DE2730174C2 - Aminobenzoesäurederivate und Arzneimittel enthaltend solche Aminobenzoesäurederivate - Google Patents

Aminobenzoesäurederivate und Arzneimittel enthaltend solche Aminobenzoesäurederivate

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    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids

Description

IO
15
20
ra
25
30
worin bedeuten
R, Wasserstoff, Chlor, Hydroxy, Acetoxy 35
oder C1 — Cj-Alkoxy;
R3 Wasserstoff oder Methyl,
R4 Wasserstoff, C, — C,-Alkyl oder mit Z
substituiertes Phenoxy 40
Z Halogen oder Trifluormethyl
X C,—Cj-AIkylen
worin bedeuten
Rl Wasserstoff, Chlor, Hydroxy, Acetoxy oder
C, — C3-AIkOXy;
R3 Wasserstoff oder Methyl,
R4 Wasserstoff, C, — C3-Alkyl oder mit Z
substituiertes Phenoxy
R6 und R7 Äthyl oder zusammen mit dem Stick- 45 stoffatom eine
N-Pyrrolidinyl —N |
50
N-Piperidinyl —
\ ν
N-Äthyl-2-pyrrolidinyl
oder
3-Pyridinyl
C2H5/
Z Halogen oder Trifluormethyl
X C, — Cj-Alkylen
R6 und R7 Äthyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom eine
N-Pyrroiidinyi — N 1 N-Piperidinyl —N
-Gruppe
60 N-Äthyl-2-pyrrolidinyl oder
3-Pyridinyl
-Gruppe
sowie deren mit gegebenenfalls Phenyl-substi-
tuierten C,— C4-Alkyl- oder C, — C4-Alkenyl- 55 Gruppen enthaltenden Qualernisierungsmitleln
oder pharmazeutisch verträglichen Säuren erhal- sowie deren mit gegebenenfalls Phenyl-substituierten
tenen Derivate. Ci-C^-Alkyl- oder Ci — C»-Alkenyl-Gruppen enthal-
tender) Quaternisierungsmitteln oder pharmazeutisch verträglichen Säuren erhaltenen Derivate, und Arzneimittel, die eine dieser Verbindungen enthalten.
Als Halogenatome im Rest Z kommen Fluor, Chlor, Brom und Jodatome, vorzugsweise Chlor- und Fluoratome in Frage. Die p- und o-Stellung, insbesondere die p-Stellung, wird bevorzugt Die Trifluormethylgruppe steht bevorzugt in m-Stellung.
Beispiele für geeignete Quaternisierungsreste sind Halogenalkylreste wie der Methojodid-, Äthojodidrest, der Butylbromid- und der Phenylpropenylbromidrest.
Die erfindungsgemäßen Aminobenzoesäurederivate können dadurch hergestellt werden, daß man eine Carbonsäure der allgemeinen Formel
15
COOH
IV
COOH
NH,
NH- CO- C — O—<T
VI
Η—Ν—Χ—Ν
I \
H R7
vn
Schutzgruppe für den NH3-ReSt1 zunächst mit dem Diamin der allgemeinen Formel (VII) umgesetzt wird und nach Entfernen der Schutzgruppe mit der Carbonsäure der allgemeinen Formel (IV) oder deren reaktionsfähigem Derivat zur Reaktion gebracht wird. Sofern in der allgemeinen Formel (II) die Amidgruppe in o-Stellung steht, wird das Verfahren zweckmäßig derart abgeändert, daß Isatosäureanhydrid als reaktionsfähiges Derivat der Aminobenzoesäure eier allgemeinen Formel (V), gegebenenfalls substituiert mit Ri, mit dem Diamin der allgemeinen Formel (VII) in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt wird und das hierbei erhaltene Aminobenzoesäurederivat der allgemeinen Formel
20
worin Z, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen oder ein reaktionsfähiges Derivat dieser Carbonsäure mit einer Aminobenzoesäure der allgemeinen Formel
30
35
in der Ri die oben angegebene Bedeutung besitzt oder deren reaktionsfähigem Derivat zur Reaktion bringt und die erhaltene Aminobenzoesäure der allgemeinen Formel
40
45
50
oder deren reaktionsfähiges Derivat mit einem Diamin der allgemeinen Formel
55
60
worin X, Re und R7 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetz und sodann gegebenenfalls quaternisiert.
