CN1057262A

CN1057262A - 环酰胺衍生物

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Publication number: CN1057262A
Application number: CN91104087A
Authority: CN
Inventors: 杉本八郎; 世永雅弘; 饭村洋一; 佐佐木淳; 小仓博雄; 打越久美; 部则夫; 长户哲; 山西嘉晴; 小笹贵史; 山津清实
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date: 1990-06-15
Filing date: 1991-06-15
Publication date: 1991-12-25
Anticipated expiration: 2006-06-15
Also published as: CA2175502A1; EP0677516A1; PT97993A; AU680704B2; US5504088A; DK0468187T3; ATE164156T1; EP0468187B1; ATE170517T1; US5292735A; HU216188B; ZA914423B; DK0677516T3; EP0742216A3; HU911986D0; US5919778A; HUT61742A; EP0468187A3; NO180540C; JP2807577B2

Abstract

本发明涉及下式(I)的环酰胺衍生物或其盐

R1-(CH₂)_n-Z

该环酰化合物是预防和治疗由于脑髓中胆碱功能的衰退而引起的疾病的有效药物。

Description

本发明涉及具有极好药效的诸如啶化合物之类的新型环酰胺衍生物。

随着老年人口的迅速增加，急需解决像早老性痴呆（Alzheimer′s aisease）之类的老年性痴呆的医治方法。

虽然人们尝试了各种用药物医治老年性痴呆的方法，但至今没有研制出对这类疾病基本有效的药物。

为了研制治疗这类疾病的药剂正在进行各种试验。特别是已有人提出研制乙酰胆碱前体和乙酰胆碱酯酶抑制剂，这是因为早老性痴呆伴随有大脑胆碱功能的减退，目前这些药剂正在进行实际试验，抗胆碱酯酶抑制剂的典型例子包括毒扁豆碱和四氢氨基吖啶红。然而，它们的缺点是其效力不够且有不利的反应发生。因此目前没有明确的治疗剂。

在这种情况下，为了研制高度安全和长效的药物，本发明人长期来对各种化合物进行了深入细致的研究。结果发现利用下面给出的通式（Ⅰ）的衍生物可达到这一目的。

特别是，用下面的式（Ⅰ）表示本发明化合物具有如下特征：它们具有高效、高选择性的抗乙酰胆碱酯酶活性，从而能提高脑髓中乙酰胆碱的量;它们对于治疗记忆力衰退也很有效;效药持续时间比常用于本领域的毒扁豆碱长且更为安全。因此本发明是非常有价值的。

本发明的化合物是根据乙酰胆碱酯酶的抑制作用而发现的，因此它们对于治疗和预防各种由于大脑胆碱机能的不足（即作为体内神经传送体的乙酰胆碱的缺乏）而引起的疾病是有效的。

这类疾病的典型例子包括以Alzheimer老年性精神障碍（Preshyophrenia）为代表的智力衰退。它们包括

延顿氏舞蹈病（Huntington′s chorea）皮克氏病（Puk′s disease）和迟发性运动障碍。

因此，本发明的目的是提供可用作药物的且对治疗和预防大脑神经疾病特别有效的新型

啶衍生物，提供制备这些新型啶衍生物的方法并提供含有该

啶衍生物作为活性组分的药品。

本发明提供式（Ⅰ）的环酰胺衍生物或其可用作药物的盐。

式中Rl由取代或未取代的环酰胺衍生的基团，;

n是0或1～10的整数;Z是

R2是芳基，被取代的芳基，环烷基或杂环基;m是1～6的整数;R3是氢或低级烷基;R4是芳基或被取代的芳基，环烷基或杂环基;P是1～6的整数，如果环酰胺是喹啉酮或喹唑啉二酮，则R2和R4既就不是芳基也不是被取代的芳基。

当Z为（1）时，最好R2选自苯基、吡啶基、环戊基和1，3-二噁烷-2-基;n是1或2;m是1或2，用于衍生R1的环酰胺化合物选自：2H-3，4-二氢-1，3-苯并噁嗪-2-酮，2H-3，4-二氢-1，3-苯并噁嗪-2，4-二酮，1，2，3，4-四氢-喹唑啉-2，4-二酮，1，2，3，4-四氢-喹唑啉-2-酮，1，2，3，4-四氢-吡啶并（3，2-d）嘧啶-2，4-二酮，1，2，3，4-四氢蝶啶-2，4-二酮和1，2，3，4-四氢-吡啶并（3，2-d）嘧啶-2-酮，R1最好用一个低级烷基或低级烷氧基取代。

当Z为（2）时，R3最好是低级烷基，R4最好选自苯基，吡啶基、环戊基和1，3-二噁烷-2-基。

在式（Ⅰ）中，下列化合物是最合适的：

3-（2-（1-苄基-4-

啶基）乙基）-5-甲氧基-2H-3，4-二氢-1，3-苯并噁啶-2-酮，

3-（2-（1-吡啶基甲基）-4- 啶基）乙基）-2H-3，4-二氢-1，3-苯并噁啶-2-酮，

3-（2-（1-（1，3-二氧戊环-2-基-甲基）-4- 啶）乙基）-6-甲氧基-2H-3，4-二氢-1，3-苯并噁啶-2-酮，

3-（2-（环戊基甲基-4-

啶）乙基）-2H-3，4-二氢-1，3-苯并噁啶-2，4-二酮，

3-（2-（1-（1，3-二氧戊环-2-基-甲基）-4- 啶基）乙基）-2H-3，4-二氢-1，3-苯并噁啶-2，4-二酮，

3-（2-（1-（1，3-二氧戊环-2-基-甲基-2-甲基）-4- 啶基）乙基）-5-甲氧基-1，2，3，4-四氢-喹唑啉-2，4-二酮，

3-（2-（1-苄基）-4-

啶基）乙基）-6-甲氧基-2H-3，4-二氢-1，3-苯并噁嗪-2-酮，

3-（2-（1-苄基-4-

啶基）乙基）-6-甲氧基-2H-3，4-二氢-1，3-苯并噁嗪-2，4-二酮、

本发明涉及式（Ⅰ）的环酰胺化合物的药物应用，因此提供一种药用组合物，该组合物含有药理有效量的上述环酰胺衍生物和可用于药物的载体，并提供一种通过给病人服用药理有效量的上述衍生物以治疗和预防由于大脑胆碱机能不足而引起的疾病的方法。

式（Ⅰ）化合物包括下式（Ⅰ′）所谓

啶衍生物或其可用作药物的盐：

式中R¹是由取代或未取代环酰胺化合物衍生的一价或二价基团，

X是

（其中n是1～6的整数）或

（其中p是1～5的整数g为0或1），

R²是-（CH₂）m-A（其中m是1～6的整数;A是芳基（可以是取代的）、环烷基、吡啶基、1，3-二氧戊环-2-基、呋喃基、噻吩基或四氢呋喃基），其条件是：在R¹的定义中，取代或未取代的环酰胺化合物是喹唑啉酮或喹唑啉二酮时，R²的定义（CH₂）_m-A中的A不能是芳基，和

符号代表单键或双键。

由本发明的式（1）化合物的定义中的环酰胺化合物衍生的一价基团包括：1，2，3，4-四氢喹唑啉-2-酮，1，2，3，4-四氢喹唑啉-2，4-二酮，2H-2，4-二氢-1，3-苯并噁嗪-2-酮，2H-3，4-二氢-1，3-苯并噁嗪-2，4-二酮，4-苄基吡咯烷-2-酮，4-苯甲酰基吡咯烷-2-酮，1，2，3，4-四氢蝶啶-2-酮，1，2，3，4-四氢蝶啶-2，4-二酮，1，2，3，4-四氢吡啶并〔3，2-d〕嘧啶-2-酮，1，2，3，4-四氢吡啶并〔3，2-d〕嘧啶-2，4-二酮，8H-4，5，6，7-四氢氮杂

并〔2，3-b〕噻吩-7-酮，10-甲基-1H-2，3，4，5-四氢氮杂并〔2，3-b〕吲哚-2-酮，1-亚甲基-3-氧代异二氢吲哚，7-亚甲基吡咯烷并〔3，4-b〕吡嗪-5-酮，4H-1，3-二甲基吡唑并〔5，4-c〕〔2〕苯并氮杂

-9-酮，7-羟基-7-甲基吡咯烷并〔3，4-b〕吡嗪-5-酮，2H-3，4-二氢吡啶并〔2，3-e〕-m-噁嗪-2-酮，2H-3，4-二氢吡啶并〔2，3-e〕-m-噁嗪-2-硫酮，5H-6，7，8，9-四氢〔3，2-b〕氮杂

-6-酮，9H-5，6，7，8-四氢〔2，3-b〕氮杂

-8-酮和2-苯并噁唑啉酮，但不限于上面所列举的，任何一种在结构式中含有酰胺基的化合物都可使用。

环酰胺是指自单环或缩合杂环化合物衍生的。优选的缩合杂环包括苯、噻吩、吲哚、吡嗪或吡唑环缩合的杂环。苯环可被下列基团取代：1或2个卤原子，最好是氟、氯或溴，有1～6个碳原子的1～3个低级烷氧基，最好是甲氧基;有1～6个碳原子的低级烷基，或氨基;乙酰氨基或硝基。

上面定义中的术语“低级烷基”包括有1～6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。其中优选的是甲基、乙基、丙基和异丙基，最好是甲基和乙基。

术语“低级烷氧基”指由上述低级烷基衍生的含有1～6个碳原子的低级烷氧基。其中，最好的低级烷氧基包括甲氧基、乙氧基和正丙氧基。

由环酰胺化合物衍生的优选基团例子包括下列化合物：

基团u是各自独立的氢、低级烷基、低级烷氧基，卤素、酰基、氨基或硝基，l是1～4的整数，K是1或2，结构式（j）和（k）的最右部分有一个7原子环而在结构式（n）中，有该7原子环在中间。

在本发明中，当Z为（1）时，n宜为0或1～6的整数，n较好的是1或2，最好是2，当Z是（2）时，n宜为3～7的整数，较好的是4～6，最好是5。

对于R1来说，从（a）到（s）中，以（a），（b），（c），（d），（g），（h）和（i）较好，以（a）、（b）和（d）为最佳。

R1在环上可以有一个取代基，宜为低级烷基（如甲基）或低级烷氧基（如甲氧基）。对于（a）、（b）和（d）的R1来说在苯环上最好含甲氧基取代基。

优选的R1实施例包括吡啶基（如2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基），呋喃基（如2-呋喃基和3-呋喃基），噻吩基（如2-噻吩基和3-噻吩基），pyridinyl基和饱和杂单环（如四氢呋喃基和1，3-二氧戊环-2-基）。吡啶基和1，3-二氧戊环-2-基是最佳的。

优选的R2和R4包括环烷基如环丙基，环丁基、环戊基、环己基和环庚基;芳基如苯基和萘基;含有一个氮原子或1个或2个氧原子的3～7原子杂环基，既可为单环也可为缩合环，既可为饱和也可为不饱和。未取代的苯基是最佳的。

m和p宜为1或2，最好为2。

式（Ⅰ）定义的最重要化合物是式中R1是（a）、（b）或（d），n是1或2，Z是（2），R2是苯基、吡啶基或1，3-二氧代戊环-2-基和m是1或2的化合物，（a），（b）和（d）在苯环上含有一个甲氧基。

