DE2903048A1

DE2903048A1 - Ergolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2903048A1
Application number: DE19792903048
Authority: DE
Inventors: Giorgio Ferrari; Vittorio Vecchietti
Original assignee: SIMES; SIMES Societa Italiana Medicinali e Sintetici SpA
Current assignee: SIMES; SIMES Societa Italiana Medicinali e Sintetici SpA
Priority date: 1978-01-26
Filing date: 1979-01-26
Publication date: 1979-08-09
Also published as: IT1193467B; FR2415637A1; JPS54112899A; IT7919213A0; US4229450A

Description

Die Erfindung betrifft Ergolinderivate und insbesondere Monolysergol-carbamate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen als Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel.

Gegenstand der Erfindung sind insbesondere die Ergolinderivate der allgemeinen Formel I

in der

R₁ ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Z ein Wasserstoffatom, ein Bromatom oder eine Gruppe der Formel -S-R (worin R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht), bedeuten,
R__ und R₁₁₁ für gleichartige Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen öder

R _T und R_TTT über eine -(CH₉) -Gruppe, worin η einen Wert von ο bis 7 besitzt, unter Bildung von einfachen heterocyclischen' Gruppen, wie Pyrrolidin-, Piperidin- oder Hexamethylenimin-gruppen verbunden sind oder mit einer Gruppe der Formel -(CH₉) -A-(CH₉) -, worin η eine Zahl mit einem Wert von 2 bis 5 bedeutet, unter Bildung von heterocyclischen Gruppen verbunden sind, wie einer Morpholingruppe, wenn A für ein Sauerstoffatom und η für die Zahl 2 steht, oder einer sub-

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- Io -

statuierten oder ünsubstituierten Piperazingruppe, wenn A für eine Gruppe der Formel -N-IL und η für die Zahl 2 stehen, wobei FL- ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe bedeutet, und

worin die Brücke χ y eine Brücke der Formel CH-CH₃-

oder -C-CH-

darstellt.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das Gegenstand der Ansprüche 19 bis 26 ist.

Das erfindungsgemäße Verfahren läuft über die■gutbekannten 8ß-Hydroxyäthylergoline als Zwischenprodukte, die mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens mit verbesserter Ausbeute aus den entsprechenden Ergolinessigsäureestern gebildet werden. Das Verfahren besteht darin, diesen Ester mit 4 Moläquivalenten Natrium-bis-methoxy-äthoxy-aluminiumhydrid zu reduzieren, den Überschuß des Reduktionsmittels und den Komplex zu zersetzen, das organische Lösungsmittel zu entfernen, das Material mit Wasser zu verdünnen und zu filtrieren und das reine 8ß-Hydroxyäthylergolin mit einer Ausbeute von 9o bis 95 % zu gewinnen. 25

Die sich dann anschließende Umsetzung des 8ß-Hydroxyäthylergolins mit Phenylcarbonat ergibt die Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel II

CH_n-CH-O-C-O

2 2 η

N-CH₃ (II)

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worin R_y und χ y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

Die dann erfolgende Umsetzung der Carbonate der allgemei nen Formel II mit 2 Moläquivalenten eines Amins der allgemeinen Formel

/^RII
HN

oder als Alternative dazu, mit einem Moläquivalent eines Amins in Gegenwart eines Moläquivalents Kaliumcarbonat, Triäthylamin, Diisopropylmethylamin oder eines anderen Amins in einem aprotischen Lösungsmittel, wie - Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphortriamid und dergleichen bei einer Temperatur zwischen 25 und 15o°C ergibt die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Z ein Wasserstoffatom darstellt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Z ein Bromatom darstellt, erhält man durch Umsetzen der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Z für ein Wasserstoff atom steht, mit einem Bromierungsmittel, wie N-Bromsuccinimid, Pyridiniumbromid, Pyridiniumperbromid, Phenyltrimethylammoniumbromid und/oder Phenyltrimethylammoniumperbromid und dergleichen, in einem Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Hexamethylphosphortriamid oder Mischungen davon, bei einer Temperatur von -Io bis +loo°C. Wenn man die Reaktion beispielsweise in einer Mischung aus Tetrahydrofuran und Hexamethylphosphortri-amid (in einem Volumenverhältnis von.9 : 1) unter Anwendung von beispielsweise 1,6 Moläquivalenten Phenyltrimethylammoniumperbromid während 3 Stunden bei 2o bis 25°C durchführt, erhält man das erwartete Produkt, d. h. das 2-Brom-derivat (Z = Br) nach der üblichen Aufarbeitung direkt mit einer hohen Ausbeute (8o bis 9o % der Theorie).