Ein weiteres Verfahren besteht darin, daß die Aminobenzoesäure der allgemeinen Formel (V) oder deren reaktionsfähiges Derivat, zweckmäßig unter Einführung eines Formyl- oder Acetylrestes als
CON —X-N
NH2
4
\
vm
R7
mit der Carbonsäure der allgemeinen Formel (IV) oder deren reaktionsfähigem Derivat zur Reaktion gebracht wird
Geeignete Säurederivate sind z.B. Säurechloride, Säureanhydride, Ester sowie die durch Umsetzung der Carboxylgruppe mit Halogenameisensäureestern zugänglichen Alkylkohlensäureester resp. Alkylkohlensäureanhydride.
Die direkte Umsetzung der Carbonsäure (IV) mit der Aminobenzoesäure (V) oder die direkte Umsetzung der Aminobenzoesäure (VI) mit dem Diamin (VII) erfolgt bevorzugt in aromatischen Kohlenwasserstoffen oder Halogenkohlenwasserstoffen unter Erwärmung auf Rückflußtemperatur bei gleichzeitigem Einsatz von wasserabspaltenden Komponenten, wktt. B. Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Dicyclohexylcarbodiimid.
Die Umsetzung der Säurederivate mit dem Diamin (VII) erfolgt bevorzugt in Halogenkohlenwasserstoffen oder Äthern bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen bis auf Siedetemperatur.
Bei der Umsetzung der Carbonsäure mit einem Chlorameisensäureester wird zweckmäßig das gebildete Alkylkohlensäureanhydridderivat nicht isoliert, sondern in einem Einstufenverfahren direkt mit dem Diamin (VII) zur Reaktion gebracht
Die erhaltenen basischen Aminobenzoesäurederivate der allgemeinen Formel II oder III können durch Umsetzung mit pharmazeutisch gebräuchlichen Säuren, wie z. B. Halogenwasserstoffsäuren, Citronensäure, Fumarsäure, Salizylsäure, Nicotinsäure, sowie mit den Säuren der allgemeinen Formel (IV) und (VI) in die entsprechenden Salze überführt werden oder durch Umsetzung mit Halogenalkanen quaternisiert werden.
Die cyclisierten Aminobenzoesäurederivate der allgemeinen Formel (III) sind darstellbar durch Erhitzen der entsprechenden o-substituierten Aminobenzoesäuren Il in geeigneten Lösungsmitteln oder lösungsmittelfrei, oder direkt erhältlich bei der Umsetzung der Aminobenzoesäure der allgemeinen Formel (VI) oder deren reaktionsfähigem Derivat mit dem Diamin der allgemeinen Formel (VII). Bei beiden Herstellungsverfahren ist einzuschränkend anzuführen, daß infolge
sterischer Hinderung bei den cyclisierten Verbindungen der allgemeinen Formel (III) wenigstens einer der beiden Reste R3 und R) ein Wasserstoffatom darstellen muß.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen insbesondere eine ausgezeichnete antüipämische Aktivität bei guter Verträglichkeit
Die therapeutische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen nach Beispiel 2, 39, 69 und 75 wurde im Tierversuch an weiblichen Ratten gegen die bekannten Antilipaemica 2-(p-Chlorphenoxy)-2-methylpropionsäure (Clofibrinsäure), deren Äthylester (Clofibrat), sowie gegen eine der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (VI), nämlich 2-[2-(p-Chlorphenoxy)-2-methyl-propionamido]-benzoesäure (Ref. 1) getestet Hierbei wurden die Verbindungen bzw. das Vehikel (l°/oige Traganthlösung) über einen Versuchszeitraum von 14 Tagen mittels Schlundsonde verabfolgt, 24 Stunden nach der letzten Gabe wurden die Blutproben zur Bestimmung der Serumcholesterin- und Serumtriglyzeridspiegel entnommen.
