】

【００６２】（R³, R⁴, p は前記の意味を有する）で表
される基である化合物も、前記製造方法Ａ〜Ｄに準じて
製造することができる。

【００６３】以上のようにして得られる一般式（Ｉ）の
化合物及びその酸付加塩は各種老人性痴呆症、特にアル
ツハイマー型老年痴呆の治療に有用である。

【００６４】一般式（Ｉ）で示される化合物及びその酸
付加塩の有用性を示すために、薬理試験結果を以下に説
明する。

【００６５】実験例１ In vitroアセチルコリンエステレース阻害作用アセチルコリンエステレース源として、マウス脳ホモジ
ネートを用いて、Ellmann らの方法¹⁾に準拠してエステ
レース阻害活性を測定した。マウス脳ホモジネートに、
基質としてアセチルチオコリン、被検体及びＤＴＮＢを
添加し、インキュベーション後、産生したチオコリンが
ＤＴＮＢと反応し、生じる黄色産物を 412nm における
吸光度変化として測定し、アセチルコリンエステレース
活性を求めた。

【００６６】検体のアセチルコリンエステレース阻害活
性は50％阻害濃度(IC₅₀)で表した。結果を表１に示す。

【００６７】1) Ellman, G.L., Courtney, K.D., Andre
s, V. and Featherstone, R.M.(1961)Piochem. Pharmac
ol., 7, 88〜95

【００６８】

【表１】

【００６９】上記の薬理実験例から本発明の環状アミド
誘導体は強力なアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を
有していることが明らかとされた。

【００７０】本発明によって得られる環状アミド誘導体
は、従来のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤とは構造
を著しく異にすること、強力なアセチルコリンエステラ
ーゼ阻害作用を有することのほか、主作用−副作用巾が
大きいこと、作用持続が長いこと、水溶性が高く、且つ
極めて安定な化合物であり、製剤上有利であること、及
び生体利用率が優れ、first pass effect を受けにく
く、且つ脳内移行性もよいなどの特徴を有している。

【００７１】従って、本発明の目的は、種々の痴呆症、
脳血管障害後遺症に有効な新規な化合物、及びその化合
物の製造方法、及びその化合物を有効成分とする新規な
医薬を提供するにある。

【００７２】本発明化合物は、各種老人性痴呆症；特に
アルツハイマー型老年痴呆、脳卒中（脳出血、脳梗
塞）、脳動脈硬化症、頭部外傷などに伴う脳血管障害；
脳炎後遺症、脳性麻痺などに伴う注意力低下、言語障
害、意欲低下、情緒障害、記銘障害、幻覚−妄想状態、
行動異常などの治療、予防、緩解、改善などに有効であ
る。

【００７３】更に、本発明化合物は強力かつ選択性の高
い抗コリンエステラーゼ作用を有するので、これらの作
用に基づく医薬としても有用である。即ち、アルツハイ
マー型老年痴呆のほか、例えばハンチントン舞踏病、ピ
ック病、晩発性異常症などにも有用である。

【００７４】本発明化合物をこれらの医薬として使用す
る場合は、経口投与若しくは非経口投与により投与され
るが、通常は静脈内、皮下、筋肉内など注射剤、坐薬若
しくは舌下錠など非経口投与により投与される。投与量
は、症状の程度；患者の年令、性別、体重、感受性差；
投与方法；投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、
種類; 有効成分の種類などによって異なり、特に限定さ
れないが、通常成人１日あたり約 0.1〜300mg 、好まし
くは約１〜100mg であり、これを通常１日１〜４回にわ
けて投与する。

【００７５】本発明化合物を製剤化するためには、製剤
の技術分野における通常の方法で注射剤、坐剤、舌下
錠、錠剤、カプセル剤などの剤型とする。

【００７６】注射剤を調製する場合には、主薬に必要に
よりpH調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化
剤、等張化剤、保存剤などを添加し、常法により静脈、
皮下、筋肉内注射剤とする。その際必要により常法によ
り凍結乾燥物とすることも可能である。

【００７７】懸濁剤としての例を挙げれば、例えばメチ
ルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチル
セルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソル
ビタンモノラウレートなどを挙げることができる。

【００７８】溶解補助剤としては、例えばポリオキシエ
チレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチン酸
アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレー
ト、マグロゴール、ヒマシ油脂肪酸エチルエステルなど
を挙げることができる。

【００７９】また安定化剤としては、例えば亜硫酸ナト
リウム、メタ亜硫酸ナトリウム、エーテル等が、保存剤
としては、例えばパラオキシ安息香酸メチル、パラオキ
シ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾー
ル、クロロクレゾールなどを挙げることができる。

【００８０】

【実施例】以下に実施例に従って本発明をさらに具体的
に説明するが、本発明の技術的範囲をこれらの実施例の
範囲に限定されるものでないことはいうまでもない。

【００８１】実施例１３−〔２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エチル〕
−５−メトキシ−２Ｈ−3,4 −ジヒドロ−1,3 −ベンツ
オキサジン−２−オン・塩酸塩

【００８２】

【化２８】

【００８３】１−ベンジル−４−（２−アミノエチル）
ピペリジン1.87ｇにメタノール10mlを加えて溶かし、こ
こに６−メトキシサリチルアルデヒド0.53ｇをメタノー
ル10mlに溶かして加える。室温で30分攪拌したのち、氷
冷する。ここに水素化ホウ素ナトリウムを少量ずつ加え
て還元する。溶媒を溜去し、水を加え、酢酸エチルで抽
出する。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を溜去する。
得られる油状物をテトラヒドロフラン50mlに溶かし、
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール2.77ｇを加えて１
時間加熱還流する。溶媒を溜去し、得られる油状物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。これを
常法により塩酸塩とし、標記化合物を無色非晶質として
0.31ｇ得た。

【００８４】融点；アモルファス分子式；C₂₃H₂₈N₂O₃・HCl NMR(CDCl₃)δ； 1.20〜2.12(9H,m), 2.84(2H,bd), 3.37 〜3.54(4H,m), 3.80(3H,s), 4.29(2H,s), 6.54(1H,q,J=2.1Hz,8.2Hz), 7.04〜7.18(7H,m) MS；(M+1⁺)＝381 実施例２３−〔２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エチル〕
−２Ｈ−3,4 −ジヒドロ−1,3 −ベンツオキサジン−２
−オン・塩酸塩

【００８５】

【化２９】

【００８６】１−ベンジル−４−（２−アミノエチル）
ピペリジン 0.954ｇにメタノール６mlを加えて溶かし、
ここにサリチルアルデヒド0.53ｇをメタノール６mlに溶
かして加える。室温で30分攪拌した後、氷冷する。ここ
に水素化ほう素ナトリウムを少量ずつ加えて還元する。
溶媒を溜去し、水を加え、酢酸エチルで抽出する。硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を溜去する。得られる油状
物をアセトニトリル15mlに溶かし、Ｎ，Ｎ’−カルボニ
ルジイミダゾール2.58ｇを加えて１時間加熱還流する。
溶媒を溜去し、得られる油状物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製する。これを常法により塩酸塩と
し、標記化合物を無色非晶質として0.68ｇ得た。

【００８７】融点；209.8〜210℃ 分子式；C₂₂H₂₆N₂O₂・HCl NMR(CDCl₃)δ； 1.24〜2.08(9H,m), 2.83(2H,bd), 3.45(2H,s), 3.46(2H,t,J=7.5Hz), 4.38(2H,s), 6.89〜7.34(9H,m) MS；(M+1⁺)＝351 実施例３３−〔２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エチル〕
−２Ｈ−3,4 −ジヒドロ−1,3 −ベンツオキサジン−2,
4 −ジオン・塩酸塩

