DE2336399A1 - Substituierte benzamide, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen als wirkstoffe enthaltende pharmazeutische zubereitungen - Google Patents

Substituierte benzamide, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen als wirkstoffe enthaltende pharmazeutische zubereitungen

Info

Publication number
DE2336399A1
DE2336399A1 DE19732336399 DE2336399A DE2336399A1 DE 2336399 A1 DE2336399 A1 DE 2336399A1 DE 19732336399 DE19732336399 DE 19732336399 DE 2336399 A DE2336399 A DE 2336399A DE 2336399 A1 DE2336399 A1 DE 2336399A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
low molecular
molecular weight
general formula
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19732336399
Other languages
English (en)
Inventor
Michel Dr Laubie
Georges Remond
Michel Vincent
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Science Union et Cie
Original Assignee
Science Union et Cie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Science Union et Cie filed Critical Science Union et Cie
Publication of DE2336399A1 publication Critical patent/DE2336399A1/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Description

Patentanwälte Dipl.-Ing. F. Weickmann,
Dipl.-Ing. H.Weickmann, Dipl.-Phys. Dr. K. Fincke Dipl.-Ing. F. A.¥eickmann, Dipl.-Chem. B. Huber
HtM g MÜNCHEN 86, DEN
POSTFACH 860 820 MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 98 39 21/22
CASE 2837
SCIENCE UNION ET CIE., SOCIETE FRANCAISE DE RECHERCHE MEDICALE 14 rue du VaI d'Or, 92150 Suresnes (FRANKREICH)
"Substituierte Benzamide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen als Wirkstoffe enthaltende pharmazeutische Zubereitungen"
Die Erfindung betrifft substituierte Benzamide, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen als Wirkstoffe enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
Die Erfindung betrifft insbesondere Benzamide, die am Stickstoffatom durch eine Aminopropanolkette substituiert sind.
Die Erfindung betrifft daher insbesondere N-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-benzamide der allgemeinen Formel I
- 2 309886/12 10
CONHCH2CHOHCh2N
R7
(D
in der
R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkenylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe, eine niedrigmolekulare Alkenyloxygruppe, eine Cyanogruppe oder eine Carbamoylgruppe,
R2 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe oder eine niedrigmolekulare Arylalkoxygruppe,
R, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe oder eine niedrigmolekulare Arylalkoxygruppe, oder
R^ und R2 oder R2 und R, gemeinsam den Rest einer zyklischen Gruppe, die 1 oder 2 Heteroatome aufweisen und/oder ein oder zwei Doppelbindungen enthalten kann und 5 oder 6 Kettenglieder aufweist,
R, ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe, eine niedrigmolekulare Arylalkoxygruppe, eine Sulfamoylgruppe oder eine Dialkylsulfamoylgruppe,
Rc ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom oder eine niedrig-. molekulare Alkylgruppe,
Rg ein Wasserstoffatom, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder eine niedrigmolekulare Arylalkylgruppe,
309886/1210
FU eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder eine niedrigmolekulare Arylalkylgruppe oder
Rg und R7 gemeinsam mit fern Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine zyklische Gruppe mit 5 "bis 7 Kettengliedern, die ein weiteres Heteroatom enthalten kann, bedeuten.
Die Erfindung betrifft ferner die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit anorganischen oder organischen Säuren.
Die Erfindung erstreckt sich ferner auf die optisch aktiven Vertreter der Verbinctungaider allgemeinen Formel I sowie deren Salze. Da in dem Molekül der Verbindungen der allgemeinen Formel I mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten ist, können diese Verbindungen in racemischer Form oder nach der Aufspaltung in optisch aktiver Form vorliegen.
Ganz allgemein steht der Ausdruck "Halogen" für Fluor oder Chlor. Er kann jedoch auch Brom oder Jod umfassen.
Wenn die Gruppen R1 und R2 oder die Gruppen R2 und R, mit dem Benzolring, an den sie gebunden sind, eine zyklische Gruppe bilden, so stellt sie das KohlenstoffSkelett eines Benzol-, Pyrrol-, Dihydrothiapyran-, Furan-, Indan-, Dioxol-, Thiophen-, 1,4-Dioxan- oder Tetrahydropyran-4-οητ Ringes dar. Sie können auch eine Methylendioxygruppe darstellen.
Der Ausdruck "niedrigmolekulare Alkylgruppe" steht für eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe, eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe oder eine Dialkylaminogruppe substituierte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für derartige Gruppen sind Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, sek.-Butyl-, Neopentyl-, tert.-Butyl- oder Hexylgruppen.
309886/1210
Der Ausdruck "niedrigmolekulare Alkoxygruppe" steht für Alkyloxygruppen, deren Alkylgruppe der oben angegebenen Definition entspricht.
Der Ausdruck "niedrigmolekulare Alkenylgruppe" umfaßt einfach oder mehrfach ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstpffgruppen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Allyl-, Methallyl-, Isopentenyl-, Dimethylallyl-, Butenyl- oder Triallylmethyl-Gruppen.
Der Ausdruck "(Niedrigmolekular-alkyl)-aryl-Gruppe11 bezeichnet eine, gegebenenfalls am Kern substituierte Phenylgruppe, die eine geradkettige oder verzweigte Köhlenwasserstoffkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweist, wie z.B. die Benzyl-, Dimethoxybenzyl-, Trifluormethylbenzyl-, cr-Methylbenzyl-, p-Chlorbenzyl-, Phenyläthyl-, Phenylpropyl- oder ß-Methylphenyläthyl-Gruppe.
Der stickstoffhaltige Heterozyklus mit 5 bis 7 Kettengliedern kann Pyrrolidin, Piperidin oder Hexamethylenimin sein. Er kann zusätzlich andere Heteroatome, wie ein weiteres Stickstoffatom, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom enthalten. Beispiele für derartige zyklische Strukturen sind insbesondere Oxazolidin, Morpholin, Thiazolidin, Thiomorpholin, Piperazin oder Homomorpholin. Diese Heterozyklen können zusätzlich einen oder mehrere Alkylsübstituenten aufweisen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften, insbesondere hinsichtlich der Herzgefäße. Sie entfalten anti-arythmische, cardiodepressive, vaso-dilatatorische und anti-hypertensive Wirkungen. Sie sind in einem signifikanten Ausmaß frei von ß-blockierenden Eigenschaften.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher in der Therapie insbesondere als Herzrhythmus arzneimittel zur Be-
309886/1210
handlung von Arythffiien,paroxysmalen Tachycardien, zur Infarkt-Nachbehandlung oder zur Behandlung von Angina pectoris verwendet werden.
