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Verfahren zur Herstellung von neuen Hydrazin-Derivaten Es wurde gefunden, dass man zu neuen Hydrazin-Derivaten der allgemeinen Formel I :
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Chlor, bunden ist und als weitere Heteroatome Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthalten sowie durch eine bis vier niedere Alkylgruppen substituiert sein kann, gelangt, indem man ein 3-Sulfamyl-4-halogen- benzoyl-halogenid der allgemeinen Formel II :
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worin Rl obige Bedeutung besitzt und Halogen für Chlor oder Brom steht, mit einem Amin der allgemeinen Formel III : H-R, (111) worin R obige Bedeutung besitzt, umsetzt.
Die Umsetzung eines 3-Sulfamyl-4-halogen-benzoylhalogenids der Formel (II) mit einem heterocyclischen Amin der Formel III kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels erfolgen bei Verwendung eines bei Zimmertemperatur flussigenAmins ; sonst ist die Anwesenheit eines indifferenten organischen Lösungsmittels, z. B. eines halogeniertenKohlenwasserstoffes wie Chloroform, vorteilhaft. Der bei der Umsetzung frei werdende Halogenwasserstoff kann die Reaktionszeit verlängern und/oder die Ausbeute herabsetzen.
Es ist deshalb vorteilhaft, wenn auch zum Gelingen der Reaktion nicht unbedingt erforderlich, dem Reaktionsgemisch einen Protonenacceptor, beispielsweise eine tertiäre organische Base, zuzusetzen.
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Eine bevorzugteAusführungsform des Verfahrens gemäss vorliegender Erfindung ist folgende : Die Suspension eines Amins der Formel III oder seines Salzes in Chloroform wird mit Triäthylamin versetzt.
Hierauf wird zu der Lösung ein 3-Sulfamyl-4-halogen-benzoyl-halogenid zugegeben und während 24 bis 100 h bei Zimmertemperatur gerührt. Hierauf wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, z. B. Essigsäureäthylester aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen der Lösung und Abdampfen des Lösungsmittels, vorzugsweise unter vermindertem Druck, wird das als Rückstand erhaltene neue Hydrazin-Derivat in bekannter Weise gereinigt.
Als 3-Sulfamyl-4-halogen-benzoyl-halogenid eignen sich z. B. 3-Sulfamyl-4-chlor-benzoylchlorid oder -bromid oder 3-Sulfamyl-4-fluor-benzoylchlorid. Amine der Formel III, die erfindungsgemäss ein-
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B. 1-Amino-piperidin, 1-Amino-pyrrol, I-Amino-pyrrolidin,l-Amino-1, 4-diazacycloheptan, I-Amino-I, 5-diazacyc100ctan. sowie ihre Mono-, Di-, Tri- oder Tetra-nied. alkyl-Derivate.
Die neuenHydrazin-Derivate sind beiRaumtemperatur feste, kristallisierte Verbindungen. Sie zeichnen sich durch interessante, therapeutisch verwertbare pharmakodynamische Eigenschaften aus. Sie sollen in die Therapie als Diuretica, Natriumuretica und Chloruretica eingeführt werden, wobei für ihre therapeutische Verwendung besonders wichtig ist, dass ihre Wirkung auch nach peroraler Verabreichung eintritt. Besonders hervorgehoben sei die gute Verträglichkeit der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen.
Bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind die Herstellung solcher Verbindungen obiger Formel I, worin R einen Morpholin- oder einen Piperidinring bedeutet, der durch eine oder zwei Methyl- oder Äthylgruppen substituiert sein kann. Wegen seiner spezifischen saluretischen Wirkung sei das N-[2', 6'-Dimethyl-piperidyl- (l') ]-3-sulfamyl-4-chlor-benzoesäureamid als therapeutisch besonders wertvoll hervorgehoben.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind aber auch wertvolle Ausgangsmaterialien für die Herstellung von Medikamenten.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
B eispi el I : N-[Azacyclooctyl- (l') ]-3-sulfamyl-4-chlor-benzoesäureamid.