【００８８】

【化３０】

【００８９】４−〔２−（２−ヒドロキシベンゾイルア
ミノ）エチル〕−１−ベンジルピペリジン2.15ｇをテト
ラヒドロフラン70mlに溶かし、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジ
イミダゾール2.06ｇを加えて24時間加熱還流する。溶媒
を溜去し、得られる油状物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製する。これを常法により塩酸塩とし、
標記化合物を無色非晶質として2.14ｇ得た。

【００９０】融点；225.3〜227.1℃（分解）分子式；C₂₂H₂₄N₂O₃・HCl NMR(CDCl₃)δ； 1.24〜2.12(9H,m), 2.86(2H,bd), 3.46(2H,s), 4.02(2H,t,J=7.5Hz), 7.14〜7.36(7H,m), 7.59(1H,q,J=1.8Hz,8.0Hz), 8.00(1H,q,J=1.8Hz, 8.0Hz) MS；(M+1⁺)＝365 実施例４３−｛２−〔１−（４−ピリジルメチル）−４−ピペリ
ジル〕エチル｝−６−メトキシ−２Ｈ−3,4 −ジヒドロ
−1,3 −ベンツオキサジン−２−オン・２塩酸塩

【００９１】

【化３１】

【００９２】１−（４−ピリジルメチル）−４−（２−
アミノエチル）ピペリジン0.83ｇにメタノール10mlを加
えて溶かし、ここに５−メトキシサリチルアルデヒド0.
63ｇをメタノール５mlに溶かして加える。室温で30分攪
拌した後、氷冷する。こに水素化ほう素ナトリウムを少
量ずつ加えて還元する。溶媒を溜去し、水を加え、酢酸
エチルで抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
溜去する。得られる油状物をアセトニトリル20mlに溶か
し、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール2.28ｇを加え
て４時間加熱還流する。溶媒を溜去し、得られる油状物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。こ
れを常法により塩酸塩とし、メタノール−エーテルから
再結晶して、標記化合物を無色針状晶として0.35ｇ得
た。

【００９３】融点；132.2〜132.8℃（分解）分子式；C₂₂H₂₇N₃O₃・2HCl NMR(CDCl₃)δ； 1.20〜2.13(9H,m), 2.82(2H,bd), 3.46(2H,s), 3.48(2H,t,J=7.5Hz), 3.75(3H,s), 4.18(2H,s), 6.58(1H,dd,J=2.8Hz,8.5Hz),6.79(1H,d, J=2.8Hz), 6.92(1H,d,J=8.5Hz), 7.23(2H,d,J=6.2Hz), 8.48(2H,d, J=6.2Hz) MS；(M+1⁺)＝382 実施例５３−｛２−〔１−(1,3−ジオキソラン−２−イルメチ
ル）−４−ピペリジン〕エチル｝−６−メトキシ−２Ｈ
−3,4 −ジヒドロ−1,3 −ベンツオキサジン−２−オン
・塩酸塩

【００９４】

【化３２】

【００９５】５−メトキシサリチルアルデヒド0.70ｇを
メタノール10mlに溶解し、これに１−(1,3−ジオキソラ
ン−２−イルメチル）−４−（２−アミノエチル）ピペ
リジン1.28ｇのメタノール10ml溶液を加えた。室温にて
１時間攪拌した後、氷冷下黄色が消えるまで水素化ホウ
素ナトリウムを加えた。これを減圧濃縮した後、残渣に
飽和重曹水 150mlを加え、塩化メチレン 100ml×２にて
抽出した。合わせた抽出層を飽和食塩水 150mlにて洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮してオイルを
得た。これをアセトニトリル 100mlに溶解し、Ｎ，Ｎ’
−カルボニルジイミダゾール2.98ｇを加えた。３時間加
熱還流した後、室温まで放冷し、減圧濃縮した。得られ
た残渣に酢酸エチル 200mlを加え、飽和重曹水 200ml、
飽和食塩水 200mlにて順次洗浄した。硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝10
0:１) にて精製した後、得られた白色固体を酢酸エチル
−ヘキサンから再結晶化し、白色結晶1.30ｇを得た。こ
れを常法により塩酸塩とし、標記化合物1.43ｇ（収率75
％) をアモルファスとして得た。

【００９６】融点；アモルファス分子式；C₂₀H₂₈N₂O₅・HCl NMR(CDCl₃)δ； 1.30〜1.41(3H,m), 1.60(2H,dd), 1.72(2H,d), 2.06(2H,t), 2.56(2H, d), 2.98(2H,d), 3.49(2H,dd), 3.78(3H,s), 3.82 〜4.00(4H,m), 4.41 (2H,s), 5.00(1H,t), 6.60(1H,d), 6.79(1H,dd), 6.95(1H,d) MS；(M+1⁺)＝377 実施例６３−〔２−（１−シクロペンチルメチル−４−ピペリジ
ル）エチル〕−６−メトキシ−２Ｈ−3,4 −ジヒドロ−
1,3 −ベンツオキサジン−2,4 −ジオン・塩酸塩

【００９７】

【化３３】

【００９８】４−〔２−（２−ベンジルオキシ−５−メ
トキシベンゾイルアミノ）エチル〕−１−シクロペンチ
ルメチルピペリジン0.91ｇをメタノール50mlに溶かし、
10％Pd-C 0.07ｇを加え、水素雰囲気下、室温で１時間
攪拌する。Pd-Cを濾去し、溶媒を溜去して淡黄色油状物
を得る。ここにテトラヒドロフラン30mlを加えて溶か
し、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール0.65ｇを加え
て13時間加熱還流する。溶媒を溜去し、得られる油状物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。こ
れを常法により塩酸塩とし、メタノール−エーテルから
再結晶して、標記化合物を無色針状晶として0.39ｇ得
た。

【００９９】融点；213.5 〜214.1℃ 分子式；C₂₂H₃₀N₂O₄・HCl NMR(CDCl₃)δ； 1.17〜1.21(2H,m), 1.36〜1.39(3H,m), 1.50〜1.68(6H,m), 1.74〜1.79 (4H,m), 1.97(2H,t,J=10.8Hz), 2.08(1H,septet,J=7.6Hz), 2.31(1H,d, J=7.2Hz), 2.97(2H,bd), 3.87(3H,s), 4.06(2H,m), 7.19(1H,d,J=9.2 Hz), 7.25(1H,dd,J=3.2Hz,9.2Hz), 7.45(1H,d,J=3.2Hz) MS；(M+1⁺)＝387 実施例７３−｛２−〔１−(1,3−ジオキソラン−２−イルメチ
ル）−４−ピペリジル〕エチル｝−６−メトキシ−２Ｈ
−3,4 −ジヒドロ−1,3 −ベンツオキサジン−2,4−ジ
オン・塩酸塩

【０１００】

【化３４】

【０１０１】４−〔２−（２−ベンジルオキシ−５−メ
トキシベンゾイルアミノ）エチル〕−１−(1,3−ジオキ
ソラン−２−イルメチル）ピペリジン0.99ｇをメタノー
ル30mlに溶かし、10％Pd-C 0.11ｇを加え、水素雰囲気
下、室温で２時間攪拌する。Pd-Cを濾去し、溶媒を溜去
して淡黄色油状物0.82ｇを得る。ここにテトラヒドロフ
ラン30mlを加えて溶かし、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミ
ダゾール0.71ｇを加えて20時間加熱還流する。溶媒を溜
去し、得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製する。これを常法により塩酸塩とし、メタ
ノール−エーテルから再結晶して、標記化合物を無色針
状晶として0.85ｇ得た。

