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Verfahren zur Herstellung von neuen N-Aminoalkylderivaten von Azepinen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer basisch alkylierter Azepine mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
5-Dibenzo [b, f] azepin, welches im folgenden als Iminostilben bezeichnet wird, und Derivate desselben sind bisher nicht bekannt geworden.
Es wurde nun gefunden, dass N-substituierte Iminostilbene der allgemeinen Formel :
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worin X Wasserstoff, ein Halogenatom oder die Methylgruppe, Y einen Alkylrest mit 2-6 Kohlenstoffatomen und 2-4 Brückengliedern zwischen N und Am und Am einen niedermolekularen Dialkylaminorest, worin die beiden Alkylreste auch untereinander verbunden sein können, bedeuten wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antiallergische und sedative Wirksamkeit, besitzen und u. a. zur Behandlung von gewissen Formen von Geisteskrankheiten, insbesondere Gemütsdepressionen, in Betracht kommen.
Quaternäre Ammoniumsalze, die sich von den vorstehend definierten tertiären Basen ableiten, wirken als Ganglioplegica.
Zur Herstellung der neuen Verbindungen setzt man ein Iminostilben der allgemeinen Formel :
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in Gegenwart eines säurebindenden Mittels nach an sich bekannten Methoden mit einem reaktionsfähigen Ester eines Aminoalkohols der allgemeinen Formel :
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um, wobei X, Y und Am die oben gegebene Bedeutung haben.
Als säurebindende Mittel eignen sich insbesondere Natriumamid, Lithiumamid, Kalium- amid, Natrium, Lithium oder Kalium. Als reaktionsfähige Ester von Aminoalkoholen der allgemeinen Formel III kommen insbesondere die Halogenide in Frage, im einzelnen seien genannt :
Dimethylaminoäthylchlorid, Diäthylamino- äthylchlorid, Methyläthylaminoäthylchlorid, Pyrrolidinoäthylchlorid, Piperidinoäthylchlorid, ss-Dimethylaminopropylchlorid, ss-Dimethyl-
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die entsprechenden Bromide und Jodide.
Zur Umsetzung geeignete Iminostilbene sind neben dem Iminostilben beispielsweise das 3, 7-
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8-Dichlor-iminostilben,methyl-iminostilben. Die Ausgangsstoffe erhält man aus den entsprechenden Iminodibenzylverbindungen durch Überführen in leicht spaltbare N-Acylderivate, Halogenierung, z. B. mit Bromsuccinimid, Halogenwasserstoffabspaltung und Hydrolyse, z. B. mittels Ätzalkalien in der Kälte.
Im weiteren kann man die neuen N-substituierten Iminostilbene der allgemeinen Formel I nach einer an sich bekannten Methode auch herstellen, indem man auf ein Iminostilben der allgemeinen Formel II, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, Phosgen einwirken lässt, das entstandene 5-Chlorcarbonyliminostilben mit einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel III umsetzt und das so erhaltene 5- (Carbo-aminoalkoxy)-iminostilben der allgemeinen Formel
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bis zur Abspaltung von Kohlendioxyd erhitzt.
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Eine weitere Abänderung des Kondensationverfahrens zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besteht darin, dass man einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, insbesondere ein Halogenid, nach an sich bekannten Methoden, mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel
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worin Am die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt. Die Umsetzung kann beispielsweise bei mässig hoher Temperatur von z. B. 80-120 C in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. einem niedermolekularen Alkanol oder Alkanon erfolgen, wobei zweckmässig ein Überschuss des umzusetzenden Amins als säurebindendes Mittel verwendet wird.
Je nach dem Siedepunkt des verwendeten Amins und des Lösungsmittels, sowie der benötigten Reaktionstemperatur ist die Umsetzung gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchzuführen. Zu reaktionsfähigen Estern von Verbindungen der allgemeinen Formel (V) gelangt man beispielsweise durch Umsetzung von Alkalimetallverbindungen von Iminostilbenen der allgemeinen Formel (II) mit Alkylenoxyden und Umsetzung der erhaltenen 5-Hydroxy- alkyl-iminostilbene mit anorganischen Säurehalogeniden, Methansulfonsäurechlorid oder Arylsulfonsäurechloriden, wobei 5-Halogenalkyliminostilbene bzw. 5-Arylsulfonyloxya1kyl- iminostilbene erhalten werden. Diese können beispielsweise mit Dimethylamin, Methyläthylamin, Diäthylamin, Di-n-butylamin, Pyrrolidin oder Piperidin umgesetzt werden.
