DE2719211A1 - Arylalkylpiperidine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Arylalkylpiperidine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

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DE2719211A1 DE19772719211 DE2719211A DE2719211A1 DE 2719211 A1 DE2719211 A1 DE 2719211A1 DE 19772719211 DE19772719211 DE 19772719211 DE 2719211 A DE2719211 A DE 2719211A DE 2719211 A1 DE2719211 A1 DE 2719211A1
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Description

Patentanwälte Dipl.-Ing. H.Weickmann, Dipl-Phys. Dr.K.Fincke D1PL.-ING. F. A.WeICKMANN, DiPL.-ChE^B. JlUBER
AO
8 MÖNCHEN 86, DEN POSTFACH 860 820 Case: JFB/FB-7326 MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 983921/22
HtM/cb
SCIENCE UNION ET CIE.
14, Rue du VaI d'Or,
92150 Suresnes/Frankreich
Arylalkylpiperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
J098U/1026
SCIENCE UNION ET CIE.
Case: JFB/FB-7326
Die vorliegende Erfindung betrifft Arylalkylpiperidine und insbesondere 4-Aminopiperidine, die am Stickstoffatom des Piperidinringes durch eine Arylalkylgruppe substituiert sind.
Sie ist insbesondere auf die Arylalkylpiperidine der allgemeinen Forme1 I
Ar-X-R-N
gerichtet, in der
R1 ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, Ac eine von einer organischen Alkylcarbonsäure mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen abgeleitete Acylgruppe, R., R5 und R,, die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Halogenatome, niedrigmolekulare Alkylgruppen, niedrigmolekulare Alkoxygruppen oder niedrigmolekulare Alkylendioxygruppen,
R eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere niedrigmolekulare Alkylgruppen substituiert ist,
X ein Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel
-N-
R1
worin R1 für ein Wasserstoffatom, eine niedrigmolekulare ^ Alkylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkenylgruppe oder eine von einer niedrigmolekularen Alkansäure abgeleitete Acylgruppe steht, und
Ar eine homocyclische oder heterocyclische aromatische Gruppe, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die
a) eine Phenylgruppe der allgemeinen Formel
»098U/1026
in der
D für ein Halogenatom, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkenylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkenyloxygruppe, eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe, eine niedrigmolekulare Alkinyloxygruppe, eine niedrigmolekulare Alkylthiogruppe, eine Carboxylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkoxycarbonylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe mit niedrigmolekularer Alkylgruppe, eine Dialkylaminogruppe mit niedrigmolekularen Alkylgruppen, eine Acylaminogruppe mit niedrigmolekularer Acylgruppe, eine SuIfamidogruppe, eine Alkylaminosulfonylgruppe mit niedrigmolekularer Alkylgruppe, eine Dialkylaminosulfonylgruppe mit niedrigmolekularen Alkylgruppen, eine niedrigmolekulare Alkylsulfonylgruppe, eine Aminocarbonylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Trifluormethylgruppe und eine Alkylendioxygruppe, und
m für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 5 stehen, b) eine bicyclische Gruppe der allgemeinen Formel
in der
Z für eine Iminogruppe der Formel -NH- und — ρ für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 2, oder "Z für ein Schwefelatom und
ρ für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 und die gestrichelte Linie für eine gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung stehen, und
I098U/1026
c) eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte
Thienylgruppe umfaßt
bedeuten.
Die Erfindung erstreckt sich auch auf die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit anorganischen oder organischen und vorzugsweise therapeutisch verträglichen Säuren.
Die Erfindung schließt ferner die Verbindungen der allgemeinen Formel I in optisch aktiver Form ein, wenn die Gruppe R für eine verzweigte Alkylenkette steht oder wenn die Gruppe R die Bedeutung einer niedrigmolekularen Alkylgruppe hat.
Weiterhin ist das die Aminogruppe tragende Kohlenstoffatom in der 4-Stellung des Piperidinringes asymmetrisch, so daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I insbesondere durch Bildung eines Salzes mit einer optisch aktiven organischen Carbonsäure, Sulfonsäure oder Phosphorsäure in ihre optischen Isomeren aufgespalten werden können.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind:
Die substituierten Arylthioalkylen-piperidine der allgemeinen Formel I'
in der Ar, R, R , Ac, R., R,- und R, die oben angegebenen Bedeutungen besitzen;
die substituierten Arylthioalkylen-Piperidine der allgemeinen Formel IA
909844/1026
' 14 "
R - N V /Ac
<Λ
*5
R,
IA
in der D, m, R, R-, Ac, R., R^ und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen;
die substituierten Arylthioalkylen-piperidine der allgemeinen Formel IB
-R -
in der R, R-, Ac, R., R1. und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und insbesondere 1-/2-(2-Thienyl-thio)-äthyl7-4-(N-phenyl-N-propionylamino)-piperidin und Γ-/2-(2,6-Dimethyl-phenylthio)-äthyl7-4-(N-phenyl-N-propionylamino)-piperidin; und
die substituierten Arylaminoalkylen-piperidine der allgemeinen Formel I"
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in der Ar, R', R, R., Ac, R., R5 und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel I11A
I "A
in der D, m, R, R,, Ac, R4, R1. und R, die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R' für ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, eine Allylgruppe oder eine Acetylgruppe steht, und insbesondere
1-(N-Phenyl-N-methylaminoäthyl)-4-(N-phenyl-N-propionylamino)-piperidin,
1-/2-(2/6-Dichlorphenylamino)-äthyl7-4-(N-phenyl-N-propionylamino) -piperidin,
l-/"(N-Phenyl-N-acetylamino) -äthyl7-4- (N-phenyl-N-propionylamino) piperidin,
1-/2- (2,6-Dimethylphenylamino)-äthyl7— 4- (N-phenyl-N-propionylamino) -piperidin und
l-/TN-Phenyl-N-allylamino)-äthyl7-4-(N-phenyl-N-propionylamino)-piperidin.
Der hierin verwendete Ausdruck "niedrigmolekulare Alkylgruppe" steht für eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe, eine Acyloxygruppe, eine Alkoxygruppe oder eine Dialkylaminogruppe substituiert sein kann. Beispiele für diese Gruppen sind die Methylgruppe, die Äthylgruppe, die Isopropylgruppe, die sek.-Butylgruppe, die Neopentylgruppe, die tert.-Butylgruppe, die n-Hexylgruppe, die ß-Hydroxyäthylgruppe und die Diäthylaminoäthylgruppe.
