DE2435381A1 - 4-piperidinospirane, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate - Google Patents
4-piperidinospirane, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparateInfo
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
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- C07D513/10—Spiro-condensed systems
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Description
- t 4-Piperidinospirane, Verfahren zu ihrer Flerstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate" Zusatz zu Patent (Patentanmeldung P 22 55 562.0-44) Die Erfindung betrifft 4-Piperidinospirane der allgemeinen Formel I in der R ein Methyl- oder Benzylgruppedeutet, und deren Salze mit Säuren.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden hergestellt durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III in der Y ein reaktives Atom oder eine reaktive Gruppe, wie ein Halogenatom oder einen Alkyl- oder Arylsulfonyloxyrest, beispielsweise die Methylsulfonyloxy-oder p-lolylsulfonyloxygruppe, bedeutet.
- Diese Reaktion wird im allgersleinen in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, 2-l'ropanol, Aceton, Aiethyläthylketon, Benzoyl, Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Essigsäureäthylester, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Gemischen dieser Lösungsmittel, in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Natriumearbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriummethylat, Natriumäthylat, Triäthylamin, Diäthylanilin oder Pyridin und gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, wie Kaliumjodid, durchgeführt. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Bei der Verwendung eines protonenfreien, polaren Lösungsmittels, wie Dimethylformamid order Dimethylsulfoxid, arbeitet man vorzugsweise bei Temperaturen von 30 bis 1000G.
- Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) und (III) können in Form ihrer Salze mit Halogenwasserstoffen, z.B. als Hydrochlorid oder Hydrobromid, verwendet werden.
- Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) können nach dem in der BE-PS 708 051 angegebenen Verfahren oder einer Modifikation dieses Verfahrens hergestellt werden.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) Können auf Ubliche Weise zu den entsprechenden Salzen mit Säuren umgesetzt werden. Die Salze können sich von anorganischen oder organischen Säuren ableiten. Beispiele für diese Säuren sind Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Oxal-, Malein-, Fumar-, o-(p-Hydroxybenzoyl)-benzoe- und α-p-Chlorphenoxyisobuttersäure.
- Es werde erfindungsgemäß festgestellt, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren pharmalcologisch verträgliche Salse mit Säuren eine starke \ irIung auf experimentell erzeugte starke Wirkung auf experimentell erzeugte Leberfunktionsstörungen aufweisen. I I.eberfunlctionsstörungen aufweisen.
- Die Erfindung betrifft daher auch Arzneipräparate, bestehend aus zumindest einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) als Wirkstoff und üblichen Irägerstoffen und bzw. oder Verdünnungsmitteln und bzw. oder IIilfsstoffen.
- Die Arzneipräparate könnten zu üblichen Verabreichungsformen, wie Tabletten, Kapseln, Pulver oder Injektionslösungen, konfektioniert werden. Beispielsweise können Tabletten mit 10 mg Wirkstoff gehalt folgende Zusammensetzung aufweisen: Verbindung der allgemeinen Formel (I) 10 mg oder deren Salz Lactose 60.5 mg mikrokristalline Cellulose 7 mg Maisstärke 19 mg Mothylcellulose 0,8 mg Talc um 2 mg Magnesiumstearat 0.7 mg 100 mg Die Tagesdosis der Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder des entsprechenden Salzes liegt beim erwachsenen Menschen im allgemeinen bei etwa 60 bis 120 mg, d.h. 6 bis 12 Tabletten mit jeweils 10 mg Wirkstoff.
- Diese Dosis kann durch einmalige oder mehrmalige Verabreichung gegeben werden. Die einzelnen Verabreichungsbedingungen werden je nach Alter, Körpergewicht, Schwere des Krankheitszuztands und Ansprechen auf die Medikation variiert.
- Die Beispiele erläutern die Erfindung.
- D eispiel 1 Ein Gemisch aus 45 g 3-Oxo-4-phenyl-1-thia-4,8-diazaspiro-[4,5]-decan, 35 g 2-Dimethylaminoäthylchlorid-hydrochlorid, 50 g Natriumcarbonat, 100 ml Dimethylformamid und 120 ml benzol wird 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 16 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das unlösliche Material abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockenc eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Wasser versetzt und anschließend mit Essigsäureäthylester extrahiert.
- Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach dem Umkristallisieren des erhaltenen Rohproduktes aus Aceton erhält man 40 g 8-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-oxo-4-phenyl-1-thia-4,8-diazaspiro-[4,5]-decan als weiße Kristalle vom F. 163-164°C.
- Das entsprechende Dihydrochlorid-Monohydrat schmilzt bei 277-278°C unter Zersetzung.
- B e i s p i e l 2 Ein Gemisch aus 60 g 3-Oxo-4-phenyl- 1 -thia-4, 8-diazaspiro- [4.5 ]-decan, 80 g 2-Dibenzylaminoäthylchlorid-hydrochlorid, 60 g Natriumcarbonat, 200 ml Dimethylformamid und 300 ml Benzol wird 0.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 14 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das unlösliche Material abfiltriert und das Filtrat unter vermindertern Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach dem Umkristallisieren des erhaltenen Rohproduktes aus 2-Propanol erhält man 85 g 8-(2-Dibenzylaminoäthyl)-3-oxo-4-phenyl- 1-thia-4, 8-diazaspiro [4.5 ]-decan als weiße Kristalle von F. 120-121 0C. Das entsprechende Dihydrochlorid schmilzt bei 221-2220C unter Zersetzung.
