DE2924064A1 - Neue 1- eckige klammer auf n-phenylalkyl-piperidyl-(4) eckige klammer zu -imidazolidinone-(2) und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue 1- eckige klammer auf n-phenylalkyl-piperidyl-(4) eckige klammer zu -imidazolidinone-(2) und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2924064A1
DE2924064A1 DE19792924064 DE2924064A DE2924064A1 DE 2924064 A1 DE2924064 A1 DE 2924064A1 DE 19792924064 DE19792924064 DE 19792924064 DE 2924064 A DE2924064 A DE 2924064A DE 2924064 A1 DE2924064 A1 DE 2924064A1
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Description

  • Neue 1-[N-Phenylalkyl-piperidyl-(4)]-imidazolidinone-(2) und Ver-
  • fahren zu ihrer Herstellung Die Erfindung betrifft neue 1-[N-Phenylalkyl-piperidyl-(4)]-imidazolidinone-(2) der allgemeinen Formel und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
  • In der Formel I bedeuten R Wasserstoff oder Methyl, R1 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Acyl der Teilformel -CO-R3 R2 Wasserstoffein oder mehrere Halogenatome, Trifluorzethyl, Nitro-, Amino-, Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxygruppen oR3 oder Acylaminogruppen der Teilforiel -NH-CO-R3 und n eine Zahl von 0 bis 3 bedeuten, wobei R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt.
  • Bekannt sind z.B. aus der belgischen Patentschrift 671 528 basisch substituierte Imidazolidinon-Derivate der allgemeinen Formel worin R1 einen Alkylrest mit 12 - 18 Kohlenstoffatomen bezeichnet, die als Fungizide verwendbar sind. In der DE-AS 1 445 415 sind Verbindungen der allgemeinen Formel als Tranquilizer offenbart. Ferner sind aus der DE-OS 2 341 229 Verbindungen der allgemeinen Formel bekannt, die als Antihypertensiva, Antitachycardica und «-Sympathicolytica verwendbar sind. Analgetisch wirksame, basisch substituierte Imidazolidinon-(2j-Derivate der Formel sind in der DE-OS 2 538 252 offenbart.
  • Um so überraschender ist es, daß die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I wertvolle pharmakologische, insbesondere analgetische Wirkungen aufweisen.
  • Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer Säureadditionssalze.
  • So kann man a) ein 1-[Piperidyl-(4)]-imidazolidinon(2) der allgemeinen Formel worin R1 die oben genannte Bedeutung besitzt, mit einem Phenylalkyl- Derivat der allgemeinen Formel worin R, R2 und n wie oben angegeben definiert sind und X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom oder eine Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe bedeutet,alkylieren.
  • Man verwendet die berechnete Menge des Alkylierungsmittels oder einen geringen Uberschuß und arbeitet zweckmäßig in Gegenwart eines säurebindenen Stoffes, wie z.B. Natrium-, Kaliumcarbonat bzw. dem entsprechenden Hydrogencarbonat oder einem geeigneten organischen Amin, z.B. Triäthylamin. Zweckläßigerweise erfolgt die Umsetzung in einem inerten Lösungmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, einem aliphatischen Alkohol, z. B. Methanol, Äthanol, Butanol oder Keton, z.B. Aceton, Äthylmethylketon oder 2-Methyl- tpentanon (2), Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff. Die Reaktionstemperatur ist in weiten Grenzen variabel.
  • b) Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1 einen Acylrest der Teilferiel -Co-R3 bedeutet, werden bevorzugt durch Acylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem Carbonsäureanhydrid, C arbonsäurehalogenid oder anderen aktiven Carbonsäurederivaten gegebenenfalls in einem wasserfreien, nicht hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittel dargestellt.
  • Die Umsetzung mit Carbonsäurehalogeniden kann gegebenenfalls auch in Gegenwart eines Halogensäureakzeptors, wie Natrium- bzw. Kaliumcarbonat oder einer geeigneten organischen Base durchgeftihrt werden.
  • Die Ausgangsstoffe sind z.B. aus der DE-OS 2 341 229 oder DE-OS 2 701 794 bekannt oder können, falls sie neu sind, nach den dort beschriebenen Verfahren erhalten werden.
  • Die Reaktionsprodukte werden mit Hilfe bekannter Methoden isoliert.
  • Gegebenenfalls können die so erhaltenen Rohprodukte noch unter Anwendung besonderer Verfahren z.B. durch Säulenchromatographie gereinigt werden.