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Der Ausdruck "Halogenatom" steht vorzugsweise für Fluor- oder Chloratome, umfaßt jedoch auch Jodatome oder Bromatome.
Der Begriff "niedrigmolekulare Alkenylgruppe" steht für eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 oder 3 Doppelbindungen und 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, beispielsweise für die Allylgruppe, die Methallylgruppe, die Isopentenylgruppe, die Dimethylallylgruppe, die Butenylgruppe, die Triallylmethylgruppe und die Pentadienylgruppe.
Der Ausdruck "niedrigmolekulare Alkinylgruppe" steht für eine Kohlenwasserstoffkette mit einer Dreifachbindung und 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise die Äthinylgruppe, die Propin-2-yl-gruppe, die Propin-1-yl-gruppe oder die l-Methyl-butin-2-yl-gruppe.
Bei der Acylgruppe handelt es sich vorzugsweise um eine von einer niedrigmolekuiaren organischen Säure, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Di-n-propyl-essigsäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Diäthylaminoessigsäure, Pimelinsäure, Bernsteinsäure oder ß-Äthoxy-äthoxy-essigsäure abgeleitete Acylgruppe.
Wenn Ar für eine bicyclische Gruppe steht, kann sie in Abhängigkeit von der Bedeutung von Z, A, B und ρ eine Indolinylgruppe, eine Indolylgruppe, eine Azadihydronaphthalingruppe, eine Azatetrahydronaphthalingruppe, eine Benzothienylgruppe, eine Dihydrobenzothienylgruppe, eine Benzothiopyranylgruppe oder eine Dehydrobenzothiopyranylgruppe sein.
Wenn Ar für eine gegebenenfalls durch eine niedrigmolekulare Alkylgruppe substituierte Thienylgruppe steht, kann es sich um die 3-Methyl-thienylgruppe, die 4-Methyl-thienylgruppe, die 5-ÄthyI-thienylgruppe oder die 2-lsopropyl-thienylgruppe handeln. Wenn Ar für eine Thienylgruppe steht, ist die Thiogruppe vor-
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zugsweise an das Kohlenstoffatom in der 2— Stellung oder in der 3-Stellung gebunden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre Salze besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie entfalten insbesondere antihypertensive Wirkungen. Aufgrund dieser Eigenschaften unterscheiden sie sich von den bisher insbesondere in den französischen Arzneimittelpatenten 2429 M, 2430 M und 2431 M beschriebenen 4-Amino-piperidinen, von denen angegeben ist, daß sie starke neuroleptische und analgetische Wirkungen ausüben. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind praktisch frei von einem analgetischen Effekt. Sie können daher in der Humantherapie oder in der Veterinärmedizin als Arzneimittel zur Behandlung der Hypertension verwendet werden, ohne daß sie zu nachteiligen Nebenwirkungen Anlaß geben.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch pharmazeutische Zubereitungen oder Arzneimittel, die die Verbindungen der allgemeinen Formel I als Wirkstoffe enthalten. Sie enthalten mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein Salz davon in Kombination mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Bindemittel, Trägermaterial und/oder Hilfsstoff. Als pharmazeutische Zubereitungen seien insbesondere die auf bukkalem, parenteralem, sublingualem oder rektalem Wege zu verabreichenden Produkte erwähnt, insbesondere die in Ampullen, Fläschchen, Mehrfachdosenfläschchen und selbstinjizierbaren Injektionsspritzen vorliegenden Lösungen oder Suspensionen, die Tabletten, die umhüllten Tabletten, die Gelkügelchen, die Pulver, die Granulate, die Sirupe, die Sublingualtabletten und die Suppositorien genannt.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe variiert mit dem Verabreichungsweg, dem Alter des Patienten und der therapeutischen Indikation. Sie kann sich zwischen 1 und 250 mg der Verbindung der allgemeinen Formel I pro Einzelverabreichung er-
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strecken, wobei der Wirkstoff ein- bis viermal täglich gegeben werden kann.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen erhält man mit Hilfe von in der Pharmakotechnik üblichen Verfahren. Als Bindemittel oder Trägermaterialien kann man für die injizierbaren Zubereitungen Wasser oder sterile (isotonische) Salzlösungen, für die Tabletten oder Gelkügelchen Talkum, Calciumcarbonat, Lactose, Magnesiumphosphat, Magnesiumstearat, mit Formalin behandeltes Kasein, für Suppositorien Kakaobutter oder Polyäthylenglykolstearate und für die trinkbaren flüssigen Präparate Zuckersirup, Gummisirup oder Glycerin nennen.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ihrer Salze, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 4-Amino-piperidin der allgemeinen Formel II
II
in der
R- ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, Ac eine von einer organischen Alkylcarbonsäure mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen abgeleitete Acylgruppe, R., R und R, Wasserstoffatome, Halogenatome, niedrigmolekulare Alkylgruppen, niedrigmolekulare Alkoxygruppen oder niedrigmolekulare Alkylendioxygruppen bedeuten,
mit einem Arylalkylester der allgemeinen Formel III
Ar-X-R-Y III
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in der Ar, X und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und Y für ein Halogenatom oder die Acylgruppe einer Alkylsulfonsäure oder einer Arylsulfonsäure steht, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt, die man gegebenenfalls entweder durch Zugabe einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführen,
oder mit Hilfe physikalischer oder chemischer Methoden in die optischen Isomeren oder die Diastereoisomeren auftrennen oder mit Hilfe einer anorganischen Carbonsäure mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen acylieren kann, wenn die Gruppe X für eine Iminogruppe der Formel -NH- steht.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform führt man das erfindungsgemäße Verfahren in einem inerten Lösungsmittel und gegebenenfalls in Anwesenheit eines basischen Mittels durch. Als Lösungsmittel verwendet man vorzugsweise ein polares Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoramid oder Acetonitril. Man kann auch ein halogenhaltiges Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Dichloräthan, ein aromatisches Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, oder ein Cycloalkan, wie Cyclohexan, verwenden.
