AT235836B - Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten Polymethylentetrahydrochinolinen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten
Polymethylentetrahydrochinolinen 
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Polymethylentetrahydrochinolinen der allgemeinen Formel I : 
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In dieser Formel bedeuten : A einen niedrigen, gerad-oder verzweigtkettigen Alkylenrest mit 1-5 C-Atomen, R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedrige Alkoxy- oder eine niedrige Alkylgruppe,    Rl   ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe oder eine niedrige Hydroxyalkylgruppe,   R   eine niedrige Alkylgruppe oder niedrige    Hydroxyalkylgruppe;

   R   und   R   können auch zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-oder Piperazinring darstellen, der gegebenen- 
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 mit 1-3 C-Atomen, n ist eine Zahl von 1 bis 3. 



   Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden dadurch erhalten, dass man ein Polymethylentetrahydrochinolin der allgemeinen Formel II : 
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 worin R und R, sowie n die oben angegebenen Bedeutungen haben, mittels eines reaktionsfähigen Derivates einer entsprechenden Halogenalkancarbonsäure, vorzugsweise mittels eines Halogenalkancarbonsäurehalogenids oder eines   Halogenalkancarbonsäureanhydrids,   in eine Verbindung der allgemeinen Formel III : 

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R3,duktion der   entsprechenden Polymethylenchinoline oder Polymethylenchinolone.   Sie können als Isomerengemische der cis- und trans-Form oder aber auch in Form der einzelnen Isomeren Verwendung finden. 



  Die Zuordnung der Isomeren nach cis- bzw. trans-Form erfolgte nach Masamune, J. Am. chem. Soc. 79 [1957],   4418.   



   Die Überführung der Polymethylentetrahydrochinoline der Formel II in die Halogenalkanoylverbindungen der Formel III erfolgt vorteilhaft durch Umsetzung mit einem Halogenalkancarbonsäurehalogenid der Formel : 
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 worin Hal und   Hal ein   Halogenatom, das gleich oder verschieden sein kann, bedeuten und A die oben angeführte Bedeutung besitzt. Man arbeitet bevorzugt in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol oder andem aromatischen Kohlenwasserstoffen, in Äthern, wie Diäthyläther, Di-   propyläther usw.,   in halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid, Chloroform u. dgl. ; oder in Ketonen, wie Aceton, Methyläthylketon usw., vorteilhaft unter Zusatz eines säurebindenden Mittels, wie Pyridin, Chinolin, Diäthylanilin, Triäthylamin u. dgl.

   Man kann auch in Gegenwart von anorganischen basischen Verbindungen, wie Alkali- oder Erdalkalicarbonaten oder ihren Hydrogencarbonaten arbeiten. Man führt die Reaktion im allgemeinen zuerst unter mässiger Kühlung und dann bei Raumtemperatur oder mässig erhöhter Temperatur bis etwa 1000C durch. 



   Man kann die, Halogenalkanoylverbindungen der Formel III aber auch aus den Polymethylentetrahydrochinolinen der Formel II durch Umsetzung mit einem symmetrischen oder gemischten Anhydrid der Halogenalkancarbonsäure nach bekannten Methoden erhalten. Als gemischte Anhydride können beispielsweise Anhydride der Halogenalkancarbonsäuren mit niederen Fettsäuren oder mit Kohlensäuremonoestern verwendet werden. 



   Die entstehenden   Halogenalkanoylpolymethylentetrahydrochinoline   der allgemeinen Formel III sind zumeist gut kristallisierbare, farblose Substanzen, in einzelnen Fällen sind sie Öle. Die Verbindungen können auch als Rohprodukte zu den weiteren Umsetzungen verwendet werden. 
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 (Rl, vorteilhaftgebenenfalls, wie bei leicht flüchtigen Aminen, im Druckgefäss. Man setzt dabei das Amin vorteilhaft in einem Überschuss von 1 bis 10 Mol ein, um den freiwerdenden Halogenwasserstoff zu binden. Man kann aber auch andere säurebindende Mittel   wie Pyridin, Diäthylanilin,   Alkalihydrogencarbonate, Alkalicarbonate usw. zusetzen. 



   Die Aufarbeitung erfolgt in bekannter Weise : Zur Gewinnung der Reaktionsprodukte wird beispielsweise das Reaktionsgemisch mit Wasser ausgeschüttelt, um wasserlösliche Bestandteile zu entfernen. Aus dem organischen Lösungsmittel extrahiert man dann durch Ausschütteln mit wässerigen Säuren, wie   z. B.   Salzsäure, Schwefelsäure, die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen, welche in üblicher Weise durch Zugabe von alkalisierenden Mitteln wie z. B. Alkalihydroxyden oder Alkalicarbonaten oder von Ammoniak als freie Basen abgeschieden werden können. 