式（Ⅰ）化合物可按类似的化学生产方法制备。

下面给出式（Ⅰ′）化合物的制备方法，该方法也适用于用Z代替X的式（Ⅰ）化合物。当Z是（2）时，式（Ⅰ）化合物可按与这里所述的相同的方法制备。

制备方法A：

当R¹为由选自四氢喹唑啉二酮、氮杂四氢苯并氮杂酮、苄基

啶酮和苯甲酰基

啶酮的环酰胺化合物衍生的基团时，可按下列方法制备化合物

其中n是1～6的整数，R²的定义同上，Hal代表卤素原子。

即用常规方法，在例如氢化钠存在下，在例如二甲基甲酰胺这样的溶剂中，使式（Ⅱ）的9-氮杂-1-苯并氮杂

-2-酮与式（Ⅲ）化合物缩合得所要的式（Ⅳ）化合物。

当R¹是由以获上述不同的环酰胺化合物衍生的一价基团时，用四氢喹唑啉二酮，苄基啶酮或苯甲酰基

啶酮代替原料化合物，使其与式（Ⅲ）化合物缩合，能很容易地获得所要的化合物。

制备方法B：

当R¹代表由四氢喹唑啉二酮衍生的基团时，化合物可按下列方法制备：

式中u、l、n和R²的定义同上。

即将式（Ⅴ）的二酯与式（Ⅵ）的啶衍生物，在对反应呈惰性的合适溶剂中或在无任何溶剂的情况下，在加热下进行反应，获得所要的化合物之一喹唑（啉）酮化合物（Ⅶ）。

制备方法C：

当式（Ⅰ）中的R¹代表由四氢喹唑啉二酮、四氢蝶啶二酮或四氢吡啶并嘧啶二酮衍生的基团时，本化合物可按下列方法制备：

式中u、l、n和R²定义同上。

即在诸如四氢呋喃之类的溶剂中使式（Ⅵ）的胺与式（Ⅷ）的 N-酰基衍生物缩合，然后再使所得的缩合物进一步与1，1-羧基二咪唑进行反应以获得所要的化合物-式（Ⅹ）化合物。

制备方法D：

当式（Ⅰ）中的R¹代表由取代或未取代的四氢苯并噁嗪酮衍生的一价基团时，本化合物也可按下列方法制备：

式中u、l、n和R²的定义同上

即在溶剂（如甲醇）中，使式（Ⅵ）的胺与式（Ⅺ）的水杨醛衍生物缩合，并用硼氢化钠使缩合物还原而获得化合物（Ⅻ）。该化合物在溶剂（如四氢呋喃）中与1，1-羰基二咪唑进行反应而得到所要的化合物之一化合物（ⅩⅢ）。

制备方法E：

当式（Ⅰ）中的R¹代表由取代或未取代的四氢苯并噁嗪二酮衍生的基团，且R²代表取代或未取代的芳甲基、呋喃甲基或噻吩甲基等时，本化合物也可按下列方法制备：

式中u、l、n和R²的定义同上，R³代表保护基，如甲氧甲基或甲氧乙氧甲基。

即在溶剂（如四氢呋喃）中，使式（ⅩⅣ）的水杨酸衍生物和式（Ⅵ）的胺与例如1，1-羰基二咪唑这样的化合物缩合，然后用酸（如盐酸）除去保护基团，生成式（ⅩⅤ）化合物。该化合物在溶剂（如四氢呋喃）中与1，1-羰基二咪唑反应得到所要的化合物之一-化合物（ⅩⅥ）。

制备方法F：

当式（Ⅰ）中的R¹代表由取代或未取代的四氢苯并噁嗪二酮衍生的基团，且R²代表环烷基甲基、1，3-二氧戊环-2-基甲基或四氢呋喃基甲基等时，本化合物也可按下列方法制备：

式中u、l、n和R²的定义同上。

即在溶剂（如四氢呋喃）中使式（ⅩⅦ）的水杨酸衍生物和式（Ⅵ）的胺与例如1，1-羰基二咪唑这样的化合物缩合而得到化合物（ⅩⅧ），然后在Pd-c等存在下在像甲醇这样的溶剂中进行催化还原反应以除去其保护基团。再将所得化合物与1，1-羰基二咪唑在诸如四氢呋喃之类的溶剂中进行反应以得到所要化合物之一化合物（ⅩⅨ）。

制备方法G：

当式（Ⅰ）中的R¹代表由取代或未取代的四氢喹唑啉酮或四氢蝶啶酮衍生的基团时，本化合物也可按下列方法制备：

式中u、l、n和R²的定义同上。

即像甲醇这样的溶剂中使式（ⅩⅪ）的氨基苯甲醛衍生物与式（Ⅵ）的胺缩合并用硼氢化钠使缩合物还原，以获得化合物（ⅩⅫ），然后再使化合物（ⅩⅫ）在像四氢呋喃这样的溶剂中与1，1-羰基二咪唑反应以获得化合物（ⅩⅩⅢ），它是所要的化合物之一。

制备方法H：

当式（Ⅰ）中的R¹是代表由取代或未取代的四氢苯并噁嗪-2-酮或四氢苯并噁嗪-2，4-二酮衍生的基团时，本化合物也可按下列方法制备：

式中u、l、n和R²定义同上，L代表羰基或亚甲基。即在偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二异丙酯和三苯基膦存在下，在像四氢呋喃这样的溶剂中使式（ⅩⅩⅣ）的环酰胺化合物与式（ⅩⅩⅤ）的醇缩合而得到所要的化合物之一化合物（ⅩⅩⅥ）。

制备方法Ⅰ：

当式（Ⅰ）中的R¹代表由取代或未取代的四氢苯并噁嗪-2-酮或2-苯并噁唑啉酮衍生的基团时，本化合物也可按下列方法制备：

式中u、l、n和R²的定义同上，R³代表保护基如苄基、甲氧甲基或甲氧乙氧甲基。

即使式（ⅩⅩⅦ）的胺与式（ⅩⅩⅧ）的羧酸缩合以获得酰胺化合物（ⅩⅩⅣ），并除去其保护基而得到化合物（ⅩⅩⅩ），然后在诸如四氢呋喃之类的溶剂中用氢化铝锂使化合物（ⅩⅩⅩ）还原而得到胺（ⅩⅩⅪ）。再使该化合物在诸如四氢呋喃或乙腈之类的溶剂中与1，1-羰基二咪唑反应而获得化合物（ⅩⅩⅫ），它是所要化合物之一。

用上述方法制得的式（Ⅰ）化合物或其酸加成盐可有效地治疗各种老年性痴呆，特别是早老性痴呆。

下面的药理实验结果将说明式（Ⅰ）和其酸加成盐的有用性。

实施例1：

乙酰胆碱酯酶在体外的抑制效果：

该酯酶的活性是按Ellmann等人（Ellman，G.L。.Courtney，K.D.，Andres，V.and Teather stone R.M.，（1961）Piochem.pharmacol.，I.88-95）的方法，使用鼠脑浆作为乙酰胆碱酯酶源进行测定的。将作为基质的乙酰硫代胆碱，试样和DTNB加到鼠脑匀浆中并将它们培育。根据生成的硫代胆碱与DTNB进行反应而生成的黄色产品在420nm处吸收峰的变化的测定确定乙酰胆碱酯酶的活性，试样的乙酰胆碱酯酶活抑制活性用50%的抑制浓度（IC₅₀）来表示。结果给出在表1中。

上述的药理实验例表明本发明的啶衍生物有明显的乙酰胆碱酯酶抑制效果。

由本发明获得的环酰胺衍生物具有下列特征：其结构与普通的乙酰胆碱酯酶抑制剂有相当大的差别，它们有明显的乙酰胆碱酯酶抑制效果，其所希望的效果和不利效果差别相当大，作用持续时间长，它们是稳定的化合物且有高水溶性，这一点从配制观点来看是有利的，在体内利用率高，基本上没有首过效应且向脑内的迁移速率高。

因此，本发明的目的是提供能有效地治疗各种痴呆和大脑血管障碍后遗症的新型化合物，提供制备这些化合物的方法和含有这样的化合物作为活性组分的新药。

本发明的化合物能有效地治疗、预防、减轻、改善老年性痴呆;特别是由于老年性精神障碍Alzheiruer′s presbyophreni造成的脑血管障碍、脑振荡（大脑出血或大脑梗塞）、动脉硬化和头部外伤;和神情恍惚、语无伦次、优柔寡断、情绪紊乱、不能消除的幻觉一妄想状态和由于脑炎和大脑性麻痹造成的行为变化无常。

本发明化合物可有效地用于治疗老年性精神障碍以及享延顿氏舞蹈病，皮克氏病和迟发性运动障碍。

当本发明化合物用作这样病的药物时，它们可以口服给药或肠胃外给药。通常，它们采用肠胃外给药如静脉、皮下或肌肉注射或以栓剂或舌下片剂的形式给药。对该化合物的剂量没有特别限制，因为它的剂量随病人的症状、年龄、性别、体重和敏感性，给药法，服药时间和间隔，制剂的性质、组分和类型，和活性组分的类型而异。然而，通常它们的剂量为每天约0.1～300mg，（最好约1～100mg），一天给药1～4次。

本发明可按照用于配制技术领域的普通方法，将其制成注射液、栓剂、舌下片剂、片剂或胶囊。

注射液可通过根据需要将PH调节剂、缓冲剂、悬浮剂、加溶剂、稳定剂、等渗剂和防腐剂加到活性组分中而制得。它们可制成静脉、皮下或肌肉针剂。如果需要，它们也可用普通方法冻干。

悬浮剂的例子包括甲基纤维素、多乙氧基醚、羟乙基纤维素、阿拉伯胶、黄蓍胶粉未、羧基甲基纤维素钠和聚氧乙烯山梨聚糖单月桂酸酯。

加溶剂的例子包括聚氧乙烯-硬化蓖麻油、多乙氧基醚、烟酰胺、聚氧乙烯山梨聚糖单月桂酸酯，聚乙二醇和蓖麻油脂肪酸乙酯。

稳定剂的例子包括亚硫酸钠，焦亚硫酸钠醚。防腐剂的例子包括对一羟基苯甲酸甲酯，对一羟基苯甲酸乙酯，山梨酸、苯酚、甲苯酚和氯代甲苯酚。

实施例

下面的实施例旨在进一步说明本发明，而决非限制其技术范围。

实例1：

3-〔2-苄基-4- 啶基）乙基〕-5-甲氧基-2H-3，4-二氢-1，3-苯并噁嗪-2-酮盐酸化物

将10ml甲醇加到1.87g 1-苄基-4-（2-氨基乙基）

啶中以形成溶液，并将由0.53g 6-甲氧基水杨醛和10ml 甲醇组成的溶液加到其中。将该混合物在室温下搅拌30分钟，然后用冰冷却。为进行反应，将硼氢化钠分几次加到其中，每次加少量。蒸掉溶剂并将水加到残余物中。用乙酸乙酯萃取后，用硫酸镁干燥，蒸掉溶剂。将这样得到的油状产品溶在50ml四氢呋喃中，并将2.77g N，N′-羰基二咪唑加到其中。将该混合物在回流下加热1小时。蒸掉溶剂，并将这样得到的油状物用硅胶柱色谱提纯。用常规方法将产品转化成其盐酸化物，得0.31g无色、无定形的所要化合物。

熔点：无定形

分子式：C₂₃H₂₈N₂O₃.Hcl

。NMR（CDCl₃）δ：

1.20～2.12（9H，m），2.84（2H，bd），3.37～3.54（4H，m），3.80（3H，s），4.29（2H，s），6.54（1H，q，J＝2.1Hz，8.2Hz），7.04～7.18（7H，m）

。MS：（M+1⁺）＝381

实例2：

3-〔2-（1-苄基-4- 啶基）乙基〕-2H-3，4-二氢-1，3-苯并噁嗪-2-酮盐酸化物

将6ml甲醇加到0.954g 1-苄基-4-（2-氨基乙基）啶中而获得溶液，并将由0.53g水杨醛溶于6ml甲醇而得的溶液加入其中。将该混合物在室温下搅拌30分钟，然后用冰冷却。为进行反应分几次向其中加入硼氢化钠，每次加入少量。蒸掉溶剂并将水加入残余物中。用乙酸乙酯萃取后，用硫酸镁干燥，蒸掉溶剂。将这样获得的油状产品溶于15ml乙腈中，并加2.58g N，N′-羰基二咪唑。将该混合物加热回流1小时。蒸掉溶剂并将这样获得的油状物质用硅胶柱色谱提纯。用常规方法将该产品转化为其盐酸化物，得0.68g所要的无色、无定形化合物。

amorphous form.

