DE2435381A1

DE2435381A1 - 4-piperidinospirane, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate

Info

Publication number: DE2435381A1
Application number: DE2435381A
Authority: DE
Inventors: Hideki Ao; Katsuo Arimura; Toshihiro Kobayakawa; Yoshiaki Tsuda
Original assignee: Welfide Corp
Current assignee: Welfide Corp
Priority date: 1972-11-13
Filing date: 1974-07-23
Publication date: 1976-02-05
Also published as: DE2435381C2; DE2255562B2; DE2255562A1

Description

t 4-Piperidinospirane, Verfahren zu ihrer Flerstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate" Zusatz zu Patent (Patentanmeldung P 22 55 562.0-44) Die Erfindung betrifft 4-Piperidinospirane der allgemeinen Formel I in der R ein Methyl- oder Benzylgruppedeutet, und deren Salze mit Säuren.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden hergestellt durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III in der Y ein reaktives Atom oder eine reaktive Gruppe, wie ein Halogenatom oder einen Alkyl- oder Arylsulfonyloxyrest, beispielsweise die Methylsulfonyloxy-oder p-lolylsulfonyloxygruppe, bedeutet.
Diese Reaktion wird im allgersleinen in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, 2-l'ropanol, Aceton, Aiethyläthylketon, Benzoyl, Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Essigsäureäthylester, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Gemischen dieser Lösungsmittel, in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Natriumearbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriummethylat, Natriumäthylat, Triäthylamin, Diäthylanilin oder Pyridin und gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, wie Kaliumjodid, durchgeführt. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Bei der Verwendung eines protonenfreien, polaren Lösungsmittels, wie Dimethylformamid order Dimethylsulfoxid, arbeitet man vorzugsweise bei Temperaturen von 30 bis 1000G.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) und (III) können in Form ihrer Salze mit Halogenwasserstoffen, z.B. als Hydrochlorid oder Hydrobromid, verwendet werden.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) können nach dem in der BE-PS 708 051 angegebenen Verfahren oder einer Modifikation dieses Verfahrens hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) Können auf Ubliche Weise zu den entsprechenden Salzen mit Säuren umgesetzt werden. Die Salze können sich von anorganischen oder organischen Säuren ableiten. Beispiele für diese Säuren sind Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Oxal-, Malein-, Fumar-, o-(p-Hydroxybenzoyl)-benzoe- und α-p-Chlorphenoxyisobuttersäure.
Es werde erfindungsgemäß festgestellt, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren pharmalcologisch verträgliche Salse mit Säuren eine starke \ irIung auf experimentell erzeugte starke Wirkung auf experimentell erzeugte Leberfunktionsstörungen aufweisen. I I.eberfunlctionsstörungen aufweisen.
Die Erfindung betrifft daher auch Arzneipräparate, bestehend aus zumindest einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) als Wirkstoff und üblichen Irägerstoffen und bzw. oder Verdünnungsmitteln und bzw. oder IIilfsstoffen.
Die Arzneipräparate könnten zu üblichen Verabreichungsformen, wie Tabletten, Kapseln, Pulver oder Injektionslösungen, konfektioniert werden. Beispielsweise können Tabletten mit 10 mg Wirkstoff gehalt folgende Zusammensetzung aufweisen: Verbindung der allgemeinen Formel (I) 10 mg oder deren Salz Lactose 60.5 mg mikrokristalline Cellulose 7 mg Maisstärke 19 mg Mothylcellulose 0,8 mg Talc um 2 mg Magnesiumstearat 0.7 mg 100 mg Die Tagesdosis der Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder des entsprechenden Salzes liegt beim erwachsenen Menschen im allgemeinen bei etwa 60 bis 120 mg, d.h. 6 bis 12 Tabletten mit jeweils 10 mg Wirkstoff.
Diese Dosis kann durch einmalige oder mehrmalige Verabreichung gegeben werden. Die einzelnen Verabreichungsbedingungen werden je nach Alter, Körpergewicht, Schwere des Krankheitszuztands und Ansprechen auf die Medikation variiert.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
D eispiel 1 Ein Gemisch aus 45 g 3-Oxo-4-phenyl-1-thia-4,8-diazaspiro-[4,5]-decan, 35 g 2-Dimethylaminoäthylchlorid-hydrochlorid, 50 g Natriumcarbonat, 100 ml Dimethylformamid und 120 ml benzol wird 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 16 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das unlösliche Material abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockenc eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Wasser versetzt und anschließend mit Essigsäureäthylester extrahiert.
Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach dem Umkristallisieren des erhaltenen Rohproduktes aus Aceton erhält man 40 g 8-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-oxo-4-phenyl-1-thia-4,8-diazaspiro-[4,5]-decan als weiße Kristalle vom F. 163-164°C.
Das entsprechende Dihydrochlorid-Monohydrat schmilzt bei 277-278°C unter Zersetzung.
B e i s p i e l 2 Ein Gemisch aus 60 g 3-Oxo-4-phenyl- 1 -thia-4, 8-diazaspiro- [4.5 ]-decan, 80 g 2-Dibenzylaminoäthylchlorid-hydrochlorid, 60 g Natriumcarbonat, 200 ml Dimethylformamid und 300 ml Benzol wird 0.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 14 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das unlösliche Material abfiltriert und das Filtrat unter vermindertern Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach dem Umkristallisieren des erhaltenen Rohproduktes aus 2-Propanol erhält man 85 g 8-(2-Dibenzylaminoäthyl)-3-oxo-4-phenyl- 1-thia-4, 8-diazaspiro [4.5 ]-decan als weiße Kristalle von F. 120-121 0C. Das entsprechende Dihydrochlorid schmilzt bei 221-2220C unter Zersetzung.
I'harmakologische Untersuchungen Die Wirkung auf experimentell erzeugte Leberfunktionsstörungen läßt sich folgendermaßen zeigen: Männliche Wistar-ratten von 160 bis 240 g Körpergewicht werden unter normalen Ernährungs- und Umgebungsbedingungen gehalten. Nach der Verabreichung von Tetrachlorkohlenstoff erhalten die fiere freien Zugang zu futter und Wasser. 20 Stunden vor ihrer Tötung erhalten sie keine Nahrung mehr. Die Verabreichung von Tetrachlorkohlenstoff wird folgendermaßen vorgenommen: Tetrachlorkohlenstoff wird in Olivenöllösung in einer Dosis von 0.67 ml/kg Körpergewicht den Ratten intraperitoneal injiziert. 40 Stunden nach der Verabreichung des Tetrachlorkohlenstoffs wird Indocyaningrün (ICG) in einer Dosis von 100 mg/kg intravenös injiziert. 15 Minutes später werden die Ratten durch Köpfen getötet, und Serumproben werden gewonnen. Die Serumkonzentration ICG wird nach dem von Cherrick et al. (vgl. Journal of Clinical Investigation, Bd. 39 (1960), S. 592) angegebenen Verfahren und die Aktivität der Glutamat-Pyruvat-Transaminase im Serum (S-GPT) wird nach dem Verfahren von Reitman et al. (vgl. American Journal of Clinical Pathology, Bd. 28 (1957), S. 56) bestimmt. Die zu untersuchenden Verbindungen (0.5 Prozent in Methylcellulose) werden vor und nach der Injektion von Tetrachlorkohlenstoff oral verabreicht. Den Tieren der Kontrollgruppe wird der Trägerstoff verahreicht. Pie Schutzwirkung der Verbindungen der Erfindung gegen Leberschädigungen geht aus folgender Tabelle hervor.
Dabei wird die Senkung der ICG-Konzentration und der GPT-Aktivität gegenüber der Kontrollgruppe folgendermaßen bewertet: Senkung um mehr als 60 Prozen = 3; 30 bis 60 Prozent = 2, weniger als 15 Prozent = 0.
Tabelle