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Z für eine Gruppe der Formel -S-R steht, kann man auch ohne weiteres dadurch herstellen, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Z ein Wasserstoffatom bedeutet, mit dem geeigneten Chlorid der Formel R-S-Cl umsetzt. Diese Reaktion führt man vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid, Dichloräthan, Trichloräthylen und dergleichen, bei einer niedrigen Temperatur (von 25°C bis -3o°C) und gegebenenfalls unter Verwendung eines Säureakzeptors, wie Natriumcarbonat, Propylenoxid oder Triäthylamin, durch. Die Maßnahme des Isolierens und Reinigens der schwefelhaltigen Verbindungen kann wesentlich vereinfacht werden, wenn man das rohe Reaktionsprodukt in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie Äthanol, mit einem Überschuß von Raney-Nickel bei der Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels behandelt. In dieser Weise werden die labilen Polysubstitutionsprodukte sowie die Reaktionsnebenprodukte zersetzt oder zerstört, wodurch die Reinigung der Reaktionsprodukte unter Anwendung üblicher Verfahrensweisen erleichtert wird.

Es hat sich weiterhin gezeigt, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R für eine Alkylgruppe steht, ausgehend von den Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R₁ ein Wasserstoffatom darstellt, bilden kann, indem man diese letzteren Verbindungen in einem oder mehreren aprotischen Lösungsmitteln zunächst mit einer Base aus der Natriumhydrid, Natriumamid, Natriummethylat und Kaliüm-tert.-butylat umfassenden Gruppe und anschließend mit einem Benzolsulfonat, einem p-Toluolsulfonat oder einem Methansulfonat der Formel

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worin R_T die oben angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme des Wasserstoffatoms besitzt, behandelt. Es hat sich gezeigt, daß diese Verfahrensweise wegen der Einfachheit der Verfahrensführung, der hohen Ausbeuten und der Tatsache, daß keine Quaternisierung des Stickstoffatoms in der 6-Stellung erfolgt, besser geeignet ist als die herkömmliche Verfahrensweise für solche Substanzen, gemäß der Kaliumamid in flüssigem Ammoniak angewandt wird.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind im allgemeinen kristalline Feststoffe und ergeben pharmazeutisch annehmbare Salze sowohl mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, als auch mit organischen Säuren, wie Methansulf onsäure, Apfelsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure und Milchsäure.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher auch als Arzneimittel, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind, verwendet werden, und zwar insbesondere in Dosiseinheiten zwischen o,l und 25 mg, wobei man die Verbindungen als solche oder auch in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze einsetzen kann.

Die pharmazeutischen Zubereitungsformen schließen Tabletten, Dragees, Tropfen, Ampullen und Suppositorien für die orale , parenterale bzw. rektale Verabreichung ein. 35

Die festen Formulierungen für die orale Verabreichung kann man dadurch herstellen, daß man den Wirkstoff mit inerten Materialien und Füllstoffen, wie Lactose, Stärke, Cellulose und Derivate davon, vermischt und gewünschtenfalls die Mischung in Gegenwart eines Schmiermittels, wie Magnesiumstearat oder Calciumstearat, zu Tabletten oder Tablettenkernen verpreßt. Die Tablettenkerne kann man mit Zucker, der mit Gummi arabicum, Talkum, Titandioxid, Farbstoffen und Lacken vermischt ist, überziehen.

Die festen Formulierungen für die orale Anwendung können auch in Form von Kapseln aus harter oder weicher Gelatine vorliegen. Die letzteren enthalten den Wirkstoff in Form einer Lösung .oder einer Suspension in einer geeigneten Flüssigkeit, wie Polyäthylenglykol, und in Gegenwart eines Stabilisators, wie Ascorbinsäure oder Natriummetabisulfid. Man kann die festen Verabreichungsformen auch derart formulieren, daß sich reine verzögerte Wirkstofffreisetzung ergibt (beispielsweise durch langsam lösliehe Kapseln).

Die Lösungen für die parenterale Verabreichung oder die Tropfen für die orale Anwendung kann man dadurch herstellen, daß man den Wirkstoff in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, Alkohol, Glycerin oder Mischungen davon, unter Bildung von Lösungen mit Konzentrationen von o,l bis 5 % löst.

Schließlich kann man den Wirkstoff für den Zweck der rektalen Verabreichung mit geeigneten Suppositorienmassen, wie synthetischen oder natürlichen Triglyceriden (beispielsweise Kakaobutter) vermischt oder in Gelatinekapseln für die rektale Anwendung einbringen.

Bei der Untersuchung an Tieren unter Anwendung an sich bekannter Verfahrensweisen und Testmethoden hat sich ge-

zeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I interessante pharmakologische Eigenschaften besitzen. Insbesondere hat es sich erwiesen, daß einige der erfindungsgemäßen Verbindungen eine stark antihypertensive, antiasthmatische und antidepressive Wirkung entfalten. Diese Verbindungen können daher in der Therapie zur Behandlung von Erkrankungen des Kreislaufsystems, des Atmungssystems und des zentralen Nervensystems eingesetzt werden.

