DE2435381C2

DE2435381C2 - 8-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-oxo-4-phenyl-1-thia-4,8-diazaspiro[4.5]decan und seine Salze mit Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung in Arzneipräparaten

Info

Publication number: DE2435381C2
Application number: DE2435381A
Authority: DE
Inventors: Hideki Oita Ao; Katsuo Arimura; Toshihiro Fukuoka Kobayakawa; Yoshiaki Fukuoka Tsuda
Original assignee: Welfide Corp
Current assignee: Welfide Corp
Priority date: 1972-11-13
Filing date: 1974-07-23
Publication date: 1984-03-01
Also published as: DE2255562B2; DE2255562A1; DE2435381A1

Description

und deren Salze mit Säuren.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 3-Oxo4-phenyl-l-thia-4,8-diazaspiro[4,5]decan der Formel II

^V Ί

(TO

C₆H₅

mit einer 2-Dimethylaminoäthyl-Verbindung der allgemeinen Formel III

CH₃

N-CH₂CH₂-Y

CH₃

in der_Y ein reaktives Atom oder eine reaktive Gruppe bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure In ein Salz überführt

3. Verwendung der Verbindung gemäß Anspruch 1 bei der Bekämpfung von Leberfunktionsstörungen.

Gegenstand des Patents Nr. 22 55 562 sind 1-AminoaIkyl-piperidin-4-spiro-2'-thiazoIidin-4'-on-derivate der allgemeinen Formel I

R¹

Ν—alk—N

R²

R³

S—C —R⁴

! σ)

N-C=O

de Arzneipräparate

Die genannten Verbindungen können auch als 3-Oxo-1 -thia-4,8-diaza-spiro[4,5]decane bezeichnet werden.

Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Y bedeutet ein reaktives Atom oder eine reaktive Gruppe, wie ein Halogenatom oder einen Alkyl- oder Arylsulfonyloxyrest, beispielsweise die Methylsulfonyliii oxy- oder p-Tolylsulfonyloxygruppe.

Das Verfahren wird im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, 2-Propanol, Aceton, Methyläthylketon, Benzol, Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Essigsäureäthylester, Dii.iethyl-Ii formamid, Dimethylsulfoxtd oder Gemischen dieser Lösungsmittel, in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriummethylat, Natriumäihylat, Triäthylamin, Diäthylanilin oder Pyridin, ur.a gegebenenfalls in Gegenwart eines !Katalysators, wie Kaliumiodid, durchgeführt. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Bei der Verwendung eines protonenfreien, polaren Lösungsmittels, wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, arbeitet man vorzugsweise bei Temperaturen von 30 bis 100⁰C.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II und III können in Form ihrer Salze mit Halogenwasserstoffen, z. B. als Hydrochlorid oder Hydrobromid, verwendet werden.

Die Ausgangsverbindung der Formel II kann nach dem in der BE-PS 7 08 051 angegebenen Verfahren oder (DJ) einer Modifikation dieses Verfahrens hergestellt wer-

J5 den.

Die Verbindung der Formel I kann auf übliche Weise zu den entsprechenden Salzen mit Säuren umgesetzt werden. Die Salze können sich von anorganischen oder organischen Salzen ableiten. Beispiele für diese Säuren sind Chlorwasserstoff-, Bromwasserstofi-, Schwefel-, Salpeter-, Oxal-, Malein-, Fumar-, o-(p-Hydroxybenzoyl)-benzoe- und a-p-Chlorphenoxyisobuttersäure.

Es wurde erfindungsgemäß festgestellt, daß die Verbindung der allgemeinen Formel I und deren pharmakologisch verträgliche SaJze mit Säuren eine starke Wirkung auf experimentell erzeugte Leberfunktionsstörungen aufweist.