In einer ersten Serie wurde die Wirksamkeit an normolipaemischen Ratten (10 Tiere/Gruppe) mit einem Körpergewicht von 50 bis 60 g untersucht, die über den gesamten Versuchszeitraum eine standardisierte, pelletierte Labordiät (Normaldiät) erhielten. Die Diät bestand im wesentlichen aus Rohproteinen und Kohlehydraten bei einem Rohfettgehalt von max. 3,9%, angereichert mit Vitaminen, Mineralstoffen und Aminosäuren.
Die Ergebnisse dieser Serie sind in der Tabelle 1 zusammengefaßt Die angegebenen Werte der prozentualen Veränderung (±%) beziehen sich auf den jeweiligen Gruppenmittelwert (mg %) der Kontrollgruppe, der an 20 Tieren bestimmt wurde. Die Signifikanz ρ ist ebenfalls auf die Kontrollwerte bezogen.
Tabelle 1
Antilipämische Aktivität unter Normaldiät
Beispiele mg/kg Cholesterin
±%		 Triglyzeride
±%
39 250 -0,33 -46,0***)
Clofibrinsäure 100 + 1,1 -20,8
250 -6,6 -26,5*)
Ref. 1 100 +2,1 4 0,8
300 +0,9 + 2,9
*) ρ < 0,05
***) ρ < 0,001
In einer zweiten Studie wurde die Wirksamkeit an hypercholesterinämischen Ratten gemäß den Angaben von Berger et. al., Proc. Soc. Exp. Biol. 132, 253 (1969) untersucht. Die anfangs normolipämischen Tiere erhielten zur Erzielung einer artefiziellen Hyperlipidämie die oben beschriebene Normaldiät in pulverisierter Form, die mit 2% Cholesterin, sowie 1% Cholsäure versetzt wurde. Die Ergebnisse dieser Studie sind in Tabelle 2 zusammengefaßt, wobei sich die angegebenen Veränderungen ebenfalls auf den Gruppenmittelwert der Kontrollgruppe beziehen.
Tabelle 2
Antilipämische Aktivitäten unter Hypercholesterindiät
Beispiel
mg/kg
Cholesterin
Triglyzeride
39 30 *)p<0,05 250 -63,6***) - 6,7
69 **) ρ < 0,01 131 -35,2*) + 1,5
l5 2(HCi) ***) ρ < 0,001 279 -12,3 - 6,4
75(HCl) 275 - 3,5 -29,4
37(HCl) 125 - 8,9 + 6,4
250 -36,4**) +20,2**)
20 53(HCI) 125 - 8,4 - 8,5*)
250 -U.9 + 0,1
87(Hl) 125 -21,5*) + 1,1
250 -22,8*) + 9,2
25 Clofibrinsäure 100 + 6,7 - 8,2
250 + 9,5 -17,4
Clofibrat 250 - 3,0 -12,5
Ref. 1 100 + 3,2 -25.7
300 + 5,Ü +25,5
Berücksichtigt man, daß in den getesteten erfindungsgemäßen Verbindungen bezüglich der Lipidsenkung der Clofibrinsäurerest das aktive Prinzip darstellt und daß unter den besonders erschwerten Bedingungen der Hypercholesterintests die dosierte Menge der Verbindungen nach Beispiel 2, 39 und 75 einer Verabreichung von 128 mg/kg Clofibrinsäure, die der Verbindung nach Beispiel 69 sogar nur 64 mg/kg Clofibrinsäure entspricht, so ergibt sich hieraus im Vergleich zu Clofibrinsäure und Clofibrat ein wesentlich höherer therapeutischer Index. Überraschend hingegen ist völlige Inaktivität der getesteten Referenzverbindung der allgemeinen Formel (VI) (Ref. 1). Übereinstimmend mit den Ergebnissen der Tabelle 2 dürfte als gesichert gelten, daß die graduelle Aktivität der Verbindungen hauptsächlich "om basischen Rest gemäß allgemeiner Formel (VII) bestimmt wird.