Bei dem von Goose und Blair in Immunology 16 (1969) 749 beschriebenen Test bezüglich der passiven Hautanaphylaxis (PCA) wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen XIV, VII und XVII eine außergewöhnlich starke Wirkung entfalten, die in der nachstehenden Tabelle angegeben ist:

ED

₁ in mg/kg Körpergewicht

XIV 1 i.v. Natriumchromoglykat 5 i.v.

5 p.os

VII 1 i.v. 5 i.v.

5 p.os

XVII o,5 i.v. 5 i.v.

1 p.os

Es ist ersichtlich, daß diese Verbindungen einen ED₁ Wert besitzen, der mindestens um den Faktor Io kleiner ist als der von Natriumchromoglykat. Weiterhin sind diese Verbindungen selbst bei oraler Verabreichung in sehr geringen Dosierungen (1 bis 5 mg/kg Körpergewicht) wirksam und unterscheiden sich dadurch von der Vergleichsverbindung, die sich bei der Verabreichung auf oralem Wege als inaktiv erweist.

Es hat sich ferner gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Ver-

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bindungen XV und V bei natürlich hypertensiven Ratten eine starke antihypertensive Wirkung mit langer Wirkungsdauer ausüben. Bezüglich des hierfür verwendeten Tests darf auf K. Okamoto et al. in "Spontaneous hypertension X pathogenesis and complication" K. Okamoto Ed., Springer Verlag, Berlin (1972) Seiten 1-8, verwiesen werden.

Der ED₁ -Wert erstreckt sich von 5 bis 25 mg/kg Körpergewicht bei oraler Verabreichung, ein Wert, der mit denen von Reserpin und Hydralazin vergleichbar ist.

Schließlich hat es sich erwiesen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen XIII, VI, XVIII und XIX eine starke antidepressive Wirkung ausüben und wesentlich wirksamer sind als Imipramin, das als Vergleichsverbindung eingesetzt wurde. In der nachstehenden Tabelle sind die erhaltenen Vergleichsergebnisse zusammengestellt.

Ergebnisse der Untersuchung des Antagonismus gegen die durch Reserpin verursachte Ptosis (Askew, Life Sciences, 2 (1963) 725)

ED- mg/kg Körpergewicht bei oraler

Verabreichung

25 XIII VI

XVIII XIX

Es ist ersichtlich, daß man selbst dann eine Wirkung beobachten kann, wenn die Dosis um den Faktor 25o, looo bzw. 5ooo geringer ist als die der Vergleichssubstanz.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

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o,l	Imipramin	25
o,oo5		25
o,o25		25
o,o5		25

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 14 g Homolysergsäuremethylester in 2oo ml Benzol gibt man unter Rühren und unter einer Stick-Stoffatmosphäre 55 mg Natrium-bis-methoxy-äthoxy-aluminiumhydrid in Form einer 7o %igen Lösung in Benzol, wobei man die Zugabe in der Weise bewirkt, daß sich milde Rückflußbedingungen ergeben.

Nach Beendigung der Zugabe läßt man die Reaktion während 2 Stunden fortschreiten, wonach man die Reaktion durch Zugabe von 5o ml Methanol und 3o ml Wasser unterbricht. Man dampft die gebildete Mischung im Vakuum zur Trockne ein und nimmt den Rückstand mit 2oo ml einer 5 %-igen Natriumhydroxidlösung auf. Der unlösliche Feststoff wird abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet.

In dieser Weise erhält man 12 g Homolysergol (D-6-Methyl-9,lo-didehydro-8ß-ergolenäthanol), das im Dünnschichtchromatogramm praktisch einheitlich ist und einen Schmelzpunkt von 217 bis 219°C aufweist und einen Drehwert /<7 = + 38,16° (c = o, 63 C₅H₅N) besitzt.

In ähnlicher Weise erhält man ausgehend von Dihydrohomo-IysergsäuremethyIester Dihydrohomolysergol (D-6-Methyl-8ß-ergolen-methanol).

Beispiel 2

Zu einer Suspension von 8,5 g Dihydrohomolysergol (D-6-' Methyl-8ß-ergolenäthanol) in 17o ml Pyridin, die man auf 5°C abgekühlt hat, gibt man langsam 6,4 g Chlorkohlensäurephenylester. Man rührt während 15 Stunden bei Raumtemperatur (22°C), wonach man die Mischung in 5oo ml Eiswas-

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ser gießt. Der ausgefällte Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser und Methanol gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält 12,3 g Dihydrohomolysergol-phenylcarbonat (I) (D-6-Methyl-8ß-(phenoxycarbonyloxyäthyl)-ergolin) in praktisch quantitativer Ausbeute. Die durch Umkristallisation aus Benzol erhaltene reine Probe besitzt die folgenden physikalischen Kenndaten :

Schmelzpunkt: 172 bis 174°C, föj - -62° (c = o,5 C₅H₅N),

UV-Spektrum (Methanol) : λ : 282m,um(£ = 314oo) ,

nicLX /

226 m,um (£ = 314oo) und 292 bis 294 m,um (Wendepunkt).

