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Verfahren zur Herstellung von neuen Dihalogen-amino-benzylaminen und deren Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Dihalogen-anino-benzylaminen der Formel
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sowie von deren Säureadditionssalzen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren.
In der obigen Formel I bedeuten Hal ein Chlor- oder Bromatom, R Wasserstoff, geradkettige oder verzweigte niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylreste, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylreste, R'geradkettige oder verzweigte niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylreste, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylreste R und R'können auch zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch niedere Alkylreste substituierten Pyrrolidin-, Piperidin- oder Camphidinring bedeuten.
Erfindungsgemäss erfolgt die Herstellung der neuen Verbindungen nach für die Synthese halogenierter Amino-benzylamine an sich bekannten Verfahren. Im vorliegenden Falle geschieht dies durch Umsetzung von Dihalogen-diacylaminobenzylhalogeniden der Formel
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in der die Reste Hal, die gleich oder verschieden sein können, Chlor- oder Bromatome und Ac beliebige Acylreste bedeuten, mit Aminen der Formel
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in der R und R'die oben erwähnte Bedeutung besitzen, und anschliessende Abspaltung der Acylreste.
Diese Umsetzung erfolgt in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels ; als solches kann eine anorganische oder tertiäre organische Base oder auch ein Überschuss des eingesetzten Amins der Formel III dienen, wobei pro Mol der Reaktionskomponenten ein Überschuss von mindestens einem Mol eingesetzt wird. Die Umsetzung erfolgt zweckmässig in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise Äthanol, Benzol, Toluol usw., und bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Falls ein Überschuss des Amins der Formel III oder eine tertiäre organische Base als halogenwasserstoffbindendes Mittel verwendet wird, können diese gleichzeitig auch
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verdünnten Mineralsäuren oder verdünnten anorganischen Basen.
Falls nach obigem Verfahren Verbindungen erhalten werden, in denen R Wasserstoff bedeutet, können diese gegebenenfalls nachträglich in Verbindungen überführt werden, in denen R eine der andern eingangs erwähnten Bedeutungen, mit Ausnahme eines Arylrestes, besitzt. Diese Umsetzung erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise mittels der entsprechenden Alkyl-, Cycloalkyl-, oder Aralkylhalogenide oder Sulfosäureester ; falls ein Methylrest eingeführt werden soll, kann dies ebenfalls auf bekannte Weise mittels Ameisensäure und Formaldehyd erfolgen.
Die bei dem erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel 11 sind aus der Literatur bekannt oder können nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Dihalogen-diacylamino-benzylhalogenide der Formel 11 werden am besten aus den bekannten 2bzw. 4-Acylamino-3, 5-dihalogen-toluolen durch Umsetzung mit Bromsuccinimid erhalten.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen können mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren auf bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze überführt werden, beispielsweise durch Umsetzung einer alkoholischen Lösung der betreffenden Säure mit äquimolaren Mengen der entsprechenden Base. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Citronensäure, Weinsäure, Maleinsäure usw. als geeignet erwiesen. Die Säureadditionssalze sind wasserlöslich, praktische Verwendung finden vor allem die Salze mit einem Äquivalent der betreffenden Säure.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere weisen sie eine ausgezeichnete sekretolytische Wirksamkeit bei äusserst geringer Toxizität auf, ausserdem sind sie hustenstillend, monoaminooxydasehemmend und antiypretisch wirksam.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. Alle Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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eisp ie 1 1 : N- (2-Amino-3, 5-dibrom-benzyl) -diallylamin :3n-Salzsäure gelöst und 12 h am Rückfluss erhitzt. Anschliessend stellt man mit lOn-Natronlauge alkalisch und schüttelt dreimal mit 300 ml Chloroform aus. Die Chloroformphasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform abgedampft. Die zurückbleibende Base wird in wenig Äthanol gelöst und Salzsäuregas eingeleitet, wobei das Hydrochlorid ausfällt. Dieses wird abgesaugt und in etwa 1 1 Essigester gelöst. Beim Einengen auf etwa 300 ml kristallisiert das N- (2-Amino-3, 5-dibrombenzyl)-diallylamin-hydrochlorid aus. F. = 109 - 1130C.
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Äthanol werden 20 h am Rückfluss erhitzt.
Der nach dem Abdestillieren des Äthanols verbleibende ölige Rückstand wird in 11 heisser 3n-Salzsäure gelöst und 10 h am Rückfluss gekocht. Dann wird mit lOn-Na- tronlauge alkalisch gestellt und dreimal mit je 700 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die Chloroformphasen werden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der teils ölige, teils feste Rückstand wird
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- 195oC.hergestellt :
2 -Aminoverbindungen:
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19 g 3, 5-Dichlor-2-acetamino-toluol (Ad. Claus, E. Stapelberg, A. 274 [1893], S. 285-304) werden mit 250 ml Essigsäureanhydrid 2 h am Rückfluss erhitzt.
Darauf wird das überschüssige Essigsäureanhydrid abdestilliert und der feste Rückstand aus Äthanol umkristallisiert; F. 84-86 C. b) 3, 5-Dichlor-2-diacetylamino-benzylbromid :
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am Boden des Kolbens liegt, an der Oberfläche des Lösungsmittels schwimmt (nach etwa 10 h). Nach dem Abkühlen wird filtriert und das Filtrat zur Trockne eingeengt. Der feste Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. F. 122-125 C. c) N- (2-Amino-3, 5-dichlor-benzyl)-piperidin :
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am Rückfluss erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird das Reaktionsprodukt in 11 3n-Salz- säure gelöst und nochmals 18 h am Rückfluss erhitzt. Dann wird mit 10n-Natronlauge alkalisch gestellt (PH 10) und erschöpfend mit Chloroform extrahiert.
Die vereinigten Chloroformphasen werden über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der ölige Rückstand wird in 50 ml Äthanol (absolut) gelöst. Beim Einleiten von HCl-Gas kristallisiert das Hydrochlorid aus. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol liegt der Schmelzpunkt bei 234 - 2350C (Zers.).
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mit 30 ml Essigsäureanhydrid am Rückfluss gekocht. Das überschüssige Acetanhydrid wird abdestilliert und der Rückstand aus Petroläther umkristallisierti F. 59 - 60oC.
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und zur Trockne eingeengt. Die Base wird in 25 ml Äthanol gelöst und mit 2 ml konz. Bromwasserstoffsäure versetzt, wobei das Hydrobromid auskristallisiert.
Nach Umkristallisation aus Äthanol liegt der Schmelzpunkt bei 218, 5-2190C (Zers.).
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Dihalogen-amino-benzylaminen der Formel :
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in der Hal Chlor- oder Bromatome, R Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest bzw. einen Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylrest, R'einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest bzw. einen Cycloalkyl-, Aralkyl-oder Arylrest oder R und R' zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch niedere Alkylreste substituierten Pyrrolidin-, Piperidin- oder Camphidinring bedeuten, und deren Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass Diacylamino-dihalogen-benzylhalogenide der Formel :
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in der die Reste Hal, die gleich oder verschieden sein können, Chlor- oder Bromatome und Ac beliebige Acylreste bedeuten, mit Aminen der Formel :
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