【０１０２】融点；155.3 〜156.8℃ 分子式；C₂₀H₂₆N₂O₆・HCl NMR(CDCl₃)δ； 1.35〜1.43(3H,m), 1.64(2H,bq), 1.76(2H,bd), 2.08(2H,t,J=11.0Hz), 2.56(2H,d,J=4.4Hz), 3.00(2H,bd), 3.87(3H,s), 3.82 〜3.90(2H,m), ３.92〜3.99(2H,m), 4.03〜4.07(2H,m), 5.00(1H,t,J=4.4Hz), 7.10 (1H,d,J=9.2Hz), 7.16(1H,d.d,J=2.8Hz,9.2 Hz), 7.35(1H,d,J=2.8Hz) MS；(M+1⁺)＝391 実施例８〜４５実施例１〜７に記載した方法に準じて以下に列記する化
合物を得た。以下のアラビア数値は実施例を意味する。

【０１０３】

【化３５】

【０１０４】融点；217.6〜218.8℃ 分子式；C₂₃H₂₈N₂O₂・HCl NMR(CDCl₃)δ； 1.16〜2.04(11H,m), 2.83(2H,bd), 2.40(2H,t,J=7.2Hz), 2.43(2H,s), 4.39(2H,s), 6.88 〜7.35(9H,m) MS；M⁺＝364 (DI-EI)

【０１０５】

【化３６】

【０１０６】融点；209.5〜210.7℃ 分子式；C₂₃H₂₈N₂O₃・HCl NMR(CDCl₃)δ； 1.22〜2.12(9H,m), 2.89(2H,bd), 3.48(2H,t,J=7.3Hz), 3.51(2H,s), 3.76(3H,s), 4.35(2H,s), 6.59(1H,dd,J=2.8Hz,13.1Hz), 6.94(1H,d,J= 13.1Hz), 7.18 〜7.38(6H,m) MS；(M+1⁺)＝381 (FAB)

【０１０７】

【化３７】

【０１０８】融点；アモルファス分子式；C₂₃H₂₈N₂O₃・HCl NMR(CDCl₃)δ； 1.16〜2.12(9H,m), 2.85(2H,bd), 3.38 〜3.55(4H,m), 3.83(3H,s), 4.37(2H,s), 6.54〜7.00(3H,m), 7.24(5H,s) MS；(M+1⁺)＝381 (FAB)

【０１０９】

【化３８】

【０１１０】融点；209.8〜210.9℃（分解) 分子式；C₂₃H₂₈N₂O₃・HCl NMR(CDCl₃)δ； 1.19〜2.11(9H,m), 2.87(2H,bd), 3.43(2H,t,J=7.5Hz), 3.48(2H,s), 3.94(3H,s), 4.35(2H,s), 6.60(1H,dd,J=2.6Hz,9.8Hz), 6.78(1H,d, J=2.6Hz), 6.91(1H,d,J=9.8Hz), 7.24(5H,s) MS；(M+1⁺)＝381 (FAB)

【０１１１】

【化３９】

【０１１２】融点；アモルファス分子式；C₂₄H₃₀N₂O₄・HCl NMR(CDCl₃)δ； 1.24〜2.12(9H,m), 2.88(2H,bd), 3.38 〜3.56(4H,m), 3.75(3H,s), 3.78(3H,s), 4.24(2H,s), 6.15(1H,bs), 7.20 〜7.30(6H,bs) MS；(M+1⁺)＝411 (FAB)

【０１１３】

【化４０】

【０１１４】融点；220.5〜221.8℃（分解）分子式；C₂₂H₂₄Cl₂N₂O₂・HCl NMR(CDCl₃)δ； 1.24〜2.20(9H,m), 2.95(2H,bd), 3.36 〜3.56(4H,m), 4.38(2H,s), 6.96(1H,bs), 7.29(6H,bs) MS；(M+1⁺)＝419 (FAB)

【０１１５】

【化４１】

【０１１６】融点；アモルファス分子式；C₂₁H₂₃Cl₂N₃O₂・2HCl NMR(CDCl₃)δ； 1.20〜1.12(9H,m), 2.78(2H,bd), 3.36 〜3.53(4H,m), 4.36(2H,s), 6.92(1H,d,J=2.3Hz), 7.08〜7.28(3H,m), 8.41(2H,d,J=8.5Hz) MS；(M+1⁺)＝420 (FAB)

【０１１７】

【化４２】

【０１１８】融点；231.1〜232.3℃（分解）分子式；C₂₂H₂₅N₃O₄・HCl NMR(CDCl₃)δ； 1.16〜2.09(9H,m), 2.84(2H,bd), 2.40 〜2.56(4H,m), 4.47(2H,s), 7.06(1H,d,J=9.3Hz), 7.23(5H,s), 7.97(1H,d,J=2.6Hz), 8.08(1H,dd, J=2.6Hz,9.3Hz) MS；(M+1⁺)＝396 (FAB)

【０１１９】

【化４３】

【０１２０】融点；225.3〜227.1℃（分解）分子式；C₂₂H₂₅ClN₂O₂・HCl NMR(CDCl₃)δ； 1.20〜2.08(9H,m), 2.83(2H,bd), 3.35 〜3.52(4H,m), 4.33(2H,s), 6.85(1H,d,J=9.0Hz), 7.04(1H,dd,J=2.8Hz,9.0Hz), 7.22(6H,bs) MS；(M+1⁺)＝385 (FAB)

【０１２１】

【化４４】

【０１２２】融点；アモルファス分子式；C₂₄H₃₀N₂O₄・HCl NMR(CDCl₃)δ； 1.16〜2.12(9H,m), 2.84(2H,bs), 3.36 〜3.52(4H,m), 3.81(6H,s), 4.31 (2H,s), 6.47(1H,d,J=1.8Hz), 7.22(6H,bs) MS；(M+1⁺)＝411 (FAB)

【０１２３】

【化４５】

【０１２４】融点；189.1 〜189.8℃ 分子式；C₂₁H₂₄N₄O₄・2HCl NMR(CDCl₃)δ； 1.21〜2.15(9H,m), 2.82(2H,bd), 3.42 〜3.62(4H,m), 4.56(2H,s), 7.06(1H,d,J=8.2Hz), 7.24(2H,d,J=6.2Hz), 8.03〜8.15(2H,m), 8.44 (2H,d,J=6.2Hz) MS；(M+1⁺)＝397 (FAB)

【０１２５】

【化４６】

【０１２６】融点；アモルファス分子式；C₂₂H₂₇N₃O₂・2HCl NMR(CDCl₃)δ； 1.16〜2.07(9H,m), 2.82(2H,bd), 3.32 〜3.48(4H,m), 3.92(2H,bs), 4.24(2H,s), 6.30(1H,d,J=2.3Hz), 6.46(1H,q,J=2.3Hz,8.7Hz), 6.72 (1H,d,J=8.7Hz), 7.22(5H,bs) MS；(M+1⁺)＝366 (FAB)

【０１２７】

【化４７】

【０１２８】融点；アモルファス分子式；C₂₄H₂₉N₃O₃・HCl NMR(CDCl₃)δ； 1.16〜2.12(9H,m), 2.14(3H,s), 2.84(2H,bd), 3.45(4H,bs), 4.33(2H, s), 6.78(1H,d,J=9.5Hz), 7.14〜7.28(6H,m), 7.63(1H,bs), 9.00(1H, s) MS；(M+1⁺)＝408 (FAB)

【０１２９】

【化４８】

【０１３０】融点；アモルファス分子式；C₂₃H₂₆N₂O₃・HCl NMR(CDCl₃)δ； 1.24〜2.12(9H,m), 2.40(3H,s), 2.86(2H,bd), 3.47(2H,s), 4.00(2H, bt), 7.00 〜7.44(7H,m), 7.76(1H,bs) MS；(M+1⁺)＝379 (FAB)

