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Verfahren zur Herstellung von neuen ot-sek. Aminoketonen und deren Säureadditions- salzen
In der USA-Patentschrift Nr. 3, 001, 910 werden tertiäre Aminoketone als Appetitzügler beschrieben.
Für sekundäre Aminoketone sind bisher nur asthmolytische, blutdruckerhöhende und muskelkontrahierende [Chem. Abstr. (1956) Seite 2062 c] bzw. blutzuckererhöhende Wirkungen (J. Am. Chem. Soc. 50, Seite 2287 ff) genannt worden. In der letztgenannten Arbeit werden diejenigen Aminoketone als die wirksamsten Verbindungen genannt, die eine kurze Alkylkette besitzen (Aminoacetophenone).
Es wurde nun gefunden, dass sekundäre Aminoketone der allgemeinen Formel
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in der R1 ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte niedere Alkylgruppe, vorzugsweise eine Methylgruppe, oder eine Nitrilgruppe, jeweils in o-, m- oder p-Stellung des Benzolkerns und R2 und R3 die gleich oder verschieden sein können, gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 2-4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wertvolle therapeutische Eigenschaften haben. Sie sind insbesondere hervorragende Appetitzügler mit sehr geringer Zentralerregung.
Bekanntlich haben alle bisher eingeführten Appetitzügler eine beachtliche zentralerregende Nebenwirkung, die sich besonders bei sensiblen Patienten häufig unangenehm bemerkbar macht.
Es besteht daher ein dringendes Bedürfnis nach Appetitzüglern mit möglichst verminderter Zentralerregung. Das Verhältnis von zentralerregender zu appetitzügelnder Wirkung (meist als Spezifität S bezeichnet) gilt aus diesem Grunde als ein gutes Mass für den Wert von neuen appetitzügelnd wirksamen Substanzen.
Auch eine möglichst geringe Toxizität ist für Appetitzügler naturgemäss wichtig. Im allgemeinen wird dafür der therapeutische Index J (der Quotient aus der Toxizität und der hungerdämpfenden Wirkung) als Masszahl angegeben. Nur wenn die Werte für S und J gemeinsam in Betracht gezogen werden, ergibt sich ein unverzerrtes Bild von der Qualität eines Appetitzüglers.
Die erfindungsgemäss hergestellten Substanzen sind nun, wie sich aus der nachfolgenden Tabelle ergibt, den Substanzen aus dem oben genannten Stand der Technik zumindest im Hinblick auf einen der beiden entscheidenden Werte, meist aber in beiden Werten deutlich überlegen. Gegenüber dem nächstliegenden Stand der Technik ist ein Maximum an therapeutischer Wirksamkeit bei einem Minimum an Nebenwirkungen und Toxizität vorhanden, wofür sowohl die Länge der Kohlenstoffkette von R2 wie auch der von R3 bestimmend sein dürfte.
In der Tabelle bedeutet :
F = die Futterhemmung an der Ratte CED50 in mgjkg s. c.)
Z = die Zentralerregung an der Ratte (ED 50 in mgjkg s. c.)
LD50 = die Toxizität an der weissen Maus (in mg/kg s. c.)
S = die Spezifität Z/F und
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EMI2.2
<tb>
<tb> Substanz <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> F <SEP> Z <SEP> LD50 <SEP> S <SEP> J
<tb> Bekannte <SEP> Subst.
<tb>
2-Diäthylamino-propiophenon <SEP> (USA-Patentschrift <SEP> Nr. <SEP> 3, <SEP> 001, <SEP> 910 <SEP> 11, <SEP> 0 <SEP> 5, <SEP> 2 <SEP> 345 <SEP> \ <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 32
<tb> 2-Methylaminobutyro- <SEP> I <SEP>
<tb> phenon <SEP> (JACS <SEP> 50,
<tb> S. <SEP> 2287) <SEP> 12, <SEP> 8 <SEP> 18, <SEP> 0 <SEP> 260 <SEP> 1, <SEP> 4 <SEP> 20
<tb> 2-Methylarninovalerophenon <SEP> (JACS <SEP> 50,
<tb> S. <SEP> 2287) <SEP> 4, <SEP> 1 <SEP> 8, <SEP> 8 <SEP> I <SEP> 135 <SEP> 2, <SEP> 1 <SEP> 33
<tb> Erfindungsgemäss <SEP> hergestellte <SEP> Substanzen
<tb> l-Phenyl-2-propylamino-butanon- <SEP> (l).... <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> C3H7 <SEP> 5,8 <SEP> 20,0 <SEP> 500 <SEP> 3,5 <SEP> 83
<tb> l-Phenyl-2-äthylaminopentanon- <SEP> (l).........