Wie ein pharmakologisches Screening an ausgewählijn Verbindungen der allgemeinen Formel (II) und (III) zeigte, besitzen diese neben antilipämischer Aktivität noch wertvolle therapeutische Eigenschaften. So hemmen die Verbindungen nach Beispiel 12,24,29 und 5 i die Blutblättchenaggregation mit einer Aktivität, die der von Adenosin und Acetylsalicylsäure überlegen ist Die Verbindungen nach Beispiel 24,27,29, 79 und 80 zeigen insbesondere antiarrhytmische und cardiotrope Eigen» schäften, sowie eine ausgeprägte 0-adrenergische Hemmung, die den bekannten Referenzverbindungen, wie Practalol oder Prinodolol, wirkungsgleich oder überlegen ist
Die Verbindung nach Beispiel 14 zeigt eine Histamin-H2-Hemmung, die aktivitätsmäßig der von Burimamid entspricht
Weiterhin wurden folgende Verbindungen getestet:
CONHCH2CH2N
C2H5
C2H,
NHC- CH2- Ο—<f O
ιο
I Z ·■= p-F
Il Z = p-J
III Z = m-CF,
Die Verbindung I ist blutblättchenaggregationshemmend, und zwar wirkungsgleich oder überlegen Adenosin und Acetylsalicylsäure, sowie Körperabwehr stimulierend.
Die Verbindung If ist blutblättchenaggregationshemmend, wirkungsgleich oder überlegen Adenosin und Acetylsalicylsäure, sowie schwach antimikrobiell.
Die Verbindung III ist ausgezeichnet antiarrhytmisch mit einer Wirkung, die etwa 70% der von Lidocain entspricht.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten eine oder mehrere Aminobenzoesäurederivate der allgemeinen Formel (II) oder (III) als Wirkstoff. Die Anwendung erfolgt vorzugsweise oral, z. B. in Form von Tabletten oder Kapseln, die gegebenenfalls übliche pharmazeutische Trägerstoffe und Hilfsmittel, z. B. Laktose, Stärke, Talk und Magnesiumstearat enthalten. Zur Anwendung in Injektionslösungen sind insbesondere deren pharmazeutische verträglichen Salze geeignet.
Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt, je nach dem Fall, in oralen oder rektalen Tagesdosen von 250 bis 1500 mg, vorzugsweise 500 bis 750 mg, in den üblichen pharmazeutischen Formen oder als Injektionslösung in Tagesdosen von 50 bis 250 mg, vorzugsweise 100 bis 200 mg.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird anhand folgender Beispiele beschrieben:
Beispiel 1
13,7 g (0,1 Mol) J-Aminobenzoesäure werden unter Zusatz von 10 g (0,1 Mol) Triäthylamin in 150 ml Chloroform suspendiert, mit 20,5 g 1 0,1 MoI) p-Chlorphenoxyacetylchlorid versetzt und 5 Stunden unter Rückfluß erwärmt Nach dem Erkalten wird das gebildete Kristallisat abgesaugt Es werden 233 g (76,5%) 3-(p-ChIorphenoxyacetamido)-benzoesäure vom Fp. 208° C erhalten.
15,24 g (0,05 Mol) dieser Amidobenzoesäure werden in 100 ml Toluol unter Zusatz von 6,4 g (0,055 Mo!) Diäthylaminoäthylamin suspendiert und mit 7,7 g (0,05 Mol) Phosphoroxychlorid versetzt Der Ansatz wird anschließend 6 Stunden unter Rückfluß erwärmt Nach dem Erkalten wird die Lösung mit Wasser geschüttelt und mit verdünnter Natronlauge alkalisiert Nach dem Abtrennen der alkalischen Phase wird die Lösung nochmals mit Wasser gewaschen. Der nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird aus wenig Diisopropyläther kristallisiert, wobei 16,8 g (83,2%) 3-(p-Chlorphenoxyacetamido)-N-(2-diäthy!aminoäthyl)-benzamid vom Fp. 100°C erhalten werden.
Elementaranalyse:
C2iH2SCIN3O3(403,9)
Ber.: C 62,43 H 6,49 N 10,40
Gef.: C 6233 H 6,56 N 10,03
HydrochloridFp.92°C.