  • Zur Herstellung von Säureadditionssalzen, die auch Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt Halogenwasserstoffsäuren, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbonsäuren oder Sulfonsäuren, wie Essigsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Salicylsäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, ferner Schwefelsäure, Phosphorsäure usw.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze üben eine therapeutisch nutzbare Wirkung auf das Zentralnervensystem aus; besonders ausgeprägt ist die sehr starke analgetische Wirkung, die z.B. an der Maus im Writhing-Test oder im Tail-Flick-Teatdemonstriert werden kann. Trotz dieser hohen analgetischen Wirkung fehlen die typischen Nebenwirkungen des Morphins, z.B. Straub'sche Schwanzphänomen und der Manegetrieb, Das Fehlen dieser, insbesondere für Verbindungen mit Aktivität im Haffner-Test, typischen Nebenwirkungen läßt auf Abwesenheit anderer unerwunschter Eigenschaften des Morphins, insbesondere auf das Fehlen der Suchtwirkung schließen. Der Zusammenhang zwischen Straubschwanz und Suchtpotential ist in der Literatur dokumentiert, vgl.
  • hierzu I. Shemano und H. Wendel "A rapid sroening test for potential addiction liability of new analgeaic agents", Tocicol.
  • appl. PharoP^^ol. 6, 334 bis 339 (1964) Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Säureadditionssalzen können enteral oder auch parenteral angewandt werden. Die Dosierung fUr die enterale und parenterale Anwendung liegt bei etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise zwischen 1 und 20 mg. Die Verbindungen der Formel I bzw. deren Säureadditionssalze können mit anderen schmerzstillenden Mitteln oder mit anderartigen Wirkstoffen, z.B. Sedativa, Tranquilizer, Hypnotica kombiniert werden. Geeignete galenische Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Suspensionen, Pulver oder Emulsionen; hierbei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Schmiermittel oder Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung Verwendung finden. Die Herstellung derartiger galenischer Darreichungsformen erfolgt auf übliche Weise nach de ekannten Fertigungsmethoden.
  • Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln,wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat erhalten werden.
  • Die Tabletten könen auch aus mehreren Schichten bestehen.
  • EntsprechendhSnnen Dragees durch Uberziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mit--eln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk^ Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung ss Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kanzr zur Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
  • Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Stißungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, zum Beispiel Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe, oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylenoxid oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
  • Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z.B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen oder Äthylendiamintetraessigsäure hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.
  • Den oder die Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
  • Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen der dafür vorgesehenen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen mit üblichen Trägermitteln, wie Neutraltetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung in nicht beschränkender Weise.
  • Beispiel 1 1g N- 2-p-Tolylithvl)-piperidvl-(4)1-imidzzolidinon-(2) Zu einer Lösung von 101,54 g (0,6 Mol) l-£-Piperidyl-(4))-imidazolidinon-(2) und 131,4 g (0,66 Mol) 2-p-Tolyläthylbromid in 1 Liter Äthylmethylketon gibt man 165,8 g wasserfreies Kaliumcarbonat und kocht 4 Stunden unter Rückfluß.Anschließend wird die Reaktionsmischung im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Chloroform und Wasser geschüttelt. Die organische Phase wird im Vakuum eingeengt, der erhaltene Rückstand in 2 n Salzsäure gelöst und mit Essigester ausgeschüttelt. Die wässrige Lösung wird dann mit conc.
  • Ammoniak alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Einengen der Chloroformlösung im Vakuum erhält nn 154 g (89,) % der Theorie) der gewünschten Verbindung (Fp.: 191 - 1920C) die in üblicher Weise in das Hydrochlorid (Fp.: 2850C aus Hethanol) überführt wird.
  • Beispiel 2 1-[N-(2-m-Chlor-phenyläthyl)-piperidyl-(4)]-3-propionyl-imidazolidinon- (2) 3,1 g (0,01 Mol) 1-[N-(2-m-Chlor-phenyläthyl)-piperidyl-(4)]-imidazolidinon-(2) werden mit 29 mi Propionsäureanhydrid 1,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdampfen des überschüssigen Anhydrids im Vakuum wird der Rückstand mit Eiswasser versetzt. Die wässrige Lösung wird mit conc. Ammoniak alkalisch gestellt und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die beim Einengen der organischen Phase erhaltene Rohbase wird in das Hydrochlorid überführt.
  • Ausbeute 2,2 g ( 55 , der Theorie); Fp.: 267 - 2680C aus Methanol/ Äther.
  • Tabelle der hergestellten Verbindungen, die analog Beispiel 1 bzw.
  • 2 dargestellt wurden
    Bei- R R1 R2 n Salzform Fp.
    spiel
    Nr.
    3 -H -H -H 1 Hydrochlori 265-2700C
    (Äthanol)
    4 -H -CH3 -H 1 Hydrochlorid 23-2960C
    (Athanol)
    5 -H - O -H 1 Methansul- 232-2340C
    monat (CH3OH/Äther)
    Bei- R ~ - R1 R2 n Salzform Fp.
    spiel-
    Nr.
