DE69002217T2 - Dibenzodioxazecin- und Dibenzodioxaazacycloundecin-Derivate. - Google Patents
Dibenzodioxazecin- und Dibenzodioxaazacycloundecin-Derivate.Info
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Classifications
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- C07D273/01—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having one nitrogen atom
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Description
- Die Erfindung betrifft Dibenzodioxazecin- und Dibenzodioxaazacycloundecin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate, welche diese Derivate enthalten.
- Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf Verbindungen der allgemeinen Formel I :
- oder auf ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Stickoxid davon, in welcher
- R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; jedes unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Alkyl-, Alkoxy oder CF&sub3; bedeutet;
- R&sub5; Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Aralkyl, Hydroxyalkyl oder Acyloxyalkyl bedeutet, und
- n die Zahl 1 oder 2 darstellt.
- Die Verbindungen gemäss der Erfindung sind wertvolle, auf das C.N.S. (Zentralnervensysteme) wirksame Verbindungen, welche insbesondere starke antipsychotische Eigenschaften mit niedriger Neigung zur Induzierung extra-pyramidaler Nebenwirkungen besitzen.
- Der Ausdruck Alkylgruppe in der Definition von R&sub1;-R&sub5; bedeutet eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Aethyl, Isopropyl, Pentyl und Hexyl. Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen werden bevorzugt.
- Die Bezeichnung Alkenylgruppe in der Definition von R&sub5; bedeutet eine Alkenylgruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen, wie Allyl und Butenyl. Alkenylgruppen mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen werden bevorzugt.
- Die Bezeichnung Aralkylgruppe bedeutet eine Alkylgruppe, wie oben definiert, welche mit einer aromatischen Gruppe, wie Phenyl oder Naphthyl substituiert ist. Diese aromatische Gruppe kann mit einer oder mehreren Alkyl-, Halogen-, Hydroxy- oder Alkoxygruppen substituiert sein. Vorzugsweise weist die Aralkylgruppe 7-12 Kohlenstoffatome auf, wie Phenylmethyl, Phenyläthyl, m,p-Dihydroxyphenyläthyl, m,p-Dimethoxyphenyläthyl und Phenylpropyl.
- Die Alkylgruppierung, welche in der Alkoxygruppe vorhanden ist, weist dieselbe Bedeutung wie oben für Alkyl in der Definition von R&sub1;-R&sub5; angegeben auf.
- Die Bezeichnung Hydroxyalkylgruppe in der Definition von R&sub5; bedeutet eine Alkylgruppe wie oben definiert, substituiert mit einer Hydroxygruppe.
- Die Acyloxygruppierung der Acyloxyalkylgruppe in der Definition von R&sub5; ist abgeleitet von einer Carbonsäure mit 1-18 Kohlenstoffatomen, insbesondere von einer aliphatischen oder phenylaliphatischen Carbonsäure, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Phenylessigsäure und Phenylpropionsäure. Acyloxygruppen mit 8-18 Kohlenstoffatomen wurden bevorzugt. Beispiele sind die Octanoyloxy-, Decanoyloxy-, Lauroyloxy-, Myristoyloxy-, Palmitoyloxy-, Stearoyloxy- und Cinnamoyloxygruppen.
- Die Bezeichnung Halogen bedeutet Fluor, Brom, Jod oder vorzugsweise Chlor.
- Bevorzugte Verbindungen gemäss der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, in welcher R&sub5; Methyl ist, R&sub1; Wasserstoff oder eine 3-Chlorgruppe ist und R&sub2;-R&sub4; Wasserstoff sind. Noch bevorzugter sind Verbindungen, in welchen zusätzlich n den Wert 2 aufweist.