Testver- @ chutzwirkung gegen

Dosis, mg/kg Leberschädigungen bei Ratten

bindung ICG GPT

10 3 3

50 3 3

10 3 3

50 3 3

Bedeutung der Verbindungen A und B: A: 8-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-oxo-4-phenyl-1-thia-4,8-diazaspiro-[4.5]-decan-dihydrochlorid-monohydrat B: 8-(2-Dibenzylaminoäthyl)-3-oxo-4-phenyl-1-thia-4,8-diazaspiro-[4.5]-decan-dihydrochlorid Auf Grund verschiedener Untersuchungen, einschließlich der vorerwähaten, wurde festgestellt, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren pharmakologisch verträgliche Salze mit Säuren bei der Dehandlung von Leberfunktionsstörungen, z. B. bei akuter und chronischer I epatitis, Leberzirrhose, Fettleber, Arteriosklerose und durch Äthenol, Insektizide auf der Dasis von organischen Phosphorverbindungen, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und ähnliche Verbindungen hervorgerufene Hepatitiserkrankungen in Form von geeigneten Arzneipräparaten ohne schädliche Wirkung auf die Patienten verabfolgt werden Können.

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e

1. 4-Piperidinospirane der allgemeinen Fornel I in der R ein Methyl-oder Benzylgruppe bedeutet, und deren Salze mit Säuren.

2. 8-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-oxo-4-phenyl-1-thia-4,8-diazaspiro-[4.5]-decan.

3. 8-(2-Dibenzylaminoäthyl)-3-oxo-4-phenyl-1-thia-4,8-diazaspiro-[4.5]-decan.

4. Vorfahren zur Herstellung der 4-Piperidinospirane nach Anspruch 1, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III wobei Y ein reaktives Atom oder eine reaktive Gruppe bedeutet.

5. Arzneipräparate, bestehend aus zumindest einer Verbindung nach Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen und bzw. oder Verdünndungsmitteln und bzw oder Hilfsstoffen.