Die Ester der allgemeinen Formel I sind vorzugsweise von einer leicht abspaltbaren Säure, wie Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure abgeleitet. Man kann auch ein Halogenid, wie ein Chlorid oder ein Bromid, verwenden. Wenn man ein Bromid einsetzt, kann man die Kondensation vorzugsweise in Gegenwart eines Alkalimetalljodids und eines Dialkylketons, wie Aceton oder Methylisobutylketon, durchfuhren .
Als basisches Mittel kann man ein Trialkylarain, wie Triäthylamin, oder ein Dialkylarylamin, wie Dimethylanilin, oder eine Pyridinbase, wie Pyridin, CoIlidin, Lutidin oder 4-Dimethyl-
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aminopyridin, verwenden.
Als basisches Mittel kann man auch einen Überschuß des Amino-Piperidins der allgemeinen Formel II oder das Reaktionslösungsmittel verwenden, wenn dieses basisch ist, was beispielsweise bei Dimethylformamid oder den Phosphoramiden der Fall ist.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man einen Arylalkylester der allgemeinen Formel III
Ar-X-R-Y III
in der Ar, X, R und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem 4-Aminopyridin der allgemeinen Formel VI
VI
in der R-, Ac, R., R1. und R, die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zu einem Pyridiniumsalz der allgemeinen Formel VII
in der Ar, X, R, R-, Ac, R., R5 und R, die oben angegebenen Be-
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deutungen besitzen, kondensiert, das man dann durch katalytisches Hydrieren oder mit Hilfe eines gemischten Alkalimetallhydrids zu dem 4-Aminopiperidin der allgemeinen Formel I reduziert.
Bei diesem Verfahren erfolgt die Reduktion vorzugsweise mit Hilfe eines Alkalimetallborhydrids oder eines Alkalimetallaluminiumhydrids .
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Arylalkanol der allgemeinen Formel VIII
Ar-X-R-OH VIII
in der Ar, X und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem 4-Aminopiperidin der allgemeinen Formel II
H
^N W R4 υ
R1 X4Z-R5
in der Ac, R1 , R., R1. und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart eines Hydrierkatalysators zu der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel I kondensiert.
Vorzugsweise verwendet man als Hydrierkatalysator Raney-Nickel und insbesondere Raney-Nickel WR.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Arylalkyl-piperidin der
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allgemeinen Formel V
/ \/H r
Ar - χ _ r _ N V- ,Ή J/
H7 \
in der Ar, X, R, R , R., R und R, die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Acylierungsmittel mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen zu der Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt.
Als Acylierungsmittel verwendet man vorzugsweise ein Carbonsäurehalogenid, wie das Säurechlorid, oder eine Alkylcarbonsäure als solche, wobei man in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, wie eines Dicycloalkylcarbodiimids oder eines Dialkylcarbodiimids arbeitet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V erhält man nach einem Verfahren, das darin besteht, daß man einen Arylalkylester der allgemeinen Formel III
Ar-X-R-Y III
in der Ar, X, Y und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem geschützten Piperidon der allgemeinen Formel XII
O - R1
O - R"
R,
in der R1 und R" für niedrigmolekulare Alkylgruppen stehen oder
fO984A/iO26
gemeinsam eine Alkylengruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, zu einem Arylalkylpiperidin der allgemeinen Formel XIII
Ar-X-R-N
1 A
XIII
in der die Definition der Substituenten unverändert bleibt, kondensiert, worauf man die erhaltene Verbindung einer Hydrolyse oder einem Funktionsaustausch unterwirft, um das entsprechende 4-Piperidon der allgemeinen Formel XIV
Ar-X_R_N
XIV
zu erhalten, das man mit einem aromatischen Amin der allgemeinen Formel XV
,HN-/
XV
kondensiert, so daß man ein Imin der allgemeinen Formel XVI
XVI
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erhält, das man durch Umsetzen mit einem gemischten Alkalimetallhydrid zu der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel I reduziert.
Die Erfindung erstreckt sich auch auf ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 4-Aminopiperidin der allgemeinen Formel II
II
in der R1, Ac, R4, R- und Rfi die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem bifunktioneilen Alkylderivat der allgemeinen Formel IX
Y-R-OH IX
in der R und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zu einem 4-Aminopiperidinoalkanol der allgemeinen Formel X
- R - OH ,
in der Ac, R,, R4, R5/ R 6 un<3 R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, das man mit einem Halogenierungsmittel zu einem (4-Aminopiperidino)-alkylhalogenid der allgemeinen Formel XI
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in der Hal für ein Halogenatom steht und R, R1, R., Rc und R,.
1 4 D ο
die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, halogeniert, das man dann mit einem Arylderivat der allgemeinen Formel IV
Ar-X-H IV
in der Ar und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zu der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt.
Bei diesem Verfahren verwendet man als Halogenierungsmittel vorzugsweise ein Halogenderivat einer Oxysäure, wie Phosphortribromid, Phosphoroxychlorid, Sulfurylchlorid, Thionylchlorid, ein Arylsulfonylchlorid, wie Tosylchlorid, oder ein Metallhalogenid, wie Vanadiumchlorid.
Die Kondensation des Halogenderivates der allgemeinen Formel XI mit dem Arylderivat der allgemeinen Formel IV erfolgt vorzugsweise in basischem Medium und insbesondere in Gegenwart einer Alkaliverbindung, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid.
Gegenstand der Erfindung sind ferner die als Zwischenprodukte geeigneten Verbindungen der allgemeinen Formel X
-R-OH
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in der
FL ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, Ac eine von einer Alkylcarbonsäure mit 1 bis IO Kohlenstoffatomen abgeleitete Acylgruppe,
R-, R5 und R,, die gleichartig oder verschieden sein können,
Wasserstoffatome, Halogenatome, niedrigmolekulare Alkylgruppen, niedrigmolekulare Alkoxygruppen oder niedrigmolekulare Alkylendioxygruppen und
R eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere niedrigmolekulare Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeuten; sowie die .4-Aminopiperidinoalkyl-halogenide der allgemeinen Formel XI
- R - Hal XI
R.
in der Hai für ein Halogenatom steht und R, R-, Ac, R., R- und
R, die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und insbesondere
1- (N-ß-Chloräthyl)-4-(N-phenyl-N-propionylamino)-piperidin und
dessen Hydrochlorid.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, die mindestens ein
asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweisen, können durch Überführen in ein Salz mit Hilfe einer optisch aktiven Säure, wie
d-Weinsäure, 1-Ketogulonsäure, Ascorbinsäure, 1-Menthoxyessigsäure, Abietinsäure, Ν,Ν-Dxmethyl-dtartramsäure, d-Kampfersulfonsäure, Glucose-1-phosphorsäure
oder Glucose-1,6-diphosphorsäure, in die optischen Isomeren aufgetrennt werden.