。Melting point：209.8 to 210℃

。Molecular formula：C₂₂H₂₆N₂O₂·HCl

。NMR（CDCl₃）δ：

1.24～2.08（9H，m），2.83（2H，bd），3.45（2H，s），3.46（2H，t，J＝7.5Hz），4.38（2H，s），6.89～7.34（9H，m）

实例3：

3-〔2-（1-苄基-4- 啶基）乙基）-2H-3，4-二氢-1，3-苯并噁嗪-2，4-二酮盐酸化物

将2.15g 4-〔2-〔2-羟基苯甲酰氨基）乙基〕-1-苄基

啶溶于70ml四氢呋喃中，并将N，N′-羰基二咪唑加入其中。将该混合物在回流下加热24小时。蒸掉溶剂并用硅胶柱色谱将这样获得的油状物质提纯。将该产品用常规方法转化为其盐酸化物，得2.14g无色、无定形的所要化合物。

amorphous form.

。Melting point：225.3 to 227.1℃（decomp.）

。Molecular formula：C₂₂H₂₄N₂O₃·HCl

。NMR（CDCl₃）δ：

1.24～2.19（9H，m），2.86（2H，bd），3.46（2H，s），4.02（2H，t，J＝7.5Hz），7.14～7.36（7H，m），7.59（1H，q，J＝1.8Hz，8.0Hz），8.00（1H，q，J＝1.8Hz，8.0Hz）

实例4：

3-｛2-〔1-（4-吡啶基甲基）-4-

啶基〕乙基｝-2H-3，4-二氢-1，3-苯并噁嗪-2-酮二盐酸化物

将10ml甲醇加到0.83g 1-（4-吡啶基甲基）-4-（2-氨基乙基）啶中以形成溶液，并将由0.63g 5-甲氧基水杨醛溶于5ml甲醇，而得的溶液加到其中。将该混合物在室温下搅拌30分钟，然后用冰冷却。为进行反应分几次将硼氢化钠加入其中，每次加少量。蒸掉溶剂并将水加到残余物中。用乙酸乙酯萃取后，用硫酸镁干燥，蒸掉溶剂。将这样获得的油状产品溶在20ml乙腈中并将2.28g N，N′-羰基二咪唑加到其中，将该混合物在回流下加热4小时。蒸掉溶剂并将得到的油状物质用硅胶柱色谱提纯。用普通方法将该产品转化为其盐酸化物并在甲醇/醚中重结晶，得0.35g呈无色、针状晶体的所要化合物。

。Melting point：132.2 to 132.8℃（decomp.）

。Melecular formula：C₂₂H₂₇N₃O₃·2HCl

。NMR（CDCl₃）δ：

1.20～2.13（9H，m），2.82（2H，bd），3.46（2H，s），3.48（2H，t，J＝7.5Hz），3.75（3H，s），4.18（2H，s），6.58（1H，dd，J＝2.8Hz，8.5Hz），6.79（1H，d，J＝2.8Hz），6.92（1H，d，J＝8.5Hz），7.23（2H，d，J＝6.2Hz），8.48（2H，d，J＝6.2Hz）

。MS：（M+1⁺）＝382

实例5：

3-｛2-〔1-（1，3-二氧戊环-2-基甲基）-4- 啶〕乙基｝-6-甲氧基-2H-3，4-二氢-1，3-苯并噁嗪-2-酮盐酸化物

将0.70g 5-甲氧基水杨醛溶在10ml甲醇中并将由1.28g 1-（1，3-二氧戊环-2-基甲基）-4-（2-氨基乙基）

啶溶于10ml甲醇而得的溶液加入其中。将该混合物在室温下搅拌1小时，然后在用冰冷却的情况下将硼氢化钠加到其中直到黄色消失。在减压下将反应混合物浓缩并将150ml饱和碳酸氢钠水溶液加到其中。用100ml二氯甲烷分两次萃取后，用150ml氯化钠水溶液或盐水洗涤并用硫酸镁干燥，产品在减压下浓缩。将这样获得的油状产品溶于100ml乙腈中并将2.98g N，N′-羰基二咪唑加入其中。将该混合物在回流下加热3小时，然后冷却到室温。减压浓缩后，将200ml乙酸乙酯加到残余物中，先用200ml饱和碳酸氢钠水溶液再用200ml饱和氯化钠溶液洗涤。用硫酸镁干燥后，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱提纯（二氯甲烷∶甲醇＝100∶1）。将这样获得的白色固体在乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到1.30g白色晶体。将产品转化为其盐酸化物，得1.43g（产率：75%）无色无定形所要化合物。

。Melting point：amorphous

。Molecular formula：C₂₂H₂₈N₂O₅·HCl

。NMR（CDCl₃）δ：

1.30～1.41（3H，m），1.60（2H，dd），1.72（2H，d），2.06（2H，t），2.56（2H，d），2.98（2H，d），3.49（2H，dd），3.78（3H，s），3.82～4.00（4H，m），4.41（2H，s），5.00（1H，t），6.60（1H，d），6.79（1H，dd），6.95（1H，d）

。MS：（M+1⁺）＝377

实例6：

3-〔2-（1-环戊基甲基-4-

啶基）乙基〕-2H-3，4-二氢-1，3-苯并噁嗪-2，4-二酮盐酸化物

将0.91g 4-〔2-（2-苄氧基-5-甲氧基苯甲酰基氨基）乙基〕-1-环戊基甲基

啶溶在50ml甲醇中并将0.07g 10%Pd-c加到其中。将该混合物在室温下在氢气氛中搅拌1小时。过滤除去用过的Pd-c并蒸掉溶剂，得淡黄色油状物质。将30ml四氢呋喃加到其中，形成溶液，再加0.65g N，N′-羰基二咪唑。将该混合物在回流下加热13小时。蒸掉溶剂，将这样得到的油状物质用硅胶柱色谱提纯。用普通方法将其转化成盐酸化物并在甲醇/醚中重结晶，得0.39g无色针状晶体化合物。

。Melting point：213.5 to 214.1℃

。Molecular formula：C₂₂H₃₀N₂O₄·HCl

。NMR（CDCl₃）δ：

1.17～1.21（2H，m），1.36～1.39（3H，m），1.50～1.68（6H，m），1.74～1.79（4H，m），1.97（2H，t，J＝10.8Hz），2.08（1H，septet，J＝7.6Hz），2.31（1H，d，J＝7.2Hz），2.97（2H，bd），3.87（3H，s），4.06（2H，m），7.19（1H，d，J＝9.2Hz），7.25（1H，dd，J＝3.2Hz，9.2Hz），7.45（1H，d，J＝3.2Hz）

。Ms：（M+1⁺）＝387

实例7：

3-｛2-〔1-（1，3-二氧戊环-2-基甲基）-4-

啶基〕乙基｝-2H-3，4-二氢-1，3-苯并噁嗪-2，4-二酮盐酸化物：

将0.99g 4-〔2-（2-苄氧基-5-甲氧基苯甲酰基氨基）乙基〕-1-（1，3-二氧戊环-2-基甲基）啶溶在30ml甲醇中并将0.11g 10%Pd-c加到其中。将该混合在室温和氢气氛下搅拌2小时。过滤除去用过的Pd-c并蒸掉溶剂，得0.82g淡黄色油状物。加30ml四氢呋喃以形成溶液，并将0.71g N，N′-羰基二咪唑加到其中。将该混合物在回流下加热20小时。蒸掉溶剂，将所得油状物用硅胶柱色谱提纯。用普通方法将其转化为盐酸化物，并在甲醇/醚中重结晶，得0.85g无色针状的所要化合物。

。Melting point：155.3 to 156.8℃

。Molecular formula：C₂₀H₂₆N₂O₆·HCl

。NMR（CDCl₃）δ：

1.35～1.43（3H，m），1.64（2H，bq），1.76（2H，bd），2.08（2H，t，J＝11.0Hz），2.56（2H，d，J＝4.4Hz），3.50（2H，bd），3.87（3H，s），3.82～3.90（2H，m），3.92～3.99（2H，m），4.03～4.07（2H，m），5.00（1H，t，J＝4.4Hz），7.10（1H，d，J＝9.2Hz），7.16（1H，q，J＝2.8Hz，9.2Hz），7.35（1H，d，J＝2.8Hz）

。MS：（M+1⁺）＝391

实例8

5-[2-（1-苄基-4-哌啶基）乙基]-5H-6，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-b]氮杂

-6-酮二盐酸化物

将0.73g氢化钠用正己烷洗涤然后悬浮在1ml N，N-二甲基甲酰胺（DMF）中，并将该悬浮液在用冰冷却的情况下搅拌。将由0.989g 5H-6，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-b]氮杂

-6-酮溶于15ml DMF而得的溶液滴加到该悬浮液中。在60℃下将该混合物搅拌20分钟。产品再一次用冰冷却并将2.51g 1-苄基-4-（2-氯乙基）哌啶盐酸化物加到其中。在维持其外部温度为60℃的情况下，将混合物搅拌2.5小时。蒸掉溶剂并加水到残余物中。用二氯甲烷萃取后用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，蒸掉溶剂。所得油状产品用硅胶柱色谱提纯。用普通方法将该产品转化成其盐酸化物，得2.09g无色、无定形的所要化合物。

熔点：无定形

。Molecular formula：C₂₃H₂₉N₃O·2HCl

。NMR（CDCl₃）δ：

1.21～2.04（9H，m），2.26（4H，bs），2.82（4H，bd），3.44（2H，s），3.81（2H，bt），7.08～7.45（7H，m），8.30（1H，dd，J＝1.3Hz，4.6Hz）

。MS：M⁺＝363（DI-EI）

实例9

3-[2-（1-苄基-4-哌啶基）乙基]-2H-3，4-二氢-6-甲基吡啶并[2，3-e]-m-噁嗪-2-硫酮盐酸化物。

将过量的硼氢化钠加到通过在甲醇中回流0.50g 3-羟基-6-甲基-2-吡啶羧基醛和1.00g 1-苄基-[4- （2-氨基乙基）吡啶而得的Schiff碱中。将该混合物在室温下搅拌30分钟并将反应混合物倾入0.2N氢氧化钠水溶液中。用乙酸乙酯/乙醚萃取后，用饱和氯化钠水溶液洗涤、用无水硫酸镁干燥并在减压下蒸馏，将残余物溶在30ml乙腈中。将2.00g 1，1′-硫代羰基二咪唑加到该溶液中并在70℃下进行反应30分钟。将该液体反应混合物倾到0.2N氢氧化钠水溶液中。用乙酸乙酯/乙醚萃取后，用饱和氯化钠水溶液洗涤、用硫酸镁干燥，减压下蒸掉溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化（二氯甲烷∶甲醇＝97∶3）。将所得兰色油状物转化成其盐酸化物并用Norit SX-3处理，得0.40g呈淡黄色晶体的所要化合物（产率：26%）。