【０１３１】

【化４９】

【０１３２】融点；195.1〜195.8℃ 分子式；C₂₃H₂₆N₂O₄・HCl NMR(CDCl₃)δ； 1.34(3H,bs), 1.65(2H,bs), 1.74(2H,bs), 1.95(2H,bt), 2.87(2H,bd), 3.48(2H,s), 3.86(3H,s), 4.05(2H,dt,J=2.0Hz,7.2Hz),7.19(1H,d,J= 9.4Hz), 7.24(1H,q,J=3.0Hz,9.4Hz), 7.31(5H,bs), 7.45(1H,d,J=3.0 Hz) MS；(M+1⁺)＝395 (FAB)

【０１３３】

【化５０】

【０１３４】融点；199.5〜200.4℃ 分子式；C₂₂H₂₃FN₂O₃・HCl NMR(CDCl₃)δ； 1.34(3H,bs), 1.63 〜1.66(2H,m), 1.73〜1.77(2H,m), 1.95(2H,bt), 2.86(2H,bd), 3.48(2H,s), 4.04(2H,dt,J=4.0Hz,5.2Hz),7.23 〜7.28 (6H,m), 7.37〜7.42(1H,m), 7.71〜7.73(1H,m) MS；(M+1⁺)＝383 (FAB)

【０１３５】

【化５１】

【０１３６】融点；209.4〜210.6℃（分解）分子式；C₁₉H₂₃FN₂O₅・HCl NMR(CDCl₃)δ； 1.34〜1.41(3H,m), 1.60〜1.66(2H,bq), 1.73 〜1.76(2H,bd), 2.06 (2H,t,J=11.2Hz), 2.55(2H,d,J=4.4Hz), 2.98(2H,bd), 3.83〜3.86(2H, m), 3.94〜3.98(2H,m), 4.02〜4.06(2H,m), 4.99(1H,t,J=4.4Hz), 7.25 〜7.28(1H,m), 7.37〜7.42(1H,m), 7.72(1H,q,J=2.6Hz,7.2Hz) MS；(M+1⁺)＝379 (FAB)

【０１３７】

【化５２】

【０１３８】融点；210.5〜211.4℃（分解）分子式；C₂₂H₃₂N₂O₃・HCl NMR(CDCl₃)δ； 1.15〜1.20(2H,m), 1.25〜1.38(3H,m), 1.51〜1.60(6H,m), 1.72〜1.78 (4H,m), 1.93(2H,t,J=9.6Hz), 2.06(1H,m), 2.25(2H,dd,J=2.0Hz,7.2 Hz), 2.91(2H,bd), 3.45〜3.49(2H,m), 3.75(3H,s), 4.38(2H,s), 6.58 (1H,s), 6.76(1H,d,J=10.0Hz), 6.91(1H,d,J=10.0Hz) MS；(M+1⁺)＝373 (FAB)

【０１３９】

【化５３】

【０１４０】融点；206.5〜207.8℃ 分子式；C₂₃H₃₄N₂O₃・HCl NMR(CDCl₃)δ； 0.81〜0.89(2H,m), 1.09〜1.23(3H,m), 1.23〜1.35(2H,m), 1.46(1H, m), 1.54〜1.76(10H,m), 1.84(2H,bt), 2.08(2H,d,J=7.2Hz), 2.84(2H, bd), 3.49(2H,m), 3.76(3H,s), 4.41(2H,s), 6.60(1H,d,J=2.8Hz), 6.78(1H,dd,J=2.8Hz,8.8Hz), 6.92(1H,d,J=8.8Hz) MS；(M+1⁺)＝387 (FAB)

【０１４１】

【化５４】

【０１４２】融点；205.9〜207.2℃（分解）分子式；C₂₃H₃₂N₂O₄・HCl NMR(CDCl₃)δ； 0.84〜0.92(2H,m), 1.15〜1.25(3H,m), 1.36〜1.42(2H,m), 1.51(1H, m), 1.63〜1.78(10H,m), 3.93(2H,t,J=10.6Hz), 2.15(2H,d,J=7.2Hz), 2.91(2H,bd), 3.87(3H,s), 4.06(2H,m), 7.19(1H,d,J=8.8Hz), 7.25 (1H,dd,J=2.8Hz,8.8Hz), 7.45(1H,d,J=2.8Hz) MS；(M+1⁺)＝401 (FAB)

【０１４３】

【化５５】

【０１４４】融点；119.5〜120.8℃ 分子式；C₂₁H₂₆N₂O₄・C₄H₄O₄ NMR(CDCl₃)δ； 1.28〜1.33(3H,m), 1.58〜1.62(2H,m), 1.63〜1.75(2H,m), 1.93(2H, bt), 2.90(2H,bd), 3.37(2H,s), 3.50(2H,m), 3.78(3H,s), 4.41(2H, s), 6.38(1H,dd,J=0.8Hz,1.6Hz), 6.60(1H,d,J=2.8Hz), 6.79(1H,dd, J=2.8Hz,8.8Hz), 6.95(1H,d,J=8.8Hz), 7.32(1H,dd,J=0.8Hz,1.6Hz), 7.37(1H,t,J=1.6Hz) MS；(M+1⁺)＝371 (FAB)

【０１４５】

【化５６】

【０１４６】融点；155.3〜156.0℃ 分子式；C₂₁H₂₄N₂O₅・C₄H₄O₄ NMR(CDCl₃)δ； 1.30〜1.43(3H,m), 1.62〜1.68(2H,m), 1.76〜1.80(2H,m), 1.99(2H, bt), 2.89(2H,bd), 3.52(2H,s), 3.87(3H,s), 4.04(2H,m), 6.18(1H,d, J=3.2Hz), 6.31(1H,dd,J=3.2Hz,6.4Hz), 7.19(1H,d,J=8.8Hz), 7.20 〜 7.28(2H,m), 7.36〜7.37(1H,m), 7.45(1H,d,J=3.2Hz) MS；(M+1⁺)＝385 (FAB)

【０１４７】

【化５７】

【０１４８】融点；162.9〜163.6℃ 分子式；C₂₁H₂₄N₂O₅・C₄H₄O₄ NMR(CDCl₃)δ； 1.30〜1.38(3H,m), 1.62〜1.66(2H,m), 1.77〜1.79(2H,m), 1.94(2H, bt), 1.90(2H,bd), 3.37(2H,s), 3.87(3H,s), 4.05(2H,m), 6.38(1H, bs), 7.19(1H,d,J=9.2Hz), 7.24(1H,dd,J=2.8Hz,9.2Hz), 7.32(1H,bs), 7.37(1H,bs), 7.44(1H,d,J=2.8Hz) MS；(M+1⁺)＝385 (FAB)

【０１４９】

【化５８】

【０１５０】融点；113.3〜113.8℃ 分子式；C₂₁H₂₆N₂O₄・C₄H₄O₄ NMR(CDCl₃)δ； 1.31〜1.38(3H,m), 1.56〜1.62(2H,m), 1.73(2H,bd), 1.97(2H,t,J= 11.0Hz), 2.88(2H,bd), 3.48(2H,m), 3.51(2H,s), 3.77(3H,s), 4.40 (2H,s), 6.18(1H,d,J=3.2Hz), 6.30(1H,dd,J=2.0Hz,3.2Hz), 6.59(1H, d,J=2.8Hz), 6.79(1H,dd,J=2.8Hz,8.8Hz), 6.93(1H,d,J=8.8Hz), 7.36 (1H,d,J=2.0Hz) MS；(M+1⁺)＝371 (FAB)

【０１５１】

【化５９】

【０１５２】融点；178.5〜179.1℃ 分子式；C₂₁H₂₆N₂O₃S・C₄H₄O₄ NMR(CDCl₃)δ； 1.28〜1.38(3H,m), 1.57〜1.61(2H,m), 1.71〜1.73(2H,m), 1.98(2H, bt), 2.91(2H,bd), 3.48(2H,m), 3.70(2H,s), 3.76(3H,s), 4.39(2H, s), 6.59(1H,d,J=1.2Hz), 6.78(1H,dd,J=1.2Hz,8.8Hz), 6.88 〜6.94 (3H,m), 7.20(1H,d,J=4.8Hz) MS；M⁺＝386 (DI-EI)