Die als Ausgangsmaterial eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel III erhält man ausgehend von einem Thiophenol der
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allgemeinen Formel Ar-SH oder einem Anilin der allgemeinen Formel Ar-NH-R1 durch Umsetzung mit einem Epoxyalkan unter Bildung eines Arylalkanols der allgemeinen Formel VIII
Ar-X-R-OH VIII
das man durch Umsetzen mit einem Halogenierungsmittel, wie Phosphortribromid oder Jodwasserstoffsäure oder durch Umsetzen mit einem Sulfonierungsmittel, wie p-Toluolsulfonsäurechlorid oder Benzolsulfonsäurechlorid oder Methansulfonsaurechlorid, in ein funktionelles Derivat umwandelt.
Die 4-Aminopiperidine der allgemeinen Formel II oder der allgemeinen Formel V erhält man nach in der Literatur beschriebenen Verfahren, insbesondere nach dem Verfahren, das in der DT-PS 1 470 357 beschrieben ist.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
1-/2-(2-Thienyl-thio)-äthyl7-4-(N-phenyl-N-propionylamino)-piperidin .
Stufe A
2-Thienyl-thiol
Man beschickt einen Dreihalskolben mit lOO ml Tetrahydrofuran und 10,6 mlThiophen. Man kühlt die Lösung auf - 40°C ab und gibt dann im Verlaufe von 5 Minuten 59 ml einer 2,35 m Butyllithiumlösung in η-Hexan zu. Man läßt 1 Stunde bei etwa - 30°C stehen, kühlt dann auf - 7O°C ab und gibt 4,1 g Schwefel zu. Man läßt während eineinhalb Stunden stehen. Anschließend gießt man die braun gewordene Reaktionsmischung unter Rühren in 200 ml
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eisgekühltes Wasser. Man dekantiert die wäßrige Phase ab und extrahiert die Hexanphase mit einigen ml Wasser. Man vereinigt die wäßrigen Lösungen, kühlt sie auf etwa O C ab und säuert sie durch Zugabe von 4 n-Schwefelsäure an. Man extrahiert die wäßrige Lösung dreimal mit Äther, vereinigt die Ätherphasen, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat, filtriert und dampft zur Trockne ein. Den Rückstand reinigt man durch fraktionierte Destillation. Man erhält 3,6 g 2—Thienylthiol, das bei 60 bis 65°C/15 mm Hg destilliert.
Das Produkt wird so, wie es ist, für die weitere Synthese verwendet .
Stufe B
1-/2-(2-Thienyl-thio)—äthyl7-4-(N-phenyl-N-propionylamino)-piperidin
Man beschickt einen mit einem mechanischen Rührer versehenen Dreihalskolben nacheinander mit 3,6 g 2-Thienyl-thiol, 3,6 g Natriumhydroxid und 15 ml Wasser. Zu dieser Lösung gibt man 6 g in 25 ml Wasser gelöstes 1-(N-ß-Chloräthyl)-4-(N-phenyl-N-propionylamino) -piperidin-hydrochlorid. Man erhitzt die Mischung während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß, wobei ein öliger Niederschlag auftritt, den man nach dem Abkühlen dreimal mit Äther extrahiert. Man vereinigt die Ätherlösungen, wäscht sie mit einer alkalischen wäßrigen Lösung und dann zweimal mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und filtriert. Man verdampft das Lösungsmittel bis zur Trockne und erhält 6,7 g eines rohen Produktes mit öliger Konsistenz.
Man. löst das rohe Produkt in einer wäßrigen Methansulfonsäurelösung, trennt die unlöslichen Materialien durch Extrahieren mit Äther ab, stellt die wäßrige Phase durch Zugabe einer 2 n-Natriumhydroxidlösung alkalisch, extrahiert die wäßrige Phase mit Äther, trennt die Ätherphase ab, trocknet sie und filtriert. Nach dem Eindampfen zur Trockne erhält man 5,4 g des gereinigten
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Produktes.
Zur Analyse kristallisiert man das Produkt nacheinander aus Petroläther und dann aus Cyclohexan um.
Das 1-/2-(2-Thienyl-thio)-äthyl7-4-(N-phenyl-N-propionylamino)-piperidin, di
te von 58 X.
piperidin, das bei 78°C schmilzt, erhält man mit einer Ausbeu-
Analyse: C0 HOCN0OS0 = 374,57
zo zo ζ ζ
C H N S %
berechnet: 64,13 7,00 7,48 17,12
gefunden: 64,07 7,05 7,40 17,18
In gleicher Weise erhält man ausgehend von 3,4-Dimethoxy-thiophenol 1-/2-(3,4-Dimethoxy-phenylthio)-äthyl7-4-(N-phenyl-N-propionylamino) -piperidin;
ausgehend von 4-Dimethylamino-thiophenol erhält man 1-/2-(4-Dimethylamino-phenylthio)-äthyl7-4-(N-phenyl-N-propionylamino)-piperidin;
ausgehend von 3,4-Methylendioxy-thiophenol erhält man 1-/2-(3,4-Methylendioxy-phenylthio)-äthyl7-4-(N-phenyl-N-propionylamino)-piperidin;
ausgehend von 2,5-Dimethyl-thiophenol erhält man 1-/2-(2,5-Dimethyl-phenylthio)-äthyl7-4-(N-phenyl-N-propionylamino)-piperidin;
ausgehend von 2-Äthoxycarbonyl-thiophenol erhält man l-/2-Äthoxycarbonyl-phenylthio)-äthyl7-4-(N-phenyl-N-propionylamino)-piperidin;
ausgehend von 2-Methoxy-thiophenol erhält man l-/2-Methoxyphenylthio)-äthyl7-4-(N-phenyl-N-propionylamino)-piperidin; und
ausgehend von 2-Methoxy-5-chlor-thiophenol erhält man 1-/Z-Methoxy-5-chlor-phenylthio)-äthyl7-4-(N-phenyl-N-propionylamino)-
9098U/1Q26
piperidin.