- Die Verbindungen I werden in einer üblicherweise für analoge Verbindungen verwendeten Weise hergestellt. Eine geeignete Methode besteht im Ringschluss einer Verbindung der Formel II :
- in welcher R&sub1;-R&sub4; und n die oben genannte Bedeutung aufweisen und L&sub1; und L&sub2; entweder beide abgehende Gruppen oder beide Oxogruppen bedeuten oder eine eine abgehende Gruppe und die andere die Gruppe -NHR&sub5; bedeutet, in welcher R&sub5; die oben angegebene Bedeutung aufweist. Wenn sowohl L&sub1; wie L&sub2; eine abgehende Gruppe, wie Halogen, von welchem Brom und insbesondere Chlor bevorzugt werden, oder eine Sulfonyloxygruppe, bedeuten, erfolgt der Ringschluss, welcher zu einer Verbindung der Formel I führt durch Kondensation mit Ammoniumhydroxid oder mit einem Amin H&sub2;MR&sub5;, worin R&sub5; die oben erwähnte Bedeutung aufweist. R&sub5; im Amin H&sub2;NR&sub5; kann auch eine geeignete Schutzgruppe sein, welche nach Ringschluss abgespalten wird, um die Gruppe R&sub5;, welche Wasserstoff bedeutet, zu ergeben, welche gegebenenfalls durch eine andere Gruppe R&sub5; gemäss der oben angegebenen Definitionen ersetzt werden kann. Wenn beide Gruppen L&sub1; und L&sub2; Oxogruppen darstellen, wird das gewünschte Produkt durch Reaktion mit dem genannten Amin H&sub2;NR&sub5; in Gegenwart von oder gefolgt von einer Reaktion mit einem Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, Diiosbutylaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, erhalten.
- Eine andere Methode besteht aus der Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel III :
- in welcher R&sub1;-R&sub5; und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen, und jedes der Zeichen Q&sub1; und Q&sub2; zwei Wasserstoffatome (2H) oder Sauerstoff (O) darstellt, unter der Bedingung, dass mindestens eine der Gruppen Q&sub1; und Q&sub2; Sauerstoff bedeutet.
- Die Reduktion erfolgt in einer üblicherweise für die Reduktion von Amiden und Imiden verwendeten Weise, z.B. mit Hilfe eines komplexen Metallhydrides, wie Lithiumaluminiumhydrid, oder mit Diboran oder mit Borhydrid in Dimethylsulfid und Tetrahydrofuran.
- Die Verbindungen der Formel II, welche als Ausgangsprodukte verwendet werden, werden in einer üblicherweise für die Herstellung solcher Verbindungen verwendeten Weise hergestellt. Auf dem schematischen Arbeitsplan wurde eine Anzahl synthetischer Wege zu diesen Produkten aufgezeichnet. Es ist möglich, eine Verbindung der Erfindung in eine andere Verbindung der Erfindung umzuwandeln, nachdem eine der oben genannten Herstellungsmethoden durchgeführt wurden. So können z.B. Verbindungen I mit R&sub5; = H auf übliche Weise alkyliert werden, z.B. durch Umsetzung mit einem Alkyl-, Alkenyl- oder Aralkylhalogenid oder durch Acylierung des entsprechenden Stickstoffatoms und anschliessende Reduktion der derart gebildeten N-Acylverbindung.
- Die Einführung einer Methylgruppe wird vorzugsweise mit Hilfe einer Eschweiler-Clarke-Reaktion oder einer Reaktion mit Formaldehyd und Natriumcyanoborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril, durchgeführt.
- Eine weitere übliche Methode besteht aus der Umwandlung des Amins I, welches am Stickstoffatom substituiert ist (R&sub5; = Aralkyl, Alkenyl oder Alkyl) in das entsprechende unsubstituierte Amin I (R&sub5; = H) mit Hilfe einer De(ar)alk(en)ylierung. So kann eine N-Benzylgruppe auf einfache Weise durch katalytische Hydrierung oder durch Reaktion mit einem Ester der Chlorameisensäure oder mit Cyanbromid, gefolgt von der Hydrolyse des erhaltenen Carbonates, in die entsprechende NH-Gruppe umgewandelt werden. Im Fall eines Carbamates kann die Verbindung auch in eine Verbindung der Formel I mit R&sub5; = Methyl durch übliche Reduktionsverfahren umgewandelt werden.
- Eine übliche Hydrolyse eines aromatischen Alkoxysubstituenten und vorzugsweise eines Methoxysubstituenten in die entsprechende Hydroxygruppe, z.B. mit Hilfe einer Säure, wie Bortribromid oder Bromwasserstoffsäure, kann durchgeführt werden, um Verbindungen der Formel I zu erhalten, in welcher mindestens eine der Gruppen R&sub1;-R&sub4; Hydroxy ist. Ein aromatischer Halogensubstituent kann nach üblichen Methoden in ein Nitril umgewandelt werden, z.B. mit Hilfe einer Rosenmund-von Braun-Reaktion unter Verwendung von Cuprocyanid.