Zur Herstellung von Arzneipräparaten kann die Verbindung der Formel I z.B. zu Tabletten, Kapseln, so Pulver oder Injektionslösungen konfektioniert werden. Beispielsweise können Tabletten mit 10 mg Wirkstoffgehalt folgende Zusammensetzung aufweisen:

in der R' und R² jeweils ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, Benzyl- oder Furfurylgruppe, R³ und R⁴ jeweils ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Phenylgruppe und R⁵ ein Wasserstoffatom, eine p-Chlorphenyl- oder m-Trifiuormethylphenylgruppe und alk eine Äthylen- oder Trimethylengruppe bedeutet, ihre Salze mit Säuren sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthalten-Verbindung der Formel I oder

deren Salz 10 mg

Lactose 60,5 mg

mikrokristalline Cellulose 7 mg

Maisstärke 19 mg

Methylcellulose 0,8 mg

Talkum 2 mg

Magnesiumstearat 0,7 mg

100 mg

Die Tagesdosis der Verbindung der Formel I oder des entsprechenden Salzes liegt beim erwachsenen Menschen im allgemeinen bei etwa 60 bis 120 mg, d. h. 6 bis 12 Tabletten mit jeweils 10 mg Wirkstoff. Diese Dosis kann durch einmalige oder mehrmalige Verabreichung

gegeben werden. Die einzelnen Verabreichungsbedingungen werden je nach Alter, Körpergewicht, Schwere des Krankheitszustandes und Ansprechen auf die Medikation variiert.
Das Beispiel erläutert die Erfindung.

Beispiel

Ein Gemisch aus 45 g 3-Oxo-4-phenyl-l-thia-4,8-diazaspiro[4,5]decan, 35 g 2-DimethyIaminoäthylchloridhydrochlorid, 50 g Natriumcarbonat, 100 ml Dimethylformamid und 120 ml Benzol wird 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 16 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das unlösliche Material abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Wasser versetzt und anschließend mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach r dem Umkristallisieren des erhaltenen Rohproduktes aus ' ,Aceton erhält man 40 g 8-(2-DimethylaminoäthyI)-3- ;Oxo-4-phenyl-l-thia-4,8-diazaspiro[4,5]decan als weiße ^: 'Kristalle vom F, 163 bis 164°C, Das entsprechende Dihydrochlorid-Monohydrat schmilzt bei 277 bis 278° C unter Zersetzung.

Pharmakologische Untersuchungen

Die Wirkung auf experimentell erzeugte Leberfunktionsstörungen läßt sich folgendermaßen zeigen:

Männliche Wistar-Ratten von 160 bis 240 g Körpergewicht werden unter normalen Ernährungs- und iUmgebungsbedingungen gehalten. Nach der Verabreichung von Tetrachlorkohlenstoff erhalten die Tiere freien Zugang zu Futter und Wasser. 20 Stunden vor ihrer Tötung erhalten sie keine Nahrung mehr. Die Verabreichung von Tetrachlorkohlenstoff wird folgendermaßen vorgenommen: Tetrachlorkohlenstoff wird in Olivenöllösung in einer Dosis von 0,67 ml/kg Körpergewicht den Ratten intraperitoneal injiziert. 40 Stunden nach der Verabreichung des Tetrachlorkohlenstoffs wird Indocyaningrün (ICG) in einer Dosis von 100 mg/kg intravenös injiziert. 15 Minuten später werden die Ratten durch Köpfen getötet, und Serumproben werden gewonnen. Die Serumkonzentration ICG wird nach dem von Cherrick et al. (vgl. Journal of Clinical Investigation. Bd. 39 (1960), S. 592) angegebenen Verjähren und die Aktivität der Glutamai-Pyruval-Transaniinase im Serum (S-GPT) wird

■ nach dem Verfahren von Reiiman et al. (vgl. American Journal of Clinical Pathology. Bd. 28 (1957), S. 56) bestimmt. Die zu untersuchenden Verbindungen (0,5% in Methylcellulose) werden vor und nach der Injektion von Tetrachlorkohlenstoff oral verabreicht. Die Schutz·

" wirkung der Verbindung der Erfindung gegen Leberschädigungen geht aus folgender Tabelle hervor. Dabei wird die Senkung der ICG-Konzentration und der GPT-Aktivität gegenüber der Kontrollgruppe folgendermaßen bewertet: Senkung um mehr als 60% = 3;

: 30 bis 60% = 2; weniger als 15% = 0.