1-N- (ß-Chloräthyl)-4-(N-phenyl-N-propionylamino)-piperidin (F = 26O°C) erhält man durch Chlorieren von 1-(ß-Hydroxyäthyl) 4-(N-phenyl-N-propionylamino)-piperidin mit Hilfe von Thionylchlorid, wobei man das genannte Piperidinderivat durch Umsetzen von 4-(N-Phenyl-N-propionylamino)-piperidin mit Äthylenoxid erhält.
Beispiel 2
1-/2-(2,6-Dimethyl-phenylthio)-äthyl7-4-(N-phenyl-N-propionylamino) -piperidin _ _
Stufe A
2- (2,6-Dimethyl-phenylthio)-1-hydroxy-äthan
Unter Rühren und unter einer inerten Atmosphäre löst man 35 g 2,6-Dimethyl-thiophenol in einer Lösung von 15,6g Natriumhydroxidplätzchen in 210 ml Wasser. Dann gibt man portionsweise 34 g Chloräthanol zu und erhitzt die opaleszierende Lösung während 1 Stunde zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels.
Anschließend läßt man die Mischung sich abkühlen und trennt das gebildete ölige Produkt durch mehrfaches Extrahieren mit Äther ab. Man wäscht die Ätherlösung mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat, filtriert und dampft sie zur Trockne ein. Man erhält 2-(2,6-Dimethyl-phenylthio)-1-hydroxy-äthan mit einer Ausbeute von 95 %. Man verwendet das Material so, wie es ist, in-der nächsten Stufe der Synthese.
Stufe B
2-(2,6-Dimethyl-phenylthio)-1-bromäthan
Man beschickt einen Kolben mit 18,2 g 2-(2,6-Dimethyl-phenyl-
T0984W1026
thio)-l-hydroxy-äthan und 50 ml Chloroform. Nach der vollständigen Auflösung kühlt man auf O0C ab und gibt 14,3 g Phosphortribromid zu, wobei man die Temperatur der Reaktionsmischung bei O0C hält. Nach Beendigung der Zugabe läßt man die Temperatur der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur ansteigen und erhitzt dann während 1 Stunde zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels.
Anschließend läßt man auf Raumtemperatur abkühlen, gießt die Mischung in eisgekühltes Wasser und extrahiert den Niederschlag mit einer Äther/Chloroform-Mischung. Man trennt die organischen Phasen ab, wäscht sie mit einer 5 %-igen Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie zur Trockne ein. Man erhält 24,2 g eines trockenen Rückstandes. Das rohe Produkt reinigt man durch Destillation im Vakuum, wobei man 21,2 g (Ausbeute = 86 %) 2-(2,6-Dimethylphenylthio)-1-bromäthan erhält. Kp. 155 C/16 mm Hg.
Analyse: C1 H10Br S = 245,18
Io 10
C 99 5 H 13 S Br %
berechnet: 48, 58 5 ,34 13 ,08 32, 59
gefunden: 49, ,33 ,22 32, 35
Das IR-Spektrum steht im Einklang mit der Struktur und zeigt keine Anwesenheit des als Ausgangsmaterial eingesetzten Hydroxyäthylderivates.
Stufe C
1-/2-(2,6-Dimethyl-phenylthio)-äthyl7-4-(N-phenyl-N-propionylamino)-piperidin
Man löst 8,5 g 2-(2,6-Dimethyl-phenylthio)-1-bromäthan in 200 ml Methylisobutylketon. Dann gibt man 8,1 g 4-(N-Phenyl-N-propionylamino) -piperidin und schließlich 11,2 g wasserfreies Natrium-
?09844/102i
carbonat und einige mg Kaliumjodid zu.
Man erhitzt die Mischung während 2 Stunden zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, filtriert dann den Niederschlag ab und dampft dasFiltrat zur Trockne ein. Man erhält in dieser Weise 14,6 g eines trockenen Rückstandes, den man in der minimalen Menge Äther löst. Man extrahiert die Ätherlösung mit 1 η-Chlorwasserstoffsäure. Das Hydrochlorid des 1-/2-(2,6-Dimethyl-phenylthio)-äthyl7-4-(N-phenyl-N-propionylamino)-piperidins fällt aus. Man filtriert den Niederschlag ab, suspendiert ihn erneut in Wasser und stellt mit einer 2 η Natriumhydroxidlösung alkalisch. Man extrahiert die wäßrige Phase dreimal mit Äther, trennt die Ätherphasen ab, vereinigt sie, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein. Man erhält 9,4 g der Base, die nach dem Verreiben mit einigen Tropfen Isopropylather kristallisiert. Man kristallisiert das Produkt aus Isopropyläther um und erhält in dieser Weise 6,6 g einer ersten Charge, die bei 85°C schmilzt.
Analyse: C 24H32N2OS = 396'58
C H N s%
berechnet: 72,69 8,13 7,07 8,09
gefunden: 72,90 7,98 7,06 8,49
Das Infrarot-Spektrum ist mit der Struktur verträglich und zeigt eine tertiäre Amidbande bei 1640 cm" .
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 2,6-Dimethyl-thiophenol erhält man ausgehend von Xylidin durch Diazotieren und Zersetzung des Diazoniumsalzes in Gegenwart von Kaliumathylxanthat. Schließlich versetzt man das in dieser Weise gebildete Xanthatderivat mit Kaliumhydroxid und stellt sauer. Das Produkt besitzt einen Siedepunkt von 94 bis 96 C/2O mm Hg.
109844/1026
Analyse: C8Hl0S = 138 7 H S %
C 7 ,29 23, 20
berechnet : 69 ,52 ,49 20, 81
gefunden: 69 ,8O
B e i s ρ i e 1 3
l-^2-Phenylthio-äthyl^-4-(N-phenyl-N-propionylamino--piperidin
Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 2 erhält man ausgehend von Mercaptobenzol nacheinander:
(2-Hydroxyäthyl)-thiophenol
(2-Bromäthylthio)-benzol, Kp. 132 bis 136°C/ 13 mmHg Analyse: CgHgBr S = 217,12
C H S Br %
berechnet: 44,26 4,18 14,76 36,80
gefunden: 44,58 4,20 15,00 36,41
und 1-(2-Phenylthioäthyl)-4-(N-phenyl-N-propionylamino)-piperidin, dessen Hydrochlorid bei 183°C schmilzt. Das l-(2-Phenylthioäthyl)-4-(N-phenyl-N-propionylamino)-piperidin-hydrochlorid ist in Wasser löslich.