。Melting point：138 to 139℃（decomp.）

。Molecular formula：C₂₂H₂₇N₃OS·HCl

。NMR（CDCl₃）δ：

1，16～2.10（9H，m），2.49（3H，s），2.64～2.97（2H，m），3.47（2H，s），3.96（2H，t），4.49（2H，s），6.95～7.40（7H，m）

。MS：（M+1⁺）＝382

实例10

3-[2-｛4[（1-苄基）哌啶基]｝乙基]吡嗪并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮富马酸酯

将5g 3-氨基吡嗪-2-羧酸和6.7g 1，1′-羰基二咪唑悬浮在200ml乙腈中，并将该悬浮液在回流下加热6小时。过滤除去不溶物质，并将残留物冷却到室温。通过过滤回收这样形成的晶体，得3.5g呈黄色针状晶体状的酰基咪唑衍生物。

将1.5g所得的酰基咪唑衍生物和1.4g 2-｛4-[1-苄基）哌啶基]｝乙胺溶于15ml四氢呋喃中并将该溶液在室温下搅拌过夜。减压下蒸掉四氢呋喃，残余物用硅胶柱色谱（二氯甲烷∶甲醇＝9∶1）提纯得1.9g酰胺化合物。

将1.9g该酰胺化合物和2.2g 1，1′-羰基二咪唑溶于50ml乙腈和50ml四氢呋喃中，在回流下将该溶液加热26小时。减压下蒸掉溶剂，加水到残余物中。用二氯甲烷萃取和用硫酸镁干燥后，产品用硅胶柱色谱提纯（二氯甲烷∶甲醇＝10∶1），回收1.5g酰胺化合物并得150mg产品。用普通方法将该产品转化成其富马酸酯得粉末状所要化合物。

。Melting point：223 to 226℃（decomp.）

。Molecular formula：C₂₀H₂₃N₅O₂·C₄H₄O₄

。NMR（CDCl₃）δ：

1.08～2.20（9H，m），2.76～3.08（2H，m），3.52（2H，s），3.80～4.24（2H，m），6.32（1H，br s），6.92～7.32（5H，m），8.52（2H，s）

。MS：（M+1⁺）＝366

实例11

1-[2-｛4-[1-苄基）哌啶基]｝乙基]-7-羟基-7-甲基哌嗪并[2，3-d]吡咯烷-2-酮;

将4.8g 2，3-吡嗪二羧酸酐和7g 2-｛4-[1-苄基）哌啶基]｝乙胺在70ml甲苯中于回流下加热2小时。将反应混合物冷却到室温，过滤回收生成的10g N-[2-｛4-（1-苄基）哌啶基]｝乙基]-2-吡嗪羧基酰胺-3-羧酸。

将1.76g这样获得的氨基羧酸化合物在25ml乙酸酐中于70℃加热30分钟。减压下蒸掉挥发性物质，用甲苯将残余物进行共沸蒸馏，然后不经提纯即进行后续反应。

将这样获得的粗产品溶于20ml四氢呋喃中在室温下在2分钟内将2ml 3M溴化甲基镁醚溶液滴加到其中。将该混合物在室温下搅拌30分钟，将氯化铵水溶液加到其中。用二氯甲烷萃取后，用硫酸镁干燥，产品用硅胶柱色谱（二氯甲烷∶甲醇＝9∶1）提纯得0.15g所要化合物。

熔点：无定形

。Molecular formula：C₂₁H₂₆N₄O₂

。NMR（CDCl₃）δ：

1.00～2.24（12H，m），2.72～3.20（2H，m），3.40～3.72（4H，m），7.16～7.40（5H，m），8.52～8.68（2H，dd）

。MS：（M+1⁺）＝367

实例12

1-[2-｛4-[（1-苄基）哌啶基]｝乙基]-7-亚甲基哌嗪并[2，3-c]吡咯烷-2-酮富马酸酯：

将0.1g 1-[2-｛4-[1-苄基）哌啶基]｝乙基]-7-羟基-7-甲基哌嗪并[2，3-c]吡咯烷-2-酮溶于3ml乙酐中，并将该溶液在回流下加热3.5小时。减压下蒸掉挥发性物质，并用硅胶柱色谱法提纯残余物（二氯甲烷∶甲醇＝9∶1），得0.06g产品，用普通方法将其转化为富马酸酯以获得所要化合物。

。Melting point：amorphous

。Molecular formula：C₂₁H₂₄N₄O·C₄H₄O₄

。NMR（CDCl₃）δ：

1.04～2.20（9H，m），2.68～3.04（2H，m），3.48（2H，s），3.76～4.04（2H，t），5.04～5.12（1H，d），5.72～5.80（1H，d），7.12～7.40（5H，m），8.64～8.80（2H，dd）

。MS：（M+1⁺）＝349

实例13

1-[2-｛4-[1-苄基）哌啶基]｝乙基]-4-苯甲酰基-吡咯烷-2-酮盐酸化物

（1）1-[2-｛4-[（1-苄基）哌啶基]｝乙基]吡咯烷-2-酮-4-羧酸的合成

将12g衣康酸和20g 4-（2-氨基乙基）-1-苄基哌啶在150-160℃下于2小时15分钟内熔化。用水萃取该反应混合物并用二氯甲烷洗涤水层。减压下蒸掉水，使残余物与甲苯共沸蒸馏，得27g粗羧酸。

（2）1-[2-｛4-｛（1-苄基）哌啶基]｝乙基]-4-苯甲酰基吡咯烷-2-酮盐酸化物的合成

将4.3g用上面方法（1）所得的粗羧酸溶于80ml二氯甲烷中，并在室温下用5分钟的时间将5ml亚硫酰氯滴加到该溶液中。在室温下将该混合物再搅拌10分钟，并在减压下蒸掉挥发性物质。

将残余物溶在70ml二氯甲烷中，然后加12ml苯并用冰冷却。用5分钟的时间将5.5g氯化铝加到其中。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物倾入冰中，用氢氧化钠使其碱化，用二氯甲烷萃取并用硫酸镁干燥。减压下蒸掉二氯甲烷，将6g粗产品用硅胶柱色谱（二氯甲烷∶甲醇＝9∶1）提纯得1g游离碱。用普通方法将其盐酸化，得到收湿性无定形物质，即为所要的化合物。

熔点：无定形

。Molecular formula：C₂₅H₃₀N₂O₂·HCl

。NMR（CDCl₃）δ：

1.00～4.28（20H，m），7.04～6.68（8H，m），7.72～8.00（2H，m）

。MS：（M+1⁺）＝391

实例14

1-[2-｛（4-[（1-苄基）哌啶基]｝乙基]-4-苄基-吡咯烷-4-酮盐酸化物

室温下将0.58g 1-[2-｛4-[（1-苄基）哌啶基]｝乙基]-4-苯甲酰基吡咯烷-2-酮溶于10ml甲醇中，并将60mg硼氢化钠加到该溶液中。将混合物搅拌10分钟。减压下蒸掉甲醇，并将水加到残余物中。用二氯甲烷萃取后，用硫酸镁干燥，减压蒸掉二氯甲烷。产品用硅胶柱色谱（二氯甲烷∶甲醇＝9∶1）提纯得0.41g醇化合物，它是由两种异构体组成的无色、粘性油状混合物，它不经分离即进行后续反应。

在室温下将0.41g上述制得的醇化合物溶于5ml吡啶中，并将0.22ml对-甲苯甲酰氯硫代甲酸酯加到该溶液中。将混合物搅拌3小时，并将水加到其中。用乙酸乙酯萃取后，用硫酸镁干燥，减压下蒸掉乙酸乙酯。产品用硅胶柱色谱（二氯甲烷∶甲醇＝95∶5）提纯，得0.4g棕色油状硫代碳酸酯化合物。

将0.39g上面制得的硫代碳酸酯化合物溶于9ml甲苯中并将0.5ml三丁基氢化锡和催化量的2，2′-偶氮双（异丁腈）加到其中。在70-80℃下将混合物加热8小时。减压下蒸掉甲苯，残余物用硅胶柱色谱（二氯甲烷∶甲醇＝9∶1）提纯，得0.12g游离碱。用普通方法将其转化成盐酸化物，获得所要的无定形化合物。

熔点：无定形

。Molecular formula：C₂₅H₃₂N₂O·HCl

。NMR（CDCl₃）δ：

1，16～3.48（20H，m），3.52（2H，s），7.00～7.40（10H，m）

。MS：M⁺＝376（ED）

实例15

3-｛2-[1-（1，3-二氧戊环-2-基甲基）-4-哌啶]乙基｝-5-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹唑啉-2，4-二酮盐酸化物

将1.8g 1-（2-氨基-6-甲氧基苯羰基）咪唑和2.14g 1-（1，3-二氧戊环-2-基甲基）-4-（2-氨乙基）哌啶溶于150ml四氢呋喃中并在室温下搅拌2小时。然后蒸掉溶剂，将残余物溶在100ml四氢呋喃中。将3.7g N，N′-羰基二咪唑加到该溶液中并回流过夜。蒸掉溶剂并将二氯甲烷加到残余物中。用水洗涤并用无水硫酸镁干燥溶剂。过滤后，蒸馏溶剂，所得油状物用硅胶柱色谱提纯，得白色晶体状产品，用普通方法将其转化成盐酸化物，得1.6g无定形所要化合物。

熔点：无定形

。Molecular formula：C₂₀H₂₇N₃O₅·HCl

。NMR（CDCl₃）δ：

1.20～2.20（9H，m），2.60（2H，d），2.98（2H，d），3.69～4.20（6H，m），3.97（3H，s），5.03（1H，m），6.56～6.74（2H，m），7.50（1H，dd）

。MS：（M+1⁺）＝390

实例16

3-｛2-[1-（1，3-二氧戊环-2-基甲基）-4-哌啶基]乙基｝-1，2，3，4-四氢喹唑啉-2-酮盐酸化物

将15ml甲醇加到1.04g 1-（1，3-二氧戊环-2-基甲基）-4-（2-氨乙基）哌啶中以形成溶液，将由1.47g 2-氨基-5-甲氧基苯甲醛溶于30ml甲醇而得的溶液加到该溶液中。将混合物在室温下搅拌10分钟并用冰冷却。将硼氢化钠分几次加到反应混合物中以进行还原反应。蒸掉溶剂并将水加到残余物中。用乙酸乙酯萃取后用硫酸镁干燥，蒸掉溶剂后，将所得油状物溶在30ml四氢呋喃中。将2.42g N，N′-羰基二咪唑加到该溶液中并在回流下加热2.5小时。蒸掉溶剂，所得油状物用硅胶柱色谱提纯。用普通方法将产品转化为其盐酸化物，得0.19g淡黄色无定形物质，即为所要的化合物。

熔点：无定形

。Molecular formula：C₂₀H₂₉N₃O₅·HCl

。NMR（CDCl₃）δ：

1，20～1.38（3H，m），1.52～1.54（2H，bq），1.71（2H，bd），2.04（2H，t，J＝9.2Hz），2.54（2H，d，J＝4.6Hz），2.97（2H，bd），3.44（2H，t，J＝7.4Hz），3.66（3H，s），3.80～3.84（2H，m），3.92～3.95（2H，m），4.99（1H，t，J＝4.6Hz），6.57（1H，d，J＝3.2Hz），6.62（1H，d，J＝8.4Hz），6.70（1H，q，J＝3.2Hz，8.4Hz）

