DE2435381C2 - 8-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-oxo-4-phenyl-1-thia-4,8-diazaspiro[4.5]decan und seine Salze mit Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung in Arzneipräparaten - Google Patents
8-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-oxo-4-phenyl-1-thia-4,8-diazaspiro[4.5]decan und seine Salze mit Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung in ArzneipräparatenInfo
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Description
und deren Salze mit Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an
sich bekannter Weise 3-Oxo4-phenyl-l-thia-4,8-diazaspiro[4,5]decan
der Formel II
^V Ί
(TO
C6H5
mit einer 2-Dimethylaminoäthyl-Verbindung der
allgemeinen Formel III
CH3
N-CH2CH2-Y
CH3
in der_Y ein reaktives Atom oder eine reaktive Gruppe bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls die
erhaltene Verbindung mit einer Säure In ein Salz überführt
3. Verwendung der Verbindung gemäß Anspruch 1 bei der Bekämpfung von Leberfunktionsstörungen.
Gegenstand des Patents Nr. 22 55 562 sind 1-AminoaIkyl-piperidin-4-spiro-2'-thiazoIidin-4'-on-derivate
der allgemeinen Formel I
R1
Ν—alk—N
R2
R3
S—C —R4
! σ)
N-C=O
de Arzneipräparate
Die genannten Verbindungen können auch als 3-Oxo-1 -thia-4,8-diaza-spiro[4,5]decane bezeichnet
werden.
Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Y bedeutet ein reaktives Atom oder eine reaktive Gruppe, wie ein Halogenatom oder einen Alkyl- oder
Arylsulfonyloxyrest, beispielsweise die Methylsulfonyliii
oxy- oder p-Tolylsulfonyloxygruppe.
Das Verfahren wird im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, 2-Propanol,
Aceton, Methyläthylketon, Benzol, Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Essigsäureäthylester, Dii.iethyl-Ii
formamid, Dimethylsulfoxtd oder Gemischen dieser Lösungsmittel, in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie
Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriummethylat,
Natriumäihylat, Triäthylamin, Diäthylanilin oder Pyridin, ur.a gegebenenfalls in Gegenwart eines
!Katalysators, wie Kaliumiodid, durchgeführt. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei der Rückflußtemperatur
des Lösungsmittels durchgeführt. Bei der Verwendung eines protonenfreien, polaren Lösungsmittels,
wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid,
arbeitet man vorzugsweise bei Temperaturen von 30 bis 1000C.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II und III können in Form ihrer Salze mit Halogenwasserstoffen,
z. B. als Hydrochlorid oder Hydrobromid, verwendet werden.
Die Ausgangsverbindung der Formel II kann nach dem in der BE-PS 7 08 051 angegebenen Verfahren oder
(DJ) einer Modifikation dieses Verfahrens hergestellt wer-
J5 den.
Die Verbindung der Formel I kann auf übliche Weise zu den entsprechenden Salzen mit Säuren umgesetzt
werden. Die Salze können sich von anorganischen oder organischen Salzen ableiten. Beispiele für diese Säuren
sind Chlorwasserstoff-, Bromwasserstofi-, Schwefel-,
Salpeter-, Oxal-, Malein-, Fumar-, o-(p-Hydroxybenzoyl)-benzoe-
und a-p-Chlorphenoxyisobuttersäure.
Es wurde erfindungsgemäß festgestellt, daß die Verbindung der allgemeinen Formel I und deren
pharmakologisch verträgliche SaJze mit Säuren eine starke Wirkung auf experimentell erzeugte Leberfunktionsstörungen
aufweist.
Zur Herstellung von Arzneipräparaten kann die Verbindung der Formel I z.B. zu Tabletten, Kapseln,
so Pulver oder Injektionslösungen konfektioniert werden. Beispielsweise können Tabletten mit 10 mg Wirkstoffgehalt
folgende Zusammensetzung aufweisen:
in der R' und R2 jeweils ein Wasserstoffatom, eine
Methyl-, Äthyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, Benzyl- oder Furfurylgruppe, R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom,
eine Methyl- oder Phenylgruppe und R5 ein Wasserstoffatom, eine p-Chlorphenyl- oder m-Trifiuormethylphenylgruppe
und alk eine Äthylen- oder Trimethylengruppe bedeutet, ihre Salze mit Säuren sowie ein Verfahren
zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthalten-Verbindung der Formel I oder
deren Salz 10 mg
Lactose 60,5 mg
mikrokristalline Cellulose 7 mg
Maisstärke 19 mg
Methylcellulose 0,8 mg
Talkum 2 mg
Magnesiumstearat 0,7 mg
100 mg
Die Tagesdosis der Verbindung der Formel I oder des entsprechenden Salzes liegt beim erwachsenen Menschen
im allgemeinen bei etwa 60 bis 120 mg, d. h. 6 bis 12 Tabletten mit jeweils 10 mg Wirkstoff. Diese Dosis
kann durch einmalige oder mehrmalige Verabreichung
gegeben werden. Die einzelnen Verabreichungsbedingungen werden je nach Alter, Körpergewicht, Schwere
des Krankheitszustandes und Ansprechen auf die Medikation variiert.