<SEP> H <SEP> C3H, <SEP> C2Hs <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> 6, <SEP> 0 <SEP> 230 <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> 110
<tb> 1- <SEP> (p-Tolyl)-2-äthylaminopentanon- <SEP> (1)..... <SEP> 0-CH3 <SEP> C3H7 <SEP> C2H5 <SEP> 5,2 <SEP> 9,8 <SEP> 310 <SEP> 1,9 <SEP> 63
<tb> 1- <SEP> (0-1Lolyl) <SEP> -2-äthyl- <SEP> I <SEP>
<tb> aminopentanon- <SEP> (1).... <SEP> o-CH3 <SEP> C3H7 <SEP> C2H5 <SEP> 5,2 <SEP> 24,0 <SEP> 158 <SEP> 4,6 <SEP> 30
<tb> 1- <SEP> (m-Tolyl)-2-äthyl
<tb> aminobutanono- <SEP> (1)....
<SEP> m-CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> 5,9 <SEP> 29,5 <SEP> 310 <SEP> 5,0 <SEP> 53
<tb>
Die Herstellung der Verbindungen erfolgt nach üblicher Methode, nämlich durch Umsetzung der entsprechenden Ó-Halogenketon der allgemeinen Formel
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in der Rl 1 und R2 die genannten Bedeutungen haben und Hal ein Halogenatom bedeutet, mit den entsprechenden primären Aminen der Formel H2N-R3. Die Umsetzung erfolgt zweckmässig in einem Lösungsmittel, wie Benzol oder Alkohol, und vorteilhaft bei Temperaturen unter 100 C Zur Bindung des freigesetzten Halogenwasserstoffs kann man eine Base, vorzugsweise einen Überschuss des eingesetzten Amins, verwenden.
Die Aufarbeitung erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise durch Lösen des Reaktionsrückstandes in Äther und Ausfällen des Aminoketons als Hydrohalogenid.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen haben optisch aktive Zentren. Die Racemate können auf übliche Weise, z. B. durch fraktionierte Kristallisation der Camphersulfonate, in die optischen Antipoden aufgespalten werden.
Die pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen können wie üblich durch Umsetzung der freien Base mit einer anorganischen oder organischen Säure, wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Essigsäure, Weinsäure, Sulfaminsäure oder 8-Chlortheophyllin, hergestellt werden.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1:1-Phenyl-2-propylamino-butanon-(1).HCl: 87 g (0, 387 Mol) 1-Phenyl-2-brom-butanon- (1) werden in 200 ml Benzol gelöst, und die Lösung wird in Eiswasser auf 5 C abgekühlt. Unter Rühren werden 71 g (1, 2 Mol) n-Propylamin zugegeben, und danach wird das Kühlbad entfernt.
Die Temperatur wird bei der exothermen Reaktion durch Wasserkühlung auf 450 C gehalten. Nach 31stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird von ausgefallenem Propylamin-hydrobromid abgesaugt, die organische Phase dreimal mit Wasser gewaschen und anschliessend über MgS04 getrocknet. Nachdem das Benzol im Vakuum restlos abdestilliert wurde, bleiben 78 g (98, 5% der Theorie) l-Phenyl-2-propyl- aminobutanon- (l) zurück.
Durch Lösen der Base in Äther und Zugabe von ätherischer Salzsäure wird das Hydrochlorid ausgefällt, dessen Schmelzpunkt nach Umkristallisation aus Alkohol/Äther bei 205-207 C liegt.
Durch Lösen der Base in Aceton, Zugabe von überschüssiger Maleinsäure und Äther wird das saure Maleinat ausgefällt, das nach Umkristallisation aus Acetonitril-Äther bei 122-124 C schmilzt.
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Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I dargestellt :
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<tb>
<tb> Beispiel <SEP> Fp.'C <SEP> (der
<tb> Nr. <SEP> Substanz <SEP> Rl <SEP> R2 <SEP> Ra <SEP> Hydro- <SEP>
<tb> chloride)
<tb> 2 <SEP> l-Phenyl-2-n-propylamino-butanon- <SEP> (1).... <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> C3H7 <SEP> 203-207 <SEP>
<tb> 3 <SEP> 1-Phenyl-2-isopropylamino-butanon- <SEP> (1).... <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> iso <SEP> C. <SEP> H7 <SEP> 256-258 <SEP>
<tb> 4 <SEP> 1-(o-Tolyl)-2-äthylamino-butanon-(1) <SEP> ..... <SEP> o-CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> 192 <SEP> -196
<tb> 5 <SEP> 1-(o-Tolyl)-2-n-propylamino-butanono-(1).. <SEP> o-CH3 <SEP> C21H5 <SEP> C3H7 <SEP> 196 <SEP> -200
<tb> 6 <SEP> 1- <SEP> (o-Tolyl)-2-isopropylamino-butanon- <SEP> (1).