。MS：（M+1⁺）＝376

实例17

3-｛2-[1-（1，3-二氧戊环-2-基甲基）-4-哌啶基]乙基｝-1，2，3，4-四氢喹唑啉-2，4-二酮

将10ml四氢呋喃加到0.83g 1-（1，3-二氧戊环-2-基甲基）-4-（2-氨乙基）哌啶中以形成溶液，并将0.93g 1-（2-氨基-5-甲氧基苯羰基）咪唑加到该溶液中，搅拌混合物。将1.26g N，N′-羰基二咪唑加到该溶液中，并将该混合物回流加热19小时。蒸掉溶剂，所得油状物用硅胶柱色谱提纯。用普通方法将该产品转化成其盐酸化物得0.30g淡黄色无定形物质，即为所要化合物。

熔点：无定形

。Molecular formula：C₂₀H₂₇N₃O₅·HCl

。NMR（CDCl₃）δ：

1.36（3H，bs），1.59～1.64（2H，m），1.76（2H，bd），2.05（2H，bt），2.53（2H，d，J＝4.6Hz），2.98（2H，bd），3.80～3.83（2H，m），3.83（3H，s），3.91～3.93（2H，m），4.08（2H，bt），4.98（1H，t，J＝4.6Hz），7.04（1H，d，J＝8.8Hz），7.18（1H，q，J＝2.8Hz，8.8Hz），7.49（1H，d，J＝2.8Hz），11.05（1H，bs）

。MS：（M+H⁺）＝390

实例18到75

按与实例1-17相同的方法制备下列化合物，阿拉伯数字指实例号。

熔点：无定形

分子式：C₂₇H₃₃N₃O·HCl

。NMR（CDCl₃）δ：

1.2～2.1（9H，m），2.31（4H，bs），2.78（4H，bd），3.41（2H，s），3.67（3H，s），3.90（2H，bt），7.02～7.46（9H，m）

。MS：M⁺＝415（FD）

（19）

熔点：无定形

分子式：C₂₂H₂₈N₂OS·HCl

。NMR（CDCl₃）δ：

1.18～2.01（9H，m），2.26～2.30（4H，m），2.68～2.88（4H，m），3.41（2H，s），3.67（2H，bt），6.79（1H，d，J＝5.7Hz），7.00（1H，d，J＝5.7Hz），7.18（5H，s）

。MS：M⁺＝368（FD）

（20）

熔点：无定形

分子式：C₂₃H₂₉N₃O·2HCl

。NMR（CDCl₃）δ：

1.20～1.86（9H，m），2.24～2.29（4H，m），2.59～2.81（4H，m），3.43（2H，s），4.05（2H，bt），7.01（1H，dd，J＝4.9Hz，7.5Hz），7.20（5H，s），7.46（1H，dd，J＝1.8Hz，7.5Hz），8.29（1H，dd，J＝1.8Hz，4.9Hz）

。MS：（M+1⁺）＝364（FAB）

（21）

熔点：无定形

分子式：C₂₇H₃₂N₄O·HCl

。NMR（CDCl₃）δ：

1.24～2.04（11H，m），2.18（3H，s），2.83（2H，bd），3.37～3.48（4H，m），3.64（3H，s），6.96～7.36（8H，m），7.62（1H，dd，J＝2.8Hz，5.5Hz）

。MS：（M+1⁺）＝429（FAB）

（22）

熔点：无定形 217.6～218.8℃

分子式：C₂₃H₂₈N₂O₂·HCl

。NMR（CDCl₃）δ：

1.16～2.04（11H，m），2.83（2H，bd），2.40（2H，t，J＝7.2Hz），2.43（2H，s），4.39（2H，s），6.88～7.35（9H，m）

。MS：M⁺＝364（DI-EI）

（23）

熔点：无定形

分子式：C₂₁H₂₅N₂O₃·2HCl

。NMR（CDCl₃）δ：

1.28～2.04（9H，m），2.85（2H，bd），2.45（2H，s），2.50（2H，t，J＝7.3Hz），4.49（2H，s），7.02～7.32（7H，m），8.24（1H，dd，J＝2.1Hz，4.1Hz）

。MS：（M+1⁺）＝352（FAB）

（24）

熔点：209.5～210.7℃

分子式：C₂₃H₂₈N₂O₃·HCl

。NMR（CDCl₃）δ：

1.22～2.12（9H，m），2.89（2H，bd），3.48（2H，t，J＝7.3Hz），3.51（2H，s），3.76（3H，s），4.35（2H，s），6.59（1H，dd，J＝2.8Hz，13.1Hz），6.94（1H，d，J＝13.1Hz），7.18～7.38（6H，m）

。MS：（M+1⁺）＝381（FAB）

（25）

熔点：无定形

分子式：C₂₃H₂₈N₂O₃·HCl

。NMR（CDCl₃）δ：

1.16～2.12（9H，m），2.85（2h，bd），3.38～3.55（4H，m），3.83（3H，s），4.37（2H，s），6.54～7.00（3H，m），7.24（5H，s）

。MS：（M+1⁺）＝381（FAB）

（26）

熔点：209.8-210.9℃（分解）

分子式：C₂₃H₂₈N₂O₃·HCl

。NMR（CDCl₃）δ：

1，19～2.11（9H，m），2.87（2H，bd），3.43（2H，t，J＝7.5Hz），3.48（2H，s），3.94（3H，s），4.35（2H，s），6.60（1H，dd，J＝2.6Hz，9.8Hz），6.78（1H，d，J＝2.6Hz），6.91（1H，d，J＝9.8Hz），7.24（5H，s）

。MS：（M+1⁺）＝381（FAB）

（27）

熔点：无定形

分子式 C₂₃H₂₆N₂O·HCl

。NMR（CDCl₃）δ：

1.18～2.11（9H，m），2.85（2H，bd），3.47（2H，s），3.76（2H，t，J＝7.3Hz），4.78（1H，d，J＝2.3Hz），5.14（1H，d，J＝2.3Hz），7.24（5H，s），7.38～7.81（4H，m）

。MS：（M+1⁺）＝347（FAB）

（28）

熔点：无定形

分子式：C₂₄H₃₀N₂O₄·HCl

。NMR（CDCl₃）δ：

1.24～2.12（9H，m），2.88（2H，bd），3.38～3.56（4H，m），3.75（3H，s），3.78（3H，s），4.24（2H，s），6.15（1H，bs），7.20～7.30（6H，bs）

。MS：（M+1⁺）＝411（FAB）

（29）

熔点：220.5-221.8℃（分解）

分子式：C₂₂H₂₄Cl₂N₂O₂·HCl

。NMR（CDCl₃）δ：

1.24～2.20（9H，m），2.95（2H，bd），3.36～3.56（4H，m），4.38（2H，s），6.96（1H，bs），7.29（6H，bs）

。MS：（M+1⁺）＝419（FAB）

（30）

熔点：无定形

分子式：C₂₁H₂₃Cl₂N₃O₂·2HCl

。NMR（CDCl₃）δ：

1.20～1.12（9H，m），2.78（2H，bd），3.36～3.53（4H，m），4.36（2H，s），6.92（1H，d，J＝2.3Hz），7.08～7.28（3H，m），8.41（2H，d，J＝8.5Hz）

。MS：（M+1⁺）＝420（FAB）

（31）

熔点：231.1-232.3℃（分解

分子式：C₂₂H₂₅N₃O₄·HCl

。NMR（CDCl₃）δ：

1.16～2.09（9H，m），2.84（2H，bd），2.40～2.56（4H，m），4.47（2H，s），7.06（1H，d，J＝9.3Hz），7.23（5H，s），7.97（1H，d，J＝2.6Hz），8.08（1H，dd，J＝2.6Hz，9.3Hz）

。MS：（M+1⁺）＝396（FAB）

（32）

熔点：22.53-227.1℃（分解）

分子式：C₂₂H₂₅ClN₂O₂·HCl

。NMR（CDCl₃）δ：

1.20～2.08（9H，m），2.83（2H，bd），3.35～3.52（4H，m），4.33（2H，s），6.85（1H，d，J＝9.0Hz），7.04（1H，dd，J＝2.8Hz，9.0Hz），7.22（6H，bs）

。MS：（M+1⁺）＝385（FAB）

（33）

熔点：无定形

分子式：C₂₄H₃₀N₂O₄·HCl

。NMR（CDCl₃）δ：

1.16～2.12（9H，m），2.84（2H，bs），3.36～3.52（4H，m），3.81（6H，s），4.31（2H，s），6.47（1H，d，J＝1.8Hz），7.22（6H，bs）

。MS：（M+1⁺）＝411（FAB）

（34）

熔点：189.1-189.8℃

分子式：C₂₁H₂₄N₄O₄·2HCl

。NMR（CDCl₃）δ：

1.21～2.15（9H，m），2.82（2H，bd），3.42～3.62（4H，m），4.56（2H，s），7.06（1H，d，J＝8.2Hz），7.24（2H，d，J＝6.2Hz），8.03～8.15（2H，m），8.44（2H，d，J＝6.2Hz）

。MS：（M+1⁺）＝397（FAB）

（35）

熔点：无定形

分子式：C₂₂H₂₇N₃O₂·2HCl

。NMR（CDCl₃）δ：

1.16～2.07（9H，m），2.82（2H，bd），3.32～3.48（4H，m），3.92（2H，bs），4.24（2H，s），6.30（1H，d，J＝2.3Hz），6.46（1H，q，J＝2.3Hz，8.7Hz），6.72（1H，d，J＝8.7Hz），7.22（5H，bs）

。MS：（M+1⁺）＝366（FAB）

（36）

熔点：无定形

分子式：C₂₄H₂₉N₃O₃·HCl

。NMR（CDCl₃）δ：

1.16～2.12（9H，m），2.14（3H，s），2.84（2H，bd），3.45（4H，bs），4.33（2H，s），6.78（1H，d，J＝9.5Hz），7.14～7.28（6H，m），7.63（1H，bs），9.00（1H，s）

。MS：（M+1⁺）＝408（FAB）

（37）

熔点：无定形

分子式：C₂₃H₂₆N₂O₃·HCl

。NMR（CDCl₃）δ：

1，24～2.12（9H，m），2.40（3H，s），2.86（2H，bd），3.47（2H，s），4.00（2H，bt），7.00～7.44（7H，m），7.76（1H，bs）

。MS：（M+1⁺）＝379（FAB）

（38）

熔点：195.1-195.8℃

分子式：C₂₃H₂₆N₂O₄·HCl

。NMR（CDCl₃）δ：

1.34（3H，bs），1.65（2H，bs），1.74（2H，bs），1.95（2H，bt），2.87（2H，bd），3.48（2H，s），3.86（3H，s），4.05（2H，dt，J＝2.0Hz，7.2Hz），7.19（1H，d，J＝9.4Hz），7.24（1H，q，J＝3.0Hz，9.4Hz），7.31（5H，bs），7.45（1H，d，J＝3.0Hz）

。MS：（M+1⁺）＝395（FAB）

（39）

熔点：199.5-200.4℃

分子式：C₂₂H₂₃FN₂O₃·HCl

。NMR（CDCl₃）δ：

1.34（3H，bs），1.63～1.66（2H，m），1.73～1.77（2H，m），1.95（2H，bt），2.86（2H，bd），3.48（2H，s），4.04（2H，dt，J＝4.0Hz，5.2Hz），7.23～7.28（6H，m），7.37～7.42（1H，m），7.71～7.73（1H，m）

。MS：（M+1⁺）＝383（FAB）

（40）

熔点：209.4-210.6℃（分解）

分子式：C₁₉H₂₃FN₂O₅·HCl

。NMR（CDCl₃）δ：

1.34～1.41（3H，m），1.60～1.66（2H，bq），1.73～1.76（2H，bd），2.06（2H，t，J＝11.2Hz），2.55（2H，d，J＝4.4Hz），2.98（2H，bd），3.83～3.86（2H，m），3.94～3.98（2H，m），4.02～4.06（2H，m），4.99（1H，t，J＝4.4Hz），7.25～7.28（1H，m），7.37～7.42（1H，m），7.72（1H，q，J＝2.6Hz，7.2Hz）