- Die neuen Verbindungen der Formel I können aus dem Reaktionsgemisch in der Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes isoliert werden. Die pharmazeutisch annehmbaren Salze können auch erhalten werden durch Behandlung der freien Base der Formel I mit einer organischen oder anorganischen Säure, wie HCl, HBr, HI, H&sub4;SO&sub4;, H&sub3;PO&sub4;, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure oder Ascorbinsäure.
- Die Stickoxide I werden erhalten durch Oxidation des Stickstoffatoms mit Hilfe von Persäuren, Wasserstoffperoxid oder oxidierenden Metalloxiden, wie MnO&sub2;.
- Die Verbindungen gemäss der Erfindung können zu pharmazeutischen Präparaten für enterale Verabreichung, lokale Anwendung oder parenterale Verabreichung verarbeitet werden durch Vermischen mit geeigneten Hilfsstoffen. Eine geeignete Form zur Verabreichung ist eine Tablette, Pille, Pulver, Kapsel, Paste, Spray, Sirup, Salbe, Suppositorium, Lösung, Suspension oder Emulsion.
- Die Verbindungen werden üblicherweise in einer Dosierung von zwischen 0,01 und 50 mg/kg Körpergewicht verabreicht. Zur Verabreichung an Menschen beträgt die Dosierung üblicherweise zwischen 1 und 500 mg und vorzugweise zwischen 15 und 250 mg/Tag.
- Die folgenden Beispiele dienen zur Illustrierung der Erfindung.
- A. 5,2 g Natriummethylat wurden portionenweise unter Rühren zu einer Lösung von 26,1 g Methyl-2-(4-chlor- 2-hydroxyphenoxy)-phenylacetat in 260 ml Methanol zugesetzt. Nach einstündigem Rühren bei Zimmertemperatur wurde dieses Gemisch zur Trockene verdampft und der Rückstand wurde in 260 ml Toluol aufgelöst, zu welcher Lösung 10,1 g α-Chlor-N-methylacetamid, 13 g Kaliumcarbonat und 2,61 g aktives Kupferpulver zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde über Nacht am Rückfluss erhitzt, abgekühlt und nach Filtration über Hyflo mit 500 ml Toluol verdünnt. Nach mehrmaligem Waschen mit 2N Natriumhydroxid und Wasser wurde die organische Schicht über Natriumsulfat getrocknet und zur Trocken verdampft, um 32,5 g (85 %) Methyl-2-{4-chlor-2- [[(methylamino)-carbonyl]-methoxy]-phenoxy}-phenylacetat zu erhalten.
- B. 27,2 g Methyl-2-{4-chlor-2-[[(methylamino)- carbonyl]-methoxy]-phenoxy}-phenylacetat wurden in 800 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und langsam zu einer Suspension von 8,7 g Lithiumaluminiumhydrid in 800 ml trockenem Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 40ºC gerührt und nach Zusatz von 35 ml Wasser während einer weiteren Stunde gerührt. Die Salze wurden durch Abnutschen entfernt, und das Filtrat wurde im Vakuum verdampft, um 20,1 g (84 %) 2-{4-Chlor-2-[2-(methylamino)-äthoxy]-phenoxy }-phenyläthanol zu erhalten.
- C. Eine Lösung von 15 ml Thionylchlorid in 200 ml Toluol wurde bei Zimmertemperatur zu einer Lösung von 20,1 g 2-{-4-Chlor-2-[2-(methylamino)-äthoxy]- phenoxy}-phenyläthanol in 400 ml trockenem Toluol zugesetzt. Nach Rühren während 30 Minuten wurde das Gemisch konzentriert, in Wasser gelöst und mit Diäthyläther gewaschen. Die wässerige Schicht wurde mit 2N Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Diäthyläther extrahiert. Die Aetherschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und mittels Siliziumoxid-Chromatographie unter Verwendung von Toluol-Aethanol (8 : 2) gereinigt, um 12,9 g (61 %) 2-{5-Chlor-2-[(2-chloräthyl)-phenoxy]- phenoxy}-N-methyläthylamin zu erhalten.