Die Erfindung betrifft somit pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch inerten Bindemittel oder Trägermaterial enthalten.
Diese Zubereitungen können in einer für die bukkale, parenterale, süblinguale oder rektale Verabreichung geeigneten Form, z.B. in Form von Ampullen mit trinkbarem oder injizierbarem Inhalt, Mehrfachdosenfläschchen, selbstinjizierbaren Spritzen, gegebenenfalls umhüllten Tabletten, Dragees, Granulaten, Gelkügelchen, Kapseln, Sublingualtabletten, trinkbaren Emulsionen oder Suppositorien vorliegen.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Produkte variiert in Abhängigkeit von dem Alter des Patienten, der therapeutischen Indikation und dem Verabreichungsweg, Sie kann hauptsächlich bei intravenöser Verabreichung beim Erwachsenen pro Verabreichung 25 und 150 mg betragen, wobei diese Dosis erforderlichenfalls ein- bis fünfmal täglich gegeben werden kann.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können gewünschtenfalls bei einer weniger spezifischen therapeutischen Anwendung mit einem oder mehreren Wirkstoffen ähnlicher Wirkung oder synergistischen Wirkung versetzt werden, wie z.B. mit einem ß-Blocker, wie Propanolol oder Practolol, einem Coronar-Vasodilatatorikum, wie Dipyridamol oder einem nitrierten Polyol, einem Antikoagulant, wie Äthyl-Biscumacetat oder Acenocoumarol oder einem Digitalis-Wirkstoff.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbiiid'uTr^eii der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet istj, άεΟ man eine Benzoesäure oder ein funktionel-
309883/1210
les Derivat davon der allgemeinen Formel III
CO-R
(III)
in der die Gruppen R^, Rp1 R*, Ra und R= die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und
R eine Ilydroxygruppe, eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe, ein von Fluor verschiedenes Halogenatom oder eine Gruppe der Formel
K)-CO-R!
bedeutet, in der R1 ein von Fluor verschiedenes Halogenatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe darstellt, mit einem Diaminopropanol der allgemeinen Formel II
2HN - CH2CHOH - CH2N (II)
«7
in der die Gruppen Rg und R« die oben angegebenen Bedeutun gen besitzen, kondensiert, so daß man ein Benzamid der all gemeinen Formel IV
309886/1210
CONHCH5CHOHCh9N
1V
(IV)
erhält, in der die Gruppen R1, R2, R5, R^, R5, Rg und R7 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, das man entweder durch Zusatz einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführen kann, oder wenn die Gruppe Rg eine Benzylgruppe darstellt, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel V
CONHCh2CHOHCH2N
/1V V
(V)
in der die Gruppen R- bis R,- und R„ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, hydrolysieren oder hydrogenolysieren kann, oder
durch chemische Kombination mit einer optisch aktiven Säure in die optisch aktiven Isomeren aufspalten kann.
Gemäß einer Abänderung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es auch möglich, die Verbindungen der allgemeinen Formel V
3 0 9 8 8 6/1210
durch direkte Kondensation der Benzoesäure oder des funktioneilen Derivats dieser Verbindung der allgemeinen Formel III mit einem Diaminopropanol der allgemeinen Formel VI
2HN -
in der die Gruppe R~ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, herzustellen.
Weiterhin ist es möglich, ein optisch aktives Benzamid der allgemeinen Formel I dadurch herzustellen, daß man ein optisch aktives Diaminopropanol der allgemeinen Formel II oder der allgemeinen Formel YI einsetzt. Die optisch aktiven Diaminopropanole der allgemeinen Formel II oder VI können durch optische Aufspaltung der racemischen Verbindungen mit Hilfe einer optisch aktiven Säure oder eines funktioneilen Derivats dieser Verbindung erhalten werden. Man kann auch die Alkohol funktion des Diaminopropanols verestern und dann die Esterfunktion enzymatisch stereospezifisch hydrolysieren.
Die Diaminopropanole der allgemeinen Formel Hoder der allgemeinen Formel VI erhält man durch Hydrazinolyse oder Hydrolyse von N-substituierten Phthalimiden der allgemeinen Formel
N - CH2CHOHCH2N.
in der die Gruppen Rg und Ry die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in saurem Medium gemäß dem von Triggle und Belleau (Canad. J. of Chemistry 40 (1962) 1215) beschriebenen Verfahren.
309386/1210
Die letzteren Verbindungen erhält man durch Ringöffnung des Oxyranrings des (.2,3-Epoxypropyl)-phthalimide mit Hilfe eines Amins der allgemeinen Formel VII
/H
HN (VII
in der Rg und R7 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Die Diaminopropanole können auch nach dem von E.A. Steck (J. of Am· Chem. Soc. 22 (1948) 4063) beschriebenen Verfahren hergestellt werden, das eine Aminolyse von 1,2-Epoxy-3-äminopropan mit einem Amin der allgemeinen Formel VII umfaßt.
Die Überführung der Verbindungen der allgemeinen Formel I in die Salze erfolgt vorzugsweise durch Zusatz einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure oder einer organischen Säure, wie Essigsäure, Propionsäure, Laurinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Zimtsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Brenztraubensäure, Zitronensäure, Weinsäure, Oxalsäure, Glutaminsäure, Methansulfonsäure, Isäthionsäure, 1-Glucosephosphorsäure oder Embonsäure.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise wie folgt durchgeführt:
1) Die Kondensation der Benzoesäure der allgemeinen Formel III, in der R eine Hydroxygruppe darstellt, mit dem Diaminopropanol der allgemeinen Formel II erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines die Carboxylgruppe aktivierenden Mittels, wie einem Dialkyl- oder Dicycloalkylcarbodiimid, Äthoxy-
309886/1210
acetylen oder Carbonyldiimidazol.
2) Die Kondensation eines funktionell en Derivats der genannten Benzoesäure mit einem Diaminopropanol erfolgt in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Hexamethylphosphortriamid, N-Methyl-2-pyrrolidon oder Dimethylacetamid.
3) Die Kondensation eines Esters der Benzoesäure der allgemeinen Formel ]3X, in der R eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe darstellt, mit einem Diaminopropanol der allgemeinen Formeln wird in Gegenwart eines metallischen Mittels, wie Natriumhydrid oder Natriummethylat bewerkstelligt.