Eine Lösung von 3, 8 g 1-Amino-azacyclooctan und 3, 0 g. Triäthylamin in 150 cm3 Chloroform wird unter Rühren bei 20 - 250 innerhalb 20 min portionenweise mit 7, 6g 3-Sulfamyl-4-chlor-benzoylchlorid versetzt und das Reaktionsgemisch anschliessend 72 h bei Zimmertemperatur weitergerührt. Darauf wird im Vakuum zur Trockne abgedampft, der Rückstand mit 200 cm3 Essigsäureäthylester und 100 cm3Wasser versetzt und gut durchgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und der Essigsäureäthylester im Vakuum abdestilliert.
Der Rückstand wird anschliessend an Aluminiumoxyd chromatographiert, wobei das N-[Azacyclooctyl-(1')]-3-sulfamyl-4-chlor-benzoesäureamid mit
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nach Umkristallisieren aus Äthanol/Äther bei 143-1440.
Das als Ausgangsmaterial zur Verwendung gelangende 1-Amino-azacyclooctan wird wie folgt hergestellt : a) 1-Nitroso-azacyclooctan.
Eine Lösung von 15, 0 g Azacyclooctan in 15 cm3 Wasser wird langsam bei 10-150 unter Rühren und Kühlen mit 10 cm3 50% figer Schwefelsäure versetzt.
Die klare farblose Lösung des Salzes wird anschliessend innerhalb I h unter weiterem Rühren mit einer eisgekühlten Lösung von 39, 0 g Natriumnitrit in 60 cm3 Wasser bei 0 bis +30 nitrosiert. Nach kurzem Stehen wird das Reaktionsgemisch mit insgesamt 200 cm3 Äther ausgeschüttelt und die vereinigten Ätherextrakte zweimal mit je 30 cm3 25% figer Natronlauge gewaschen. Darauf wird die Ätherlösung übei Magnesiumsulfat getrocknet, der Äther im Vakuum abdestilliert und der Rückstand im Vakuum destilliert, wobei das 1-Nitrosb-azacyclooctan bei 1300 bei 16 mm Hg überdestilliert. b) 1- Amino- azacyclooctan.
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den unter Rühren bei 0 bis +30 innerhalb eines Zeitraumes von 45 min 53, 0 g 50% igue Essigsäure zugetropft.
Anschliessend wird das Reaktionsgemisch noch 4 h bei Zimmertemperatur weitergerührt und zur Beendigung der Reaktion noch 15 min auf 1000 erhitzt. Man filtriert heiss, sättigt nach Abkühlen das Fil-
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trat mit fester Kalilauge und extrahiert mit insgesamt 250 cm3 Äther. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird der Äther im Vakuum abgedampft und der Ruckstand im Vakuum destilliert, wobei das
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Eine Lösung von 5, 9 g l-Amino-2-àthyl-piperidin und 3, 0 g Triäthylamin in 150 cm Chloroform wird unter Rühren bei 20 - 250 innerhalb 25 min portionenweise mit 7, 6 g 3-Sulfamyl-4-chlor-benzoyl- chlorid versetzt und das Reaktionsgemisch anschliessend 72 h bei Zimmertemperatur weitergerührt.
Darauf wird im Vakuum zur Trockne abgedampft, der Rückstand mit 200 cm3 Essigsäureäthylester und 100 cm3 Wasser versetzt und gut durchgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und der Essigsäureäthylester im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird anschliessend an Alu-
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Derivat kann aus Äthanol/Äther kristallisiert werden und schmilzt nach nochmaligem Umkristallisieren aus demselben Lösungsmittelgemisch bei 230 - 2320.
1- Amino- 2-äthyl- piperidin.
Das als Ausgangsmaterial zur Verwendung gelangende 1-Amino-2-äthyl-piperidin wird aus 2-Äthyl- - piperidin, wie am Schluss von Beispiel 1 beschrieben, durch Nitrosierung und anschliessende Reduktion mit Zink und Essigsäure hergestellt. Sdp. : 84 - 860 bei 50 mm/Hg.
Beispiel3 :N-[2'-Methyl-morpholinyl-(4')]-3-sulfamyl-4-chlor-benzoesäureamid.