	Analyse: C	24^H26^N3	°2	H	6,	71 %	N	7,	17
15					6,	31		7,	Io
	berechnet:	C 73	,82 %
	gefunden:	73	,38

In ähnlicher Weise erhält man Homolysergol-phenylcarbonat (D-6-Methyl-8ß-(phenoxycarbonyloxyäthyl)-9,lo-didehydroergolin) (II) in Form eines Feststoffs, der sich leicht zersetzt und daher nicht charakterisieren läßt.

Beispiel 3

Man erhitzt eine Lösung von 4 g rohem D-6-Methyl-8ß-(phenoxycarbonyloxyäthyl)-9,lo-dehydroergolin in 25 ml Dimethylformamid, das 8 g Hexamethylenimin enthält, während 15 Stunden auf 60 bis 7o°C und gießt dann in Eiswasser. Man filtriert das ausgefällte Produkt ab, wäscht es mit Wasser, trocknet es und ehromatographiert es über loo g Siliciumdioxid, das mit 5 % Wasser desaktiviert worden ist, wobei man mit 1 % Methanol enthaltendem Methylenchlorid eluiert. In dieser Weise erhält man nach dem Kristallisieren aus Äthylacetat 1,6 g D-6-Methyl-8ß-(perhydroazepinyl-

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carbonyloxyäthyl)-9,10-ergolin (III) mit folgenden physikalischen Kenndaten:

Schmelzpunkt: 191 bis 193°C, /JtJ = +27,6° (c = o, 5 C₅H₅N)

UV-Spektrum (Methanol) : A = 311 m,um (£. = 965o) ,

IUSX /

242 m.um (£ = 21ooo) und 226 m/um (£ = 236oo) .

Analyse: ^c ₂4^H3i^N3^O ₂ ^^{MG = 393)}

berechnet: C 73,25 % H 7,94 % N lo,68 %

gefunden: 73,38 7.78 lo,57

In ähnlicher Weise bereitet man die erfindungsgemäßen Verbindungen VII, VIII, IX, X, XI, XII und XIII. 15

Beispiel 4

Zu einer Lösung von Io g D-6-Methyl-8ß-(morpholinocarbonyloxyäthyl)-ergolin in 15o ml Tetrahydrofuran, das Io % Hexamethylphosphortriamid enthält, gibt man tropfenweise eine Lösung von 15,7 g Phenyltrimethylammoniumperbromid in 5o ml Tetrahydrofuran. Nach Beendigung der Zugabe rührt man die Mischung während 3 Stunden bei Raumtemperatur, wonach man die Reaktion unterbricht, indem man 2 g Natriumbisulfit in 2o ml Wasser und 15 g Natriumbicarbonat in 15o ml Wasser in dieser Reihenfolge zusetzt. Die erhaltene Mischung wird dann mit 5oo ml Wasser verdünnt und mit Äther (dreimal 3oo ml Äther) extrahiert. Den durch Verdampfen des Äthers gebildeten Rückstand löst man in Methylenchlorid, das 5 % Methanol enthält und führt es über eine kurze mit Siliciumdioxid beschickte Säule, die mit Io % Wasser (loo g) deaktiviert worden ist. In dieser Weise erhält man lo,5 g D~2-Brom-6-methyl-8ß-(morpholinocarbonyloxyäthyl)-ergolin (IV) in praktisch reinem Zustand.

Das aus Äthylacetat umkristallisierte Produkt besitzt

- 2ο -

die folgenden physikalischen Kenndaten:

Schmelzpunkt: 132 bis 134°C, /ö(7 = -77° (c = o,5 C₅H₅N) UV-Spektrum (Methanol) :/L : 28o m,um (£ = 89oo) und

ITIcLX /

227 m ,um (C = 317oo) .

Analyse: C₂₂H₃₈BrN₃O₃ (MG = 463 bis 461)

berechnet: C 57,14 % H 6,Io % N 9,o9 % gefunden: 57,11 5,74 8,65

Die Verbindung XIV bereitet man in ähnlicher Weise.

Be.ispiel5

Man kühlt eine Lösung von Io g 6-Methyl-8ß-(morpholinocarbonyloxyäthyl)-ergolin in 3oo ml Chloroform auf -60⁰C und behandelt sie mit 3,3g Methylsulfinylchlorid. Nach 3o-minütigem Rühren bei -3o°C verdünnt man die Mischung

mit loo ml einer 5 %-igen Natriumbicarbonatlösung und trennt die organische Phase ab. Die organische Phase wird zur Trockne eingedampft, worauf man den Rückstand in loo ml 95 %-igem Äthanol löst und während 3 Stunden in Gegenwart von loo g Raney-Nickel zum Sieden am Rückfluß erhitzt.