*' B e i s ρ i e I 2
64 g (0,2 Mol) 4-[2-(p-Chlorphenoxy)-2-methyl-propionamidol-benzoesäure vom Fp. 191° C werden mit
.'n 24 g Thionylchlorid in 200 ml Toluol umgesetzt und 6 Stunden auf 100° C erwärmt. Das nach dem Erkalten gebildete Kristallisat wird abgesaugt, wobei 45 g (66,3%) des entsprechenden Säurechlorids vom Fp. 148° erhalten werden. 17,8 g (0,052 Mol) dieses Säurechlorids werden in 150 ml Chloroform gelöst und mit 6 g l-(2-Aminoäthyl)-pyrrolidin unter Erwärmen umgesetzt. Die mit verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschene Chloroformlösung wird eingedampft und der Rückstand aus Aceton kristallisiert. Es werden
in 14,5 g (64,3%) 4-[2-(p-Chlorphenoxy)-2-methyl-propionamido]-N-(l-äthyl-pyrrolidinyl-2-methyl)-benzamid vom Fp. 180° erhalten.
Elementaranalyse:
C23H2gClN3O3(429,9)
Ber.: C 64,25 H 6,56 N 9,77
Gef.: C 6436 H 6,62 N 9,91
Hydrochlorid Fp. 191° C.
Beispiel 3
4i 16,7 (0,05 Mol) 2-[2-(p-Chlorphenoxy)-2-methyl-propionamido]-benzoesäure vom Fp. 199° C werden in 60 ml Toluol suspendiert und nacheinander mit 2,05 g Phosphortrichlorid und 5,9 g 2-Diäthylaminoäthylamin versetzt Der Ansatz wird noch 5 Stunden unter
so Rückfluß erwärmt und nach dem Erkalten mit verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen.
Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels werden 10 g (42%) 2-[2-(p-Chlorphenoxy)-2-methyl-propionamido)-N-(2-diäthylaminoäthyl)-benzamid als öl erhalten. Der ölige Rückstand wird in Diisopropyläther gelöst und mit isopropanolischer Salzsäure bis pH 3 versetzt Das hierbei gebildete Hydrochlorid wird abgesaugt und zeigt nach dem Trocknen einen Fp. von 149° Q Die Titration mit 0,1 N HCIO4 in Eisessig unter Zusatz von Quecksilberacetat ergibt einen Gehalt von
Beispiel 4
163 (0.1 MoI) Isatosäureanhydrid werden in 100 m! Toluol suspendiert und mit 11,6 g (0,1 Mo!) 2-Diäthylaminoäthylamin versetzt Die erhaltene Suspension
wird 4 Stunden gerührt, wobei unter milder exothermer Reaktion und Abspaltung von CO2 allmählich Lösung eintritt. Nach dem Stehen über Nacht wird die filtrierte Lösung mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt. Die salzsaure wäßrige Phase wird mit NaOH alkalisiert und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels werden 20,8 g (88,4%) N-(2-Diäthylaminoäthyl)-2-amino-benzamid als öl erhalten.
(»j*g (0,042 Mol) dieses Amids werden in Chloroform mit 8,6 g (0,042 Mol) p-Chlorphenoxyessigsäurechlorid umgesetzt. Die mit verdünnter Natronlauge, sowie Wasser gewaschene Chloroformlösung; wird eingedampft, wobei 12,8 g (75,7%) 2-(p-Chlorphenoxyacetamido)-N-(2-diäthylaminoäthyl)-benzamid vom Fp. IO9°C erhalten werden. Citrat Fp. 11 TC/Maleinat Fp. 134° C.
Beispiel 5
30,6 g (0,2 Mol) 5-Amino-2-hydroxy-benzoesäure werden gemäß Verfahren nach Beispiel 1 mit 41 g (0,2 Mol) p-Chlorphenoxyacetylchlorid umgesetzt. Es werden 62,7 g (97,5%) 5-(p-Chlorphenoxyacetamido)-2-hydroxy-benzoesäure vom Fp. 227°C erhalten.
Die Umsetzung mit Acetanhydrid ergibt 5-(p-Chlorphenoxyacetamido)-2-acetylbenzoesäure vom Fp. 198° C in einer Ausbeute von 58,5%.