Eine Lösung von 3, 4 g 2-Methyl-4-amino-morpholin und 3, 0 g Triäthylamin in 150 cm3 Chloroform wird unter Ruhren bei 20 - 250 innerhalb 25 min portionenweise mit 7, 6 g 3-Sulfamyl-4-chlor- -benzoylchlorid versetzt und das Reaktionsgemisch anschliessend 44 h bei Zimmertemperatur weitergeruhrt. Darauf wird im Vakuum zur Trockne abgedampft, der Rückstand mit 100 cm3 Wasser und 100 cm3 Essigsäureäthylester versetzt und gut durchgeschüttelt. Man filtriert ab und kristallisiert, nach kurzem
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[2'-Methyl-morpholinyl- (4')]-3-sulfamyl-4-chlor-2- Methyl-4- amino- morpholin.
Das als Ausgangsmaterial zur Verwendung gelangende 2-Methyl-4-amino-morpholin wird aus 2-Methyl-morpholin, wie am Schluss von Beispiel 1 beschrieben, durch Nitrosierung und anschliessende Reduk-
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Eine Lösung von 3, 9 g 4-Amino-3, 5-dimethyl-morpholin und 3, 0 g Triäthylamin in 150 cm3 Chloroform wird unter Ruhren bei 20 - 250 innerhalb 25 min portionenweise mit 7, 6 g 3-Sulfamyl-4-chlor- -benzoylchlorid versetzt und das Reaktionsgemisch anschliessend 48 h bei Zimmertemperatur weiterge- ruhrt. Darauf wird im Vakuum zur Trockne abgedampft, der Rückstand mit 200 cm3 Essigsäureäthylester und 100 cm3 Wasser versetzt und gut durchgeschüttelt.
Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und der Essigsäureäthylester im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand, das
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kristallisiert und anschliessend aus Methanol/Diisopropyläther umkristallisiert. Smp. : 220-222 .
4-Amino-3, 5-dimethyl-morpholin.
Das als Ausgangsmaterial zur Verwendung gelangende 4-Amino-3, 5-dimethyl-morpholin wird aus 3, 5-Dimethyl-morpholin, wie am Schluss von Beispiel 1 beschrieben, durch Nitrosierung und anschlie- ssende Reduktion mit Zink und Essigsäure hergestellt. Sdp. : 97-980 bei 50 mm/Hg.
Beispiel5 :N-[2',6'-Dimethyl-morpholinyl-(4')]-3-sulfamyl-4-chlor-benzoesäureamid.
Eine Lösung von 3, 9 g 4-Amino-2, 6-dimethyl-morpholin und 3, 0 g Triäthylamin in 150 cm3 Chloroform wird unter Ruhren bei 20 - 250 innerhalb 25 min portionenweise mit 7,6 g 3-Sulfamyl-4-chlor- -benzoylchlorid versetzt und das Reaktionsgemisch anschliessend 48 h bei Zimmertemperatur weiterge-
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Das als Ausgangsmaterial zur Verwendung gelangende 4-Amino-2, 6-dimethyl-morpholin wird aus 2, 6-Dimethyl-morpholin, wie am Schluss von Beispiel 1 beschrieben, durch Nitrosierung und anschlie- ssende Reduktion mit Zink und Essigsäure hergestellt. Sdp. :
95-96 bei 50 mm/Hg.
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27 g amalgamierte Aluminiumspäne werden mit 400 cm3 Äther überschichtet, im Eisbad gekühlt und nach Zusatz von 30, 5 g 1-Methyl-trimethylenpyrazolidiniumjodid unter zeitweiligem Umschwenken im
Verlauf 1 h mit 55 cm3 Wasser versetzt. Man lässt langsam aufwärmen und das Reaktionsgemisch über
Nacht am Rückfluss kochen. Sodann wird unter Eiskühlung mit überschüssigem Kaliumhydroxyd versetzt, ) die ätherische Phase abgetrennt und der Ruckstand erschöpfend mit Äther extrahiert.
Die vereinigten ätherischen Lösungen liefern nach dem Eindampfen im Vakuum das reine l-Methyl-1, 5-diazacyclooc- tan.