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   Letztere können in ihre Säureadditionssalze oder ihre quaternären Ammoniumverbindungen übergeführt werden. 



   Zur Herstellung von Säureadditionssalzen können beispielsweise Verwendung finden : anorganische Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure oder organische Säuren wie Weinsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure u. dgl. Die Herstellung der quaternären Ammoniumverbindungen erfolgt durch Umsetzung mit Alkyl- oder Aralkylhalogeniden oder mit organischen Estern aromatischer Sulfonsäuren bei mässig erhöhter Temperatur. Die erfindungsgemäss erhältli-   chen Verbindungen   besitzen therapeutisch wertvolle Eigenschaften, insbesondere eine lang anhaltende analgetische Wirksamkeit, ausserdem eine sedative, hustenstillende, blutdrucksenkende Wirksamkeit ohne Hemmung der Darmperistaltik. 



   Die nachfolgenden Beispiele sollen das Verfahren näher erläutern. Da je nach der Synthese der Ausgangsstoffe cis- oder trans-Verbindungen hergestellt werden können, handelt es sich bei den in den folgenden Beispielen angegebenen Verbindungen, bei denen eine Konfigurationsangabe fehlt, um solche, deren Konfiguration nicht genau festgelegt werden kann. Es kann sich in diesen Fällen demnach sowohl um Gemische als auch um einzelne Stereoisomere nicht geklärter Konfiguration handeln. 
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 a) 10 g trans-2,   3 -Tetramethylen-1, 2, 3, 4-tetrahydro-chinolin [trans-1, 2, 3, 4, 9, 9a, 10, 10a- Octa-     hydroacridin]   vom F. =   820C     werden inlOO   ml wasserfreiem Benzol gelöst und mit6, 7 g Pyridin versetzt. 



  Unter gutem Rühren und unter Kühlung lässt man bei einer   100C   nicht überschreitenden Temperatur   8,     3 g   Chloressigsäurechlorid zutropfen. Nach dem Zutropfen wird die Kühlung entfernt und das Rühren noch 6 h lang bei Raumtemperatur fortgesetzt. Man gibt nun unter Rühren 100 ml kaltes Wasser zu und trennt die Benzolschicht ab, welche noch zweimal mit eiger Salzsäure und anschliessend mit Wasser ausgeschüttelt wird. Die Benzollösung wird dann über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. 



  Das verbleibende Öl wird mit Petroläther zur Kristallisation gebracht. Man erhält das farblose 1-Chlor- 
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    -2, 3-tetramethylen -1, 2, 3, 4-tetrahydrochinolin [10-Chloracetyl-trans -octahydroacridin] vom- octahydroacridinj   vom Schmelzpunkt   74-750C   werden in 50 ml Benzol gelöst und mit 4, 1 g Piperidin 2 h im Ölbad von 1100C unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird dreimal mit Wasser ausgeschüttelt, um überschüssiges Piperidin und Piperidinhydrochlorid zu entfernen. Dann wird die Base mittels verdünnter Salzsäure extrahiert, die saure wässerige Lösung alkalisch gemacht und das abgeschiedene Öl in Äther aufgenommen. Man trocknet über Natriumsulfat und destilliert den Äther ab.

   Das verbleibende 1-   (Piperidino-acetyl)-trans-2, 3-tetramethylen-1, 2, 3, 4-tetrahydro-chinolin [10- (Piperidinoacetyl)-trans-   - octahydroacridinj wird mittels   ätherischer Salzsäure   in seinHydrochlorid übergeführt, welches aus Äthanol/Äther umkristallisiert bei   2310C   schmilzt. Ausbeute 6 g. 



   In derselben Weise erhält man aus   eis-2, 3-Tetramethylen-1, 2, 3, 4- tetrahydro-chinolin [eis-   
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 punkt 2050C bildet. Ausbeute   65%.   



   Beispiel2 :1-(ss-Dimethylamino-propionyl)-trans-2,3-tetramethylen-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin. 

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 [10 (ss-Dimethylamino-propionyl)-trans-octahydro-acridin]. 
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 a) Man arbeitet wie in Beispiel la beschrieben, jedoch unter Verwendung von 20 g   trans-2, 3-Tetra-   
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    2, 3, 4-tetrahydrochinolin[trans-l, 2, 3, 4, 9, 9a, 10, 10a-Octahydro-acridin]- acridin]   als farblose Substanz vom Schmelzpunkt   119-120 C   (aus Cyclohexan). b) 5 g der vorstehenden Verbindung werden mit3, 25 gDimethylamin in 75 ml Toluol gelöst, 11/2 h im geschlossenen Gefäss auf etwa 1100C erhitzt.