4) Die Kondensation eines funktionellen Derivats der Benzoesäure, wie eines Halogenids, eines Anhydrids oder eines gemischten Anhydrids mit einem Diaminopropanol der· allgemeinen Formel II wird vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären Base, wie Trialkylamin, Dimethylanilin oder einer Pyridinbase, wie Pyridin, Collidin, Chinolein oder 4-Dimethylaminopyridin, durchgeführt. Die Kondensation kann auch unter Verwendung von überschüssigem Diaminopropanol der allgemeinen Formel II als basisches Mittel erfolgen.
5) Die Abspaltung der Benzylgruppe der Verbindungen der For: geschieht durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Metalls der Platingruppe, wie z.B. Palladium oder Platin.
6) Die direkte Kondensation eines Benzoesäurederivates der allgemeinen Formel III mit einem Diaminopropanol der allgemeinen Formel VI wird in einem inerten, vorzugsweise polaren Lösungsmittel, wie z.B. Pyridin, Dimethyl forma:. ' oder Benzol in Gegenwart eines basischen Mittels, wie z. ai.nes Trialkylamins, bewerkstelligt.
309886/1210
7) Die Hydrogenolyse der Derivate, in denen die Gruppe Rg eine Benzylgruppe darstellt, kann von einer Reduktion von am Benzolkern vorhandenen hydrierempfindlichen Gruppen, z.B. Nitrogruppen oder Cyanogruppen, begleitet sein. Entsprechend der Art und der Aktivität des Katalysators kann diese gleichzeitig stattfindende Hydrierung z«B. von einem Nitrod.erivat zu einem Nitroso« oder Aminoderivat führen.
8) Die optische Aufspaltung der Verbindungiider allgemeinen Formel I erfolgt durch Kombination mit einer optisch aktiven Säure, wie z.B. optisch aktiver d-¥einsäure, Dibenzoyl-d-weinsäure, 1-Met£hO2£yessigsäure, Glucose-1,6-diphosphorsäure oder Bis-naphthy!phosphorsäure.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.
Beispiel 1
1 - (1 -Naphthylcarboxamido ) ~ 3- ( N-benzyl-H- isopropylamino ) -propanol-2 und dessen Hydrochlorid ,__«_____„_„ ______
Man löst 8,2 g 1-Naphthoylchlorid in 4f> pm Äther und setzt zu dieser Löstang 9» 55 g 1»Amino-3-(H»benzyl-N-isopropylamino)-propanol-2 zu. WMärend der gesamten Zugabe hält man die Temperatur des Mediums unter starkem Rühren in der Nähe von +100C. Anschließend rührt man die Mischung während 12 Stunden bei Raumtemperatur*
Das ausgefallene Hydrochlorid des 1-(1-Naphthylcarboxamido)-3-(N-benzyl-N-isopropylamino)-propanol-2 wird anschließend abgetrennt, zweimal mit Äther gewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet. Man erhält in dieser Weise 17,4 g 1-(1-Naphthylcarboxamido)-3-(N-benzyl-N-isopropylamino)-propanole in Form des Hydrochloride, d.ho in quantitativer Ausbeute, F = 106°C
309886/1210
(Zers.). Das Material kann durch Lösen in Wasser und Alkalischmachen mit Natriumhydroxydlösung in die Base überführt werden.
Beispiel 2
In gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man ausgehend von 12,4 g 2-Allyloxybenzoylchlorid und 14,2 g 1-Amino-3-(N-benzyl-N-isopropylamino)-propanol-2 mit einer Ausbeute von 71 % 1-(2-Allyloxybenzamido)-3-(N-benzyl-N-isopropylamino)-propanol-2 in Form des Hydrochlorids.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Allyloxybenzoylchlorid erhält man durch Chlorieren der 2-Allyloxybenzoesäure mit Thionylchlorid.
Seispiel 3
In gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man ausgehend von 7,05 g ß-Naphthoylchlorid und 8,2 g 1-Amino-3-(N-benzyl-N-isopropylamino)-propanol-2 das Hydrochlorid von 1- (2-Naphthylcarboxamido)-3- (N-benzyl-N-isopropylamino )-propanol-2, das man durch Alkalischmachen mit Kaliumcarbonat in die freie Base überführt. Die Gesamtausbeute beträgt 72 %.
Beispiel 4
In gleicher Weise erhält man ausgehend von 19 g ß-Naphthoylchlorid und 23,6 g 1-Amino-3-(N-benzyl-N-tert.-butylamino)-propanol-2 das Hydrochlorid von 1-(2-Naphthylcarboxamido)-3-(N-benzyl-N-tert.-butylamino)-propanol-2, F = 185°C.
309888/1210
Beispiel
In gleicher Weise erhält man ausgehend von 7»2 g 4-Nitro-"benzoylchlorid und 8,65 g 1-AminQ-3-(N-berizyl-N-isopropylamino)-propanol-2 mit einer Ausbeute von 72 % das Hydrochlorid von 1-(4-Nitrobenzamido)-3-(N-benzyl-N-isopropylamino)-propanol-2, F = 163 bis 1640C.
Beispiel 6
In gleicher Weise erhält man ausgehend von 8,2 g 1-Naphthoylchlorid und 10,2 g 1 -Amino-3-(N-benzyl-N-tert.-"butylamino)· propanol-2 das Hydrochlorid von 1-(1-Naphthylcarboxamido)-3-(N-benzyl-N-tert,-butylamino)-propanol-2. Dieses Material wird durch Alkalischmachen mit Kaliumhydroxyd in die freie Base überführt. Die Gesamtausbeute beträgt 89 %·
1-(1-Naphthylcarboxamido)-3-(N-benzyl-N-tert,-butylamino)-propanol-2 schmilzt bei 1400C,
Beispiel 7
In gleicher Weise erhält man ausgehend von 7,8 g 8-Thiochromancarbonylchlorid und 8,2 g 1-Amino-3-(N-benzyl-N-isopropylamino)-propanol-2 mit einer Ausbeute von 75 % das Hydrochlorid von 1«-(8-Thiochromancarboxamido)-3-(N-benzyl-N-isopropylamino)-propanol-2, F ■ 1750C,
e-Thiochromancarbonylchlorid, eine neue Verbindung, erhält man wie folgt:
Die nach dem von F, Bossert und R. Goennert (Chemical Abstracts 60 (1964) 9236-9238)- beschriebenen Verfahren erhaltene 8-Thiochroman-4-on-carbonsäure wird nach dem Verfahren von Clemmen-
309 886/1210
sen unter Verwendung des von P· Cagniant (CR. Ac.Sei. 231 * 1508 (1950)) beschriebenen Verfahrens zu der 8-Thiochromancarbonsäure reduziert.