Das Beispiel erläutert die Erfindung.
Das Beispiel erläutert die Erfindung.
Ein Gemisch aus 45 g 3-Oxo-4-phenyl-l-thia-4,8-diazaspiro[4,5]decan,
35 g 2-DimethyIaminoäthylchloridhydrochlorid,
50 g Natriumcarbonat, 100 ml Dimethylformamid und 120 ml Benzol wird 1,5 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt und anschließend 16 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das
unlösliche Material abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der
erhaltene Rückstand wird mit Wasser versetzt und anschließend mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der
Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach
r dem Umkristallisieren des erhaltenen Rohproduktes aus ' ,Aceton erhält man 40 g 8-(2-DimethylaminoäthyI)-3-
;Oxo-4-phenyl-l-thia-4,8-diazaspiro[4,5]decan als weiße
: 'Kristalle vom F, 163 bis 164°C, Das entsprechende
Dihydrochlorid-Monohydrat schmilzt bei 277 bis 278° C
unter Zersetzung.
Pharmakologische Untersuchungen
Die Wirkung auf experimentell erzeugte Leberfunktionsstörungen läßt sich folgendermaßen zeigen:
Männliche Wistar-Ratten von 160 bis 240 g Körpergewicht
werden unter normalen Ernährungs- und iUmgebungsbedingungen gehalten. Nach der Verabreichung
von Tetrachlorkohlenstoff erhalten die Tiere freien Zugang zu Futter und Wasser. 20 Stunden vor
ihrer Tötung erhalten sie keine Nahrung mehr. Die Verabreichung von Tetrachlorkohlenstoff wird folgendermaßen
vorgenommen: Tetrachlorkohlenstoff wird in Olivenöllösung in einer Dosis von 0,67 ml/kg
Körpergewicht den Ratten intraperitoneal injiziert. 40 Stunden nach der Verabreichung des Tetrachlorkohlenstoffs
wird Indocyaningrün (ICG) in einer Dosis von 100 mg/kg intravenös injiziert. 15 Minuten später
werden die Ratten durch Köpfen getötet, und Serumproben werden gewonnen. Die Serumkonzentration
ICG wird nach dem von Cherrick et al. (vgl. Journal of Clinical Investigation. Bd. 39 (1960), S. 592)
angegebenen Verjähren und die Aktivität der Glutamai-Pyruval-Transaniinase
im Serum (S-GPT) wird
■ nach dem Verfahren von Reiiman et al. (vgl. American
Journal of Clinical Pathology. Bd. 28 (1957), S. 56) bestimmt. Die zu untersuchenden Verbindungen (0,5%
in Methylcellulose) werden vor und nach der Injektion von Tetrachlorkohlenstoff oral verabreicht. Die Schutz·
" wirkung der Verbindung der Erfindung gegen Leberschädigungen
geht aus folgender Tabelle hervor. Dabei wird die Senkung der ICG-Konzentration und der
GPT-Aktivität gegenüber der Kontrollgruppe folgendermaßen bewertet: Senkung um mehr als 60% = 3;
: 30 bis 60% = 2; weniger als 15% = 0.
Nebenwirkungen
(1) Acetylcholii,- Antagonismus
(1) Acetylcholii,- Antagonismus
Die antagonistische Wirkung gegenüber Acetylcholin wird bestimmt nach der Methode von J, M. Van Rossum
et al. in Archives Internationales de Pharmrcodynamie et de Therapie, Bd. 143, S. 240-246 und 299-330 (1963).
pA2 ist der negative Logarithmus zur Basis 10 der y>
molaren Konzentration der Testverbindung, weiche die
Wirkung der doppelten Dosis von Acetylcholin auf die Kontraktion des Meerschweinchen-Ileums gegenüber
der einer einzigen Dosis verringert.
j() (2) Mydriatische Wirkung
Für die Versuche werden Gruppen von 7 männlichen Mäusen verwendet. Die Mydriasis wird durch Messung
des Pupillendurchmessers beider Augen unter Verwendung eines PupiIIometers vor und nach oraler Gabe der
Y> Testverbindung bestimmt. Die ED200 wird graphisch
berechnet als diejenige Dosis, welche den Pupillendurchmesser nach der Behandlung um den doppelten
Werterhöht.