    6 -H ~ -C2H5 -H 1 Hydrochlorid 305-Iroaoc
    d L ;I (Methanol)
    7 -H -H ortho-CH, 1 Hydrochlorid 2700C
    (Alkohol)
    8 -H -H meta-CH3 1 Hydrochlorid 291-2930C
    (Methanol/
    Essigester)
    9 -H -Ç-C2H5 para-CH 1 Hydrochlorid 295°C
    d (Methanol)
    10 -H -H o,p-di- 1 Hydrochlorid 303-3050C
    CH3 (Methanol/
    1 Esaigester)
    11 -H -H p-isopro- 1 Hydrochlorid 3050C
    pyl (Methanol/
    äther)
    12 -H -H ortho-Cl 1 Maleinat 163-1650C
    (Äthanol)
    13 -H -H meta-Cl 1 Maleinat 164-1650C
    (Methanol)
    14 -H -CH meta-Cl 1 Fumarat 167-
    (Acetonitril)
    15 -H - meta-Cl 1 Base 135-1370C
    (Acetonitril)
    16 -H -H para-Cl 2 Hydrochlorid 2686C
    (Methanol/
    Äther)
    17 -H -H meta-Br 1 Hydrochlorid 270-274&
    (Ntehthan)ol/
    äther)
    18 -H -H para-Br 1 Hydrochlorid 2750C
    (Methanol/
    äther)
    19 -H -H m-CF3 1 Base 115-1170C
    (Cyclohexan)
    20 -H -H m,p-di- 1 Hydrochlorii 255-2570C
    C1 (Methanol/
    Ather)
    Bei- R | R1 R2 n Salzform | Fp.
    spiel-
    Nr .
    21 -H -H para-OCH3 1 Hydrochlorid 2850C
    (Methanol)
    22 -H -H para-N02 1 Maleinat 189-1910C
    (Methanol /
    Äther)
    23 -H -H -H 2 Hydrochlorid 240-2450C
    (Methanol/
    äther)
    24 -H -H ortho-CH3 2 Hydrochlorid 2320C
    r (Wethanol/
    Ather)
    25 -H -H para-CH3 2 Fumarat 160-161 0C
    (Methanol/
    äther)
    26 -H -H meta=Cl $ 3 Hydrochlorid 219-2210C
    (Methanol/
    Äther)
    27 -H -H -H 3 £Xleinat 165-1660C
    (Äthanoll
    Äther)
    28 -CH3 -H -H O Hydrochlorid 295-2970C
    (Methanol /
    äther)
    29 -CH3 -H para-cH3 O Hydrochlorid 290-2920C
    (methanols
    Äther)
    2460C
    30 -CH3 -C-C2H5 para-CH3 O Hydrochlorid (Acetonitril)
    31 -CH3 -H para-Cl 0 Hydrochlorid 2970C
    (Methanol/
    Ather)
    32 -CH3 -C-C2H5 para-Cl 0 Hydrochlorid 2(Al2t2oni2OCtril/
    Essigester)
    B. Formulierungsbeispiels Beispiel A: Tableiten Wirkstoff gemäß vorliegender Erfindung 20,0 mg Milchzucker 120,0 mg Maisstärke 50,0 mg kolloidale Kieselsäure 2,0 mg lösliche Stärke 2,0 mg Magnesiumstearat 3,0 mg 200,0 mg Herstellung Der Wirkstoff wird mit einem @@@@ des Wilfsstoffe gewünscht und mit einer Lösung der üblichen @@@@@ @@granuliert. Nach dem Trocknen des Granulss wird der @@@ Wilfsstoffe @@@gomisch und die Mischung zu Tabletten verpreßt.
  • Beispiel b: Dragées Wirkstoff gemäß vorliegender Erfindung @0 mg Milchzucker @0 mg Maisstärke @0 mg kolloidale Kieselsäure 120 mg lösliche Starke @0 mg Magnesiumstearat @0 mg @20,0 mg Herstellung Der Wirkstoff und die Wilfsstoffe gemäß @@@ in Beispiel a beschrieben, zu Tablett@@ernan @erpreßt, in mit @@@@, @@mai arabicum üblicherweise @@@@@ werden.
  • Beispiel C. Suppositorien Wirkstoff gemäß vorliegender Erfindung @@ mg Milchzucker @@@@ mg Suppositorienmasse q.s. ad @ mg Herstellung Der Wirkstoff und der Milchzucker werden miteinander vermischt und die Mischung in der geschmolzenen Suppositorienmasse gleichmäßig suspendiert. Die Suspensionen werden in gekühlte Formen zu Suppositorien von 1,7 g Gewicht ausgegossen.