Die 8-Thiochroman-carbonsäure wird durch Einwirkung von überschüssigem Thionylchlorid in Dioxan in das Säurechlorid überführt, worauf das überschüssige Thionylchlorid und die gebildete Chlorwasserstoffsäure durch Destillation im Vakuum entfernt werden.
Das in dieser Weise erhaltene 8-Thiochromancarbonylchlorid wird so wie es ist bei der Synthese eingesetzt.
Beispiel 8
In gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man ausgehend von 11,9 g 2-Methoxy-5-sulfamoylbenzoylchlorid und 10,7 g 1-Amino-3-(N-benzyl-N-tert,-butylamino)-propanol-2 das Hydrochlorid von 1-(2-Methoxy-5-sulfamoylbenzamido)-3-(N-benzyl-N-tert.-butylamino)-propanol-2. Dieses Material wird durch Alkalischmachen mit einer wäßrigen Kaliumhydroxydlösung in die freie Base überführt.
Nach der üblichen Reinigung erhält man mit einer Gesamtausbeute von 82 % 1-(2-Methoxy-5~sulfamoylbenzamido)-3-(N-benzyl-N-tert.-butylamino)-propanol-2· Bine Analysenprobe schmilzt nach der Umkristallisation aus Methanol bei 1700C.
Die Herstellung von 2-Methoxy-5-sulfamoylbenzoylchlorid ist in dem Zusatzpatent zu einem Arzneimittelpatent BSM Nr. 36 CAM/1525 M beschrieben.
309886/1210
Beispiel
In gleicher Weise erhält man ausgehend von 3,4 g 2,6-Dimethylbenzoylchlorid und 2,4 g 1 -Amino-3-(N-benzyl-N-tert.-butylamino)-propanol-2 in einer Ausbeute von 91 % 1-(2,6-Dimethylbenzamido)-3- (N-benzyl-N-tert. -butylamino)-propanol-2 als Hydrochloride
Beispiel 10
In gleicher ¥eise erhält man ausgehend von 10,4 g 2,6-Dichlorbenzoylchlorid und 11,8 g 1-Amino-3-(N-benzyl-N-tert·-butylamino) -propanol- 2 mit einer Ausbeute von 87 % das Hydrochlorid von 1-(2,6-Dichlorbenzamido)-3-(N-benzyl-N-tert#- butylamino)-propanol-2♦
Beispiel 11
In gleicher Weise erhält man ausgehend von 7,8 g 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid und 8 g 1-Amino-3-(N-benzyl-N-tert.-butylamino)-propanol-2 mit einer Ausbeute von 78 % das Hydrochlorid von 1-(3»4,5-Trimethoxybenzamido)-3-(N-benzyl-N-tert.-butylamino)-propanol-2.
Beispiel 12
In gleicher Weise erhält man ausgehend von 6,3 g 3,4-Methylendioxybenzoylchlorid und 8 g 1-Amino-3-(N-benzyl-N-tert.-butylamino)-propanol-2 mit einer Ausbeute von 80 % 1-(3,4-Methylendioxybenzamido )-3- (N-benzyl-N-tert. -butylamino ) propanol-2 in Form des HydroChlorids.
309886/1210
Beispiel
1- (1-Naphthyl carboxamido )-3-isopropylamino-propanol-2 und dessen Hydrochlorid
Man löst 9,3 g des in Beispiel 1 erhaltenen Hydrochloride von 1- (1-Naphthylcarboxamido)-3-(N-benzyl-N-isopropylamine)-propanol-2 in 150 cm Äthanol. Zu dieser Lösung gibt man 3 g 10 % Palladium auf Aktivkohle und hydriert nach dem Spülen mit Stickstoff bei Raumtemperatur während 6 Stunden bei einem Druck von 4 kg/cm . Dann wird der Katalysator abgetrennt, mit Alkohol gespült und die Waschflüssigkeit zu dem Filtrat zugesetzt. Die alkoholischen Lösungen werden unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 cm Wasser aufgenommen, worauf die Lösung durch Zugabe von 1n Chlorwasserstoff säure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert wird. Man filtriert die unlöslichen Materialien ab und macht durch Zugabe von Kaliumcarbonat auf einen pH-Wert von 10 alkalisch.
Das ausgefällte 1-(1-Naphthylcarboxamido)-3-isopropylaminopropanol-2 wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man reinigt es durch Umkristallisation aus Äther. In dieser Weise erhält man 6 g 1-(1-Naphthylcarboxamido)-3-isopropylamino-propanol-2.
Dieses wird anschließend durch Auflösen in Äther und durch Versetzen mit einer 0t1n Chlorwasserstoffsäurelösung in Äther in stöchiometrischer Menge in das Hydrochlorid überführt. Das Hydrochlorid fällt in kristalliner Form aus. Man filtriert es ab, wäscht es mit Äther und trocknet es. Man erhält in dieser Weise das Hydrochlorid von 1-(1-Naphthylcarboxamido)-3-isopropylamino-propanol-2 mit einer Ausbeute von 94 %. F = 167 bis 169°C (Zersetzung).
309886/1210
Beispiel 14
In gleicher Weise -wie in Beispiel 13 beschrieben erhält man ausgehend von 23,5 g 1-(2-Allyloxybenzamido)-3-(N-benzyl-N-isopropylamino)-propanole,das man in Form des Hydrochlorids gemäß Beispiel 2 erhalten hat, mit einer Ausbeute von 78 % 1-(2-Allyloxybenzamido)-3isopropylamino~propanol-2. Nach der Urakristallisation aus Cyclohexan schmilzt das Produkt bei 108 bis 1090C.
Durch Auflösen von 0,293 g der Base in 10 cnr 0,1n Chlorwasserstoffsäurelösung und Verdampfen des Lösungsmittels zur Trockene erhält man das Hydrochlorid von 1-(2-Allyloxybenzamido)-3-isopropylamino-propanol-2#
Beispiel 15
1-(2-Naphthylcarboxamido)-3-isopropylamino-propanol-2 und dessen Hydrochlorid
Han bringt 11,2 g i-C^-Jy isopropylamino)-propanol-2 in 100 cm Äthanol in Lösung. Dann setzt man 5,25 cm einer 5,7n Chlorwasserstoffsäurelösung in Äthanol zu. Zu der gebildeten Lösung gibt man 3,5 g eines Katalysators (10 % Palladium auf Aktivkohle), spült mit Stickstoff und hydriert während 6 Stunden bei Raumtemperatur und einem Druck von 50 kg/cm .