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ren bei Raumtemperatur versetzt man unter guter Eiskühlung mit festem Kaliumhydroxyd im Überschuss, extrahiert das Reaktionsgemisch mit Äther und destilliert den nach dem Verdampfen des Äthers erhalte- nen Ruckstand bei einem Druck von 11 mm Hg, wobei das 1-Nitroso-5-methyl-1,5-diazacylcooctan bei 132 - 1340 ubergeht. b) l-Amino-5-methyl-1, 5-diazacyclooctan.
Die Lösung von 6, 9 g 1-Nitroso-5-methyl-1,5-diazacyclooctan in 35 cm3Wasserwird mit 25 g Zink- staub und darauf im Verlauf von 45 min unter Eiskühlung und Rühren mit 25 g 75% iger Essigsäure versetzt.
Anschliessend rührt man 3 h bei Raumtemperatur und erhitzt noch 2 1/2 h im Ölbad auf 800. Darauf wird heiss filtriert, das Filtrat nach Abkühlen im Eisbad mit festem Kaliumhydroxyd im Überschuss versetzt und dreimal mit je 100 cm3 Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen liefern nach dem Eindampfen ein farbloses Öl, das in Äthanol gelöst und mit piger Bromwasserstoffsäure in das Hydrobromid überge- führt wird. Das erhaltene l-Amino-5-methyl-l, 5-diazacyclooctan-dihydrobromid wird wie folgt ge- reinigt : Man löst dasDihydrobromid in möglichst wenig heisser, niger Bromwasserstoffsäure und versetzt mit Äthanol, wobei das reine Dihydrobromid kristallin ausfällt. Smp. : 197-199 (Zers.). c) 1-Amino-5-methyl-1,5-diazacyclooctan.
Eine Lösung von 9, 3 g l-Nitroso-5-methyl-l, 5-diazacyclooctan in 70 cm3 abs. Tetrahydrofuran lässt man vorsichtig in die siedende Lösung von 4, 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 70 cm3 abs. Tetrahydrofuran zutropfen und erhitzt das Reaktionsgemisch anschliessend 3 1/2 h am Rückfluss. Nach Abkühlen im Eisbad versetzt man das Reaktionsgemisch vorsichtig mit 18 cm3 dest. Wasser und trägt nach einer weiteren
Stunde bei 00 festes Kaliumhydroxyd im Überschuss ein. Das Losungsmittel wird abgetrennt und der Rück- stand erschöpfend mit Äther extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen werden bei vermindertem
Druck eingeengt und der Ruckstand, das 1-Amino-5-methyl-l, 5-diazacyc100ctan bei einem Druck von
11 mm/Hg destilliert. Sdp. : 94 /11 mm/Hg.
Dihydrobromid : Die erhaltene Base wird in Äthanol gelöst und mit 48% iger Bromwasserstoffsäure ver- setzt. Smp. : 197 - 1990 (Zers.).
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s pie I 9 : N-[4'-Isopropyl-piperazinyl- (l') ]-3-sulfamyl-4-chlor- benzoesäureamid.form wird bei 20 - 250 innerhalb 30 min mit 10, 1 g 3-Sulfamyl-4-chlor-benzoylchlorid versetzt und die Reaktionslösung anschliessend zirka 100 h bei Zimmertemperatur weitergerührt. Darauf wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne abgedampft, der Rückstand mit 300 cm3 Essigsäureäthylester und 100 cm3 Wasser versetzt. gut durchgeschüttelt und filtriert. Der Filterrückstand wird mit 300 cm3 Essigsäureäthylester am Ruckfluss gekocht und heiss filtriert.
Das Filtrat wird zur Trockne abgedampft und der weisse, kristalline Ruckstand, das N- [4'-Isopropyl-piperazinyl-(1')]-3-sulfamyl-4-chlor-benzoesäureamid, im Hochvakuum bei 1100 getrocknet. Smp. : 213 - 2150.