  • Beispiel D: Am lein Wirkstoff gemäß vorligender Erfindung 1,0 mg Natriumchlorid 10,0 mg bidestilliertes Wasser q.s. ad 1,0 mg Herstellung Der Wirkstoff und das Natriumchlorid werden in bidestilliertem Wasser gelöst und die Lösung mit Ampullen steril abgefüllt.
  • Beispiel E: Tropfen Wirkstoff gemäß vorliegender Erfindung 0,70 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,07 g p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,03 g entmineralisiertes Wasser q.s. ad 100,00 ml Herstellung Der Wirkstoff' und die Konservierungsmittel werden in demineralisiertem Wasser gelöst und die Lösung filtriert und in Flaschen zu Je 100 ml abgefüllt.
  • Patentansprüche ZUSAMMENFASSUNG Die Erfindung betrifft neue 1-[N-Phenylalkyl-piperidyl-(4)]-imidazoldinone-(2) der allgemeinen Formel worin R Wasserstoff oder Methyl R1 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Phenyl.
  • oder Acyl der Teilformel -Co-R3 R2Wasserstoff ein oder mehrere Halogenatome, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxygruppen OR3 oder Acylaminogruppen der Teilformel -NH-Co-R3 und n eine Zahl von 0 bis 3 bedeuten, wobei R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt und deren Säureadditionssalze.
  • Die Verbindungen werden durch Alkylierung einesl-£Piperidyl-(4)-iiidazolidinons-(2) mit einem Phenylalkylderivat oder durch Acylierung von Verbindungen der Formel I, worin R1 ein Wasserstoffatom bedeutet mit Carbonsäurederivaten hergestellt.

Claims (11)

  1. P A T E N T A N S P R Ü C H E 1. Neue l-[N-Phenylalkyl-piperidyl-(4) ]-imidXzolidinone-(2) der allgemeinen Formel worin R Wasserstoff Öder Methyl R¹ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Acyl der Teilformel -CO-R³ R² Wasserstoff, ein oder mehrere Halogenatome, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alk£xygruppen OR³ oder Acylaminogruppen der Teilformel -NH-Co-R3 und n eine Zahl von 0 bis 3 bedeutet, wobei eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatoaen darstellt, und deren Säureadditionssalze.
  2. 2. 1-[N-(2-p-Tolyäthyl)-piperidyl-(4)]-imidazolidinon-(2) und dessen Säureadditionssalze.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man a) ein 1-[Piperidyl-(4)]-imidazolidinon-(2) der allgemein Formel worin R1 die oben genannte Bedeutung besitzt, mit einem Phenylalkylderivat der allgemeinen Formel worin R, R2 und n wie oben angegeben definiert sind und X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Broxatoa, oder eine Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxygruppe bedeutet, umsetzt und gewünschtenfalls b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R1 einen Acylrest der Teilformel -CO-R3 bedeutet, Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1 ein Wasserstoffatom darstellt, mit einem Carbonsäureanhydri d, C arbons äurehalogenid oder einem anderen aktiven Carbonsäurederivat umsetzt und daß man gewnnschtenfalls das so erhaltene Endprodukt der Formel I in ein physiologisches Säurederivat überführt.
  4. 4, Verfahren nach Anspruch 3 a), dadurch gekennzeichnet, daß man in Gegenwart eines säurebindenden Stoffes, wie z.B. Natrium-, Kaliumcarbonat bzw. dem entsprechenden Hydrogencarbonat oder einem geeigneten organischen Amin, z.B. Triäthylamin, arbeitet.
  5. 5. Verfahren nach einem der Anspruche 3 a) und/oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem interten organischen Lösungmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, einem aliphatischen Alkohol oder Keton, Diemthylformamid, Tetrahydrofuran oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff durchführt.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 3 b), dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit Carbonsäurehalogeniden in Gegenwart eines Halogensäureakzeptors, wie Natrium- bzw. Kaliumc arbonat oder einer geeigneten organischen Base dvlrchfUhrt.
  7. 7. Pharmazeutische Präparate, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
  8. 8. Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend Substanzen der allgemeinen Formel I in Kombination mit anderen pharmazeutischen Wirkstoffen sowie üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
  9. g Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I mit üblichen galenischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen zu üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen verarbeitet.
  10. lD.Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen nach Anspruch 8 dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel I in Kombination mit anderen Wirkstoffen, sowie üblichen HilSs- und/oder Trägerstoffen zu üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen verarbeitet.
  11. 11. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I bei der Bekämpfung von Schmerzzuständen.
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