Anschließend filtriert man den Katalysator ab, spült ihn mit Äthanol und vereinigt die Spülflüssigkeit mit dem alkoholischen Piltrat. Die Alkohollösung wird dann eingedampft, wobei man 10,5 g des Hydrochlorids von 1-(2-Naphthylcarboxamido)-3-isopropylamino-propanol-2 in amorpher Form erhält.
309886/1210
Man nimmt das rohe Produkt mit 25 cm siedendem Athylacetat auf. Das Hydrochlorid kristallisiert heim Abkühlen aus. Nach dem Stehenlassen über Nacht saugt man die Kristalle ab und trocknet sie im Vakuum. Man erhält in dieser Weise 7,7 g des Hydro Chlorids, d.h. man erzielt eine Ausbeute von 80 %.
Eine erneute Umkristallisation aus 400 cm Acetonitril in der Wärme ergibt das reine Produkt mit einem Schmelzpunkt von 158 bis 159°C. Das Hydrochlorid von 1-(2-Naphthylcarboxamido)-3-isopropylamino-propanol-2 ist in Wasser löslich. Die Base kann durch Alkalischmachen der wäßrigen Hydrochloridlösung mit Hilfe von 10 ^iger Natriumcarbonatlösung erhalten werden.
Beispiel 16
In gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man ausgehend von 13,6 g 1-(2-Naphthylcarboxamido)-3-(N-benzyl-N-tert.-butylamino)-propanole, das in Form des Hydrochlorids gemäß Beispiel 4 erhalten wurde mit einer Ausbeute von 85,5 1 - ( 2-Naphthylcarbosamido)-3-tert. -butylamino-propanol-2 in Form des Hydrochlorids. Nach der Umkristallisation aus Äthylacetat schmilzt das Produkt bei 2000C,
Beispiel 17
In gleicher Weise wie in Beispiel 13 beschrieben erhält man ausgehend von 5,5 g des gemäß Beispiel 5 erhaltenen Hydrochlorids von 1-(p-Nitrobenzamido)-3-(N-benzyl-N-isopropylamino)-propanol-2 nach dem Alkalischmachen 1-(4-Aminobenzamido)-3~isopropylamino-propanol-2 mit einer Ausbeute von 68 %» Dieses Produkt schmilzt nach der umkristallisation aus Äthylacetat bei 135 bis 136°C (Zersetzung).
309886/1210
•ζ
Durch Lösen von 0,26 g der Base in 20 cm 0,1 η Chlorwasserstoffsäurelösung und Eindampfen zur Trockene erhält man das Hydrochlorid von 1-(4-Aminobenzamido)-3-isopropylamino-. propanol-2.
Beispiel 18
In gleicher Weise wie in Beispiel 13 beschrieben erhält man ausgehend von 13,6 g des Hydrochlorids von 1-(1-Naphthylcarboxamido)-3-(N~benzyl-N-tert.-butylamino)-propanol-2, das man gemäß dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren erhalten hat, mit einer Ausbeute von 90 % das Hydrochlorid von 1-(1-Naphthylcarboxamido)-!3-tert.-butylamino-propanol-2£ das nach der Umkristallisation aus Methanol bei 252°C schmilzt.
Das Hydrochlorid von 1-(1-Naphthylcarboxamido)-3-tert.-butylamino-propanol-2 ist in Wasser in der Wärme löslich. Durch Alkalischmachen der wäßrigen Lösung mit Hilfe einer 10 %igen Natriumcarbonatlösung erhält man die freie Base.
Beispiel 19
Unter Anwendung des in Beispiel 13 beschriebenen Verfahrens erhält man ausgehend von 8,1 g des nach Beispiel 9 erhaltenen Hydrochlorids von 1-(2,6-Dimethylbenzamido)-3-(N-benzyl-N-tert· -butylamino ) -propanol-2 1 - ( 2,6-Dimethylbenzamido ) 3-N-tert.-butylamino-propanol-2, F = 950C nach der Umkristallisation aus Äther.
Die Base ist in einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure mit Äther löslich. Beim Stehenlassen scheidet sich das Hydrochlorid aus, das abfiltriert, gewaschen und getrocknet wird. F = 205 bis 206°C.
309886/1210
Beispiel 20
In gleicher Weise wie in Beispiel 13 angegeben erhält man ausgehend von 22,2 g 1-(2,6-Dichlorbenzamido)3-(N-benzyl-N-tert.-butylamino)-propanol-2 das Hydrochlorid von 1-(2,6-Dichlorbenzamido)-3-tert.-butylamino-propaiiol-2, dessen Schmelzpunkt nach der Umkristallisation aus Benzol 152 bis 153°C beträgt. Die Ausbeute der Hydrogenoylse beträgt 80 %.
Das Hydrochlorid erhält man durch Auflösen von 0,32 g der Base in einer stöchiometrisehen Menge einer 0,1n Chlorwasserstoffsäurelösung in Äther. Das ausgefällte Hydrochlorid wird abgetrennt, mit Äther gewaschen und getrocknet. F = 220 bis 221°C (Zersetzung).
Beispiel 21
In gleicher Weise wie in Beispiel 13 beschrieben erhält man ausgehend von 15,8 g des Hydrochlorids von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzamido)-3-(N-benzyl-N-tert.-butylamino)-propanol-2, das man gemäß Beispiel 11 erhalten hat, 1-(3,4,5-Trimethoxybenzamido)-3-tert.-butylamino-propanol-2, das nach der Umkristallisation aus Isopropyläther bei 108 bis 109°C schmilzt. Die Ausbeute beträgt 67,8 %.
Beispiel 22
In gleicher Weise wie in Beispiel 13 beschrieben erhält man ausgehend von 14,3 g des gemäß Beispiel 12 erhaltenen Hydrochlorids von 1-(3,4-Methylendioxybenzamido)-3-(N-tert.-butyl-N-benzylamino)-propanol-2 mit einer Ausbeute von 41 % 1-(3,4-Methylendioxybenzamido)-3-tert.-butylamino-propanol-2, das nach der Umkristallisation aus Äther bei 84°C schmilzt.