36,4 g (0,1 Mol) dieser Acetylbenzoesäure werden in 200 ml Tetrahydrofuran unter Zusatz von 12,0 g (0,12 Mol) Triäthylamin suspendiert. Bei einer Temperatur vo .5° bis 10° C werden 13,0 g (0,12 Mol) Chlorameisensäureäthylester zugesetzt und der Ansatz noch 3 Stunden gerührt, wobei nach 2 Stunden die Kühlung entfernt wird. 12,8 g (0,1 Mol) l-Äthyl-2-(aminomethyl)-pyrrolidin werden unter Rühren zugesetzt. Nach dem Stehen über Nacht wird das Lösungsmittel weitgehend im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Wasser zerlegt.
Das hierbei abgeschiedene zähe öl wird mit Chloroform aufgenommen und mit verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen. Der nach dem Eindampfen verbleibende ölige Rückstand kristallisiert aus wenig Diisopropyläther, wobei 24,7 g (52,2%) 5-(p-Chlorphen-
oxyacetamido)-2-acetyl-N-( 1 -äthylpyrrolidinyl-2-methyl)-benzamid vom Fp. 139°C erhalten werden. Die Gehaltsbestimmung durch Titration mit 0,1 N HCIO4 in Eisessig zeigt einen Gehalt von 103,4%.
Beispiel 6
1 g (21 mMol) des nach Beispiel 5 hergestellten Benzamid wird in wäßriger Natronlauge unter Zusatz von wenig Äthanol 15 Minuten auf ca. 8O0C erwärmt und anschließend mit verdünnter Salzsäure angesäuert Nach Extraktion mit Chloroform werden nach dem Abdampfen der Lösungsmittel 0,8 g (88,2%) 5-(p-ChIorphenoxyacetamido)-2-hydroxy-N-(l-äthylpyrrolidinyl-2-methyl)-benzamid Hydrochlorid vom Fp. 112° C bn erhalten.
Das durch Behandeln mit verdünnter Natronlauge aus Hydrochlorid zugängliche Benzamid zeigt einen Fp. von87"C
Entsprechend den Verfahren nach Beispiel 1 bis 6, b5 wurden weitere Verbindungen hergestellt, die zusammen mit den Verbindungen der vorgeftenden Beispiele in den nachstehenden Tabellen tabellarisch erfaßt sind.
10
£ 15.H
ES
O ΓΝ
ο σ\
ο —>
ι υ
I U
X
Z
X
U
X
U
D.
X U
X U
Q.
X U
X U
Fortsetzung Allgemeine
Formel 		R, Phenoxy-
arnid-
Gruppe
in Stellung 		CH3 R, Z /■
— X —N
\
R. 		desgl. -CH2CH2N
\		 C2H5 desgl. Quaternisierung Cl Fp°C K) ro
Bsp. C2H5
-CH2CH2N		 desgl. CO
O
Π H 2 H CH3 P-Cl C2H5 C2H5
desgl.		 desgl. H Citrat
Maleinat		 ölig
149		 174
3 H C2H5 desgl. —
Π H 2 H H P-Cl H
H		 Cl 109
111
134
4 π 2-OCOCH3 5 H P-Cl — 139
5 U 2-ΟΗ 5 H H P-Cl H Citrat 87
112
6
π 2-Cl 4 H H P-Cl H J 133
124
7 H Cl
α 2-Cl 4 H H p-CI CH3 Br 229
8 π 2-Cl 4 H H P-Cl CH3 Citrat 117
9 η H 2 H P-Cl C6H5CH = CH-CH2 182
10 π H 4 H P-Cl H 168
127
11
Fortsetzung
Allgemeine Ri Formel
Phenoxyamicl-Gruppe in Stellung
Quiiternisierung
— X —N
Fp0C
13 II
14 II
15 II
4-Cl 3 H
2-OH
2-OCOCH3
2-OCH3
H 4 H
H 4 H
18 Π H 4 H
19 II H 4 H
20 Π H 4 H
21 Π H 4 H
22 Π H 4 H
C2H5
H H
H H
H H
P-Cl -CH2CH2N
P-Cl desgl.
P-Cl desgl.
P-Cl desgl.
C2H5
p-J
P-Br
desgl.
desgl.
OC6H4-P-Cl p-Cl desgl.
H m-Cl desgl.
H p-F desgl.
H P-F desgl.
H m-CF3 desgl.
o-Cl desgl.