Dann wird das Nickel abfiltriert und das Äthanol im Vakuum verdampft. Der Rückstand ergibt nach dem Chromatographieren über mit Io % Wasser desaktiviertem Siliciumdioxid (wobei man als Elutionsmittel 1 % Methanol enthaltendes Methylenchlorid verwendet) 7,1 g eines einheitlichen Produkts in Form eines amorphen Feststoffs, der durch Behandeln mit einer stöchiometrischen Menge Maleinsäure in Äther in das kristalline Maleat umgewandelt wird. Nach der Umkristallisation aus 95 %-igem Äthanol erhält man das reine D-2-Methylthio-6-methyl-8ß-(morpholinocarbonyloxyäthyD-ergolin-maleat (V), mit folgenden physika-

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lischen Kenndaten:

Schmelzpunkt: 215 bis 217⁰C, /c/7 = -41° (c = o,5 C₅H₅N)

UV-Spektrum (Methanol) : λ : 29o m/im (£. = 137oo) und

max /

219 m ,um (£ = 64ooo) .

Analyse: C₂₇H₃₅N₃O₇S (MG =429)

berechnet: C 59,43 % H 6,46 % N 7,7o % gefunden: 59,96 6,22 7,77

Die erfindungsgemäße Verbindung XVI bereitet man in ähnlicher Weise.

Beispiel 6

Zu einer Lösung von D-2-Brom-6-methyl-8ß-(perhydroazepinylcarbonyloxyäthyl)-ergolin in 15 ml Dimethylformamid gibt man portionsweise 383 mg 80 %-iges Natriumhydrid. Nach Beendigung der Zugabe erhitzt man die Reaktionsmischung während 1 Stunde auf 4o°C, wonach man sie auf 18 bis 2o°C abkühlt und langsam mit 1,3 g p-Toluolsulfonsäuremethylester versetzt. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur gießt man die Mischung in Wasser, filtriert den amorphen Niederschlag ab und trocknet ihn über Phosphorpentoxid. Das getrocknete Rohprodukt wird in Aceton gelöst, mit Aktivkohle entfärbt und mit einer stöchiometrischen Menge Maleinsäure behandelt. In dieser Weise erhält man D-2-Brom-l,6-dimethyl-8ß-(perhydroazepinylcarbonyloxyäthyl)-ergolin-maleat (VI) in einer Ausbeute von 9o %, das folgende physikalische Kenndaten besitzt:

Schmelzpunkt = 166 bis 168°C (Aceton), /ä7 = -44° (c = o,5 Ct-H₁-N), UV-Spektrum (Methanol) Λ : 286 m,um (£ = 985o) , 226 ityirn {£. = 4o5oo) und 21o rryim (£ = 377oo) .

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Analyse: C__QH__QBrN-.O, (MG = 489 bis 487) Z? jo ό Ο

berechnet: C 57,61 % H 6,33 % N 6,95 % gefunden: 57,73 5,94 6,82

Die Verbindungen XV₁ XVII, XVIII und XIX bereitet man in ähnlicher Weise.

VII D-6-Methyl-8ß-(perhydroazepinylcarbonyloxyäthyl)-ergolin:

Schmelzpunkt = 2o6 bis 2o8°C (Äthylacetat), /ü7 = -74° (c = o, 5 C₁-H₁-N), UV-Spektrum (Methanol): Λ : 294 m,um (£. = 55oo) , 284 m ,um (£ = 7ooo) und 226 m,um (E = 29ooo) .

Analyse: ^C ₂4^H33^N3°2

berechnet:	C	72,	88 %	H	8,	41 %	N	lo,	62
gefunden:		72,	94		8,	11		lo.	64

VIII D-6-Methyl-8ß-(piperidinocarbonyloxyäthyl)-9,lo-didehydroergolin-maleat:

Schmelzpunkt = 2o6 bis 2o8°C (99 %-iges Äthanol), /öü = +41° (c = o, 5 C₅H₅N), UV-Spektrum (Methanol): Λ : 312 m ,um (£ = 945o) und 235 m₇um (Wendepunkt)

• ItIa. X / /

Analyse: C	^:27^H3:	5^N3	°6	(MG	= 379)	N	8,	48
berechnet:	C	65	,44	%	H 6,71 %		8,	39
gefunden:		65	,06		6,26

IX D-6-Methyl-8ß-(piperidinocarbonyloxyäthyl)-ergolin: Schmelzpunkt = 196 bis 198°C (Methanol), /JU = -82,2°. (c = o,5 C₁-H^N), UV-Spektrum (Methanol) λ :

D O ITiS X

282 m,um (£ = 57oo) , 226 m,um (£ = 3o5oo) und 292 iryum (Wendepunkt).

'9D98'32/0606

Analyse: ^c ₂3^H3i^N3°2

berechnet: C 72,41 % H 8,19 % N 11,öl % gefunden: 72,55 7,84 11,13

X D-6-Methyl-8ß-(dimethylaminocarbonyloxyäthyl)-9,lo

didehydroergolin:

Schmelzpunkt: 185 bis 187°C (Äthylacetat), /ö7 =

+13,1° (c = o,5 C₅H₅N), UV-Spektrum (Methanol)

Λ : 312 m/um (1 = 92oo) , 242 m.um (£. = 2o4oo)

max / /

und 228 m,um (£. = 23ooo) .

