AT363480B

AT363480B - Verfahren zur herstellung von neuen aminobenzoesaeurechinazolinonen und deren salzen

Info

Publication number: AT363480B
Application number: AT665379A
Authority: AT
Inventors: Gunter Dr Metz; Manfred Dr Specker
Original assignee: Merckle Kg Chem Pharm L
Priority date: 1977-07-04
Filing date: 1979-10-11
Publication date: 1981-08-10
Also published as: ATA665379A

Description


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   Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aminobenzoesäurechinazolinonen der allgemeinen Formel 
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 worin R, Wasserstoff, Chlor, Hydroxy, Acetoxy oder   Cl -C, -Alkoxy   und R2 Wasserstoff. Chlor oder   ! Sulfamoyl   bedeuten, R, Wasserstoff oder Methyl,   R@   Wasserstoff,   Cl -C, -Alkyl   oder mit Z sub- stituiertes Phenoxy und Z Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl bedeuten, mit der Massgabe, dass mindestens eine der Gruppen R, oder R, Wasserstoff darstellt, X   Cl -C, -Alkylen,   das gegebenen- 
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 EMI1.4 
 ein 5- oderserstoff oder gegebenenfalls phenylsubstituiertes   C, -C, -Alkyl   oder   C, -C, -Alkenyl   darstellt und n den Wert 0 oder 1 hat, und, wenn n =   1,

     deren Salzen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Aminobenzoesäureamid der allgemeinen Formel 
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 EMI1.6 
 wobei die Cyclisierung gegebenenfalls einstufig mit der Herstellung der Ausgangsverbindung (II) durchgeführt werden kann. 



   Die Ausgangsverbindungen der Formel (II) werden   z. B.   dadurch erhalten, dass man eine Carbonsäure der allgemeinen Formel 
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 worin   R,      R   und Z die obige Bedeutung haben oder ein reaktionsfähiges Derivat hievon mit einer Aminobenzoesäure der allgemeinen Formel 

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 worin R, und R2 die obige Bedeutung besitzen, oder deren reaktionsfähigem Derivat zur Reaktion bringt und die erhaltene Aminobenzoesäure der allgemeinen Formel 
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 5 oder deren reaktionsfähiges Derivat mit einem Diamin der allgemeinen Formel 
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   worin R, R, und X die obige Bedeutung haben, umsetzt und sodann gegebenenfalls zur Herstellung einer quartären Ammoniumverbindung die Gruppe R, mit der oben angegebenen Bedeutung in an sich bekannter Weise einführt. 



  Ein weiteres Verfahren besteht darin, dass die Aminobenzoesäure der allgemeinen Formel (IV) oder deren reaktionsfähiges Derivat, zweckmässig unter Einführung eines Formyl- oder Acetylrestes als Schutzgruppe für den NH-Rest. zunächst mit dem Diamin der allgemeinen Formel (VI) umgesetzt und nach Entfernen der Schutzgruppe mit der Carbonsäure der allgemeinen Formel (III) oder deren reaktionsfähigem Derivat zur Reaktion gebracht wird. 



  Als Halogen im Rest Z kommen Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise Chlor und Fluor in Frage. Die p-und o-Stellung, insbesondere die p-Stellung, wird bevorzugt. Die Trifluormethylgruppe steht bevorzugt in m-Stellung. 



  Beispiele für Alkyl sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl und tert. Butyl. Bedeutet R, Halogenalkyl, so sind der Methojodid-, Äthojodid-, Butylbromid- und Phenylpropenylbromidrest bevorzugt. 



  Die erhaltenen basischen Aminobenzoesäurechinazolinone der Formel (I) können durch Umsetzung mit pharmazeutisch verwendbaren Säuren, wie z. B. Halogenwasserstoffsäuren, Citronensäure, Fumarsäure, Salicylsäure, Nicotinsäure, in die entsprechenden Salze überführt werden oder durch Umsetzung mit Halogenalkanen quaternisiert werden. 



  Das erfindungsgemässe Verfahren kann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden. 



  Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen insbesondere eine ausgezeichnete antilipämische Aktivität bei guter Verträglichkeit. 



  Wie ein pharmakologisches Screening an ausgewählten Verbindungen der Formel (I) zeigte, besitzen diese neben antilipämischer Aktivität noch wertvolle therapeutische Eigenschaften. Die Verbindungen nach den Beispielen 1 und 2 zeigen insbesondere antiarrhytmische und cardiotrope Eigenschaften sowie eine ausgeprägte ss-adrenergische Hemmung, die den bekannten Referenzverbin- dungen, wie Practalol oder Prinodolol, wirkungsgleich oder überlegen ist. 



  Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet, die ein oder mehrere Aminobenzoesäurechinazolinone der Formel (I) als Wirkstoff enthalten. 



  Die Anwendung erfolgt vorzugsweise oral, z. B. in Form von Tabletten oder Kapseln, die gegebenenfalls übliche pharmazeutische Trägerstoffe und Hilfsmittel, z. B. Lactose, Stärke, Talk und Magnesiumstearat enthalten. Zur Anwendung in Injektionslösungen sind insbesondere deren pharmazeutische verträgliche Salze geeignet.   