- D. Eine Lösung von 9,9 g 2-{5-Chlor-2-[(2- chloräthyl)-phenoxy]-phenoxy}-N-methyläthylamin, gelöst in 500 ml N-Methyl-2-Pyrrolidon, wurde langsam zu einem Gemisch von 1 Liter N-Methyl-2-pyrrolidon und 500 ml Pyridin bei 85ºC zugesetzt und über Nacht bei dieser Temperatur gerührt. Wasser wurde zugesetzt, das Gemisch wurde mit Diäthyläther extrahiert und die Aetherschicht wurde mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die organische Lösung wurde zur Trockene verdampft, und der Rückstand wurde aus Dichlormethan-Diäthyläther nach Zusatz von 1 Aequivalent Maleinsäure kristallisiert, um 2,3 g (28 %) 3-Chlor-7,8,9,10-tetrahydro-8-methyl-6H- dibenzo[b,j][1,4,7]-dioxaazacycloundecin (Z)-2-Butendioat (1 : 1) zu erhalten. Schmelzpunkt 145-157ºC.
- Auf ähnliche Weise wurde 7,8,9,10-Tetrahydro- 8-methyl-6H-dibenzo[b,j][1,4,7]-dioxaazacycloundecin (Z)-2-Butendioat (1 : 1) hergestellt. Schmelzpunkt 152ºC.
- 9,1 ml Benzylamin wurden zu einer Lösung von 7,26 g 2-(2-Bromäthoxy)-1-[2-(2-bromäthyl)-phenoxy]-4- chlorbenzol in 714 ml Xylol zugesetzt, und das Gemisch wurde während 24 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlen wurde der Niederschlag durch Absaugen entfernt, mit Toluol gewaschen und das Filtrat wurde zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde über Siliciumoxid unter Verwendung von Toluol-Aethanol (9:1) chromatographiert, um 4,17 g (64 %) 3-Chlor-7,8,9,10-tetrahydro-8-phenyl- methyl-6H-dibenzo[b,j][1,4,7]-dioxaazacycloundecin zu erhalten. Rf 0,7 (Siliciumoxid; Toluol-Aethanol 8:2).
- 4,47 g ml Chlorameisensäureäthylester wurde bei Zimmertemperatur zu einer Lösung von 4,17 g 3-Chlor- 7,8,9,10-tetrahydro-8-phenylmethyl-6H-dibenzo[b,j]- [1,4,7]-dioxaazacycloundecin in 390 ml Toluol zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht zum Rückfluss erhitzt und nach dem Abkühlen mit einem Ueberschuss an 1N Salzsäure geschüttelt. Die Toluolschicht wurde abgetrennt und die saure wässerige Schicht mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit 1N Salzsäure und mit Wasser geschüttelt, worauf die organische Schicht im Vakuum eingeengt und azeotrop getrocknet wurde, um 3,78 g (95 %) Aethyl-3-chlor-7,8,9,10-tetrahydro-6H- dibenzo[b,j][1,4,7]-dioxaazacycloundecin-8-carboxylat zu ergeben. Rf 0,6 (Siliciumoxid: Hexan-Aceton 8:2).
- Eine Suspension von 3,13 g Aluminiumtrichlorid in 110 ml Diäthyläther wurde zu einer Suspension von 1,56 g Lithiumaluminiumhydrid in 110 ml Diäthyläther zugesetzt und anschliessend auf etwa 5ºC gekühlt, worauf eine Lösung von 4,27 g Aethyl-3-chlor-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,j][1,4,7]-dioxaazacycloundecin-8- carboxylat in 92 ml Tetrahydrofuran langsam zugesetzt wurde. Nach 1 Stunde wurde der Aluminiumkomplex durch Zusatz von 21 ml 1N Natriumhydroxidlösung versetzt. Nach 30 Minuten langem Rühren wurden die Salze abgenutscht und mit Dichlormethan gespült. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurden 3,6 g rohes Produkt erhalten, welches durch Siliziumoxid-Chromatographie unter Verwendung von Toluol- Aethanol (9:1) gereinigt wurden, um reines 3-Chlor- 7,8,9,10-tetrahydro-8-methyl-6H-dibenzo[b,j][1,4,7]- dioxaazacycloundecin zu erhalten. Nach Umwandlung in das Maleat und Umkristallisation aus Aethanol-Diäthyläther wurden 2,6 g (52 %) 3-Chlor-7,8,9,10-tetrahydro-8-methyl- 6H-dibenzo[b,j] [1,4,7]-dioxaazacycloundecin (Z)-2-Butendioat (1:1), Schmlezpunkt 145-157ºC, erhalten.