CH2CH2CH2CH3
Citrat
Cl
Citrat
Citrat
Cl
Br
Cl
Titrat
170
148		 N)
120 CO
O
127
148
166
136
166
124
182
155
100
150
131
143
130 195
174 124
Allgemeine
Formel 		R. Phenoxy-
amid-
Gruppe
in Stellung 		i H Z — X —N
R7 		Quulcrnisicrung Citrat
Fumarat		 J Fp0C
II 5-Cl 2 H H p-Cl C2H5
— CHjCHjN
CjH5 		H
H		 J - 140 _
134 ^
157
π 5-Cl 2 H H
H		 P-CI desgl. CH3 — Cl 216
II
II		 2-OCOCH3
2-OH		 4
4		 H
H		 p-Cl
p-Cl		 desgl.
desgl.		 — J 234
NJ
164 -vj
H Citrat U)
H 2-OH 4 H H p-Cl desgl. CH3 Br 158 Ξ
U 2-OCHj 4 H H p-Cl desgl. - Cl 192 Φ>
ü 4-OCH3 3 H H P-Cl desgl. H J 184
184
II 4-OCH3 3 H H p-Cl desgl. CH3 Cl 211
U H 4 CH3 CH3 p-Cl desgl. H 135
151 En
II H 4 H H p-Cl desgl. C6H5CH = CHCH2 117
II H 3 CH3 H P-Cl desgl. H 141
155
II H 3 CHj H P-Cl desgl. CH3 139
II H 2 CH3 P-Cl desgl. H ölig
171
Fortsetzung
Bsp.
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
S 35
S
a 36
17
18
S-- 3 M
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G O. ά. ά. Q. 6. 4.
Q.
X CH, δ X
U 		X
U 		X
U 		X
U 		X
υ 		X
U 		X
υ
CH, CH, CH3 CH, CH, CH, CH, CH, χ
υ
X G X X
υ fN υ O
ο ο (N
■4 υ
G ο
(N CN
ro
rf rf
ΙΛ)
rf
Fortsetzung Allgemeine
Formel 		R. Phenoxy-
arnid-
Gruppe
in Stellung 		Rj CH3 Z R4
— X —N
\ 		desgl. Quuternislorung J Fp-C O
<—*
Bsp. Q 2-ΟΗ 4 CH3 P-Cl CjH5
-CHjCH2N
CjH5 		desgi. CH3 124
47 H desgl. desgl. Cl
Π 2-Cl 5 H H P-Cl desgl. desgl. H J 131
228
48 Π 2-Cl 5 H H P-Cl -CHrO desgl. C2H5 Cl 110
49 Π 5-Cl 2 CH3 P-Cl ( desgl. H ölig
145
50 H ZjH5 Cl
Π H 4 H H P-Cl H J 177
126
51 Q H 4 H H P-Cl CH3 - 63
52 Π H 2 H H P-Cl - Cl 129
53 Π 2-Cl 5 H H P-Cl H Cl 123
110
54 Π 5-Cl 2 H H P-Cl H 166
194
55 Π 2-OCOCH3 4 H P-Cl 168
56
Fortsetzung
Bsp. Allgemeine R,
Formel
Phenoxy- Rj
amid-Gruppe
in Stellung
— X —N
Quiitcrnisicrung
Fp°C
57 Π
2-0 H
4-0 C H3
H H
CH3
4-OCH3
2-Cl
CH3 CH3
CH3 CH3
CH3
CH3
p-Cl
P-Cl
p-Cl
P-Cl
P-Cl
P-Cl
desgl.
desgl.
60 Π 4-Cl 3 CH3 H P-Cl desgl
61 Π 2-Cl ä H CH3 P-Cl desgl
62 Π H 2 H CH3 p-CI desgl
63 Π H 2 H CHj P-Cl desgl
desgl.
desgl.
66 Π 2-OCOCH3 4 CH3 CH3 p-Cl desgl
67 Π 2-0 H 4 CH3 CH3 P-Cl desgl
68 Q 2-0 H 4 CHj CH3 P-Cl desgl
desgl.
N'
C2H5
Cl
Citrat
Cl
Cl
Cl Citrat
183
186
196		 27 30 1 NJ
NJ
137
160
ölig
ölig
130
135
ölig
137
108
200
ölig
ölig
217
142 58 73
Allgemeine
Formel 		H Phenoxy-
iimid-
Ciruppc
in Stellung		 CH) R. ι. R.