【０１５３】

【化６０】

【０１５４】融点；188.3〜189.2℃ 分子式；C₂₁H₂₆N₂O₃S・C₄H₄O₄ NMR(CDCl₃)δ； 1.24〜1.36(3H,m), 1.61〜1.63(2H,m), 1.72〜1.74(2H,m), 1.92(2H, bt), 2.89(2H,bd), 3.48〜3.53(2H,m), 3.53(2H,s), 3.78(3H,s), 4.41 (2H,s), 6.60(1H,d,J=2.8Hz), 6.79(1H,dd,J=2.8Hz,8.8Hz), 6.96(1H, d,J=8.8Hz), 7.05(1H,dd,J=0.8Hz,5.0Hz), 7.11(1H,bs), 7.25〜7.27 (1H,bs) MS；M⁺＝386 (DI-EI)

【０１５５】

【化６１】

【０１５６】融点；アモルファス分子式；C₂₀H₂₈N₂O₅・HCl NMR(CDCl₃)δ； 1.26〜1.43(3H,m), 1.59〜1.67(2H,m), 1.74(2H,bd), 2.08(2H,t), 2.56(2H,d), 3.00(2H,d), 3.52(2H,t), 3.83〜3.90(2H,m), 3.86(3H, s), 3.92〜4.00(2H,m), 4.37(2H,s), 5.00(1H,dd), 6.63(2H,dd), 7.21 (1H,t) MS；(M+1⁺)＝377 (FAB)

【０１５７】

【化６２】

【０１５８】融点；194〜195℃ 分子式；C₂₃H₂₅N₂O₄F・HCl NMR(CDCl₃)δ； 1.30〜1.41(3H,m), 1.62〜1.70(2H,m), 1.76(2H,bd), 1.97(2H,t), 1.87(2H,d), 3.48(2H,s), 3.88(3H,s), 4.07(2H,dd), 6.92(1H,t), 7.03〜7.10(2H,m), 7.18〜7.29(3H,m), 7.46(1H,d) MS；(M+1⁺)＝413 (FAB)

【０１５９】

【化６３】

【０１６０】融点；229〜230℃ 分子式；C₂₃H₂₇N₂O₃F・HCl NMR(CDCl₃)δ； 1.22〜1.39(3H,m), 1.58〜1.65(2H,m), 1.72(2H,bd), 1.96(2H,t), 2.84(2H,d), 3.46(2H,s), 3.50(2H,t), 3.78(3H,s), 4.41(2H,s), 6.60 (1H,d), 6.79(1H,dd), 6.90 〜6.98(2H,m), 7.02〜7.10(2H,m), 7.20〜 7.30(1H,m) MS；(M+1⁺)＝399 (FAB)

【０１６１】

【化６４】

【０１６２】融点；100〜101℃ 分子式；C₂₀H₂₈N₂O₅ NMR(CDCl₃)δ； 1.30〜1.41(3H,m), 1.60(2H,dd), 1.72(2H,d), 2.06(2H,t), 2.56(2H, d), 2.98(2H,d), 3.49(2H,dd), 3.78(3H,s), 3.82 〜4.00(4H,m), 4.41 (2H,s), 5.00(1H,t), 6.60(1H,d), 6.79(1H,dd), 6.95(1H,d) MS；(M+1⁺)＝377 (FAB)

【０１６３】

【化６５】

【０１６４】融点；243〜244℃（分解）分子式；C₂₁H₂₄N₂O₂・HCl NMR(CDCl₃)δ； 1.24〜2.48(7H,m), 2.72〜3.02(2H,m), 3.32(2H,d), 3.48(2H,s), 4.42 (2H,s), 6.68〜7.40(9H,m) MS；M⁺＝336 (FD)

【０１６５】

【化６６】

【０１６６】融点；264〜265℃（分解）分子式；C₂₁H₂₃N₂O₂Br・HCl NMR(CDCl₃)δ； 1.24〜2.52(7H,m), 2.80〜3.10(2H,m), 3.31(2H,d), 3.64(2H,s), 4.38 (2H,s), 6.70〜7.40(8H,m) MS；M⁺+1＝416 (FD) M⁺-1＝414 (FD)

【０１６７】

【化６７】

【０１６８】融点；116〜117℃ 分子式；C₂₀H₂₁N₂O₂Br・HCl NMR(CDCl₃)δ； 1.58〜2.48(6H,m), 2.84〜3.18(2H,m), 3.51(2H,s), 4.04〜4.30(1H, m), 4.32(2H,s), 6.84(1H,d), 7.14〜7.40(7H,m) MS；M⁺+1＝402 (FD) M⁺-1＝400 (FD)

【０１６９】

【化６８】

【０１７０】融点；138.8〜139.2℃ 分子式；C₂₁H₂₈N₂O₅・C₄H₄O₄ NMR(CDCl₃)δ； 1.30〜1.60(7H,m), 1.61〜1.68(2H,m), 1.75〜1.79(2H,m), 1.82〜2.09 (2H,m), 1.94〜2.08(3H,m), 2.41〜2.52(2H,m), 2.99〜3.06(2H,m), 3.87(3H,s), 4.03〜4.08(2H,m), 7.19(1H,d,J=9.0Hz), 7.25(1H,dd, J=3.0Hz,9.0Hz), 7.45(1H,d,J=3.0Hz) MS；M⁺＝389 (FAB)

【０１７１】

【化６９】

【０１７２】融点；152.5〜152.8℃ 分子式；C₂₁H₃₀N₂O₄・C₄H₄O₄ NMR(CDCl₃)δ； 1.30〜2.10(13H,m), 2.18〜2.51(2H,m), 3.01(2H,bt), 3.49(2H,m), 3.70〜3.68(1H,m), 3.77(3H,s), 3.82〜3.88(1H,m), 4.01〜4.08(1H, m), 4.41(2H,s), 6.64〜6.84(2H,m), 6.94〜6.96(1H,m) MS；M⁺＝375 (FAB)

【０１７３】

【化７０】

【０１７４】融点；171.8〜172.2℃ 分子式；C₂₂H₂₈N₂O₄・C₄H₄O₄ NMR(CDCl₃)δ； 1.31〜1.38(3H,m), 1.58〜1.65(4H,m), 1.86〜2.00(2H,m), 2.01(3H, s), 2.88(2H,bd), 3.46(2H,s), 3.50(2H,bt), 3.78(3H,s), 4.40(2H, s), 6.60(1H,d,J=2.8Hz), 6.72(1H,d,J=1.4Hz), 6.79(1H,dd,J=2.8Hz, 9.0Hz), 6.95(1H,d,J=9.0Hz), 7.28(1H,d,J=1.4Hz) MS；M⁺＝385 (FAB)

【０１７５】

【化７１】

【０１７６】融点；190.2〜190.8℃ 分子式；C₂₁H₂₄N₂O₄S・C₄H₄O₄ NMR(CDCl₃)δ； 1.32〜1.38(3H,m), 1.62〜1.66(2H,m), 1.75〜1.79(2H,m), 1.99(2H, bt), 2.92(2H,bd), 3.71(2H,s), 3.87(3H,s), 4.02〜4.05(2H,m), 6.88 〜6.90(1H,m), 7.18〜7.26(4H,m), 7.43〜7.46(1H,m) MS；M⁺＝401 (FAB)