Analyse: ^c _2o ^H25^N3⁰2 ^^{MG = 339)}

berechnet: C 7o,77 % H 7,42 % N 12,38 %

gefunden: 69,94 7,69 12,o7

XI D-6-Methyl-8ß-(dimethylaminocarbonyloxyäthyl)-ergo lin:

Schmelzpunkt = 187 bis 189°C (Äthylacetat), /£7 =

-95° (c = o,5 C H_N) , UV-Spektrum (Methanol) λ.

3 i3 Ι

282 m.uiti (6 = 725o) , 226 m,um (S.= 2o2oo) und 294m/um (Wendepunkt) .

Analyse: ^c _2o ^H27^N3°2 ^{(MG = 341)}

berechnet:	C	7o,	35 %	H	7,	97 %	N	12,	31
gefunden:		7o,	OO		7,	57		12,	57

XII D-6-Methyl-8ß-(morpholinocarbonyloxyäthyl)-9,lodidehydroergolin-maleat:

Schmelzpunkt = 2o8 bis 21o°C (99 %-iges Äthanol), /^7 = +36° (c = o,5 C₅H₅N), UV-Spektrum (Methanol) ^■_m,_v ^{: 312} m/im (£ = 875o) und 213 m,um (£.= 32poo)

ΙΠα.Χ / /

Analyse: C₂₅H₃₁N₃O₇ (MG = 381)

berechnet: C 62,76 % H 6,28 % N 8,45 % gefunden: 61,33 5,92 8,08

XIII D-6-Methyl-8ß-(morpholinocarbonyloxyäthyl)-ergolin: Schmelzpunkt = 179 bis 181°C (Äthylacetat) , /JC/ = -72° (c = o,5 C₁-HcN), UV-Spektrum (Methanol) A : 294 nyum (£ = 59oo) , 282 nyum (E = 71oo) und 226" m ,um (£ = 286oo) .

Analyse: C₂₂H₃₉N₃O₃ (MG = 383)

.berechnet: C 68,9o % H 7,62 % N lo,96 % gefunden: 67,85 7,31 lo,67

XIV D-2-Brom-6-methyl-8ß-(perhydroazepinylcarbonyloxyäthyl)-ergolin:

Schmelzpunkt = 143 bis 145°C (Äthylacetat), /öj}? =

— — υ -83 (c = o,5 C H₁-N) , UV-Spektrum (Methanol) A. :

D 3 ITlclX

282 m,um (£ =1ο3οο) und 228 m,um (£ = 362oo) . Analyse: C₃₄H₃₂BrN₃O₂ (MG = 475 bis 473)

berechnet: C 60,76 % H6,8o% H 8,86 %

gefunden: 60,57 6,36 8,75

XV D-I,6-Dimethyl-8ß-(perhydroazepinylcarbonyloxyäthyl) ergolin-maleat:

Schmelzpunkt = 154 bis 155°C (99 %-iges Äthanol) , ..

/cg/p° = -35,8° (c = o,5 C₅H₅N), UV-Spektrum (Methanol) λ. : 29o m/um (£ = 655o) und 224 m,um (£ = 365oo).

Anlayse:

$0983*70606

berechnet: C 66,26 % H 7,48 % N 7,99 % gefunden: 66,41 7,55 7,81

XVI D-2-Methylthio-6-met.hyl-8ß- (perhydroazepinylcarbonyloxyäthyl)-ergolin-maleat:
Schmelzpunkt = 213 bis 216°C.(99 %-iges Äthanol),

^° = -47° (c = o, 5 C H₁-N) , UV-Spektrum (Methanol)

A. : 29o m,um (£= 134oo) und 223 m ,um (£_ = 36ooo) .

IIlcLX / /

Analyse: C₃₉H₃₉N₃OgS (MG = 441)

berechnet: C 62,45 % H 7,o5 % N 7,53 % gefunden: 62,72 6,45 7,57

XVII D-I,6-Dimethyl-8ß-(morpholinocarbonyloxyäthyl)-ergolin-maleat :
Schmelzpunkt = 143 bis 145°C (99 %-iges Äthanol), /öf7 = -37° (c = o,5 C-H N) , UV-Spektrum (Methanol) —— 3 b

A : 29o m,um (£. = 63oo) und 226 m,um (£ = 358oo) . max / /

Analyse: C₃₇H₃₅N₃O₇ (MG = 397)

berechnet:	C	63,	14 %	H	6,	87 %	N	8,	18
gefunden:		62,	84		6,	64		7,	99

XVIII D-2-Brom-l,6-Dimethyl-8ß-(morpholinocarbonyloxyäthyl)-ergolin-maleat:

Schmelzpunkt = 17o bis 172°C (99 %-iges Äthanol), /£7p° = -38,1° (c = o,5 C₅H₅N) UV-Spektrum (Methanol) /\. : 284 In₇Um (£ = Ioo5o) und 225 m/im (£_ = 41ooo) .