   Man arbeitet wie unter Ib beschrieben auf und erhält das 
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   3-tetramethylen-1, 2, 3, 4-tetrahydro-chinolin [10- (ss-Dimethyl-aminopropionyl)-trans-octahydroacridin] vom Kp0.1 = 147 C, welches mit ätherischer Salzsäure in sein Hydrochlorid übergeführt wird. Man erhält dieses in einer Ausbeute von 4 g als farblose Verbindung vom   Schmelzpunkt   182 C   (aus Aceton). 



   Das   saure Maleinat der Base schmilzt bei 131 Oc   (N ber..   6, 970/0,   N gef.   6,98je).   Das saure Oxalat hat einen Schmelzpunkt von 1500C unter Zersetzung. 
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    man wie vorstehend beschrieben, jedoch unter Verwendungdroacridinjvom   Schmelzpunkt   720C   und 7, 5 g trockenem Natriumhydrogencarbonat in 200 ml Aceton tropft man unter Rühren bei etwa. 20-250C 9 g ss-Chlorpropionsäurechlorid, erhitzt dann 3 h unter   Rückfluss   und saugt nach dem Erkalten ab.

   Die Acetonlösung wird dann zur Trockne eingedampft, der 
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 b) Man arbeitet wie in Beispiel 2b beschrieben unter Verwendung von Dimethylamin und erhält das 1- (ss-Dimethylamino-propionyl)-cis-2,3-tetramethylen-1,2, 3, 4-tetrahydrochinolin [10-(ss-Dimethyl-   amino-propionyl)-cis-octahydroacn : din] vom   Schmelzpunkt 1700C in einer Ausbeute von   700/0.   



   B e i s p i e l 4: 1-(ss-Piperidino-propionyl)-2,3-trimethylen-1,2, 3,4-tetrahydro-chinolin. 

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 a) Zu einer Lösung von 8,6 g 2, 3-Trimethylen-l, 2,3, 4-tetrahydro-4hcinolin (Kp0.7 99-101 C) in 100   ml   Benzol und 6 g Pyridin tropft man unter Rühren und Kühlen   8,   3 g ss-Chlorpropionylchlord. Man rührt dann 2 h bei Raumtemperatur weiter, erwärmt dann allmählich auf 50-70 C und rührt noch etwa 2 h lang weiter. Man lässt abkühlen, schüttelt mit piger Salzsäure und dann mit Wasser aus und verwirft die sauren wässerigen Lösungen. Die Benzolschicht wird über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Das verbleibende Öl kristallisiert nach kurzer Zeit.

   Nach der Umkristallisierung aus   Petroläther schmilzt das l- (ss-Chlorpropionyl)-2, 3-trimethylen-1, 2, 3, 4-tetrahydrochinolin bei 104-1060C.    



  Ausbeute 8, 0 g. b) 8 g 1-(ss-Chlorpropionyl)-2,3-trimethylen-1,2,3,4-tetrahydrochinolin werden in 50 ml Benzol mit   5,     1 g   Piperidin 1 h lang im Wasserbad unter Rückfluss erhitzt. Man schüttelt dann mit Wasser aus, verwirft die wässerige Lösung und extrahiert die Base aus dem Benzol mit 5%iger Salzsäure. Durch Zugabe von Kaliumcarbonat wird die Base, welche man in Äther aufnimmt, abgeschieden. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel verdampft und die verbleibende Base (6 g) durch Zugabe von ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt, welches nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 186-1870C schmilzt. 



   Werden bei der Umsetzung Aceton als Lösungsmittel und Natriumcarbonat als säurebindendes Mittel verwendet, so erhält man dasselbe Ergebnis. 
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    5 : l-Dimethylaminoacetyl-2, 3-pentamethylen-1,gemachten Lösung mit Äther   und dann Verjagen des Lösungsmittels, erhält man die Base als Öl. Zur Überführung in ihr saures Oxalat nimmt man sie inÄther auf und versetzt sie mit einer Lösung von wasserfreier Oxalsäure in wasserfreiem Aceton und erwärmt. Nach kurzem Stehen scheiden sich Kristalle ab, welche abgesaugt und mit Aceton ausgekocht werden. Man erhält so das farblose saure Oxalat vom Schmelzpunkt 167-169 C (unter Zersetzung) in einer Ausbeute von 7 g. 
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  Analyse <SEP> : <SEP> ber. <SEP> C <SEP> 63,80%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 40%, <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 44'%, <SEP> 
<tb> gef. <SEP> C <SEP> 63, <SEP> 500/0, <SEP> H <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 20%, <SEP> N <SEP> 7,56go.
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B e i s p i el 6: 6-Chlor-1-(ss-dimethylamino-propionyl)-cis-2,3-tetramethylen-1, 2, 3, 4-tetrahydro-   -chinolin-jodäthylat.   
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 - (B -dimethylamino -propionyl) -cis -octahydroacridin -jodäthylat].kristalisieren aus Äthanol/Aceton erhält man 2, 5 g der farblosen Verbindung vom Schmelzpunkt   2090C.   