【０１７７】

【化７２】

【０１７８】融点；197.2〜198.0℃ 分子式；C₂₁H₂₄N₂O₄S・C₄H₄O₄ NMR(CDCl₃)δ； 1.33〜1.38(3H,m), 1.62〜1.67(2H,m), 1.75〜1.78(2H,m), 1.95(2H, bt), 2.89(2H,bd), 3.52(2H,s), 3.87(3H,s), 4.04〜4.07(2H,m), 7.05 (1H,d,J=4.8Hz), 7.10(1H,bs), 7.19(1H,d,J=8.8Hz), 7.23〜7.27(2H, m), 7.45(1H,d,J=2.8Hz) MS；M⁺＝401 (FAB) 実施例４６｛（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）−５−アミノペンチ
ル｝−６−メトキシ−２Ｈ−3,4 −ジヒドロ−1,3 −ベ
ンツオキサジン−２−オン・フマル酸塩

【０１７９】

【化７３】

【０１８０】Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−1,5 −ジアミ
ノペンタン1.62ｇにメタノール10mlを加えて溶かし、室
温で攪拌した。ここに５−メトキシサリチルアルデヒド
0.98mlを加え、そのまま20分間攪拌した。氷冷して水素
化ホウ素ナトリウムを少量ずつ反応液が淡黄色となるま
で加えた。さらに室温で30分間攪拌し、溶媒を溜去し
た。飽和重曹水溶液と酢酸エチルを加え、よく攪拌した
後に有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、合
わせて飽和食塩水で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、溶媒を溜去した。ここにテトラヒドロフラン30mlを
加えて溶かし、さらにＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾー
ル1.91ｇを加えた後、加熱下３時間還流させた。溶媒を
溜去後、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、無色油状物1.44ｇを得た。これをメ
タノールに溶かし、フマル酸0.45ｇをメタノールに溶か
して加えた。溶媒を溜去し、無色の非晶質として標記化
合物1.89ｇを得た。

【０１８１】融点；アモルファス分子式；C₂₂H₂₈N₂O₃・C₄H₄O₄ NMR(CDCl₃)δ； 1.33〜1.41(2H,m), 1.52〜1.70(4H,m), 2.18(3H,s), 2.36(2H,t,J=7.4 Hz), 3.45(2H,t,J=7.6Hz), 3.47(2H,s), 3.78(3H,s), 4.41(2H,s), 6.59(1H,d,J=2.8Hz), 6.80(1H,dd,J=2.8Hz,8.8Hz), 6.96(1H,d,J=8.8 Hz), 7.21〜7.30(5H,m) MS；M⁺＝369 (FAB) 実施例４７｛（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）−５−アミノペンチ
ル｝−６−メトキシ−２Ｈ−3,4 −ジヒドロ−1,3 −ベ
ンツオキサジン−2,4 −ジオン・フマル酸塩

【０１８２】

【化７４】

【０１８３】２−メトキシメトキシ−５−メトキシ安息
香酸1.57ｇにテトラヒドロフラン10mlを加えて溶かし、
さらにＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール1.91ｇを加
え、室温で15分間攪拌した。ここにＮ−ベンジル−Ｎ−
メチル−1,5 −ジアミノペンタン1.43ｇをテトラヒドロ
フラン５mlに溶かして加え、さらに13時間攪拌した。溶
媒を溜去し、氷冷して５Ｎ塩酸 8.3mlとメタノール５ml
を加え室温で４時間半攪拌した。メタノールを減圧溜去
した後氷冷し、重曹を加えてpH＝８とし、酢酸エチルで
２回抽出した。飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで
乾燥させ、溶媒を溜去した。ここにテトラヒドロフラン
30mlを加えて溶かし、さらにＮ，Ｎ−カルボニルジイミ
ダゾール2.24ｇを加えた後、加熱下16時間還流させた。
溶媒を溜去後、得られた油状物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し、無色油状物2.16ｇを得た。こ
れをメタノールに溶かし、フマル酸0.66ｇをメタノール
に溶かして加えた。溶媒を溜去し、無色の非晶質として
標記化合物2.82ｇを得た。

【０１８４】融点；アモルファス分子式；C₂₂H₂₆N₂O₄・C₄H₄O₄ NMR(CDCl₃)δ； 1.40(2H,broad quintet), 1.57(2H,broad quintet), 1.72(2H,broad quintet), 2.17(3H,s), 2.37(2H,t,J=7.2Hz), 3.47(2H,s), 3.87(3H, s), 4.03(2H,t,J=7.6Hz), 7.18〜7.44(8H,m) MS；M⁺＝383 (FAB) 実施例４８〜５２実施例４６〜４７の方法に準じて、次に記載する化合物
を得た。

【０１８５】

【化７５】

【０１８６】融点；アモルファス分子式；C₁₈H₂₆N₂O₅・C₄H₄O₄ NMR(CDCl₃)δ； 1.49〜1.74(4H,m), 2.32(3H,s), 2.48(2H,t,J=7.2Hz), 2.57(2H,d,J= 4.5Hz), 3.48(2H,t,J=7.6Hz), 3.78(3H,s), 3.81〜3.84(2H,m), 3.86〜 3.89(2H,m), 4.43(2H,s), 4.95(1H,t,J=4.5Hz), 6.59(1H,d,J=3.2Hz), 6.79(1H,dd,J=3.2Hz,8.8Hz), 6.96(1H,d,J=8.8Hz) MS；M⁺＝351 (FAB)

【０１８７】

【化７６】

【０１８８】融点；アモルファス分子式；C₂₁H₂₆N₂O₂・C₄H₄O₄ NMR(CDCl₃)δ； 1.03(3H,t,J=7.2Hz), 1.51(2H,quintet,J=7.6Hz), 1.66(2H,quintet, J=7.6Hz), 2.46(2H,t,J=7.2Hz), 2.50(2H,q,J=7.5Hz), 3.42(2H,t, J=7.6Hz), 3.54(2H,s), 4.39(2H,s), 6.99〜7.11(4H,m), 7.19〜7.32 (5H,m) MS；M⁺＝339 (FAB)

【０１８９】

【化７７】

【０１９０】融点；アモルファス分子式；C₂₁H₂₆N₂O₅・C₄H₄O₄ NMR(CDCl₃)δ； 1.06(3H,t,J=7.2Hz), 1.37(2H,quintet,J=7.2Hz), 1.45〜1.58(2H,m), １.72(2H,quintet,J=7.5Hz), 2.43(2H,t,J=7.6Hz), 2.51(2H,q,J=7.2 Hz), 3.64(2H,s), 2.87(3H,s), 4.03(2H,t,J=7.5Hz), 6.15(1H,d,J=3.0 Hz), 6.30(1H,dd,J=3.2Hz,2.0Hz), 7.20(1H,d,J=8.8Hz), 7.25(1H,dd,J =3.0Hz,8.8Hz), 7.34〜7.36(1H,m), 7.46(1H,d,J=3.2Hz) MS；M⁺＝387 (FAB)

【０１９１】

【化７８】

【０１９２】融点；アモルファス分子式；C₂₁H₂₇ClN₂O₂S・C₄H₄O₄ NMR(CDCl₃)δ； 1.05(3H,t,J=7.1Hz), 1.33〜1.38(4H,m), 1.45〜1.53(2H,m), 1.62〜 1.70(2H,m), 2.43(2H,t,J=7.4Hz), 2.53(2H,q,J=7.1Hz), 3.45(2H,t,J= 7.6Hz), 3.79(2H,s), 4.42(2H,s), 6.80〜6.90(3H,m), 7.07〜7.10(1H, m), 7.18〜7.24(2H,m) MS；M⁺＝407 (FAB)