309886/1210
Beispiel 23
1-(3,4-Methylendioxybenzamido)-3-tert.-butylamino-propanol-2 kann auch wie folgt hergestellt werden:
Man löst 6,6 g 3,4-MethylendioxybenzoylChlorid in 50 ml Benzol. Dann gibt man nach und nach eine Lösung von
5 g i-tert.-Butylamino^-amino-propanol··^, 3,74 g Triäthylamin und
50 ml Benzol
zu. Man hält die Temperatur des Reaktionsmediums während der Zugabe bei O0C, Dann rührt man während 90 Minuten und läßt während 48 Stunden stehen. Anschließend setzt man 95 ml einer 2n Natriumhydroxydlösung zu und rührt. Dabei bilden sich drei Phasen. Man dekantiert die untere wäßrige Phase, trennt die Benzolphase ab und bewahrt sie auf. Es verbleibt eine Phase, die durch ein gelbes öl gebildet wird, das man mit Chloroform reextrahiert. Die Chloroformphase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das zur Trockene eingedampfte Filtrat ergibt 10 g des rohen amorphen Produktes. Durch Umkristallisation aus Äther isoliert man 1-(3,4-Methylendioxybenzamido)-3-tert.-butylamino-propanol-2. Dieses Material wird durch Auflösen in Äther und Zersetzen mit einer stöchiometrisehen Menge Chlorwasserstoffsäure in Äther in das Hydrochlorid überführt.
In gleicher Weise erhält man ausgehend von 6,8 g 3,4-Dime thoxybenzoyl Chlorid und 5 g i-Amino-3-tert.-butylaminopropanol-2 10 g 1-(3,4-Dimethoxybenzamido)-3-tert.-butylamino-propanol-2, F = 75 bis 79°C.
Die Base wird anschließend in das Hydrochlorid überführt, das man aus wasserfreiem Äther umkristallisiert.
309886/1210
In gleicher Weise erhält man ausgehdnd von 6,28 g 2,6-Dichlorbenzoylchlorid und 5 g .i-Amino-3-tert.-butylaminopropanol-2 1-(2,6-Dichlorbenzamido)-3-tert.-butylaminopropanol-2, das mit dem in Beispiel 20 erhaltenen Produkt identisch ist.
In gleicher Weise erhält man ausgehend von 6,91 g 3»4,5-Trimethoxybenzoylchlorid und 5 g i-Araino-3-tert.-butylaminopropanol-2 1 - ( 3, 4y 5-Trimethoxybenzamido)-3-tert.-butylamino-propanol-2, das mit dem in Beispiel 21 erhaltenen Produkt identisch ist.
Beispiel 24
Untersuchung der pharmakologisehen Wirkung der erfindungsgemäßen Produkte
Die Untersuchung der herzregulierenden Wirkung wurde an Gruppen von Hunden untersucht, die durch intravenöse Verabreichung von 30 mg Pentobarbital pro kg betäubt worden waren. Es wurde das Elektrocardiogramm in der Ableitung Dp aufgenommen. Anschließend wurde Uabain intravenös in einer Dosis von 0,05 mg/kg verabreicht. Dann wurde alle 15 Minuten eine erneute Dosis von 0,010 mg/kg verabreicht, bis eine Ventrikeltachycardie auftrat, die während mindestens 15 Minuten stabil war. Die mittlere Gesamtdosis, die bis zum Auftreten dieser Tachycardie erforderlich war, betrug im allgemeinen 0,070 mg/kg.
Die zu untersuchenden Substanzen wurden auf intravenösem Wege in variablen Dosierungen, die sich von 0,5 mg/kg bis 2 mg/kg erstreckten, an Gruppen von Hunden verabreicht.
Man kann in dieser Weise die Dosis des untersuchten Produktes bestimmen, die eine definitive Rückkehr zu dem normalen Sinusrhythmus herbeiführt.
309886/1210
Diese Dosis beträgt im allgemeinen 2 mg/kg. Bei gewissen Produkten beträgt sie sogar 1 mg/kg oder 500 γ/kg. Die Dauer dieser Wirkung ändert sich mit den Produkten und mit den verwendeten Dosierungen. Sie beträgt im allgemeinen 15 Minuten und mehr.
Bestimmung der akuten Toxizität der erfindungsgemäßen Produkte _____________________
Die akute Toxizität wurde an Gruppen von Mäusen vom Stamme Charles River mit einem Gewicht zwischen 18 und 22 g bestimmt. Die Verabreichung des untersuchten Produktes in wachsenden Dosierungen auf intravenösem oder intraperitonealem Wege führte bei erhöhten Dosierungen zu Krämpfen und dann zum Tod.
Die graphisch bestimmte mittlere Letaldosis erstreckt sich zwischen 20 und 50 mg/kg bei intravenöser Verabreichung. Sie liegt bei intraperitonealer Verabreichung oberhalb 100 mg/kg·
309886/1210

Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE :
    1. N~(3-Amino-2-hydroxypropyl)-benzamide der allgemeinen Formel I
    CONHCH2CHOHCh2N R1
    (D
    in der
    ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkenylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe, eine niedrigmolekulare Alkenyloxygruppe, eine Cyanogruppe oder eine Carbamoylgruppe,
    R2 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe oder eine niedrigmolekulare Arylalkoxygrupp e,
    R, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe oder eine niedrigmolekulare Arylalkoxygruppe, oder . T.. f. ¥ f )
    R^ und R2 oder Rp und R, gemeinsam den Kohlenwasserstoffrest einer zyklischen Struktur, die zusätzlich ein oder zwei Hetero-
    309886/1210
    atome enthalten und/oder eine oder mehrere Doppelbindungen aufweisen und 5 oder 6 Kettenglieder umfassen kann,
    IU ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe, eine niedrigmolekulare Arylaikoxygruppe, eine Sulfamoylgruppe oder eine Dialkylsulfamoylgruppe,
    Rc ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe,
    Rg ein Wasserstoffatom, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder eine niedrigmolekulare Arylalkylgruppe,
    Ry eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder eine niedrigmolekulare Arylalkylgruppe oder
    Rg und R„ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine zyklische Gruppe mit 5 bis 7 Kettengliedern, das ein weiteres Heteroatom enthalten kann, bedeuten.