Beispiel 4
1-/2-(2,6-Dichlorphenylamino)-äthyl7-4-(N-phenyl-N-propionylamino) -piperidin
Unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 2 erhält man ausgehend von 2,6-Dichloranilin nacheinander:
N- (2-Hydroxyäthyl)-2,6-dichloranilin,
909844/1026
N- (2-Bromäthyl)-2,6-dichloranilin und
1-/2- (2,6-Dichlorphenylamino)-äthyl7-4-(N-phenyl-N-propionylamino)-piperidin, das bei 82 bis 84°c schmilzt (Petroläther),
Analyse: C 2H27 Cl2ON3 = 420, 38 9 N
C H 9 ,99
berechnet: 62 ,85 6,47 ,97
gefunden: 63 ,10 6,57
Cl % 16,86 16,68
Das IR-Spektrum ist mit der Struktur verträglich. Es zeigt
3:
-1
eine NH-Bande bei 3320 cm und eine tertiäre Carbonylamid-
bande bei 1640 cm
Beispiel 5
1-/2- (2, o-uimethytphenylamino) -äthyl7-4- (N-phenyl-N-propionylamino)-piperidin
Unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 2 erhält man ausgehend von Xylidin nacheinander:
N- (ß-Hydroxy-äthylamino)-2,6-dimethyl-benzol, das bei 105 bis 11O°C/O,15 mm Hg siedet,
N-(ß-Bromäthylamino)-2,6-dimethyl-benzol, das als Hydrobromid bei 240 bis 25O°C (unter Sublimation) schmilzt.
Analyse: C1 H1.N Br · H Br = 309,06
C H N Br %
berechnet: 38,86 4,89 4,53 51,71
gefunden: 38,98 5,17 4,64 51,60
und 1-/2-(2,6-Dimethyl-phenylamino)-äthylZ-4-(N-phenyl-N-propionylamino)-piperidin, das bei 68 bis 70°C schmilzt. Diese
?098U/1026
Verbindung löst sich in der stöchiometrischen Menge Methansul fonsäure und ergibt beim Verdampfen des Lösungsmittels das Methansulfonat.
Analyse: C 24H33N3° = 379,55
75 C 8 H N %
berechnet: 75 ,94 8 ,76 11, 07
gefunden: i e 1 ,55 ,52 11, 00
B e i s ρ 6
1-/2-(N-Phenyl-N-methylamino)-äthyl7-4-(N-phenyl-N-propionyl-
Nach der Verfahrensweise von Beispiel 2 erhält man ausgehend von N-Methylanilin nacheinander:
N- (ß-Hydroxyäthyl)-N-methylamino-benzol, N-(ß-Chloräthyl)-N-methylamino-benzol und
1-/2-(N-Phenyl-N-methylamino)-äthyl7-4-(N-phenyl-N-propionylamino)-piperidin, das bei 88 bis 90 C schmilzt (Isopropyläther)
Das Produkt löst sich in einer wäßrigen Methansulfonsäure und ergibt beim Eindampfen als Rückstand das Methansulfonat.
Analyse: c 23H3iN3° = 365,52
C 57 8 H N %
berechnet: 75, 70 8 ,54 11, 49
gefunden: 75, ,51 11, 41
Das gleiche Produkt kann man auch ausgehend von l-(2-Phenylaminoäthyl)-4-(N-phenyl-N-propionylamino)-piperidin durch Methylieren unter Verwendung einer Formaldehyd/Ameisensäure-
709844/1026
Mischung bilden.
Beispiel 7
1-/2-(Phenylamino)-äthyl7-4-(N-phenyl-N-propionylamino)-piperidin
Nach der Verfahrensweise von Beispiel 2 erhält man ausgehend von Anilin nacheinander:
(ß-Hydroxyäthyl)-anilin,
(ß-Bromäthyl)-anilin und
1-/2-(Phenylamino)-äthyl7-4-(N-phenyl-N-propionylamino)-piperidin, das bei 74 bis 76°C schmilzt.
Das Produkt löst sich in Methansulfonsäure, die in einer Wasser/ Propylenglykol-Mischung gelöst ist.
Analyse: co2H29N3° = 351'49
C H N %
berechnet: 75,17 8,31 11,95
gefunden: 75,06 8,50 11,94
Beispiel 8
1-/2-(N-Acetyl-N-phenylamino)-äthyl7-4-(N-phenyl-N-propionyl-
Durch Umsetzen von Essigsäureanhydrid mit 1-/2-(Phenylamino)-äthyl7-4-(N-phenyl-N-propionylamino)-piperidin erhält man 1-/2-(N-Phenyl-N-acetylamino)-äthyl7-4-(N-phenyl-N-propionylamino)-piperidin, das bei 146 C schmilzt (Cyclohexan).
Das Produkt löst sich in der stochiometrischen Menge Chlorwasser-
»0 98U/1026
stoffsäure.
IR-Spektrum: Abwesenheit einer NH-Bande und Anwesenheit einer intensiveren Carbony!bande bei 1640 era" .
Analyse: c 24H3iN3°2 = 393,53
73 C 7 H N %
berechnet: 73 ,25 8 ,95 1O, 67
gefunden: ,49 ,05 10, 69
In gleicher Weise erhält man ausgehend von 1-/2-(2,6-Dimethylphenylamino)-äthyl7-4-(N-phenyl-N-propionylamino)-piperidin durch Umsetzen mit Butyrylchlorid 1-/2-(N-2,6-Dimethyl-phenyl-N-butyrylamino)-äthyl7-4-(N-phenyl-N-propionylamino)-piperidin und durch Umsetzen mit Dipropylacetylchlorid 1-/2-(N-2,6-Dimethylphenyl-N-dipropyl-acetylamino)-äthyl7-4-(N-phenyl-N-propionylamino) -piperidin.
Beispiel 9
1-/2-(N-Phenyl-N-allylamino)-äthyl7-4-(N-phenyl-N-propionylamino^-piperidin
Unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 2 erhält man nacheinander:
N-Allylanilin,
N-Allyl-N-ß-hydroxyäthyl-anilin,
N-Allyl-N-ß-bromäthyl-anilin und
1-/2-(N-Phenyl-N-allylamino)-äthyl7-4-(N-phenyl-N-propionylamino) -piperidin.