ITL3.X / /

Anlayse: C₃₇H₃₄BrN₃O₇ (MG = 477 bis 475)

berechnet: C 54,73 % H 5,98 % N 7,o9 % gefunden: 53,91 5,49 6,95

XIX D-2-Methyl-l,6-dimethyl-8ß-(morpholinocarbonyloxyäthyl)-ergolin-maleat:
Schmelzpunkt = 167 bis 169°C (99 %-iges Äthanol), /of7n = -45 (c = ο, 5 C₁-H₁-N), UV-Spektrum (Methanol) Λ : 288 m,um (£. = 1225ο), 224 m ,um (£.= 37ooo)

max / /

und 21o m Aim (£: = 383oo) .

Analyse: C„_QH_o„N_0„S (MG = 443) JLo S I j /

berechnet: C 6o,o9 % H 6,66 % N 7,51 % gefunden: 59,43 5,91 7,26

90983?/0606

Claims

Patentanwälte Dipl.-Ing. H. Weicämann, DirL. -jPh^s. Dr. K. Fincke

D1PL.-ING. F. A.Weickmann, Dipl.-Chem. B. Huber Dr. Ing. H. Liska 29 03048

8000 MÜNCHEN 86, DEN

POSTFACH 860820

MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 98 39 21/22

HtM/cb
Case: 45112

SIMES SOCIETA¹ ITALIANA MEDICINALI E SINTETICI S.p.A. Via Bellerio 41, Mailand/Italien

Ergolinderxvate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel.

Patentansprüche

1. Ergolinderivate der allgemeinen Formel I

worin

R₁ ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte

909Q32/0608

Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Z ein Wasserstoffatom, ein Bromatom oder eine Gruppe der Formel -S-R (worin R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht),

R und R_TTT gleichartige Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
R und R₁-T₁- über eine Gruppe der Formel -(CH₉) -, worin η einen Wert von 0 bis 7 besitzt, verbunden sind und einfache heterocyclische Gruppen, wie eine Pyrrolidingruppe, eine Piperidingruppe oder eine Hexamethylenimingruppe, oder über eine Gruppe der Formel -(CH₉) A-(CH₉) , worin η einen Wert von 2 bis 5 besitzt, ver-

£ Xi

bunden sind und heterocyclische Gruppen, wie eine Morpholingruppe, wenn A ein Sauerstoffatom darstellt und η den Wert 2 besitzt, oder eine gegebenenfalls substituierte Piperazingruppe, wenn A für eine Gruppe der Formel N-R_v steht (worin R^ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe darstellt) und η den Wert 2 besitzt, und

x y eine Brücke der Formel C = CH - oder CH - CH₂ -

bedeuten.

2. D-6-Methyl-8ß-(perhydroazepinylcarbonyloxyäthyl)-9,lo-didehydroergolin.

3. D-6-Methyl-8ß-(perhydroazepinylcarbonyloxyäthyl)-ergolin.

4. D-ö-Methyl-Sß-ipiperidinocarbonyloxyäthyD-g^lo- ■ didehydroergolin.

5. D-6-Methyl-8ß-(piperidinocarbonyloxyäthyl)-ergolin.

6. D-6-Methyl-8ß-(dimethylaminocarbonyloxyäthyl)-9,lodidehydroergolin .

iO983t/O80i

7. D-6-Methyl-8ß-(dimethylaminocarbonyloxyäthyl)-ergolin.

8. D-6-Methyl-8ß-(morpholinocarbonyloxyäthyl)-9,lodidehydroergolin.

9. D-6-Methyl-8ß-(morpholinocarbonyloxyäthyl)-ergolin.

10. D-2-Brom-6-methyl-8ß-(morpholinocarbonyloxyäthyl)-ergolin.

11. D-2-Brom-6-methyl-8ß-(perhydroazepinylcarbonyloxyäthyl)-ergolin.

12. D-2-Methylthio-6-methyl-8ß-(morpholinocarbonyloxyäthyl) -ergolin.

13. D-2-Methylthio-6-methyl-8ß-(perhydroazepiny!carbonyl oxyäthyl)-ergolin.

14. D-2-Brom-l,6-dimethyl-8ß-(perhydroazepinylcarbonyloxyäthyl)-ergolin.

15. D-1,6-Dimethyl-8ß-(perhydroazepinylcarbonyloxyäthyl) ergolin.

16. D-I,6-Dimethyl-8ß-(morpholinocarbonyloxyäthyl)-ergolin.

17. D-2-Brom-l, 6-dimethyl-8ß-(morpholinocarbonyloxy- .-äthyl)-ergolin.

18. D-2-Methyl-l,6-dimethyl-8ß-(morpholinocarbonyloxyäthyl) -ergolin.
35

ORiGJiMAL !NSPECTB5

19. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man

a) einen Methylester der allgemeinen Formel

Io

CH₂-CH₂-O-C-CH₃
-CH₃

15

worin R und χ y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeu-

tungen besitzen, mit überschüssigem Natrium-bis-methoxy-äthoxy-aluminiumhydrid zu dem entsprechenden Alkohol umsetzt, den man abtrennt,

b) den in der Stufe a) erhaltenen Alkohol mit Chlorkohlen säurephenylester zu dem entsprechenden 8ß-(Phenoxycarbonyloxyäthyl)-ergolin der allgemeinen Formel II