   In derselben Weise erhält man aus 6-Chlor-1-(pyrrolidinoacetyl)-cis-2,3-tetramethylen-1,2,3,4-te- 
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 (pyrrolidino-acetyl)-cis-octahydroacridin] mitÄthylbromiddas(10 -Dimethylaminoacetyl-trans -octahydroacridin). a) Zu dem gemischten Anhydrid aus Chloressigsäure und Chlorameisensäureäthylester (erhalten aus 4, 8 g Chloressigsäure in 100 ml absolutem Benzol, tropfenweisem Versetzen mit 5, 1 g Triäthylamin, Zugabe von 6 g Chlorameisensäureäthylester und zweistündigem Rühren), gibt man 9, 4 g trans-2, 3-Tetramethylen- 2,3,4-tetrahydrochinolin (trans-1,2,3,4,9,9a,10,10a-Octahydroacridin) in etwas Benzol gelöst   tropfenweise zu, rührt   20 h bei Raumtemperatur und erwärmt   noch 2   h lang im Wasserbad von 80 C.

     DerReaktionsansatz   wird filtriert und   das Filtrat zurReinigUl1g   mit verdünnter Salzsäure und dann mit Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Man dampft dann im Vakuum das Benzol ab und erhält ein Öl, welches beim Behandeln mit Cyclohexan kristallisiert und bei   750C   schmilzt. b) 7, 3 g des so erhaltenen 1-Chloracetyl-trans-2,3-tetramethylen-1,2,3,4-tetrahydrochinolins (10-Chloracetyl-trans-octahydroacridin) in 50 mlBenzol werden mit 5 g 50%iger benzolischer Dimethylaminlösung versetzt und im Druckgefäss 2 h lang auf 1000C erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch mehrmals mit Wasser ausgeschüttelt, welches verworfen wird.

   Aus der Benzollösung extrahiert man   durchAusschütteln   mit verdünnter Salzsäure die Base, welche man durch Zugabe von verdünnter Natronlauge in Freiheit setzt. Man nimmt sie in Äther auf, trocknet   über Kaliumcarbonat,   verdampft das Lösungsmittel und destilliert das zurückbleibende Öl im Vakuum. Man erhält   6,   1   1-(Dimethyl-     amino-acetyl)-trans-2, 3-tetramethylen-1, 2, 3, 4-tetrahydrochinolin (= 10-Dimethylaminoacetyl-trans-    - octahydroacridin) vom    Kpo. o7 = 135-1380C.   welches fest wird. Nach dem Umkristallisieren aus Petrol- äther schmilzt es bei 89 C.

   Das Hydrochlorid der Verbindung hat einen Schmelzpunkt von   211 C   unter Zersetzung. 
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 a) 10 g cis-2, 3-Tetramethylen-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (cis-1,2,3,4,9,9a,10,10a-Octahydroacridin) vom F. =   720C   werden mit 20 g Monochloressigsäureanhydrid und 5 g wasserfreiem Natriumacetat 2 h auf dem Wasserbad erwärmt. Dann giesst man das Reaktionsprodukt in Wasser, nimmt das ausgefallene Öl in Äther auf, trocknet die Ätherschicht und destilliert das Lösungsmittel ab. Das zurückbleibende Öl wird mit Petroläther zur Kristallisation gebracht.

   Man erhält so 10 g l-Chloracetyl-cis-2, 3-tetramethylen-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (=   10-Chloracetyl-cis-octahydroacridin)   vom   F. 650C.   

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 Tabelle   2 :   
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 ; RgTabelle 2 (Fortsetzung) : 
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FOC BaseT a b e l l e 2 (Fortsetzung) 
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Claims (1)

1. RPATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen, basisch substituierten Polymethylentetrahydrochinolinen der Formel I : EMI11.1 in der A einen niedrigen, gerad- oder verzweigtkettigen Alkylenrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen, R ein EMI11.2 bei die Reste R und R, zusammen mit dem Stickstoffatom auch einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholinoder Piperazinring bilden können, der gegebenenfalls noch eine niedere Alkylgruppe tragen kann, R, ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und n eine Zahl von 1 bis 3 bedeuten, sowie von deren Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumsalzen, dadurch gekennzeichnet, dass Polymethylentetra - hydrochinoline der Formel II :

   EMI11.3 in der R, R und n die oben angeführte Bedeutung besitzen, mittels Halogenalkancarbonsäurehalogeniden oder mittels symmetrischer oder gemischter Halogenalkancarbonsäureanhydride in Verbindungen der Formel UI : EMI11.4 EMI11.5 EMI11.6 EMI11.7