- Eine Lösung von 6,2 g 2-(2-Chloräthoxy)-1-[2- (chlormethyl)-phenoxy]-benzol in 310 ml Aethanol wurden bei Zimmertemperatur in 45 Minuten zu einer Lösung von 80 ml Methylamin in 1,2 Liter absolutem Aethanol zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt, konzentriert und in 100 ml Dimethylsulfoxid gelöst. 18,6 ml Trimethylamin wurden zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde auf 90-100ºC erhitzt und über Nacht gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in 4,5 Liter Eiswasser gegossen und mit 3 x 600 ml Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das erhaltene rohe Produkt wurde durch Siliciumoxid-Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan-Aceton (9:1) gereinigt, worauf die freie Base in das Salzsäuresalz umgewandelt wurde, um 2,12 g (35 %) 6,7,8,9-Tetrahydro-8-methyl-benzo[b,j] [1,4,7]- dioxazecin-hydrochlorid zu erhalten. Schmelzpunkt 223ºC.
- Auf analoge Weise wie in Beispiel 5 beschrieben wurde 3-Chlor-6,7,8,9-tetrahydro-8-methyl-dibenzo[b,j]- [1,4,7]-dioxazecin-hydrochlorid, Schmelzpunkt 221ºC, hergestellt. Schematischer Arbeitsplan L = abgehende Gruppe vorzugsweise Br, Cl, Tosylat, Mesylat
Claims (6)
1. Dibenzodioxazecin- und
Dibenzodioxaazacycloundecin-Derivate der allgemeinen Formel I :
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Stickoxid
davon, in welchem
R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; jedes unabhängig Wasserstoff, Hydroxy,
Halogen, Cyan, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen,
Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder CF&sub3; bedeutet;
R&sub5; Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl
mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7-12
Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen
oder Acyloxyalkyl, dessen Acyloxy-Gruppierung
abgeleitet ist von einer Carbonsäure mit 1-18
Kohlenstoffatomen und dessen Alkylgruppierung ein Alkyl mit
1-6 Kohlenstoffatomen ist, bedeutet, und n die Zahl
1 oder 2 darstellt.
2. Verbindung nach Anspruch 1, in welcher
R&sub5; Methyl ist, R&sub1; Wasserstoff oder eine 3-Chlorgruppe
bedeutet und R&sub2;-R&sub4; Wasserstoff darstellen.
3. Verbindung nach Anspruch 2, in welcher n
den Wert 2 aufweist.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-3
zur Verwendung in der Therapie.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung
nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die
Verbindung der Formel I durch Ringschluss einer Verbindung der
Formel II
in welcher R&sub1;-R&sub4; und n die in Anspruch 1 gegebene
Bedeutung aufweisen, mit
a) Ammoniumhydroxid oder einem Amin H&sub2;NR&sub5;,
wobei R&sub5; in dem Amin H&sub2;NR&sub5; zusätzlich zu den in Anspruch 1
gegebenen Bedeutungen auch eine geeignete Schutzgruppe
sein kann, welche nach Ringschluss abgespalten wird, um
die Gruppe R&sub5; als Wasserstoff zu ergeben, welche
gegebenenfalls durch eine andere Gruppe R&sub5; gemäss Definition in
Anspruch 1 ersetzt werden kann, wenn L&sub1; und L&sub2; beide eine
abgehende Gruppe darstellen; oder mit
b) dem genannten Amin H&sub2;NR&sub5; in Gegenwart von
oder gefolgt von einer Reaktion mit einem Reduktionsmittel,
wenn sowohl L&sub1; wie L&sub2; Oxogruppen darstellen; oder
c) durch direkte Kondensation, wenn eines von
L&sub1; und L&sub2; eine abgehende Gruppe und das andere die Gruppe
-NHR&sub5; bedeutet, worin R&sub5; die bereits oben gegebene
Bedeutung aufweist; oder
d) durch Reduktion einer Verbindung der Formel
in welcher R&sub1;-R&sub5; und n die in Anspruch 1 gegebene
Bedeutung aufweisen und jedes von Q&sub1; und Q&sub2; zwei
Wasserstoffatome (2H) oder Sauerstoff (O) bedeutet, unter der
Bedingung, dass mindestens eine der Gruppen Q&sub1; und Q&sub2;
Sauerstoff darstellt, mit Hilfe von üblicherweise für die
Reduktion eines Amides oder Imides verwendeten
Reduktionsmittel, hergestellt wird, worauf das derart erhaltene
Produkt in sein pharmazeutisch annehmbares Salz oder in sein
Stickoxid umgewandelt werden kann.
6. Pharmazeutisches Präparat, enthaltend eine
oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1 im Gemisch mit
pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen.
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