4() Akute Toxizität
Die akute Toxizität (LD50) wird nach der Methode von Litchfield—Wilcoxon, The Journal of Pharmacology
and Experimental Therapeutics, Bd. 9 (1949), S. 99, bestimmt
Testver bindung |
Schutzwirkung gegen gung bei Ratten Dosis ICG |
3 3 |
Leberschädi- GPT |
Acetyl- cholin- Antago- nismus |
Mydriatische Wirkung ED20O |
LD50 mg/kg Ratte (P-O.) |
Maus (i.p.) |
(mg/kg) | 3 3 |
(PA2) | (mg/kg) | ||||
A | 10 50 |
OJ OJ | 5,6 | >200 | >8000 | 477 | |
B | 10 50 |
3 3 |
6,8 | 14 | 3800 | 484 | |
Bedeutungen der Verbindungen A und B:
A 8-(2-Diniethylaniinoäthyl)-3-oxo4-phenyl-l-thia4,8-diazaspiro[4,5]decan-dihydrochlorid-monohydrat.
B S^-DimethylaminoäthylJ-S-oxo^-m-trifluormethylphenyl-l-thia^.S-diazaspiro^.SJdecan-dihydrochlorid (DE-PS 22 55 562).
Aufgrund verschiedener Untersuchungen, .einschließlich
der vorerwähnten, wurde festgestellt, daß die Verbindung der Formel I und deren pharmakologisch
verträgliche Salze mit Säuren bei der Behandlung von Leberfunktionsslörungen, z. B. bei akuter und chronischer
Hepatitis, Leberzirrhose, Fe'lieber, Arteriosklerose und durch Äthanol, Insektizide auf der Basis von
organischen Phosphorverbindungen, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und ähnliche Verbindunger, hervorgerufene
Hepatitiserkrankungen in Form von geeigneten Arzneipräpr.raten ohne schüdliche Wirkung auf die
Patienten verabfolgt werden kann.
Acetylcholin-Antagonismus zeigt sich klinisch durch
Mydriasis, Tachycardie und trockenen Mund. Aus den Versuchsergebnissen ist ersichtlich, daß die Verbindung
der Erfindung A ein wesentlich schwächerer Acelylcholin-Antagonist
ist als die bekanr le Verbindung P. Der Acetylcholin-Antagonismus der Verbindung A beträgt
etwa '/is der Wirkung der Verbindung B.
Claims (1)
1. 8-(2-DimethyIaminoäthyl)-3-oxo-4-phenyl-lthia-4,8-diazaspirof4,5]decan
der Formel I
CH3
N-CH2CH2-
CH3
Priority Applications (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
BE791788D BE791788A (fr) | 1972-11-23 | Nouvelle famille de composes chimiques utilisables en therapeutique, les 8-aminoalkyl-3-oxo-1-thio-4,8-diazaspiro (4,5) decanes, et leurs analogues, | |
DE19722255562 DE2255562C3 (de) | 1972-11-13 | I -Aminoalkyl-piperidin-4-spiro-2'-thiazolidin-4'-on-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate | |
DE2435381A DE2435381C2 (de) | 1972-11-13 | 1974-07-23 | 8-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-oxo-4-phenyl-1-thia-4,8-diazaspiro[4.5]decan und seine Salze mit Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung in Arzneipräparaten |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19722255562 DE2255562C3 (de) | 1972-11-13 | I -Aminoalkyl-piperidin-4-spiro-2'-thiazolidin-4'-on-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate | |
BE791788 | 1972-11-23 | ||
DE2435381A DE2435381C2 (de) | 1972-11-13 | 1974-07-23 | 8-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-oxo-4-phenyl-1-thia-4,8-diazaspiro[4.5]decan und seine Salze mit Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung in Arzneipräparaten |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2435381A1 DE2435381A1 (de) | 1976-02-05 |
DE2435381C2 true DE2435381C2 (de) | 1984-03-01 |
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JPS60184012A (ja) * | 1984-03-02 | 1985-09-19 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 免疫調整剤 |
DE102011006425A1 (de) | 2010-03-31 | 2011-10-06 | Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmazeutische Zubereitung und deren Verwendung |
-
1974
- 1974-07-23 DE DE2435381A patent/DE2435381C2/de not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE2255562B2 (de) | 1976-03-11 |
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