Gemäss einer weiteren Abänderung des Verfahrens erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I, indem man eine Verbindung
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worin R einen niedermolekularen Alkylrest und n die Zahl 1 oder 0 bedeutet und X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, nach an sich bekannten Methoden, mit einem niedermolekularen Alkylierungsmittel behandelt. Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VII erhält man beispielsweise, wenn man analog dem vorangehenden Verfahren an Stelle eines sekundären Amins der allgemeinen Formel VI Ammoniak oder ein niedermolekulares Monoalkylamin mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel V umsetzt, sowie ferner z. B. durch Reduktion oder Hydrierung eines 5- Cyanoalkyl-iminostilbens. Als niedermolekulare Alkylierungsmittel kommen z. B.
Dimethylsulfat, Diäthylsulfat, Methyljodid, Äthyljodid, Äthylbromid, n-Propylamid und p-Toluolsulfonsäure- methylester in Gegenwart säurebindender Mittel, wie z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat und einem inerten organischen Lösungsmittel, und ferner z. B. Formaldehyd in Gegenwart von Ameisensäure in Betracht.
Durch Anlagerung von Halogeniden oder Sulfaten aliphatischer oder araliphatischer Alkohole, z. B. von Methyljodid, Dimethylsulfat, Äthylbromid, Äthyljodid oder Benzylchlorid, entstehen aus den tertiären Aminen der allgemeinen Formel I in üblicher Weise monoquaternäre Ammoniumverbindungen, wobei die Gruppe Am reagiert.
Mit anorganischen oder organischen Säuren,
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säure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Benzoesäure und Phthalsäure bilden die tertiären Basen Salze, welche zum Teil wasserlöslich sind. Ferner seinen Fumar- und Maleinsäure genannt.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung der neuen Verbindungen näher erläutern, Teile bedeuten darin Gewichtsteile, diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I : 3, 86 Teile Iminostilben werden in 50 Vol.-Teilen abs. Benzol gelöst, eine benzo-
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zugefügt und das Ganze auf 60-70'erwärmt. Innerhalb einer halben Stunde lässt man nun eine Suspension von 11 Teilen Natriumamid in Toluol zutropfen und kocht anschliessend 18 Stunden unter Rückfluss. Dann kühlt man das Reaktionsgemisch ab und versetzt es mit Wasser. Die benzolische Schicht wird abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen und hierauf dreimal mit je 50 Teilen 2-n. Essigsäure ausgezogen. Die essigsauren Auszüge werden vereinigt, mit Alkalilauge alkalisch gestellt und ausge- äthert.
Der Ätherextrakt wird über Natrium- sulfat getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand im Hochvakuum destilliert.
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Es kristallisiert nach längerem Stehen und schmilzt nach Umkristallisation aus Pentan bei 56-57 . Das mittels alkoholischer Salzsäure hergestellte Hydrochlorid schmilzt bei 176-177 .
In analoger Weise erhält man, unter Verwendung der aus 5, 4 Teilen ss-Pyrrolidinoäthylchlorid-Hydrochlorid freigesetzten Base, das
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(ss-Pyrrolidino-äthyl)-iminostilbenkristallisiert), dessen Hydrochlorid bei 195-196 schmilzt ;
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(ss-Diäthylamino-äthyl)-iminostilben vom Schmelzpunkt 530 ; ausgehend von der aus 5 Teilen ss-Dimethylamino-propylchlorid-Hydrochlorid freigesetzten Base, das 5- (ss- Dimethylamino-propyl) -iminostilben vom Kp. 0, 151-153 ; und
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(ss, ss-Dimethyl-Y-pyrroli-dino-propyl)-iminostilben vom Kp. 169 .
Anderseits enthält man beim Ersatz des Iminostilbens im obigen Beispiel durch 4, 55 Teile 3, 7-Dichlor-iminostilben und im übrigen gleicher
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bis 77 und beim Ersatz des Iminostilbens durch 4, 14 Teile 3, 7-Dimethyl-iminostilben das 5- (Y-Dimethylaminopropyl)-3, 7-dimethyl-imino- stilben.