。MS：（M+1⁺）＝379（FAB）

（41）

熔点：210.5-211.4℃（分解）

分子式：C₂₂H₃₂N₂O₃·HCl

。NMR（CDCl₃）δ：

1.15～1.20（2H，m），1.25～1.38（3H，m），1.51～1.60（6H，m），1.72～1.78（4H，m），1.93（2H，t，J＝9.6Hz），2.06（1H，m），2.25（2H，dd，J＝2.0Hz，7.2Hz），2.91（2H，bd），3.45～3.49（2H，m），3.75（3H，s），4.38（2H，s），6.58（1H，s），6.76（1H，d，J＝10.0Hz），6.91（1H，d，J＝10.0Hz）

。MS：（M+1⁺）＝373（FAB）

（42）

熔点：206.5～207.8℃

分子式：C₂₃H₃₄N₂O₃·HCl

0.81～0.89（2H，m），1.09～1.23（3H，m），1.23～1.35（2H，m），1.46（1H，m），1.54～1.76（10H，m），1.84（2H，bt），2.08（2H，d，J＝7.2Hz），2.84（2H，bd），3.49（2H，m），3.76（3H，s），4.41（2H，s），6.60（1H，d，J＝2.8Hz），6.78（1H，dd，J＝2.8Hz，8.8Hz），6.92（1H，d，J＝8.8Hz）

。MS：（M+1⁺）＝387（FAB）

（43）

熔点：205.9-207.2℃（分解）

分子式：C₂₃H₃₂N₂O₄·HCl

。NMR（CDCl₃）δ：

0.84～0.92（2H，m），1.15～1.25（3H，m），1.36～1.42（2H，m），1.51（1H，m），1.63～1.78（10H，m），1.93（2H，t，J＝10.6Hz），2.15（2H，d，J＝7.2Hz），2.91（2H，bd），3.87（3H，s），4.06（2H，m），7.19（1H，d，J＝8.8Hz），7.25（1H，dd，J＝2.8Hz，8.8Hz），7.45（1H，d，J＝2.8Hz）

。MS：（M+1⁺）＝401（FAB）

（44）

熔点：119.5～120.8℃

分子式：C₂₁H₂₆N₂O₄·C₄H₄O₄

。NMR（CDCl₃）δ：

1.28～1.33（3H，m），1.58～1.62（2H，m），1.63～1.75（2H，m），1.93（2H，bt），2.90（2H，bd），3.37（2H，s），3.50（2H，m），3.78（3H，s），4.41（2H，s），6.38（1H，dd，J＝0.8Hz，1.6Hz），6.60（1H，d，J＝2.8Hz），6.79（1H，dd，J＝2.8Hz，8.8Hz），6.95（1H，d，J＝8.8Hz），7.32（1H，dd，J＝0.8Hz，1.6Hz），7.37（1H，t，J＝1.6Hz）

。MS：（M+1⁺）＝371（FAB）

（45）

熔点：155.3～156.0℃

分子式：C₂₁H₂₄N₂O₅·C₄H₄O₄

。NMR（CDCl₃）δ：

1.30～1.43（3H，m），1.62～1.68（2H，m），1.76～1.80（2H，m），1.99（2H，bt），2.89（2H，bd），3.52（2H，s），3.87（3H，s），4.04（2H），m），6.18（1H，d，J＝3.2Hz），6.31（1H，dd，J＝3.2Hz，6.4Hz），7.19（1H，d，J＝8.8Hz），7.20～7.28（2H，m），7.36～7.37（1H，m），7.45（1H，d，J＝3.2Hz）

。MS：（M+1⁺）＝385（FAB）

（46）

熔点：162.9～163.6℃

分子式：C₂₁H₂₄N₂O₅·C₄H₄O₄

。NMR（CDCl₃）δ：

1.30～1.38（3H，m），1.62～1.66（2H，m），1.77～1.79（2H，m），1.94（2H，bt），1.90（2H，bd），3.37（2H，s），3.87（3H，s），4.05（2H，m），6.38（1H，bs），7.19（1H，d，J＝9.2Hz），7.24（1H，dd，J＝2.8Hz，9.2Hz），7.32（1H，bs），7.37（1H，bs），7.44（1H，d，J＝2.8Hz）

。MS：（M+1⁺）＝385（FAB）

（47）

熔点：113.3～113.8℃

分子式：C₂₁H₂₆N₂O₄·C₄H₄O₄

。NMR（CDCl₃）δ：

1.31～1.38（3H，m），1.56～1.62（2H，m），1.73（2H，bd），1.97（2H，t，J＝11.0Hz），2.88（2H，bd），3.48（2H，m），3.51（2H，s），3.77（3H，s），4.40（2H，s），6.18（1H，d，J＝3.2Hz），6.30（1H，dd，J＝2.0Hz，3.2Hz），6.59（1H，d，J＝2.8Hz），6.79（1H，dd，J＝2.8Hz，8.8Hz），6.93（1H，d，J＝8.8Hz），7.36（1H，d，J＝2.0Hz）

。MS：（M+1⁺）＝371（FAB）

（48）

熔点：176.2～176.8℃

分子式：C₂₁H₂₄N₂O₂·C₄H₄O₄

。NMR（CDCl₃）δ：

1.31～1.36（3H，m），1.69～1.76（4H，m），1.95（2H，bt），2.88（2H，bd），3.49（2H，s），3.85（2H，t，J＝7.4Hz），6.95（1H，d，J＝7.6Hz），7.10～7.31（8H，m）

。MS：（M+1⁺）＝337（FAB）

（49）

熔点：217.9-219.2℃（分解）

分子式：C₂₀H₂₂N₂O₂·HCl

。NMR（CDCl₃）δ：

1.72～1.78（2H，m），1.84～1.94（2H，m），2.11～2.16（2h，m），2.99（2H，bd），3.52（2H，s），4.33（1H，m），4.39（2H，s），7.03（1H，d，J＝8.0Hz），7.10～7.11（2H，m），7.24～7.33（6H，m）

。MS：（M+1⁺）＝323（FAB）

（50）

熔点：178.5～179.1℃

分子式：C₂₁H₂₆N₂O₃S·C₄H₄O₄

。NMR（CDCl₃）δ：

1.28～1.38（3H，m），1.57～1.61（2H，m），1.71～1.73（2H，m），1.98（2H，bt），2.91（2H，bd），3.48（2H，m），3.70（2H，s），3.76（3H，s），4.39（2H，s），6.59（1H，d，J＝1.2Hz），6.78（1H，dd，J＝1.2Hz，8.8Hz），6.88～6.94（3H，m），7.20（1H，d，J＝4.8Hz）

。MS：M⁺＝386（DI-EI）

（51）

熔点：188.3～189.2℃

分子式：C₂₁H₂₆N₂O₃S·C₄H₄O₄

。NMR（CDCl₃）δ：

1.24～1.36（3H，m），1.61～1.63（2H，m），1.72～1.74（2H，m），1.92（2H，bt），2.89（2H，bd），3.48～3.53（2H，m），3.53（2H，s），3.78（3H，s），4.41（2H，s），6.60（1H，d，J＝2.8Hz），6.79（1H，dd，J＝2.8Hz，8.8Hz），6.96（1H，d，J＝8.8Hz），7.05（1H，dd，J＝0.8Hz，5.0Hz），7.11（1H，bs），7.25～7.27（1H，bs）

。MS：M⁺＝386（DI-EI）

（52）

熔点：无定形

分子式：C₂₀H₂₈N₂O₅·HCl

。NMR（CDCl₃）δ：

1.26～1.43（3H，m），1.59～1.67（2H，m），1.74（2H，bd），2.08（2H，t），2.56（2H，d），3.00（2H，d），3.52（2H，t），3.83～3.90（2H，m），3.86（3H，s），3.92～4.00（2H，m），4.37（2H，s），5.00（1H，dd），6.63（2H，dd），7.21（1H，t）

。MS：（M+1⁺）＝377（FAB）

（53）

熔点：194～195℃

分子式：C₂₃H₂₅N₂O₄F·HCl

。NMR（CDCl₃）δ：

1.30～1.41（3H，m），1.62～1.70（2H，m），1.76（2H，bd），1.97（2H，t），1.87（2H，d），3.48（2H，s），3.88（3H，s），4.07（2H，dd），6.92（1H，t），7.03～7.10（2H，m），7.18～7.29（3H，m），7.46（1H，d）

。MS：（M+1⁺）＝413（FAB）

（54）

熔点：229～230℃

分子式：C₂₃H₂₇N₂O₃F·HCl

。NMR（CDCl₃）δ：

1.22～1.39（3H，m），1.58～1.65（2H，m），1.72（2H，bd），1.96（2H，t），2.84（2H，d），3.46（2H，s），3.50（2H，t），3.78（3H，s），4.41（2H，s），6.60（1H，d），6.79（1H，dd），6.90～6.98（2H，m），7.02～7.10（2H，m），7.20～7.30（1H，m）

。MS：（M+1⁺）＝399（FAB）

（55）

。NMR（CDCl₃）δ：

。MS：（M+1⁺）＝377（FAB）

（56）

熔点：243-244℃（分解）

分子式：C₂₁H₂₄N₂O₂·HCl

。NMR（CDCl₃）δ：

1.24～2.48（7H，m），2.72～3.02（2H，m），3.32（2H，d），3.48（2H，s），4.42（2H，s），6.68～7.40（9H，m）

。MS：M⁺＝336（FD）

（57）

熔点：264-265℃（分解）

分子式：C₂₁H₂₃N₂O₂Br·HCl

。NMR（CDCl₃）δ：

1.24～2.52（7H，m），2.80～3.10（2H，m），3.31（2H，d），3.64（2H，s），4.38（2H，s），6.70～7.40（8H，m）

。MS：M⁺+1＝416（FD）

M⁺-1＝414（FD）

（58）

熔点：261-263℃（分解）

分子式：C₂₁H₂₅N₃O₂·HCl

。NMR（CDCl₃）δ：

1.16～2.26（7H，m），2.48（3H，s），2.76～3.05（2H，m），3.32（2H，d），3.54（2H，s），4.48（2H，s），6.92～7.34（7H，m）

。MS：M⁺＝351（FD）

（59）

熔点：116～117℃

分子式 C₂₀H₂₁N₂O₂Br·HCl

。NMR（CDCl₃）δ：

1.58～2.48（6H，m），2.84～3.18（2H，m），3.51（2H，s），4.04～4.30（1H，m），4.32（2H，s），6.84（1H，d），7.14～7.40（7H，m）

。MS：M⁺+1＝402（FD）

M⁺-1＝400（FD）

（60）

熔点：250-252℃（分解）

分子式：C₂₀H₂₃N₃O₂·HCl

1.60～2.40（6H，m），2.48（3H，s），2.84～3.12（2H，m），3.52（2H，s），4.04～4.32（1H，m），4.41（2H，s），6.88～7.16（2H，m），7.25（5H，bs）

。MS：M⁺＝337（FD）

（61）

熔点：210-213℃（分解）

分子式：C₂₂H₂₇N₃O₂·HCl

。NMR（CDCl₃）δ：

1.16～2.15（9H，m），2.48（3H，s），2.70～2.96（2H，m），3.45（2H，s），3.47（2H，t），4.44（2H，s），6.80～7.40（7H，m）