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   Die Verabreichung der neuen Verbindungen erfolgt, je nach dem Fall, in oralen oder rektalen Tagesdosen von 250 bis 1500 mg, vorzugsweise 500 bis 750 mg, in den üblichen pharmazeutischen Formen oder als Injektionslösung in Tagesdosen von 50 bis 250 mg, vorzugsweise 100 bis 200 mg. 



   Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll. 



   Beispiel 1 : a) 16, 3 g   (0, 1 Mol) Isatosäureanhydrid   werden in 100 ml Toluol suspendiert und mit
11, 6 g (0, 1 Mol) 2-Diäthylaminoäthylamin versetzt. Die erhaltene Suspension wird 4 h gerührt, wobei unter milder exothermer Reaktion und Abspaltung von   CO.   allmählich Lö- sung eintritt. Nach Stehenlassen über Nacht wird die filtrierte Lösung mit verdünnter
Salzsäure ausgeschüttelt. Die salzsaure wässerige Phase wird mit NaOH alkalisiert und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels werden 20, 8 g (88, 4%)   N- (2-Diäthylaminoäthyl)-2-amino-benzamid   als Öl erhalten. 



   10 g (0, 042 Mol) dieses Amids werden in Chloroform mit 8, 6 g (0, 042 Mol) p-Chlorphen- oxyessigsäurechlorid umgesetzt. Die mit verdünnter Natronlauge sowie Wasser gewaschene
Chloroformlösung wird eingedampft, wobei 12, 8 g   (75, 7%) 2- (p-Chlorphenoxyacetamido)-  
N-(2-diäthylaminoäthyl)-benzamid, Fp.109 C, erhalten werden. b) 8, 1 g   (0, 02 Mol)   der unter a) erhaltenen Base werden in einem Reaktionsgefäss 15 min trocken auf 180 bis   2000C erwärmt.   wobei gebildetes Wasser durch angelegtes schwaches
Vakuum gegen Ende der Reaktionszeit abgesaugt wird. Nach dem Abkühlen wird die Schmel- ze aus Diisopropyläther kristallisiert, wobei 7, 05 g   (91, 4%) 2- (p-Chlorphenoxymethyl)-3-     (2-diäthylaminoäthyl)-4- (3H)-chinazolinon, Fp. 85 C.   erhalten werden. 



   Elementaranalyse für C21H24ClN3O2 (385,9): 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 65, <SEP> 36 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 26 <SEP> N <SEP> 10, <SEP> 89% <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 64, <SEP> 72 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> N <SEP> 10, <SEP> 72% <SEP> 
<tb> 
 
Hydrochlorid Fp.   194 C.   



   Beispiel 2 : 5, 0 g (0, 014 Mol)   2- (p-Chlorphenoxyacetamido)-4-chlor-benzoylchlorid   werden in 100 ml Chloroform mit 1, 7 g (0, 014 Mol)   2-Diäthylaminoäthylamin   versetzt und der Ansatz 8 h unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen wird mit verdünnter Natronlauge sowie Wasser gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird aus Diisopropyl- äther kristallisiert, wobei 3, 3 g (53.7%) 2-(p-Chlorphenoxymethyl)-3-(2-diäthylaminoäthyl)-7-chlor- 
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 EMI3.3 
 
<tb> 
<tb> 4 <SEP> (3H) <SEP> -chinazolinon, <SEP> Fp. <SEP> 104OC,Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 59,99 <SEP> H <SEP> 5,52 <SEP> N <SEP> 9,99%
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 59, <SEP> 88 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 32 <SEP> N <SEP> 10, <SEP> 16% <SEP> 
<tb> 
 
Hydrochlorid   Fp. 188 C.   



   Die folgenden Verbindungen können auf analoge Weise, wie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben, erhalten werden. 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1

Claims

EMI4.2 <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 worin R, Wasserstoff, Chlor, Hydroxy, Acetoxy oder Cl -C3 -Alkoxy und R2 Wasserstoff, Chlor oder Sulfamoyl bedeuten, R 3 Wasserstoff oder Methyl, R4 Wasserstoff, Cl -c 3 -Alkyl oder mit Z substituiertes Phenoxy und Z Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl bedeuten, mit der Massgabe, dass mindestens eine der Gruppen R3 oder R4 Wasserstoff darstellt, X C,-C,-Alkylen, das gegebenenfalls unter Substitution mit R6 ein 5-oder 6-gliedriges aliphatisches oder aromatisches Ringsystem bildet, R6 Cl -C4 -Alkyl oder zusammen mit X C2-C4-Cycloalkylen oder -arylen bedeutet, R7 Wasserstoff,

Cl -C 3 -Alkyl. Formyl die Gruppe EMI5.2 EMI5.3 EMI5.4 EMI5.5 wobei die Cyclisierung gegebenenfalls einstufig mit der Herstellung der Ausgangsverbindung (II) durchgeführt werden kann.