Bei analoger Umsetzung von 4, 55 Teilen 3, 7-Dichlor-iminostilben mit der Base aus 4, 6 Tei-
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chlor-iminostilben vom Schmelzpunkt 95 bis
960.
Beispiel 2 : 28 Teile 5-Chlorcarbonyl-iminostilben (hergestellt aus Iminodibenzyl und Phosgen) in 50 Vol.-Teilen abs. Benzol werden innerhalb einer Stunde zu 25 Teilen 2-Dimethyl- amino-propanol getropft. Nach dem Zutropfen wird das Reaktionsgemisch während 16 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann kühlt man es ab und zersetzt es mit Wasser. Die benzolische
Schicht wird abetrennt, mit Wasser gründlich gewaschen und die basischen Anteile mit 2-n.
Salzsäure ausgezogen. Die saure Lösung wird mit Kaliumcarbonatlösung alkalisch gestellt und ausgeäthert. Nach dem Trocknen wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand stellt das rohe 5- (ss-Dimethylamino-carbopropoxy)-iminostilben dar.
30 Teile des obigen Rohproduktes werden zirka 6 Stunden den in einem Ölbad auf 230-240 er- hitzt, bis die Kohlendioxydentwicklung beendet ist.
Hierauf destilliert man den Rückstand im Hochvakuum, wobei man das bereits nach Beispiel l genannte 5- (ss-Dimethylamino-propyl)-iminostil- ben erhält.
Beispiel 3 : 19, 3 Teile Iminostilben werden in 200 Vol.-Teilen abs. Benzol gelöst und bei 45 unter Rühren in Stickstoffatmosphäre eine Suspension von 4 Teilen Natriumamid in 30 Vol.- Teilen abs. Benzol zugetropft. Dann wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden auf 75 0 erwärmt, anschliessend auf Raumtemperatur abgekühlt, 7 Volumteile Propylenoxyd in 7 Vol.-Teilen Benzol zugegeben und das Ganze weitere 15 Stunden unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Hierauf versetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser, trennt die benzolische Schicht ab, wäscht sie mehrmals mit Wasser, trocknet sie und dampft sie im Vakuum ein.
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40 Vol.-Teilen Pyridin mit 11, 5 Teilen Methansulfonsäurechlorid versetzt wird.
Man lässt das Reaktionsgemisch eine Stunde bei Raumtemperatur stehen, gibt dann, um das teilweise aus dem Methansulfonsäureester und teilweise aus dem Chlorid des Ausgangsstoffes bestehende Reaktionsprodukt vollständig in letzteres überzuführen, 23 Teile Pyridin-Hydrochlorid zu, lässt das Ganze zunächst 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen und erhitzt es schliesslich
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(ss-Chlorpropyl)-iminostilben durch Verdünnen mit Wasser aus und erhitzt es mit 100 VoI. - Teilen 33%iger äthanolischer Dimethylaminlösung in geschlossenem Gefäss 3 Stunden auf 90 . Nach dem Erkalten versetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser, stellt es mit verdünnter Salzsäure kongosauer, schüttelt es mit Äther und fällt das 5- (ss-Dimethylamino-propyl)-ininostilben mit Natronlauge aus.
Die rohe Base wird in Äther aufgenommen und analog Beispiel 1 aufgearbeitet.
Beispiel 4 : Zu 10, 6 Teilen 5- Amino- äthyl)-iminostilben und 15 Teilen wasserfreiem, gepulvertem Natriumcarbonat in 75 Vol.-Teilen Benzol lässt man bei 50-60'eine Lösung von 12, 6 VoI. - Teilen Dimethylsulfat in 25 Vol.-Teilen Benzol zutropfen und erwärmt das Reaktionsgemisch anschliessend noch 4-5 Stunden auf 60 . Hierauf lässt man es erkalten, versetzt es mit zirka 100 Teilen Wasser und 50 Vol.-Teilen Äther, trennt die organische Phase ab und extra- hiert sie mit verdünnter Salzsäure.
Beim Ansäuern des salzsauren Extraktes erhält man das rohe 5 (ss-Dimethylamino-äthyl)-iminostilben, welches durch Destillation im Hochvakuum gereinigt oder durch Behandlung mit äthanolischer Chlorwasserstofflösung in das Hydrochlorid übergeführt werden kann.
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