Das gleiche Produkt kann man auch ausgehend von N-Allylanilin durch Umsetzen mit Natrium in flüssigem Ammoniak und Einwirken-
909844/1026
lassen von 1-(ß-Chloräthyl)-4-(N-phenyl-N-propionylamino)-pi peridin auf das in dieser Weise gebildete Natriumderivat erhalten.
Beispiel 10
dl-l-/2-(2,6-Dimethyl-phenylamino)-äthyl7-3-methyl-4-(N-
Durch Umsetzen von Propionsäureanhydrid mit 2,7 g cis-dl-3-Methyl-4-phenylamino-piperidin erhält man 2,6 g cis-dl-3-Methyl-4-(N-phenyl-N-propionylamino)-piperidin.
Zur Bildung von cis-dl-l-/2-(2,6-Dimethyl-phenylamino)-äthyl7-3-methyl-4-(N-phenyl-N-propionylamino)-piperidin kondensiert man diese Verbindung mit N-(ß-Bromäthylamino)-2,6-dimethylbenzol.
Beispiel 11
Pharmakologische_Untersuchung_der_erfi5dungsgemäßen_Verbindungen
a) Akute Toxizität der Verbindungen
Die mittlere letale Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde an Gruppen von männlichen Mäusen (des Stammes Swiss) mit einem Gewicht von etwa 20 g untersucht. Dazu wurde den Tieren das zu untersuchende Produkt entweder in Form einer Suspension in einem wäßrigen Lösungsmittel auf intraperitonealem Wege oder bukkal in einer wäßrigen gummihaltigen Lö- *" sung verabreicht.
Die Tiere wurden während 8 Tagen beobachtet, wobei die Anzahl der getöteten Tiere pro Gruppe ermittelt wurde. Die mittlere letale Dosis wird graphisch nach der Methode von
509844/1026
Tainter und Miller bestimmt.
Bei intraperitonealer Verabreichung liegt die mittlere letale Dosis zwischen 30 und 200 mg/kg. Bei bukkaler Verabreichung liegt die mittlere letale Dosis zwischen 250 und lOOO mg/ kg.
b) Hypotensive Wirkung
Die erfindungsgemäßen Produkte wurden auf intravenösem Wege in wachsenden Dosierungen an zuvor mit Nembutal betäubte Hunde verabreicht. Die untersuchten Dosierungen erstreckten sich von 0,5 bis 5 mg/kg. In Abhängigkeit von den Produkten beobachtet man eine mittlere Verminderung des Arteriendruckes um 20 bis 40 % und eine Absenkung des Herzrhythmus um 30 bis 4O %. Die Dauer dieser Wirkung beträgt 20 bis 45 Minuten.
c) Untersuchung der neurologischen Wirkung
Bei Mäusen (des Stammes CD) liegt die erste auf intraperitonealem Wege verabreichte Dosierung, die eine Wirkung auf das Zentralnervensystem ausübt, bei etwa 5 bis 10 mg/kg. Bei dieser Dosis wird die Motorik schwach gesteigert. Bei einer auf intraperitonealem Wege verabreichten Dosierung von 25 mg/ kg bleiben die neurologischen Syndrome relativ schwach (mit einem wenig erhöhten Muskeltonus und einer Verminderung der Sensibilität und der Reflexe).
Bei der Ratte beobachtet man eine Abnahme der Reflexe und der Muskelkraft.
Bei bukkaler Verabreichung sind die neurologischen Wirkungen noch geringer. So liegt die erste wirksame Dosis bei der Maus bei etwa 50 mg/kg und führt zu einer schwachen Steigerung des Muskeltonus. Bei 100 mg/kg wird die Atmung geringfügig vermindert und man beobachtet eine Mydriasis. Höhere
»09S44/1026
- 4O -
Dosierungen führen zum Tod.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen daher keine ausgeprägte neurologische Wirkung. Sie sind weder neurodepressiv noch führen' sie zu einer signifikanten Dämpfung des Atemzentrums.
f098AA/102 6

Claims (21)

  1. Patentansprüche 1. Arylalkylpiperidine der allgemeinen Formel I
    Ar-X-R-N
    in der
    R. ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, Ac eine von einer organischen Alkylcarbonsäure mit 1 bis IO Kohlenstoffatomen abgeleitete Acylgruppe,
    R4, R1. und R-, die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Halogenatome, niedrigmolekulare Alkylgruppen, niedrigmolekulare Alkoxygruppen oder niedrigmolekulare Alkylendioxygruppen,
    R eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere niedrigmolekulare Alkylgruppen substituiert ist,
    X ein Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel
    -N-R1
    worin R' für ein Wasserstoffatom, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkenylgruppe oder eine von einer niedrigmolekularen Alkansäure abgeleitete ^Acylgruppe steht, und
    Ar eine homocyclische oder heterocyclische aromatische Gruppe, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die
    a) eine Phenylgruppe der allgemeinen Formel
    709844/1026
    ORIGINAL INSPECTED
    in der
    D für ein Halogenatom, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkenylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkenyloxygruppe, eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe, eine niedrigmolekulare Alkinyloxygruppe, eine niedrigmolekulare Alkylthiogruppe, eine Carboxylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkoxycarbonylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe mit niedrigmolekularer Alkylgruppe, eine Dialkylaminogruppe mit niedrigmolekularen Alkylgruppen, eine Acylaminogruppe mit niedrigmolekularer Acylgruppe, eine Sulfamidogruppe, eine Alkylaminosulfonylgruppe mit niedrigmolekularer Alkylgruppe, eine Dialkylaminosulfonylgruppe mit niedrigmolekularen Alkylgruppen, eine niedrigmolekulare Alkylsulfonylgruppe, eine Aminocarbonylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Trifluormethylgruppe und eine Alkylendioxygruppe, und
    m für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 5 stehen, b) eine bicyclische Gruppe der allgemeinen Formel
    in der
    Z für eine Iminogruppe der Formel -NH- und ρ für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 2, oder Z für ein Schwefelatom und
    ρ für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 und die gestrichelte Linie für eine gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung stehen, und
    c) eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte
    Thienylgruppe umfaßt,
    bedeuten.