- I'harmakologische Untersuchungen Die Wirkung auf experimentell erzeugte Leberfunktionsstörungen läßt sich folgendermaßen zeigen: Männliche Wistar-ratten von 160 bis 240 g Körpergewicht werden unter normalen Ernährungs- und Umgebungsbedingungen gehalten. Nach der Verabreichung von Tetrachlorkohlenstoff erhalten die fiere freien Zugang zu futter und Wasser. 20 Stunden vor ihrer Tötung erhalten sie keine Nahrung mehr. Die Verabreichung von Tetrachlorkohlenstoff wird folgendermaßen vorgenommen: Tetrachlorkohlenstoff wird in Olivenöllösung in einer Dosis von 0.67 ml/kg Körpergewicht den Ratten intraperitoneal injiziert. 40 Stunden nach der Verabreichung des Tetrachlorkohlenstoffs wird Indocyaningrün (ICG) in einer Dosis von 100 mg/kg intravenös injiziert. 15 Minutes später werden die Ratten durch Köpfen getötet, und Serumproben werden gewonnen. Die Serumkonzentration ICG wird nach dem von Cherrick et al. (vgl. Journal of Clinical Investigation, Bd. 39 (1960), S. 592) angegebenen Verfahren und die Aktivität der Glutamat-Pyruvat-Transaminase im Serum (S-GPT) wird nach dem Verfahren von Reitman et al. (vgl. American Journal of Clinical Pathology, Bd. 28 (1957), S. 56) bestimmt. Die zu untersuchenden Verbindungen (0.5 Prozent in Methylcellulose) werden vor und nach der Injektion von Tetrachlorkohlenstoff oral verabreicht. Den Tieren der Kontrollgruppe wird der Trägerstoff verahreicht. Pie Schutzwirkung der Verbindungen der Erfindung gegen Leberschädigungen geht aus folgender Tabelle hervor.
- Dabei wird die Senkung der ICG-Konzentration und der GPT-Aktivität gegenüber der Kontrollgruppe folgendermaßen bewertet: Senkung um mehr als 60 Prozen = 3; 30 bis 60 Prozent = 2, weniger als 15 Prozent = 0.
- Tabelle
Testver- @ chutzwirkung gegen Dosis, mg/kg Leberschädigungen bei Ratten bindung ICG GPT 10 3 3 50 3 3 10 3 3 50 3 3
Claims (5)
1. 4-Piperidinospirane der allgemeinen Fornel I
in der R ein Methyl-oder Benzylgruppe bedeutet, und deren Salze mit Säuren.
2. 8-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-oxo-4-phenyl-1-thia-4,8-diazaspiro-[4.5]-decan.
3. 8-(2-Dibenzylaminoäthyl)-3-oxo-4-phenyl-1-thia-4,8-diazaspiro-[4.5]-decan.
4. Vorfahren zur Herstellung der 4-Piperidinospirane nach Anspruch
1, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß man eine Verbindung der allgemeinen
Formel II
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
wobei Y ein reaktives Atom oder eine reaktive Gruppe bedeutet.
5. Arzneipräparate, bestehend aus zumindest einer Verbindung nach
Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen und bzw. oder Verdünndungsmitteln und bzw
oder Hilfsstoffen.
Priority Applications (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
BE791788D BE791788A (fr) | 1972-11-23 | Nouvelle famille de composes chimiques utilisables en therapeutique, les 8-aminoalkyl-3-oxo-1-thio-4,8-diazaspiro (4,5) decanes, et leurs analogues, | |
DE19722255562 DE2255562C3 (de) | 1972-11-13 | I -Aminoalkyl-piperidin-4-spiro-2'-thiazolidin-4'-on-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate | |
DE2435381A DE2435381C2 (de) | 1972-11-13 | 1974-07-23 | 8-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-oxo-4-phenyl-1-thia-4,8-diazaspiro[4.5]decan und seine Salze mit Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung in Arzneipräparaten |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19722255562 DE2255562C3 (de) | 1972-11-13 | I -Aminoalkyl-piperidin-4-spiro-2'-thiazolidin-4'-on-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate | |
BE791788 | 1972-11-23 | ||
DE2435381A DE2435381C2 (de) | 1972-11-13 | 1974-07-23 | 8-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-oxo-4-phenyl-1-thia-4,8-diazaspiro[4.5]decan und seine Salze mit Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung in Arzneipräparaten |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2435381A1 true DE2435381A1 (de) | 1976-02-05 |
DE2435381C2 DE2435381C2 (de) | 1984-03-01 |
Family
ID=32965874
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2435381A Expired DE2435381C2 (de) | 1972-11-13 | 1974-07-23 | 8-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-oxo-4-phenyl-1-thia-4,8-diazaspiro[4.5]decan und seine Salze mit Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung in Arzneipräparaten |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE2435381C2 (de) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1985003866A1 (en) * | 1984-03-02 | 1985-09-12 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Agents for treating immunodeficiency, method for treating them, and use thereof |
DE102011006425A1 (de) | 2010-03-31 | 2011-10-06 | Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmazeutische Zubereitung und deren Verwendung |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2255562A1 (de) * | 1972-11-13 | 1974-05-16 | Yoshitomi Pharmaceutical | 4-piperidinospirane, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate |
-
1974
- 1974-07-23 DE DE2435381A patent/DE2435381C2/de not_active Expired
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2255562A1 (de) * | 1972-11-13 | 1974-05-16 | Yoshitomi Pharmaceutical | 4-piperidinospirane, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1985003866A1 (en) * | 1984-03-02 | 1985-09-12 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Agents for treating immunodeficiency, method for treating them, and use thereof |
DE102011006425A1 (de) | 2010-03-31 | 2011-10-06 | Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmazeutische Zubereitung und deren Verwendung |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE2435381C2 (de) | 1984-03-01 |
DE2255562B2 (de) | 1976-03-11 |
DE2255562A1 (de) | 1974-05-16 |
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