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Eine Lösung von 6, 2 g 1-Amino-4-n-butyl-piperazin und 4, 0 g Triäthylamin in 200 cm3 Chloroform wird bei 20 - 250 innerhalb 30 min portionenweise mit 10, 1 g 3-Sulfamyl-4-chlor-benzoylchlorid versetzt und die Reaktionslösung anschliessend 24 h bei Zimmertemperatur weitergerührt. Darauf wird im Vakuum zur Trockne abdestilliert, der ölige Ruckstand in 300 cm3 Essigsäureäthylester aufgenommen und mit 300 cm3 Wasser versetzt, wobei sich das N- [4'-n-butyl-piperazinyl- (l')]-3-sulfamyl-4-chlor-ben- zoesäureamid kristallin ausscheidet.
Man filtriert ab und kristallisiert das Sulfonamid-Derivat nach kurzem Trocknen im Vakuum aus Äthanol um. Smp. : 196-198 .
Das als Ausgangsmaterial zur Verwendung gelangende 1-Amino-4-n-butyl-piperazin wird wie im
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Beispiel 8 unter a und c aus 4-n-Butyl-piperazin durch Nitrosierung und anschliessende Reduktion mit LiAlHL in Tetrahydrofuran hergestellt. Sdp. : 96 - 980 bei 10 mm/Hg.
Beispiel11 :N-[Morpholinyl-(4')]-3-sulfamyl-4-chlor-benzoesäureamid.
Eine Suspension von 4, 1 g N-Amino-morpholin-hydrochlorid in 150 cm Chloroform wird mit 6, 1 g Triäthylamin versetzt. Darauf werden zu der farblosen Chloroform, lösung bei 20 - 250 innerhalb 30 min 7, 5 g 3-Sulfamyl-4-chlor-benzoylchlorid unter Rühren portionenweise zugegeben. Nach weiterem Rühren bei Zimmertemperatur während 24 h wird das Reaktionsgemisch zur Trockne abgedampft, der Rückstand mit 300 Essigsäureäthylester und 300 cm3 Wasser versetzt und gut durchgeschüttelt. Man filtriert ab und kristallisiert den Filterrückstand, das N-[Morpholinyl-(4')]-3-sulfamyl-4-chlor-benzoesäureamid aus Acetonum.Smp. :267-268 .
Beispiel12 :N-[Piperidyl-(1')]-3-sulfamyl-4-chlor-benzoesäureamid.
Eine Suspension von 4, 1 g N-Amino-piperidin-hydrochlorid in 300 cm3 Chloroform wird mit 6, 1 g Triäthylamin versetzt. Darauf werden zu der Chloroformlösung bei 20 - 250 innerhalb 30 min 7, 5 g 3-Sulfamyl-4-chlor-benzoylchlorid unter Rühren portionenweise zugegeben. Nach weiterem Rühren bei Zimmertemperatur während 60 h wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne abgedampft, der Rückstand in 300 cm* Essigsäureäthylester aufgenommen und mit-insgesamt 250 cm Wasser gewaschen.
Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird der Essigsäureäthylester im Vakuum abdestilliert und der
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[Piperidyl- (l') J-3-sulfamyl-4-chlor-benzoesäureamid,Eine Suspension von 2, 8 g N-Amino-piperidin-hydrochlorid in 200 cm Chloroform wird mit 4, 1 g Triäthylamin versetzt. Darauf werden zu der Chloroformlösung bei 20 - 250 innerhalb 30 min 4, 8 g 3-Sulfamyl-4-fluor-benzoylchlorid unter Rühren portionenweise zugegeben. Nach weiterem Rühren bei Zimmertemperatur während 48 h wird die Reaktionslösung im Vakuum zur Trockne abgedampft, der Rückstand in 300 cm Essigsäureäthylester aufgenommen und mit insgesamt 300 cm Wasser gewaschen.
Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird der Essigsäureäthylester im Vakuum abdestilliert und der kristalline Rückstand, das N-[Piperidyl-(1')]-3-sulfamyl-4-fluor-benzoesäureamid, aus Äthanol umkristallisiert. Das Sulfonamid-Derivat schmilzt bei 2200.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Sulfamyl-4-fluor-benzoylchlorid wird wie folgt hergestellt : a) 3-Chlorsulfonyl-4-fluor-benzoesäure.