3o

35

worin R^ und χ y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt,

c) die Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Amin

909833/0606

der allgemeinen Formel

worin R und R_TTT die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, zu dem entsprechenden Carbamat der allgemeinen Formel IV

CH₂-CH₂-O-C-N^II

>-CH₃°

umsetzt und

d) die Verbindung der allgemeinen Formel IV zu dem entsprechenden 2-substituierten Derivat der allgemeinen Formel I umsetzt.

2o. Verfahren nach Anspruch 19 für die Herstellung von Ergolinderivaten der allgemeinen Formel I, worin Z für ein Bromatom steht, dadurch gekennzeichnet , daß man die Stufe d) unter Verwendung eines Reagens aus der N-Bromsuccinimid, Pyridiniumbromid, Pyridiniumperbromid, Phenyltrimethylammoniumbromid und Phenyltrimethylamminiumperbromid umfassenden Gruppe in einem Lösungsmittel aus der Dioxan, Tetrahydrofuran, Hexamethylphosphortriamid und Mischungen davon umfassenden Gruppe bei einer Temperatur von -Io bis loo°C durchführt.

21. Verfahren nach Anspruch 19 für die Herstellung der

Ergolinderivate der allgemeinen Formel I, worin Z für eine Gruppe der Formel -S-R steht, in der R „ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, dadurch gekennzeichnet , daß man die Stufe d) unter Ver-Wendung eines Reagens der allgemeinen Formel R _VSC1 in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid, Äthylendichlorid oder Trichloräthylen bei einer Temperatur zwischen -3o und +25⁰C durchführt.

22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet , daß man die Reaktion in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Natriumcarbonat, Propylenoxid oder Triäthylamin durchführt.

23. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet , daß man die Stufe c) in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels aus der Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphortriamid umfassenden Gruppe bei einer Temperatur von 25 bis 15o°C durchführt.

24. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet , daß man die Stufe c) in Gegenwart von 2 Moläquivalenten des Amins der allgemeinen Formel

HN

pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel I durchführt.

25. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet , daß man die Stufe c) in Gegenwart eines Moläquivalents des Amins der allgemeinen Formel 35

HN

und eines Moläquivalents Kaliumcarbonat, Triethylamin oder Diisopropylmethylamin pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel I durchführt.

26. Verfahren nach Anspruch 19 für die Herstellung von Ergolinderivaten der allgemeinen Formel I, worin R für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, dadurch gekennzeich net, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R für ein Wasserstoffatom steht, a') mit einer Base aus der Natriumhydrid, Natriumamid, Natriummethylat und Kalium-tert.-butylat umfassenden Gruppe in einem aprotisehen Lösungsmittel und dann b') mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Ry₁ - SO₂ - 0 - R₁,

worin R^-für eine p-Tolylgruppe, eine Methylgruppe oder eine Phenylgruppe steht und R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
umsetzt.

27. Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung von afferenten Erkrankungen des Kreislaufsystems, des Atmungssystems und des Zentralnervensystems, dadurch gekennzeichnet , daß sie als Wirkstoff eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält.

28. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 27 mit starker antiasthmatischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet , daß sie als Wirkstoff eine der Verbin-

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-H-

düngen nach den Ansprüchen 3, 11 und 16 enthält, wobei der Wirkstoff bei intravenöser Verabreichung einen ED₁ Wert von o,5 bis loo mg/kg (Natriumchromoglykat-Test) und bei oraler Verabreichung einen ED₁ -Wert von 1 bis 5 mg/kg aufweist.

29. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 27 mit starker antihypertensiver Wirkung, dadurch gekennzeichnet , daß sie als Wirkstoff eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 12 und 15 enthält, wobei der Wirkstoff bei oraler Verabreichung einen ED- -Wert von 5 bis 25 mg/kg aufweist, der mit dem von Reserpin und Hydralazin verglichen werden kann.

3o. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 27 mit starker antidepressiver Wirkung, dadurch gekennzeichnet , daß sie als Wirkstoff eine der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 9, 14, 17 und 18 enthält, wobei der Wirkstoff bei oraler Verabreichung einen ED₁ Wert von o,l, o,oo5, o,o25 bzw. o,o5 mg/kg aufweist.

31. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet , daß sie den Wirkstoff in einer Dosis zwischen o,l und 25 mg enthält.

32. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet , daß der Wirkstoff in einer Form vorliegt, die eine verzögerte Wirkstofffreigäbe bewirkt.

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