    «09844/1026
  2. 2. Substituierte Arylthioalkylen-piperidine der allgemeinen Formel I'
    Ar-S-R-N χ Ac I«
    in der Ar, R, R1, Ac, R., Rj. und R, die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
  3. 3. Substituierte Arylthioalkylen-piperidine der allgemeinen Formel IA
    in der D, m, R, R-, Ac, R., R_ und R, die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
  4. 4. Substituierte ixylthioalkylen-piperidine der allgemeinen Formel IB
    IB
    in der R, R., Ac, R4, R5 und R, die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
    IQ98U/1026
    y-i»
  5. 5. 1-/2- (2-Thienyl-thio)-äthyl7-4-(N-phenyl-N-propionylamino) piperidin.
  6. 6. 1-/2-(2,6-Dimethyl-phenylthio)-äthyl7-4-(N-phenyl-N-propionylamino) -piperidin.
  7. 7. Substituierte Arylaminoalkylen-piperidine der allgemeinen Formel I' '
    N
    *1
    in der Ar, R1, R, R1, Ac, R., Rc und R, die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
  8. 8. Substituierte Arylaminoalkylen-piperidine der allgemeinen Formel I11A
    I11A
    in der D, m, R, R1, Ac, R4, R5 und R, die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R1 für ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, eine Allylgruppe oder eine Acetylgruppe steht.
  9. 9. 1- (N-Phenyl-N-methylamino-äthyl)-A-(N-phenyl-N-propionylamino) -piperidin.
    109844/1026
  10. 10. 1-/2-(2,6-Dichlorphenylamino)-äthyl7-4-(N-phenyl-N-propionylamino)-piperidin.
  11. 11. !-/TN-Phenyl-N-acetylamino)-äthyl7-4-(N-phenyl-N-propionylamino)-piperidin.
  12. 12. 1-/5-(2,6-Dimethylphenylamino)-äthyl7-4-(N-phenyl-N-propionylamino)-piperidin.
  13. 13. l-/lN-Phenyl-N-allylamino)-äthyl7-4-(N-phenyl-N-propionylamino)-piperidin.
  14. 14. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 oder ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4-Amino-Piperidin der allgemeinen Formel II
    II
    in der
    R1 ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, Ac eine von einer organischen Alkylcarbonsäure mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen abgeleitete Acylgruppe und R., R5 und R& Wasserstoffatome, Halogenatome, niedrigmolekulare Alkylgruppen, niedrigmolekulare Alkoxygruppen oder niedrigmolekulare Alkylendioxygruppen bedeuten,
    mit einem Arylalkylester der allgemeinen Formel III
    Ar-X-R-Y III
    in der Ar, X und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Y für ein Halogenatom oder die Acylgruppe einer Alkyl-
    109844/1026
    sulfonsäure oder einer Arylsulfonsäure steht, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt, die man gewünschtenfalls durch Zugabe einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführen oder mit Hilfe physikalischer oder chemischer Methoden in ihre optischen Isomeren oder seine Diastereoisomeren auftrennen oder mit Hilfe einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen acylieren kann, wenn X für eine Iminogruppe der Formel — NH- steht.
  15. 15. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Arylalkylester der allgemeinen Formel III
    Ar-X-R-Y
    III
    in der Ar, X, R und Y die in Anspruch 14 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem 4-Aminopyridin der allgemeinen Formel VI
    YI
    in der R-, Ac, R., R5 und R, die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, zu einem Pyridiniumsalz der 'allgemeinen Formel VII
    VII
    umsetzt, in der Ar, X, R, R., Ac, R., R1. und R, die angegebenen Bedeutungen besitzen,
    9098U/1026
    das man durch katalytische Hydrierung oder mit Hilfe eines gemischten Alkalimetallhydrids zu einem 4-Aminopiperidin der allgemeinen Formel I reduziert.
  16. 16. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4-Aminopiperidin der allgemeinen Formel II
    Ac
    in der R1, Ac, R., R^ und Rfi die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem bifunktionellen Alkylderivat der allgemeinen Formel IX
    Y-R-OH IX
    in der R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt und Y für ein Halogenatom oder den Acylrest einer Alkylsulfonsäure oder einer Arylsulfonsäure steht, λα einem 4-Aminopiperidinoalkanol der allgemeinen formel X
    in der R-, R4, R^/ Rfi und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, das man mit einem Halogenierungsmittel zu einem 4-Aminopiperidino-alkylhalogenid der allgemeinen Formel XI
    909844/1026
    in der Hal für ein Halogenatom steht und R, R1, R , R,. und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, halogeniert und die dabei erhaltene Verbindung mit einem Arylderivat der allgemeinen Formel IV
    Ar-X-H, IV
    in der Ar und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, zu der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt.
  17. 17. 4-Aminopiperidinoalkanole der allgemeinen Formel X
    H
    \ /—ν
    - R - OH
    in der
    R- ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, Ac eine von einer Alkylcarbonsäure mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen^ abgeleitete Acylgruppe,
    R^, Rj. und R,, die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Halogenatome, niedrigmolekulare Alkylgruppen, niedrigmolekulare Alkoxygruppen oder niedrigmolekulare Alkylendioxygruppen und
    R eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenen-
    90984A/1026
    falls durch ein oder mehrere niedrigmolekulare Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeuten.
  18. 18. 4-Amino-piperidino-alkylhalogenide der allgemeinen Formel XI
    AC
    N - R - Hai T1
    R6
    in der
    Hai für ein Halogenatom steht und R, R1, Ac, R., R- und Rfi die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
  19. 19. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus mindestens einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 13 als Wirkstoff und inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Bindemitteln, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen bestehen.
  20. 20. Arzneimittel nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einer für die Verabreichung auf parenteralem, bukkalem, sublingualem oder rektalem Wege geeigneten Form vorliegen.
  21. 21. Arzneimittel nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß sie pro Einzeldosis den Wirkstoff in einer Menge von 1 bis 250 mg enthalten.
    909844/1026
DE2719211A 1976-04-29 1977-04-29 1-(2-Phenylamino-äthyl)-4-(N-phenyl-N-propionylamino)-piperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel Expired DE2719211C3 (de)

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FR7612671A FR2361880A1 (fr) 1976-04-29 1976-04-29 Nouvelles 4-amino piperidines, leurs procedes d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant

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DE2719211B2 DE2719211B2 (de) 1980-10-09
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