Eine Lösung von 14, 0 g 4-Fluor-benzoesäure in 52, 0 g Chlorsulfonsäure wird während 10h auf 1300 erhitzt. Darauf wird die Lösung auf Zimmertemperatur abgekühlt und auf Eis gegossen, wobei sich die 3-Chlor-sulfonyl-4-fluor-benzoesäure ausscheidet. Man filtriert ab, nimmt den Filterrückstand in Äther auf, trennt von etwas Wasser ab und trocknet die Ätherlösung über Magnesiumsulfat. Die Ätherlösung
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bis 1390. b) 3-Sulfamyl-4-fluor-benzoesäure.
14, 1 g 3-Chlorsulfonyl-4-fluor-benzoesäure werden unter Rühren und starker Kühlung langsam mit 150 cm3 einer absoluten, gesättigten äthanolischen Ammoniaklösung versetzt, wobei vollständige Lösung eintritt. Anschliessend wird die Reaktionslösung noch 2 h bei Zimmertemperatur gerührt. Man engt die Lösung ein, versetzt den entstandenen Brei mit zirka 150 cms Äther und filtriert ab. Der Filterrückstand,
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c) 3-Sulfamyl-4-fluor-benzoylchlorid.
Eine Mischung von 15, 5 g 3-Sulfamyl-4-fluor-benzoesäure (Rohprodukt) und 31, 0 g Thionylchlorid wird 1 h auf 1000 er itzt. Darauf wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand zweimal mit je 150 cnr'Benzol ausgekocht und von Ungelöstem abfiltriert. Das Benzol wird
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Eine Suspension von 4, 7 g 1-Amino-4-methyl-piperazin-dihydrochlorid in 125 cm3 Chloroform wird mit 7, 5 g Triäthylamin versetzt. Darauf werden zu der Chloroformlösung bei 20 - 250 innerhalb 30 min 6, 3 g 3-Sulfamyl-4-chlor-benzoylchlorid unter Rühren portionenweise zugegeben. Nach weiterem Rühren bei Zimmertemperatur während 96 h wird die Reaktionslösung zur Trockne abgedampft und der Rückstand in 300 cms Essigsäureäthylester und 40 cm'Wasser aufgenommen.
Der wässerige Anteil wird abgetrennt und bei Zimmertemperatur stehen gelassen, wobei nach einiger Zeit Kristallisation eintritt. Man filtriert
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ab und kristallisiert den Filterrückstand, das N-[4'-Methyl-piperazinyl- (l') ]-3-sulfamyl-4-chlor-benzoe- säureamid, aus Wasser um. Smp. : 195 - 1960.
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s pie I 15 : N-[2', 6'-Dimethyl-piperidyl- (I') ]-3-sulfamyl-4-chlor-benzoesäureamid.form wird unter Rühren bei 20 - 250'innerhalb 20 min mit 7, 6 g 3-Sulfamyl-4-chlor-benzoylchlorid ver- setzt und die gelbe Reaktionslösung anschliessend 48 h bei Zimmertemperatur weitergerührt. Darauf wird im Vakuum zur Trockne abgedampft, der Rückstand in 200 cm3 Essigsäureäthylester aufgenommen und mit insgesamt 200 cm3 Wasser gewaschen.
Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird der Essigsäureäthyl- ester im Vakuum abdestilliert und der Rückstand über Aluminiumoxyd chromatographiert, wobei das N-[2',6'-Dimethyl-piperidyl-(1')]-3-sulfamyl-4-chlor-benzoesäureamid mit einem Lösungsmittelge-
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Eine Suspension von 3, 1 g 3-Amino-oxazolidon- (2) und 3, 0 g Triäthylamin in 150 cm3 Chloroform wird bei 20 - 250 innerhalb 30 min mit 7,6 g 3-Sulfamyl-4-chlor-benzoyl-chlorid versetzt und das Reaktionsgemisch anschliessend 72 h bei Zimmertemperatur weitergerührt. Darauf wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne abgedampft, der Rückstand mit 300 cm3 Essigsäureäthylester und 100 cm3 Wasser versetzt und unter leichtem Erwärmen gut durchgeschüttelt.