    2. Additionssalze der Verbindung der allgemeinen Formel I mit anorganischen oder organischen Säuren.
    3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2 in racemischer oder optisch aktiver Form.
    4. Verbindung gemäß den Ansprüchen 1,2 oder 3» dadurch gekennzeichnet, daß die Substituenten R^ und R« gemeinsam den Rest eines Benzolringes bilden.
    5. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1,2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Substituenten R-j und Rg gemeinsam den Rest eines Pyrrolringes bilden.
    6. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1,2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Substituenten R-j und R2 gemeinsam den Rest eines Dihydrothiapyranringes bilden.
    309886/1210
    Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1, 2 oder
    3, dadurch gekennzeichnet, daß die Substituenten gemeinsam den Rest eines Benzolringes bilden.
    und R-
    8· 1,(2,6-Dime thylbenzamido)3-(N-tert.-butylamino)-propanol-2.
    9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1,2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Benzoesäure oder ein funktionelles Derivat dieser Verbindung der allgemeinen Formel III
    CO-R
    (III)
    in der die Gruppen R1, R2, Bedeutungen besitzen, und
    R,, R^ und R^ die oben angegebenen
    R eine Hydroxygruppe, eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe, ein von Fluor verschiedenes Halogenatoa oder eine Gruppe der Formel
    -O-CO-R»
    in der R1 ein von Fluor verschiedenes Halogenatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe darstellt, bedeutet, mit einem Diaminopropanol der allgemeinen Formel II
    309888/1210
    2336393
    - CH2CHOHCH2N
    (II)
    in der die Gruppen Rg und R7 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, kondensiert, so daß man ein Benzamid der allgemeinen Formel IV
    COMHCHgCHOHCHgH
    (IV)
    erhält, in der die Gruppen Ra, R2, R,, R^, R1-* Rg und R« die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, die man entweder durch Zugabe einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführen,
    entweder durch chemische Kombination mit einer optisch aktiven Säure aufspalten kann, so daß man die optisch aktiven Isomeren erhält,
    oder wenn die Gruppe Rg eine Benzylgruppe darstellt, hydrolysieren oder hydrogenolysieren kann, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel V
    309886/1210
    CONHCH2CHoHCH2N
    (V)
    erhält, in der die Substituenten R.j, R2, R*,
    die oben angegebenen Bedeutungen besitzen»
    und
    R7
    10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1,2 oder 3# daduroh gekennzeichnet, daß man eine Benzoesäure oder ein funktionelles Derivat dieser Verbindung der allgemeinen Formel III
    CO-R
    (III)
    in der die Gruppen R,
    /, und Rc die oben ange
    gebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Diaminopropanol der allgemeinen Formel VI
    2HN - CH2CHOHCH2NHfI7
    309886/1210
    in der R« die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, kondensiert, so daß man ein Benzamid der allgemeinen Formel V
    CONHCh2CHOHCH2N, t , R " H (V)
    erhält, in der die Gruppen R^, R2, R3, R^, Rr und SU die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, daß man gewünacfctenfalls durch Zugabe einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführen oder durch Kombination mit einer optisch aktiven Säure in die optischen Isomeren aufspalten kann·
    11. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 als Wirkstoff und pharmazeutisch inerten Bindemitteln oder Trägermaterialen besteht,
    12, Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einer für die bukkale, parenterale, sublinguale oder rektale Verabreichung geeigneten Form vorliegt.
    309886/1210
DE19732336399 1972-07-21 1973-07-17 Substituierte benzamide, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen als wirkstoffe enthaltende pharmazeutische zubereitungen Pending DE2336399A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB3421372A GB1374366A (en) 1972-07-21 1972-07-21 Propanol derivatives and a process for their preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2336399A1 true DE2336399A1 (de) 1974-02-07

Family

ID=10362812

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19732336399 Pending DE2336399A1 (de) 1972-07-21 1973-07-17 Substituierte benzamide, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen als wirkstoffe enthaltende pharmazeutische zubereitungen

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4059621A (de)
JP (1) JPS5327255B2 (de)
AU (1) AU471171B2 (de)
BE (1) BE802627A (de)
CA (1) CA995226A (de)
CH (1) CH574911A5 (de)
DE (1) DE2336399A1 (de)
ES (1) ES417160A1 (de)
FR (1) FR2193591B1 (de)
GB (1) GB1374366A (de)
SU (2) SU618039A3 (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2720968A1 (de) * 1977-05-10 1978-11-23 Kali Chemie Pharma Gmbh Neue 1-acyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel
EP0006458A1 (de) * 1978-06-24 1980-01-09 Kali-Chemie Pharma GmbH Neue N1-Benzoyl-N2-phenyl-1,3-diaminopropan-2-ole und ihre Salze; Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2265371C3 (de) * 1972-05-03 1980-12-11 Kali-Chemie Ag, 3000 Hannover N-(3-Benzoylaminopropyl)-aniline
GB1509527A (en) * 1974-06-05 1978-05-04 Ici Ltd 1-(aryl-or heteroaryl)oxy-3-(substituted-amino)propan-2-ol derivatives processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
ES469020A1 (es) * 1977-05-10 1979-09-01 Kali Chemie Pharma Gmbh Procedimiento para la preparacion de nuevos 1-acil-2-hidroxi-1,3-diaminopropanos
DE2730174C2 (de) * 1977-07-04 1981-12-10 Ludwig Merckle Kg Chem. Pharm. Fabrik, 7902 Blaubeuren Aminobenzoesäurederivate und Arzneimittel enthaltend solche Aminobenzoesäurederivate
US4145443A (en) * 1977-10-31 1979-03-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Bicyclo 3.1.0!hexylethylaminocarbonyl-substituted naphthyloxy cardiovascular agents
US4151297A (en) * 1977-10-31 1979-04-24 Syntex (U.S.A.) Inc. Bicyclo [3.1.0] hexyl-substituted ethylamino carbonyl phenoxy cardiovascular agents
US4567264A (en) * 1983-05-18 1986-01-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Cardioselective aryloxy- and arylthio- hydroxypropylene-piperazinyl acetanilides which affect calcium entry