【０１９３】

【化７９】

【０１９４】融点；アモルファス分子式；C₂₀H₂₄ClN₃O₃・C₄H₄O₄ NMR(CDCl₃)δ； 1.05(3H,t,J=7.2Hz), 1.39(2H,broad quintet), 1.56(2H,broad quintet), 1.72(2H,broad quintet), 2.44(2H,t,J=7.2Hz), 2.51(2H,q, J=7.2Hz), 3.64(2H,s), 4.06(2H,t,J=7.6Hz), 6.15(1H,d,J=3.4Hz), 6.29(1H,dd,J=2.0Hz,3.4Hz), 7.05(1H,d,J=8.8Hz), 7.35(1H,dd,J=0.8 Hz,2.0Hz), 7.54(1H,dd,J=2.4Hz,8.8Hz), 8.10(1H,d,J=2.4Hz) MS；M⁺＝390 (FAB)

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｄ 413/12 Ｃ０７Ｄ 413/12 413/14 413/14 (72)発明者長戸哲茨城県つくば市春日４−10−20 セジュール春日201 (72)発明者佐々木淳茨城県つくば市春日４−19−13 エーザイ紫山寮307 (72)発明者山西嘉晴茨城県竜ケ崎市松葉３−２−４ (72)発明者小倉博雄茨城県土浦市大字永国1115−６ (72)発明者小笹貴史茨城県つくば市吾妻４−14−５ヴィラ・エスポワール206 (72)発明者打越久美茨城県土浦市港町１−１−11 (72)発明者山津清實愛知県一宮市新生４−４−７サンシャインマンション203 (56)参考文献特開昭57−59889（ＪＰ，Ａ) 特開昭56−125385（ＪＰ，Ａ) ＣＨＥＭ．ＰＨＡＲＭ．ＢＵＬＬ．, ＶＯＬ．33，ＮＯ．３（1985），Ｐ. 1104−1115 (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】〔式中、R¹は、式【化２】（式中、U は独立して水素原子、低級アルキル基、低級
アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、アシルアミノ
基又はニトロ基を意味する。 qは１〜４の整数を意味す
る。) で表される無置換若しくは置換基を有する２Ｈ−
3,4 −ジヒドロ−1,3 −ベンツオキサジン−２−オンか
ら誘導される基、又は式【化３】（式中、U 及びq は前記の意味を有する。）で表される
無置換若しくは置換基を有する２Ｈ−3,4 −ジヒドロ−
1,3 −ベンツオキサジン−2,4 −ジオンから誘導される
基を意味する。【化４】（式中、R²はアリール基が置換基を有していてもよいア
リール基、シクロアルキル基又は複素環基を意味する。
mは１〜６の整数を意味する。）で示される基、【化５】（式中、R³は水素原子又は低級アルキル基を意味する。
R⁴はアリール基が置換基を有していてもよいアリール
基、シクロアルキル基又は複素環基を意味する。 pは１
〜６の整数を意味する。）で示される基を意味する。n
は０又は１〜10の整数を意味する。但し、R¹が式【化６】で表される基でかつ nが０である場合を除く。〕で表さ
れる環状アミド誘導体又はその薬理学的に許容できる
塩。
【請求項２】【化７】（式中、R²はアリール基が置換基を有していてもよいア
リール基、シクロアルキル基又は複素環基を意味する。
mは１〜６の整数を意味する。）で示される基である請
求項１記載の環状アミド誘導体又はその薬理学的に許容
できる塩。
【請求項３】【化８】（式中、R³は水素原子又は低級アルキル基を意味する。
R⁴はアリール基が置換基を有していてもよいアリール
基、シクロアルキル基又は複素環基を意味する。 pは１
〜６の整数を意味する。）で示される基である請求項１
記載の環状アミド誘導体又はその薬理学的に許容できる
塩。
【請求項４】 R²が置換基を有していてもよいアリール
基である請求項２記載の環状アミド誘導体又はその薬理
学的に許容できる塩。
【請求項５】 R²がシクロアルキル基である請求項２記
載の環状アミド誘導体又はその薬理学的に許容できる
塩。
【請求項６】 R²が複素環基である請求項２記載の環状
アミド誘導体又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項７】 R³が低級アルキル基である請求項３記載
の環状アミド誘導体又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項８】 R⁴が置換基を有していてもよいアリール
基である請求項３記載の環状アミド誘導体又はその薬理
学的に許容できる塩。
【請求項９】 R⁴がシクロアルキル基である請求項３記
載の環状アミド誘導体又はその薬理学的に許容できる
塩。
【請求項１０】 R⁴が複素環基である請求項３記載の環
状アミド誘導体又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１１】 R¹が無置換若しくは置換基を有する２
Ｈ−3,4 −ジヒドロ−1,3 −ベンツオキサジン−２−オ
ンから誘導される基である請求項１ないし１０のいずれ
か１項記載の環状アミド誘導体又はその薬理学的に許容
できる塩。
【請求項１２】 R¹が無置換若しくは置換基を有する２
Ｈ−3,4 −ジヒドロ−1,3 −ベンツオキサジン−2,4 −
ジオンから誘導される基である請求項１ないし１０のい
ずれか１項記載の環状アミド誘導体又はその薬理学的に
許容できる塩。
【請求項１３】置換基が、低級アルキル基又は低級ア
ルコキシ基である請求項１１又は１２記載の環状アミド
誘導体又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１４】置換基が、低級アルコキシ基である請
求項１１又は１２記載の環状アミド誘導体又はその薬理
学的に許容できる塩。
【請求項１５】低級アルコキシ基がメトキシ基である
請求項１３又は１４記載の環状アミド誘導体又はその薬
理学的に許容できる塩。
【請求項１６】 R², R⁴が置換されてもよいフェニル基
又はピリジル基である請求項１１ないし１５のいずれか
１項記載の環状アミド誘導体又はその薬理学的に許容で
きる塩。
【請求項１７】 R², R⁴がシクロアルキル基である請求
項１１ないし１５のいずれか１項記載の環状アミド誘導
体又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１８】 R², R⁴が 1,3−ジオキサン−２−イル
基である請求項１１ないし１５のいずれか１項記載の環
状アミド誘導体又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１９】 nが１〜２であり、【化９】（式中、 m, R²は前記の意味を有する。）で示される基
である請求項１記載の環状アミド誘導体又はその薬理学
的に許容できる塩。
【請求項２０】 mが１〜２の整数であり、R²がフェニ
ル基、ピリジル基、シクロペンチル基又は 1,3−ジオキ
サン−２−イル基である請求項１９記載の環状アミド誘
導体又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項２１】２Ｈ−3,4 −ジヒドロ−1,3 −ベンツ
オキサジン−２−オンから誘導される基又は２Ｈ−3,4
−ジヒドロ−1,3 −ベンツオキサジン−2,4−ジオンか
ら誘導される基が有する置換基がメトキシ基である請求
項１９又は２０記載の環状アミド誘導体又はその薬理学