Die Essigsäureäthylesterlösung wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und der Essigsäureäthylester im Vakuum abdestilliert. Der Rück- stand wird anschliessend über Aluminiumoxyd chromatographiert, wobei das N- [2'-Oxo-oxazolidinyl- (3*)]-
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unter Zersetzung.
Beispiel17 :N-[2'-Oxo-5'-methyl-oxazolidinyl-(3')]-3-sulfamyl-4-chlor-benzoesäureamid.
Eine Lösung von 3, 5 g 3-Amino-5-methyl-oxazolidon- (2) und 3, 0 g Triäthylamin in 150 cm3 Chlo- roform wird unter Rühren bei 20 - 250 innerhalb 30 min mit 7, 6 g 3-Sulfamyl-4-chlor-benzoylchlorid versetzt. Darauf wird die Reaktionslösung während 60 h bei Zimmertemperatur weitergerührt, wobei sich eine schmierige Masse ausscheidet. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein, versetzt den Eindampfrückstand mit 300 cm3 Essigsäureäthylester und 150 cm3 Wasser und schüttelt gut durch. Nach Trennung der Schichten wird die Essigsäureäthylesterlösung mit insgesamt 150 cm3 Wasser gewaschen, und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft, und der Rückstand über Aluminiumoxyd chromatographiert, wobei das N- [2'-0xo-5'-methyl-oxazolidinyl- (3')]-3-sulfamyl- - 4-chlor-benzoesäureamid mit einem Lösungsmittelgemisch von Essigsäureäthylester/Methanol 9 : I eluiert wird. Nach Umkristallisieren aus Chloroform/Methanol 9 : 1 schmilzt das Sulfonamid-Derivat bei 215 - 2160.
Beispiel18 :N-[2',5'-Dimethyl-pyrrolyl-(1')]-3-sulfamyl-4-chlor-benzoesäureamid.
Eine Lösung von 2, 2 g l-Amino-2, 5-dimethyl-pyrrol und 2, 1 g Triäthylamin in 100 cm3 Chloroform wird unter Rühren bei 20 - 250 innerhalb 15 min mit 5, 0 g 3-Sulfamyl-4-chlor-benzoylchlorid versetzt und das Reaktionsgemisch anschliessend 72 h bei Zimmertemperatur weitergerührt. Darauf wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne abgedampft, der Ruckstand mit 300 cm3 Essigsäureäthylester und 100 cm3 Wasser versetzt und gut durchgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und der Essigsäureäthylester im Vakuum abdestilliert.
Der Rückstand wird anschliessend über Aluminiumoxyd chromatographiert, wobei das N- [2', 5'-Dimethyl-pyrrolyl- (l')]-3-sulf- amyl-4-chlor-benzoesäureamid mit einem Losungsmittelgemisch von Chloroform/Methanol 9 : I eluiert wird. Nach Umkristallisieren aus demselben Lösungsmittelgemisch schmilzt das Sulfonamid-Derivat bei 209-211 .
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form werden innerhalb 30 min bei 20 - 250 unter Rühren 7, 6 g 3-Sulfamyl-4-chlor-benzoylchlorid zugegeben und das Reaktionsgemisch anschliessend 75 h bei Zimmertemperatur weitergerührt. Sodann wird im Vakuum zur Trockne abgedampft, der Rückstand mit 200 cm3 Essigsäureäthylester und 200 cm3 Wasser versetzt und gut durchgeschüttelt.
Man filtriert ab und kristallisiert den Filterrückstand, das N- [l', 2', 4'-Triazolyl- (4')]-3-sulfamyl-4-chlor-benzoesäureamid, aus Dimethylformamid/Wasser um.
Smp. : 297 - 2980.
Beispiel20 :N-[Pyrrolidinyl-(1')]-3-sulfamyl-4-chlor-benzoesäureamid.
Eine Lösung von 3, 4 g l-Amino-pyrrolidin und 4, 0 g Triäthylamin in 200 cm3 Chloroform wird unter
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Rühren bei 20 - 250 innerhalb 30 min mit 10, 2 g 3-Sulfamyl-4-chlor-benzoylchlorid versetzt und das Reaktionsgemisch anschliessend 48 h bei Zimmertemperatur weitergerührt. Darauf wird im Vakuum zur Trockne abgedampft, der Rückstand mit 200 cm3 Essigsäureäthylester und 100 cm3 Wasser versetzt und unter leichtem Erwärmen gut durchgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und der Essigsäureäthylester im Vakuum abdestilliert.