。MS：M+1⁺＝366（FAB）

（62）

熔点：183-184℃（分解）

分子式：C₂₁H₂₆N₄O₂·³/₂C₄H₄O₄

。NMR（CDCl₃）δ：

1.08～2.20（9H，m），2.49（3H，s），2.64～2.96（2H，m），3.44（2H，s），3.50（2H，t），4.47（2H，s），6.88～7.30（4H，m），8.44（2H，d）

。MS：M⁺+1＝367（FAB）

（63）

熔点：111℃

分子式：C₁₉H₂₇N₃O₄

。NMR（CDCl₃）δ：

1.27～1.80（7H，m），2.08（2H，t），2.53（3H，s），2.57（2H，d），2.99（2H，d），3.55（2H，t），3.80～4.04（4H，m），4.51（2H，s），5.00（1H，t），7.06（1H，d），7.24（1H，d）

。MS：M⁺+1＝362（FAB）

（64）

熔点：70℃

分子式：C₂₂H₂₅N₃O₃·HCl

。NMR（CDCl₃）δ：

1.24～1.40（3H，m），1.62～1.84（4H，m），1.88～2.05（2H，t），2.70（3H，s），2.87（2H，d），3.48（2H，s），4.09（2H，t），7.20～7.36（5H，m），7.48（1H，d），7.53（1H，d）

。MS：M⁺+1＝380（FAB）

（65）

熔点：233～235℃

分子式 C₂₃H₂₆N₂O₂·HCl

。NMR（CDCl₃）δ：

1.44～2.28（6H，m），2，60～3.08（4H，m），3.32～4.24（6H，m），7.12～7.72（8H，m），7.76～8.00（2H，m）

。MS：（M+1⁺）＝363（FAB）

（66）

熔点：158-160℃（分解）

分子式：C₁₈H₂₆N₄O₃·C₄H₄O₄

。NMR（CDCl₃）δ：

1.20～1.40（3H，m），1.47～1.60（2H，m），1.65～1.78（2H，m），2.00～2.13（2H，br t），2.53～2.78（2H，d），2.93～3.03（2H，d），3.40～3.50（2H，m），3.80～4.00（4H，m），4.41（2H，s），4.98（1H，t），6.80～6.87（1H，dd），7.31～7.37（1H，m），8.20～8.27（1H，m），9.08（1H，s）

。MS：（M+1⁺）＝347（FAB）

（67）

熔点：262-263℃（分解）

分子式：C₁₈H₂₄N₄O₄·2HCl

。NMR（CDCl₃）δ：

1.30～1.45（2H，m），1.50～1.85（5H，m），2.00～2.15（2H，br t），2.52～2.60（2H，d），2.95～3.05（2H，br d），3.80～4.15（6H，m），5.01（1H，t），7.20～7.27（1H，m），8.42～8.47（1H，m），8.70～8.75（1H，m），10.96（1H，br s）

。MS：（M+1⁺）＝361（FAB）

（68）

熔点：166～168℃

分子式：C₁₉H₂₄N₄O₆·HCl

。NMR（CDCl₃）δ：

1.25～1.45（2H，m），1.50～1.80（5H，m），2.00～2.13（2H，br t），2.53～2.60（2H，d），2.95～3.05（2H，br d），3.80～4.15（6H，m），5.00（1H，t），7.34（1H，t），8.50～8.55（1H，dd），8.55～8.60（1H，dd），10.43（1H，br s）

。MS：（M+1⁺）＝405（FAB）

（69）

熔点：235-238℃（分解）

分子式：C₂₁H₂₂F₂N₄O₂·2HCl

。NMR（CDCl₃/CD₃OD）δ：

1.08～2.24（9H，m），2.64～3.04（2H，m），3.48（2H，s），3.92～4.24（2H，m），6.52～7.00（3H，m），7.12～7.40（1H，dd），8.32～8.52（1H，dd），8.56～8.72（1H，dd）

。MS：（M+1⁺）＝401（FAB）

（70）

熔点：245-247℃（分解）

分子式：C₂₃H₂₆N₄O₂·2HCl

。NMR（CDCl₃）δ：

1.08～2.24（9H，m），2.76～3.28（4H，m），3.80～4.20（2H，m），6.04～6.64（2H，m），7.00～7.40（6H，m），8.24～8.48（1H，dd），8.56～8.76（1H，dd）

。MS：（M+1⁺）＝391（FAB）

（71）

熔点：182～184℃

分子式 C₂₀H₂₃N₅O₂·C₄H₄O₄

。NMR（CDCl₃）δ：

1.08～2.28（9H，m），2.64～3.00（2H，m），3.44（2H，s），3.84～4.20（2H，m），7.00～7.36（3H，m），8.24～8.80（4H，m）

。MS：（M+1⁺）＝366（FAB）

（72）

熔点：220℃（分解）

分子式：C₂₁H₂₃FN₄O₂·2HCl

。NMR（CDCl₃）δ：

1.04～2.24（9H，m），2.68～3.04（2H，m），3.44（2H，s），3.88～4.24（2H，m），6.76～7.36（5H，m），8.28～8.48（1H，dd），8.60～8.76（1H，m）

。MS：（M+1⁺）＝383（FAB）

（73）

熔点：220-222℃（分解）

分子式：C₂₁H₂₄N₄O₂·2HCl

。NMR（CDCl₃）δ：

1.00～2.20（9H，m），2.60～3.00（2H，m），3.44（2H，s），3.88～4.20（2H，m），7.08～7.36（6H，m），8.28～8.48（1H，dd），8.60～8.76（1H，dd）

。MS：（M+1⁺）＝365（FAB）

（74）

熔点：无定形

分子式：C₂₇H₃₄N₂O₃·HCl

。NMR（CDCl₃）δ：

1.04～2.20（12H，m），2.56～3.00（4H，m），3.12～3.80（6H，m），3.88～4.32（3H，m），6.72～7.72（9H，m）

。MS：M′＝434（FD）

（75）

熔点：无定形

分子式：C₂₇H₃₄N₂O₃·HCl

。NMR（CDCl₃）δ：

1.00～2.40（12H，m），2.48～3.04（4H，m），3.08～4.28（9H，m），6.80～7.00（2H，d），7.08～7.36（5H，m），7.72～7.96（2H，d）

。MS：M⁺＝434（FD）

Ex.No.76

（76）

分子式：C₂₁H₂₈N₂O₅·C₄H₄O₄

·NMR（δ，solv.CDCl₃）

1.30～1.60（7H，m），1.61～1.68（2H，m），1.75～1.79（2H，m），1.82～2.09（2H，m），1.94～2.08（3H，m），2.41～2.52（2H，m），2.99～3.06（2H，m），3.87（3H，s），4.03～4.08（2H，m），7.19（1H，d，J＝9.0Hz），7.25（1H，dd，J＝3.0Hz，9.0Hz），7.45（1H，d，J＝3.0Hz）

·MS（测定方法）

M⁺＝389（FAB）

（M+1⁺）

·M.P.（℃）138.8～139.2℃

（77）

·分子式：C₂₁H₃₀N₂O₄·C₄H₄O₄

·NMR（δ，solv.CDCl₃）

1.30～2.10（13H，m），2.18～2.51（2H，m），3.01（2H，bt），3.49（2H，m），3.70～3.68（1H，m），3.77（3H，s），3.82～3.88（1H，m），4.01～4.08（1H，m），4.41（2H，s），6.64～6.84（2H，m），6.94～6.96（1H，m）

·MS（测定方法）

M⁺＝375（FAB）

（M+1⁺）

·M.P.（℃）152.5～152.8℃

（78）

·NMR（δ，solv.CDCl₃）

1.31～1.38（3H，m），1.58～1.65（4H，m），1.86～2.00（2H，m），2.01（3H，s），2.88（2H，bd），3.46（2H，s），3.50（2H，bt），3.78（3H，s），4.40（2H，s），6.60（1H，d，J＝2.8Hz），6.72（1H，d，J＝1.4Hz），6.79（1H，dd，J＝2.8Hz，9.0Hz），6.95（1H，d，J＝9.0Hz），7.28（1H，d，J＝1.4Hz）

·MS（测定方法）

M⁺＝385（FAB）

（M+1⁺）

·M.P.（℃）171.8～172.2℃

（79）

分子式：C₂₁H₂₄N₂O₄S·C₄H₄O₄

·NMR（δ，solv.CDCl₃）

1.32～1.38（3H，m），1.62～1.66（2H，m），1.75～1.79（2H，m），1.99（2H，bt），2.92（2H，bd），3，71（2H，s），3.87（3H，s），4.02～4.05（2H，m），6.88～6.90（1H，m），7.18～7.26（4H，m），7.43～7.46（1H，m）

分子式：（测定方法）

M⁺＝401（FAB）

（M+1⁺）

·M.P.（℃）190.2～190.8℃

（80）

分子式：C₂₁H₂₄N₂O₄S·C₄H₄O₄

·NMR（δ，solv.CDCl₃）

1.33～1.38（3H，m），1.62～1.67（2H，m），1.75～1.78（2H，m），1.95（2H，bt），2.89（2H，bd），3，52（2H，s），3.87（3H，s），4.04～4.07（2H，m），7.05（1H，d，J＝4.8Hz），7.10（1H，bs），7.19（1H，d，J＝8.8Hz），7.23～7.27（2H，m），7.45（1H，d，J＝2.8Hz）

·MS（测定方法）

M⁺＝401（FAB）

（M+1⁺）

·M.P.（℃）197.2～198.0℃

实例81

｛（N-苄基-N-甲基）-5-氨基戊基｝-6-甲氧基-2H-3，4-二氢-1，3-苯并恶嗪-2-酮富马酸酯：

将10ml甲醇加到1.62g 1-苄基-1-甲基-1.5-二氨基戊烷中制成溶液，将其在室温下搅拌。将0.98ml 5-甲氧基水杨醛加到该溶液中并搅拌20分钟。用冰冷却该反应混合物，并分几次将硼氢化钠加到其中，每次加少量，直到反应液体变为浅黄色。室温下再搅拌30分钟后，蒸掉溶剂。将饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯加入其中并充分搅拌。分离形成的有机层。含水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层和萃取液并用饱和食盐水溶液洗涤。用硫酸镁干燥后，蒸掉溶剂。将30ml四氢呋喃加到残余物中以制得溶液。将1.91g N，N-羰基二咪唑加到溶液中并将形成的溶液回流加热3小时。蒸掉溶剂。将所得油状产品用硅胶柱色谱提纯，得1.44g无色油状产品，将其溶在甲醇中。将0.45g富马酸甲醇溶液加入其中。蒸掉溶剂，得1.89g无色无定形物质，即为标题化合物。

·Mol.Form.C₂₂H₂₈N₂O₃·C₄H₄O₄

·NMR（δ，solv.CDCl₃）

1.33～1.41（2H，m），1.52～1.70（4H，m），2.18（3H，s），2.36（2H，t，J＝7.4Hz），3.45（2H，t，J＝7.6Hz），3.47（2H，s），3.78（3H，s），4，41（2H，s），6.59（1H，d，J＝2.8Hz），6.80（1H，dd，J＝2.8Hz，8.8Hz），6.96（1H，d，J＝8.8Hz），7.21～7.30（5H，m）