— χ — ν'
\
R, 		desgl. Quulernisierung Cl Fp=C Ui N)
-vl
II 3 CH1 P-Cl -CH2-/ \ desgl. H ölig
153
Fortsetzung — CH2^^
lisp. H CH, \ -
70 U 5-CI 2 CH, CH3 P-Cl C2H5 - Cl 104
II 2-CI 2 H CH3 P-Cl H - 94
234
II 4 H P-Cl - 150
71
72
73
74 II
75 Il
76 II
77 Il
78 II
4-CI
*N'
4-OCH3
H H
CH, CH3
CH3 CH3
H H
P-Cl desgl.
p-Cl desgl.
P-Cl —
CH2CH2-N } H
H
p-Cl -CH2CH2-N
H 4 CH, CH3 p-Cl
MI1-I)CI. A''': (IOC <f \ - NIICOC(CH,), - OCJI.nC I
C2H5
CH2CH2CH2N
C2H5
Cl ro ro
ro ►—
ro ro
Cl 185
143
Cl
Tartrat		 129
193
66
Citrat
Die Herstellung der ringgeschlossenen Verbindungen gemäß allgemeiner Formel (III) wird in den folgenden Beispielen beschrieben. Entsprechend den beschriebenen Verfahren hergestellte weitere Verbindungen sind in der anschließenden Tabelle insgesamt tabellarisch erfaßt.
Beispiel
5,0 g (0,014 Mol) 2-(p-Chlorphenoxyacetamido)-4- chlor-4(3H)-chinazolinon vom Fp. 104°C erhalten chlo.<'-öenzoylchlorid werden in 100 ml Chloroform mit werden. 1,7 g (0,014 Mol) 2-Diäthylaminoäthylamin versetzt und Elementaranalyse: der Ansatz 8 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach io dem Abkühlen wird mit verdünnter Natronlauge sowie Wasser gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird aus Diisopropyläther kristallisiert, wobei 3,3g (53,7%) 2-(p-Chlorphenoxymethyl)-3-(2-diäthylaminoäthyl)-7- r, Hydrochlorid Fp. 1880C.
R rwoo Μς«
uet.: L m,»b H xj;
οαα
,!
iu,ib
Beispiel
s ι . (nni
Γ7—
vuriii ι p
109°C werden in einem Reaktionsgefäß 15 Minuten trocken auf 180—200°C erwärmt, wobei gebildetes Wasser durch angelegtes schwaches Vakuum gegen Ende der Reaktionszeit abgesaugt wird. Nach dem Abkühlen wird die Schmelze aus Diisopropyläther kristallisiert, wobei 7,05 g (91,4%) 2-(p-Chlorphenoxy- ?i methyl)-3-(2-diäthy!aminoäthyl)4-(3H)-chinazolinon
y. ctj ν Li ιιαιιι.ιι ni.tui.ii.
Elementaranalyse:
C2|H2«CIN3O2(385,9)
Ben: C 65,36 H 6,26 N 10,89
Gef.: C 64,72 H 6,25 N 10,72
Hydrochlorid Fp. 194° C
Allgemeine
F:ormel
R,
— X —N
R,
Quaternisierung
Fp°C
III
(II
Cl
P-Cl
P-Cl
-CH2CH2N
desgl.
C2H5
C,H<
81 III Cl H H P-Cl desgl. I
C2H5
82 HI H H H P-Cl desgl.
83 III H H CH, P-Cl desgl.
84 III Cl H H P-Cl desgl.
85 III H CH, H P-Cl desgl.
86 m H H CH3 P-CI CH2-^:
87 m H H H p-CI desgl.
88 m CI H H P-CI desgl.
H Cl 104
188
H Cl 85
194
CH3 J 171
CH3 J 100
H Cl 180
H Citrat 158
141
ölig
ölig
ölig
297 Ci i37

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Aminobenzoesäurederivate der allgemeinen
Formel
2, Arzneimittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1.
Gegenstand der Erfindung sind neue Aminobenzoesäurederivate der allgemeinen Formel
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