Der gelbe, schaumige Rückstand, das N- [Pyrrolidinyl- (I )]-3-sulfamyl-4-chlor-benzoesäureamid, kann durch Anreiben mit Methanol kristallisiert werden und schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol/Äther bei 185 - 1860.
B eis p iel 21 : N-[2'-Methyl-piperidyl- (l') ]-3-sulfamyl-4-chlor-benzoesäureamid.
Eine Lösung von 3, 4 g 1-Amino-2-methyl-piperidin und 3, 0 g Triäthylamin in 150 cm3 Chloroform wird unter Rühren bei 20 - 250 innerhalb 25 min portionenweise mit 7,6 g 3-Sulfamyl-4-chlor-benzoylchlorid versetzt und das Reaktionsgemisch anschliessend 48 h bei Zimmertemperatur weitergerührt. Darauf wird im Vakuum zur Trockne abgedampft, der Rückstand mit 400 cm3 Essigsäureäthylester und 200 cm3 Wasser versetzt und gut durchgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und der Essigsäureäthylester im Vakuum abdestilliert.
Der Rückstand (zirka 6 - 7 g) wird anschliessend über Aluminiumoxyd chromatographiert, wobei das N-[2'-Methyl-piperidyl-(1')]-3-sulfamyl-4-chlor-benzoesäureamid mit einem Lösungsmittelgemisch Chloroform/Methanol 9 : 1 eluiert wird.
Nach Umkristallisieren aus Methanol/Äther schmilzt das Sulfonamid-Derivat bei 207 - 2090.
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Essigsäureäthylester im Vakuum abdestilliert und der Rückstand über Aluminiumoxyd chromatographiert, wobei das N-[trans-2',6'-Dimethyl-piperidyl-(1')]-3-sulfamyl-4-chlor-benzoesäureamid mit einem Lösungsmittelgemisch Chloroform/Methanol 9 : 1 eluiert wird. Nach Umkristallisieren aus Methanol/ Chloroform schmilzt das Hydrazin-Derivat bei 2340.
Der Mischschmelzpunkt mit N-[cis-2',6'-Dimethyl-piperidyl-(1')]-3-sulfamyl-4-chlor-benzoesäureamid (244-2450) zeigt eine Depression auf 225 - 2270.
Beispiel23 :N-[3',5'-Dimethyl-thiamorpholinyl-(4')]-3-sulfamyl-4-chlor-benzoesäureamid.
Eine Lösung von 1, 8 g 4-Amino-3, 5-dimethyl-thiamorpholin und 1, 3 g Triäthylamin in 75 cm' Chloroform wird unter Rühren bei 20 - 250 innerhalb 15 min mit 3, 1 g 3-Sulfamyl-4-chlor-benzoyl- chlorid versetzt und die Reaktionslösung anschliessend 100 h bei Zimmertemperatur weitergerührt. Darauf wird im Vakuum zur Trockne abgedampft, der Rückstand mit 200 cm Essigsäureäthylester und 100 cm3 Wasser versetzt und gut durchgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und der Essigsäureäthylester im Vakuum abdestilliert.
Der Rückstand wird anschliessend über Aluminiumoxyd chromatographiert, wobei das N-[3',5'-Dimethyl-thiamorpholinyl-(4')]-3-sulfamyl- - 4-chlor-benzoesäureamid mit einem Lösungsmittelgemisch von Chloroform/Methanol 9 : 1 eluiert wird.
Nach Umkristallisieren aus demselben Lösungsmittelgemisch schmilzt das Sulfonamid-Derivat bei 228 bis 2300.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Amino-3, 5-dimethyl-thiamorpholin wird aus 3, 5-Dimethylthiamorpholin (JACS 76 [1954], S. 2902) durch Nitrosierung und anschliessende Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid hergestellt. Sdp. : 128 - 1300/50 mm Hg.
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