·MS（determn.method）

M⁺＝369（FAB）

（M+1⁺）

·M.P.（℃）amorphous

实例82

｛（N-苄基-N-甲基）-5-氨基戊基｝-6-甲氧基-2H-3，4-二氢-1，3-苯并恶嗪-2，4-二酮富马酸酯

将10ml四氢呋喃加到1.57g 2-甲氧基甲基-5-甲氧苯甲酸中以制得溶液。将1.91g N，N′-羰基二咪唑加到该溶液中，并将所得溶液在室温下搅拌15分钟。将由1.43g 1-苄基-2-甲基-1，5-二氨基戊烷溶于5ml四氢呋喃而得的溶液加入其中。再搅拌13小时后，蒸掉溶剂。残余物用冰冷却，并将8.3ml 5N盐酸和5ml甲醇加入。将所得溶液在室温下搅拌4.5小时。减压蒸掉甲醇，残余物用冰冷却。用碳酸氢钠将反应混合物PH调到8。用乙酸乙酯萃取两次后，用饱和食盐水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，蒸掉溶剂。将30ml四氢呋喃加入其中以制得溶液。将2.24g N，N-羰基二咪唑加入该溶液中，将所得溶液在回流下加热16小时。蒸掉溶剂。将所得油状产品用硅胶柱色谱提纯，得2.16g无色油状产品，将其溶在甲醇中。将0.66g富马酸甲醇溶液加到该溶液中。蒸掉溶剂，得2.82g无色无定形物质，即为标题化合物。

·Mol.Form.C₂₂H₂₆N₂O₄·C₄H₄O₄

·NMR（δ，solv.CDCl₃）

1.40（2H，broad quintet），1.57（2H，broad quintet），1.72（2H，broad quintet），2.17（3H，s），2.37（2H，t，J＝7.2Hz），3.47（2H，s），3.87（3H，s），4.03（2H，t，J＝7.6Hz），7.18～7.44（8H，m）

·MS（determn.method）

M⁺＝383（FAB）

（M+1⁺）

·M.P.（℃）amorphous

实例83-87

按与制备实例81和82相同的方法制备下列化合物

·Mol.Form.C₁₈H₂₆N₂O₅·C₄H₄O₄

·NMR（δ，solv.CDCl₃）

1.49～1.74（4H，m），2.32（3H，s），2.48（2H，t，J＝7.2Hz），2.57（2H，d，J＝4.5Hz），3.48（2H，t，J＝7.6Hz），3.78（3H，s），3.81～3.84（2H，m），3.86～3.89（2H，m），4.43（2H，s），4.95（1H，t，J＝4.5Hz），6.59（1H，d，J＝3.2Hz），6.79（1H，dd，J＝3.2Hz，8.8Hz），6.96（1H，d，J＝8.8Hz）

·MS（determn.method）

M⁺＝351（FAB）

（M+1⁺）

·M.P.（℃）amorphous

（84）

·Mol.Form.C₂₁H₂₆N₂O₂·C₄H₄O₄

·NMR（δ，solv.CDCl₃）

1.03（3H，t，J＝7.2Hz），1.51（2H，quintet，J＝7.6Hz），1.66（2H，quintet，J＝7.6Hz），2.46（2H，t，J＝7.2Hz），2.50（2H，q，J＝7.5Hz），3.42（2H，t，J＝7.6Hz），3.54（2H，s），4.39（2H，s），6.99～7.11（4H，m），7.19～7.32（5H，m）

·MS（determn.method）

M⁺＝339（FAB）

（M+1⁺）

·M.P.（℃）amorphous

（85）

·Mol.Form.C₂₁H₂₆N₂O₅·C₄H₄O₄

·NMR（δ，solv.CDCl₃）

1.06（3H，t，J＝7.2Hz），1.37（2H，quintet，J＝7.2Hz），1.45～1.58（2H，m），1.72（2H，quintet，J＝7.5Hz），2.43（2H，t，J＝7.6Hz），2.51（2H，q，J＝7.2Hz），3.64（2H，s），3.87（3H，s），4.03（2H，t，J＝7.5Hz），6.15（1H，d，J＝3.0Hz），6.30（1H，dd，J＝3.2Hz，2.0Hz），7.20（1H，d，J＝8.8Hz），7.25（1H，dd，J＝3.0Hz，8.8Hz），7.34～7.36（1H，m），7.46（1H，d，J＝3.2Hz）

·MS（determn.method）

M⁺＝387（FAB）

（M+1⁺）

·M.P.（℃）amorphous

（86）

·Mol.Form.C₂₁H₂₇ClN₂O₂S·C₄H₄O₄

·NMR（δ，solv.CDCl₃）

1.05（3H，t，J＝7.1Hz），1.33～1.38（4H，m），1.45～1.53（2H，m），1.62～1.70（2H，m），2.43（2H，t，J＝7.4Hz），2.53（2H，q，J＝7.1Hz），3.45（2H，t，J＝7.6Hz），3.79（2H，s），4.42（2H，s），6.80～6.90（3H，m），7.07～7.10（1H，m），7.18～7.24（2H，m）

·MS（determn.method）

M⁺＝407（FAB）

（M+1⁺）

·M.P.（℃）amorphous

（87）

·Mol.Form.C₂₀H₂₄ClN₃O₃·C₄H₄O₄

·NMR（δ，solv.CDCl₃）

1.05（3H，t，J＝7.2Hz），1.39（2H，broad quintet），1.56（2H，broad quintet），1.72（2H，broad quintet），2.44（2H，t，J＝7.2Hz），2.51（2H，q，J＝7.2Hz），3.64（2H，s），4.06（2H，t，J＝7.6Hz），6.15（1H，d，J＝3.4Hz），6.29（1H，dd，J＝2.0Hz，3.4Hz），7.05（1H，d，J＝8.8Hz），7.35（1H，dd，J＝0.8Hz，2.0Hz），7.54（1H，dd，J＝2.4Hz，8.8Hz），8.10（1H，d，J＝2.4Hz）

·MS（determn.method）

M⁺＝390（FAB）

（M+1⁺）

·M.P.（℃）amorphous

Claims

1、一种制备式(Ⅰ)环酰胺衍生物或其药物允许盐的方法，

其中R1是衍生自取代或未取代的环酰胺化合物的基团，n是0或1-10的整数和Z是

R2是芳基、取代芳基、环烷基或杂环基，m是1-6的整数，

R3是氢或低级烷基，R4是芳基或取代芳基、环烷基或杂环基，

p是1-6的整数，且当所述的环酰胺化合物是喹唑啉酮或喹唑啉二酮时，R2和R4既不是芳基也不是取代芳基，式(Ⅰ)化合物包括下式(Ⅰ′)所谓哌啶衍生物或其药理允许的盐：

式中R′是衍生自取代或未取代环酰胺化合物的单价或二价基团，

X是-(CH₂)_n-(其中n是1-6的整数)或[=CH-(CH₂)_p]_q(其中p是1-5的整数q为0或1)，

R²是-(CH₂)_m-A(其中m是1-6的整数；A是可取代的芳基、环烷基、吡啶基、1，3-二氧戊环-2-基呋喃基、噻吩基或四氢呋喃基)，同时要满足：在R′的定义中，取代或未取代的环酰胺是喹唑啉酮或喹唑啉二酮时，A在R²的定义式

中不能为芳基，和

符号

代表单键或双键。

该方法包括：

用式(Ⅲ)化合物与氮杂苯并氮杂

酮或四氢喹唑啉二酮或氮杂四氢氮杂

酮或苄基哌啶酮或苯甲酰基哌啶酮等在溶剂如二甲基甲酰胺中在如氢化钠存在下缩合

其中Hal表示卤素，R²定义同上，

或用式(Ⅵ)化合物与(Ⅴ)化合物或式(Ⅷ)化合物或式(Ⅺ)化合物或式(ⅩⅣ)化合物或(ⅩⅦ)化合物或式(ⅩⅪ)化合物，在对反应惰性的溶剂如四氢呋喃、甲醇，或无溶剂中，在温度从0℃到所用溶剂沸点下缩合，必要时可在盐酸存在下除去保护基或在硼氢化钠和Pd-c等存在下将所述缩合物进行还原反应，然后进一步用1.1-羰基二咪唑缩合

式中n是1-6的整数，R²定义同上，

式中基团u是氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素、酰基、氨基或硝基，l是1-4的整数

式中u.

定义同上

式中u.

定义同上

式中u.

定义同上

式中u. 定义同上

式中u.

定义同上

或用式(XXV)的醇在溶剂如四氢呋喃中在偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二异丙酯和三苯基磷存在下与式(XXⅣ)的环酰胺化合物缩合

式中u.

和R²定义同上，L表示羰基或亚甲基或用式

(XXⅧ)羰酸与式(XXⅦ)缩合，除去保护基并用氢化锂铅在溶剂如四氢呋喃中还原

u.

和R²定义同上，R³是保护基如苄基、甲氧甲基或甲氧乙氧甲基。

2、按权利要求1的方法，其中环酰胺衍生物或其药物允许盐是其中Z是（1）。

3、按权利要求1的方法，其中环酰胺衍生物或其药物允许盐是其中Z是（1）和R2选自苯基、吡啶基、环戊基和1，3-二恶烷-2-基，n是1或2和m是1或2。

4、按权利要求1的方法，其中环酰胺衍生物或其药用盐是其中Z是（1），R2选自苯基、吡啶基、环戊基和1，3-二恶烷-2-基，n是1或2和m是1或2，用于衍生R1的环酰胺化合物是2H-3，4-二氢-1，3-苯并恶嗪-2-酮，2H-3，4-二氢-1，3-苯并恶嗪-2，4-二酮，1，2，3，4-四氢-喹唑啉-2，4-二酮，1，2，3，4-四氢-喹唑啉-2-酮，1，2，3，4-四氢-吡啶并（3，2-d）嘧啶-2，4-二酮，1，2，3，4-四氢-蝶啶-2，4-二酮和1，2，3，4-四氢-吡啶并（3，2-d）嘧啶-2-酮。

5、按权利要求4的方法，其中环酰胺衍生物或其药物允许盐是其中R1用低级烷基或低级烷氧基取代。

6、按权利要求4的方法，其中环酰胺衍生物或其药物允许盐中R1用甲氧基取代。

7、按照权利要求1的方法，其中环酰胺衍生物或其药物允许盐是其中Z为（2）。

8、按权利要求1的方法，其中环酰胺衍生物或其药物允许盐是其中Z为（2），R3是低级烷基和R4选自苯基、吡啶基、环戊基和1，3-二噁烷-2-基。

9、按权利要求1的方法，其中的环酰胺衍生物或其药物允许盐的衍生物选自：

3-（2-（1-苄基-4-哌啶基）乙基）-5-甲氧基-2H-3，4-二氢-1，3-苯并恶啶-2-酮，

3-（2-（1-吡啶基甲基）-4-哌啶基）乙基）-2H-3，4-二氢-1，3-苯并噁啶-2-酮，

3-（2-（1-（1，3-二氧戊环-2-基-甲基）-4-哌啶）乙基）-6-甲氧基-2H-3，4-二氢-1，3-苯并噁啶-2-酮，

3-（2-（环戊基甲基-4-哌啶）乙基）-2H-3，4-二氢-1，3-苯并噁啶-2，4-二酮，

3-（2-（1-（1，3-二氧戊环-2-基-甲基）-4-哌啶基）乙基）-2H-3，4-二氢-1，3-苯并噁啶-2，4-二酮，

3-（2-（1-（1，3-二氧戊环-2-基-甲基-2-甲基）-4-哌啶基）乙基）-5-甲氧基-1，2，3，4-四氢-喹唑啉-2，4-二酮，

3-（2-（1-苄基）-4-哌啶基）乙基）-6-甲氧基-2H-3，4-二氢-1，3-苯并噁嗪-2-酮，

3-（2-（1-苄基-4-哌啶基）乙基）-6-甲氧基-2H-3，4-二氢-1，3-苯并噁嗪-2，4-二酮。