的に許容できる塩。
【請求項２２】化合物が３−〔２−（１−ベンジル−
４−ピペリジル）エチル〕−５−メトキシ−２Ｈ−3,4
−ジヒドロ−1,3 −ベンツオキサジン−２−オン、３−
〔２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エチル〕−６
−メトキシ−２Ｈ−3,4 −ジヒドロ−1,3 −ベンツオキ
サジン−２−オン、３−〔２−（１−ベンジル−４−ピ
ペリジル）エチル〕−２Ｈ−3,4 −ジヒドロ−1,3 −ベ
ンツオキサジン−２−オン、３−〔２−（１−ベンジル
−４−ピペリジル）プロピル〕−２Ｈ−3,4 −ジヒドロ
−1,3 −ベンツオキサジン−２−オン、３−〔２−（１
−ベンジル−４−ピペリジル）エチル〕−７−メトキシ
−２Ｈ−3,4 −ジヒドロ−1,3 −ベンツオキサジン−２
−オン、３−〔２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）
エチル〕−８−メトキシ−２Ｈ−3,4 −ジヒドロ−1,3
−ベンツオキサジン−２−オン、３−〔２−（１−ベン
ジル−４−ピペリジル）エチル〕−５，７−ジメトキシ
−２Ｈ−3,4 −ジヒドロ−1,3 −ベンツオキサジン−２
−オン、３−〔２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）
エチル〕−６，８−ジクロロ−２Ｈ−3,4 −ジヒドロ−
1,3 −ベンツオキサジン−２−オン、３−〔２−（１−
ベンジル−４−ピペリジル）エチル〕−６−ニトロ−２
Ｈ−3,4 −ジヒドロ−1,3 −ベンツオキサジン−２−オ
ン、３−〔２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エチ
ル〕−６−クロロ−２Ｈ−3,4 −ジヒドロ−1,3 −ベン
ツオキサジン−２−オン、３−〔２−（１−ベンジル−
４−ピペリジル）エチル〕−６−ニトロ−７−メトキシ
−２Ｈ−3,4 −ジヒドロ−1,3 −ベンツオキサジン−２
−オン、３−〔２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）
エチル〕−６−アミノ−２Ｈ−3,4 −ジヒドロ−1,3 −
ベンツオキサジン−２−オン、３−〔２−（１−ベンジ
ル−４−ピペリジル）エチル〕−６−アセタミド−２Ｈ
−3,4 −ジヒドロ−1,3 −ベンツオキサジン−２−オン
又は３−｛２−〔１−（３−フルオロベンジル）−４−
ピペリジル〕エチル｝−６−メトキシ−２Ｈ−3,4 −ジ
ヒドロ−1,3 −ベンツオキサジン−２−オンである請求
項１記載の環状アミド誘導体又はその薬理学的に許容で
きる塩。
【請求項２３】化合物が３−｛２−〔１−（４−ピリ
ジルメチル）−４−ピペリジル〕エチル｝−６−メトキ
シ−２Ｈ−3,4 −ジヒドロ−1,3 −ベンツオキサジン−
２−オン、３−｛２−〔１−（４−ピリジルメチル）−
４−ピペリジル〕エチル｝−６，８−ジクロロ−２Ｈ−
3,4 −ジヒドロ−1,3 −ベンツオキサジン−２−オン又
は３−｛２−〔１−（４−ピリジルメチル）−４−ピペ
リジル〕エチル｝−６−ニトロ−２Ｈ−3,4 −ジヒドロ
−1,3 −ベンツオキサジン−２−オン、３−｛２−〔１
−(1,3−ジオキソラン−２−イルメチル）−４−ピペリ
ジン〕エチル｝−６−メトキシ−２Ｈ−3,4 −ジヒドロ
−1,3 −ベンツオキサジン−２−オン、３−｛２−〔１
−(1,3−ジオキソラン−２−イルメチル）−４−ピペリ
ジン〕エチル｝−５−メトキシ−２Ｈ−3,4 −ジヒドロ
−1,3 −ベンツオキサジン−２−オン、３−〔２−（２
−フラニルメチル）−４−ピペリジル）エチル〕−６−
メトキシ−２Ｈ−3,4 −ジヒドロ−1,3 −ベンツオキサ
ジン−２−オン、３−〔２−（３−フラニルメチル）−
４−ピペリジル）エチル〕−６−メトキシ−２Ｈ−3,4
−ジヒドロ−1,3 −ベンツオキサジン−２−オン、３−
〔２−（２−チオニルメチル）−４−ピペリジル）エチ
ル〕−６−メトキシ−２Ｈ−3,4 −ジヒドロ−1,3 −ベ
ンツオキサジン−２−オン又は３−〔２−（３−チオニ
ルメチル）−４−ピペリジル）エチル〕−６−メトキシ
−２Ｈ−3,4 −ジヒドロ−1,3 −ベンツオキサジン−２
−オンである請求項１記載の環状アミド誘導体又はその
薬理学的に許容できる塩。
【請求項２４】化合物が３−〔２−〔シクロペンチル
メチル−４−ピペリジン〕エチル｝−６−メトキシ−２
Ｈ−3,4 −ジヒドロ−1,3 −ベンツオキサジン−２−オ
ン又は３−〔２−〔シクロヘキシルメチル−４−ピペリ
ジン〕エチル｝−６−メトキシ−２Ｈ−3,4 −ジヒドロ
−1,3 −ベンツオキサジン−２−オンである請求項１記
載の環状アミド誘導体又はその薬理学的に許容できる
塩。
【請求項２５】化合物が３−〔２−（１−ベンジル−
４−ピペリジル）エチル〕−６−メトキシ−２Ｈ−3,4
−ジヒドロ−1,3 −ベンツオキサジン−2,4−ジオン、
３−〔２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エチル〕
−２Ｈ−3,4−ジヒドロ−1,3 −ベンツオキサジン−2,4
−ジオン、３−〔２−（１−ベンジル−４−ピペリジ
ル）エチル〕−６−メチル−２Ｈ−3,4 −ジヒドロ−1,
3 −ベンツオキサジン−2,4 −ジオン、３−〔２−（１
−ベンジル−４−ピペリジル）エチル〕−６−フルオロ
−２Ｈ−3,4 −ジヒドロ−1,3 −ベンツオキサジン−2,
4 −ジオン又は３−｛２−〔１−（３−フルオロベンジ
ル）−４−ピペリジル〕エチル｝−６−メトキシ−２Ｈ
−3,4 −ジヒドロ−1,3 −ベンツオキサジン−2,4 −ジ
オンである請求項１記載の環状アミド誘導体又はその薬
理学的に許容できる塩。
【請求項２６】化合物が３−〔２−（シクロペンチル
メチル−４−ピペリジル）エチル〕−６−メトキシ−２
Ｈ−3,4 −ジヒドロ−1,3 −ベンツオキサジン−2,4 −
ジオン又は３−〔２−（シクロヘキシルメチル−４−ピ
ペリジル）エチル〕−６−メトキシ−２Ｈ−3,4 −ジヒ
ドロ−1,3 −ベンツオキサジン−2,4−ジオンである請
求項１記載の環状アミド誘導体又はその薬理学的に許容
できる塩。
【請求項２７】化合物が３−｛２−〔１−(1,3−ジオ
キソラン−２−イルメチル）−４−ピペリジル）エチ
ル｝−６−メトキシ−２Ｈ−3,4 −ジヒドロ−1,3 −ベ
ンツオキサジン−2,4 −ジオン、３−｛２−〔１−(1,3
−ジオキソラン−２−イルメチル）−４−ピペリジル）
エチル｝−６−フルオロ−２Ｈ−3,4 −ジヒドロ−1,3
−ベンツオキサジン−2,4 −ジオン、３−〔２−（２−
フリルメチル）−４−ピペリジル）エチル〕−６−メト
キシ−２Ｈ−3,4 −ジヒドロ−1,3 −ベンツオキサジン
−2,4 −ジオン又は３−〔２−（３−フリルメチル）−
４−ピペリジル）エチル〕−６−メトキシ−２Ｈ−3,4
−ジヒドロ−1,3 −ベンツオキサジン−2,4 −ジオンで
ある請求項１記載の環状アミド誘導体又はその薬理学的
に許容できる塩。
【請求項２８】請求項１記載の環状アミド誘導体又は
その薬理学的に許容できる塩を有効成分とするアセチル
コリンエステラーゼ阻害剤。
【請求項２９】請求項１記載の環状アミド誘導体又は
その薬理学的に許容できる塩を有効成分とするアセチル
コリンエステラーゼ阻害作用が有効な疾患の予防・治療
剤。
【請求項３０】請求項１記載の環状アミド誘導体又は
その薬理学的に許容できる塩を有効成分とする老年性痴
呆症予防・治療剤。