US4558129A (en) * 1983-05-18 1985-12-10 Syntex (U.S.A.) Inc. Benzodioxanyl-hydroxyethylene-piperazinyl acetanilides which effect calcium entry and β-blockade
US4540814A (en) * 1983-06-24 1985-09-10 Adria Laboratories, Inc. 1,4-Dimethoxy naphthalenecarboxamide anticonvulsants
US4590063A (en) * 1983-06-24 1986-05-20 Adria Laboratories, Inc. Anticonvulsants
FR2601950B1 (fr) * 1986-07-22 1988-11-10 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay N,n-dimethyl-n'-benzoyl-n' ((2,3-dihydro) benzofuran-2-yl-methyl) 1,3-propanediamine, preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US5122361A (en) * 1989-04-17 1992-06-16 Trustees Of The University Of Pennsylvania Dopamine receptor ligands and imaging agents
US5186921A (en) * 1989-04-17 1993-02-16 Trustees Of The University Of Pennsylvania Dopamine receptor ligands and image agents
FI97540C (fi) * 1989-11-06 1997-01-10 Sanofi Sa Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, aromaattisesti substituoitujen piperidiini- ja piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi
IT1255737B (it) * 1992-05-19 1995-11-15 Reattore multitubolare a film cadente
GB9218113D0 (en) * 1992-08-26 1992-10-14 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
KR101991148B1 (ko) * 2012-10-15 2019-06-19 알베마를 코포레이션 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드 및 기타 벤즈아미드 화합물의 합성 방법
JP2016505000A (ja) 2012-12-21 2016-02-18 エピザイム，インコーポレイティド Ｐｒｍｔ５阻害剤およびその使用
JP2016511744A (ja) * 2012-12-21 2016-04-21 エピザイム，インコーポレイティド Ｐｒｍｔ５を阻害する方法
US9221794B2 (en) 2012-12-21 2015-12-29 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
WO2014100716A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
JP6678455B2 (ja) 2012-12-21 2020-04-08 エピザイム，インコーポレイティド Ｐｒｍｔ５阻害剤およびその使用
WO2014100730A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors containing a dihydro- or tetrahydroisoquinoline and uses thereof
RU2566818C2 (ru) * 2013-11-15 2015-10-27 Вадим Альбертович Макаров Способ получения (±)n-[1-(4-фторфенил)-2-(1-этилпиперидин-4-ил)этил]-4-нитробензамида или его фармацевтически приемлемых солей и промежуточное соединение для его получения
CA2953572A1 (en) 2014-08-04 2016-02-11 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2681932A (en) * 1952-01-23 1954-06-22 Searle & Co Lower dialkylaminoalkyl ethers of 1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalene and salts thereof
US2895995A (en) * 1957-04-10 1959-07-21 Willey George Lawrence Quaternary ammonium salts of dialkylaminoalkyl phenyl ethers
US3205136A (en) * 1962-12-24 1965-09-07 Smith Kline French Lab Antidepressant phenyloxyalkylamines
CH450398A (de) * 1964-02-18 1968-01-31 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von Dibenzocycloheptatrienverbindungen
FR2113786B1 (de) * 1970-11-16 1974-06-21 Roussel Uclaf
BE794424A (fr) * 1972-01-24 1973-07-23 Science Union & Cie Nouveaux dibenzocycloheptenes, leur procede d'obtention et leur application comme medicament
AT330150B (de) * 1973-02-28 1976-06-10 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur herstellung von neuen 1-phenoxy-2-hydroxy -3- propargylaminopropanen und von deren saureadditionssalzen

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2720968A1 (de) * 1977-05-10 1978-11-23 Kali Chemie Pharma Gmbh Neue 1-acyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel
EP0006458A1 (de) * 1978-06-24 1980-01-09 Kali-Chemie Pharma GmbH Neue N1-Benzoyl-N2-phenyl-1,3-diaminopropan-2-ole und ihre Salze; Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4271193A (en) * 1978-06-24 1981-06-02 Kali-Chemie Pharma Gmbh N1-Benzoyl-N2-phenyldiaminopropanols and pharmaceutical compositions thereof, and processes for their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
FR2193591B1 (de) 1977-01-28
ES417160A1 (es) 1976-03-01
CA995226A (fr) 1976-08-17
JPS5327255B2 (de) 1978-08-07
CH574911A5 (de) 1976-04-30
SU618039A3 (ru) 1978-07-30
US4059621A (en) 1977-11-22
BE802627A (fr) 1974-01-21
SU662005A3 (ru) 1979-05-05
JPS4955637A (de) 1974-05-30
FR2193591A1 (de) 1974-02-22
AU471171B2 (en) 1976-04-08
GB1374366A (en) 1974-11-20
AU5820373A (en) 1975-01-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2336399A1 (de) Substituierte benzamide, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen als wirkstoffe enthaltende pharmazeutische zubereitungen
AT363096B (de) Verfahren zur herstellung von neuen phthalazinderivaten und deren salzen
EP0047923B1 (de) Isochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE2807623C2 (de) 2-Phenoxyphenyl-pyrrolidinderivate, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
EP0105210B1 (de) Isochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen und ihre Verwendung
CH647519A5 (de) Bluthochdruck senkende amine.
DE1695111B1 (de) Indolderivate
EP0065295A1 (de) Substituierte Tryptaminderivate von Thienyloxypropanolaminen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen sowie ihre Verwendung
DE2303427C3 (de) Dibenzo-(a,d)-cycloheptadiene und -triene, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2653147C2 (de)
DE2314639A1 (de) Pharmakodynamisch aktive aminoalkyloximaether
DE3424586A1 (de) 3-aminocarbonylmethoxy-5-phenyl-pyrazol-verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2427272C3 (de) 1-(2-(β-Naphthyloxy)-äthyl)-3-methyl -pyrazolon-(5), Verfahren sowie Verwendung als Antithrombotikum
DE2541484A1 (de) Verfahren zur herstellung von neuen stickstoffhaltigen polycyclischen verbindungen
DE1620295C3 (de) Isochinolo eckige Klammer auf 2,1-d eckige Klammer zu benzo eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu diazepin-6-one
DE1076691B (de) Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten
DE1115259B (de) Verfahren zur Herstellung von Iminodibenzylen
CH461489A (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Oxazolderivaten
DE2013256C (de)
DE1095283B (de) Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten
EP0003298A2 (de) 4-Hydroxy-2-benzimidazolin-thion-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
AT212318B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Phenthiazinderivaten
AT346331B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 4- diphenylbutyl-1-piperidinen und ihren salzen
DE2255562C3 (de) I -Aminoalkyl-piperidin-4-spiro-2'-thiazolidin-4'-on-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate
DE2508251A1 (de) Neue derivate des indols, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
OHW Rejection