Nebenwirkungen
(1) Acetylcholii,- Antagonismus

Die antagonistische Wirkung gegenüber Acetylcholin wird bestimmt nach der Methode von J, M. Van Rossum et al. in Archives Internationales de Pharmrcodynamie et de Therapie, Bd. 143, S. 240-246 und 299-330 (1963). pA2 ist der negative Logarithmus zur Basis 10 der y> molaren Konzentration der Testverbindung, weiche die Wirkung der doppelten Dosis von Acetylcholin auf die Kontraktion des Meerschweinchen-Ileums gegenüber der einer einzigen Dosis verringert.

_j() (2) Mydriatische Wirkung

Für die Versuche werden Gruppen von 7 männlichen Mäusen verwendet. Die Mydriasis wird durch Messung des Pupillendurchmessers beider Augen unter Verwendung eines PupiIIometers vor und nach oraler Gabe der Y> Testverbindung bestimmt. Die ED200 wird graphisch berechnet als diejenige Dosis, welche den Pupillendurchmesser nach der Behandlung um den doppelten Werterhöht.

₄₍₎ Akute Toxizität

Die akute Toxizität (LD50) wird nach der Methode von Litchfield—Wilcoxon, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Bd. 9 (1949), S. 99, bestimmt

Tabelle

Testver bindung	Schutzwirkung gegen gung bei Ratten Dosis ICG	3 3	Leberschädi- GPT	Acetyl- cholin- Antago- nismus	Mydriatische Wirkung ED₂₀O	LD₅₀ mg/kg Ratte (P-O.)	Maus (i.p.)
	(mg/kg)	3 3		(PA₂)	(mg/kg)
A	10 50	OJ OJ	5,6	>200	>8000	477
B	10 50	3 3	6,8	14	3800	484

Bedeutungen der Verbindungen A und B:

A 8-(2-Diniethylaniinoäthyl)-3-oxo4-phenyl-l-thia4,8-diazaspiro[4,5]decan-dihydrochlorid-monohydrat.

B S^-DimethylaminoäthylJ-S-oxo^-m-trifluormethylphenyl-l-thia^.S-diazaspiro^.SJdecan-dihydrochlorid (DE-PS 22 55 562).

Aufgrund verschiedener Untersuchungen, .einschließlich der vorerwähnten, wurde festgestellt, daß die Verbindung der Formel I und deren pharmakologisch verträgliche Salze mit Säuren bei der Behandlung von Leberfunktionsslörungen, z. B. bei akuter und chronischer Hepatitis, Leberzirrhose, Fe'lieber, Arteriosklerose und durch Äthanol, Insektizide auf der Basis von organischen Phosphorverbindungen, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und ähnliche Verbindunger, hervorgerufene Hepatitiserkrankungen in Form von geeigneten Arzneipräpr.raten ohne schüdliche Wirkung auf die Patienten verabfolgt werden kann.

Acetylcholin-Antagonismus zeigt sich klinisch durch Mydriasis, Tachycardie und trockenen Mund. Aus den Versuchsergebnissen ist ersichtlich, daß die Verbindung der Erfindung A ein wesentlich schwächerer Acelylcholin-Antagonist ist als die bekanr le Verbindung P. Der Acetylcholin-Antagonismus der Verbindung A beträgt etwa '/is der Wirkung der Verbindung B.

Claims

Patentansprüche:

1. 8-(2-DimethyIaminoäthyl)-3-oxo-4-phenyl-lthia-4,8-diazaspirof4,5]decan der Formel I

CH₃

N-CH₂CH₂-

CH₃