<SEP> o-CH3 <SEP> C2Hg <SEP> iso <SEP> C3H7 <SEP> 215-218
<tb> 7 <SEP> 1-(m-Tolyl)-2-äthylamino-butanon-(1) <SEP> ..... <SEP> m-CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> 215 <SEP> -217
<tb> 8 <SEP> 1-(m-Tolyl)-2-isopropylamino-butanono-(1). <SEP> m-CH3 <SEP> C2H5 <SEP> iso <SEP> C3H7 <SEP> 245-248 <SEP>
<tb> 9 <SEP> 1-(m-Tolyl)-2-n-propylamino-butanono-(1). <SEP> m-CH34 <SEP> C2H5 <SEP> C3H7 <SEP> 202 <SEP> - <SEP> 205
<tb> 10 <SEP> 1-(p-Tolyl)-2-äthylamino-butanon-(1) <SEP> ..... <SEP> p-CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> 223 <SEP> -224
<tb> 11 <SEP> 1-(p-Tolyl)-2-n-propylamino-butanono-(1).. <SEP> p-CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C3H7 <SEP> 209-211
<tb> 12 <SEP> 1-(p-Tolyl)-2-isopropylamino-butanono-(1¯.. <SEP> p-CH3 <SEP> C2H5 <SEP> iso <SEP> C3H7 <SEP> 227-229 <SEP>
<tb> 13 <SEP> 1-Phenyl-2-äthylamino-entanon-(1).......
<SEP> H <SEP> C3H7 <SEP> C2H5202,5-206
<tb> 14 <SEP> 1-Phenyl-2-n-propylamino-pentanono-(1)... <SEP> H <SEP> C3H7 <SEP> C3H7 <SEP> 214 <SEP> -217,5
<tb> 15 <SEP> 1-Phenyl-2-isopropylamino-pentanon-(1) <SEP> .. <SEP> H <SEP> C3H7 <SEP> iso <SEP> C3H7 <SEP> 227-228 <SEP>
<tb> 16 <SEP> 1-Phenyl-2-n-butylamino-pentanon- <SEP> (1)... <SEP> H <SEP> C3H7 <SEP> C4H9 <SEP> 198-200 <SEP>
<tb> 17 <SEP> l-Phenyl-2-sek. <SEP> butylamino-pentanon- <SEP> (l).. <SEP> H <SEP> CgH, <SEP> sec. <SEP> C4H9 <SEP> 195, <SEP> 5-198 <SEP>
<tb> 18 <SEP> 1-(o-Tolyl)-2-äthylamino-pentanon-(1) <SEP> .... <SEP> o-CH3 <SEP> C3H7 <SEP> C2H5 <SEP> 176 <SEP> -181
<tb> 19 <SEP> 1-(o-Tolyl)-2-n-propylamino-pentanon-(1). <SEP> o-CH3 <SEP> C37 <SEP> C3H7 <SEP> 190 <SEP> -193
<tb> 20 <SEP> 1-(o-Tolyl)-2-isopropylamino-pentanon-(1) <SEP> .
<SEP> o-CH3 <SEP> C3H7 <SEP> iso <SEP> CgH7 <SEP> 208 <SEP> -216 <SEP>
<tb> 21 <SEP> 1-(o-Tolyl)-2-n-butylamino-pentano-(1) <SEP> o-CH3 <SEP> C3H7 <SEP> C4H2 <SEP> 189-191,5
<tb> 22 <SEP> 1-(o-Tolyl)-2-sel. <SEP> butylamino-pentanon-(1) <SEP> o-CH3 <SEP> C3H7 <SEP> sec. <SEP> G1Hg <SEP> 183, <SEP> 5-187, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 23 <SEP> 1-(m-Tolyl)-2-äthylamino-pentanon-(1) <SEP> ... <SEP> m-CH3 <SEP> C3H7 <SEP> C2H5 <SEP> 191 <SEP> -194,5
<tb> 24 <SEP> 1-(m-Tolyl)-2-n-propylamino-pentanon-(1). <SEP> m-CH3 <SEP> C3H7 <SEP> C3H7 <SEP> 199 <SEP> -200
<tb> 25 <SEP> 1-(m-Tolyl)-2-isopropylamino-pentano-(1) <SEP> m-CH3 <SEP> C3H7 <SEP> iso <SEP> C3H7 <SEP> 212,5-213
<tb> 26 <SEP> 1-(m-Tolyl)-2-n-butylamino-pentanon-(1). <SEP> m-CH3 <SEP> C3H7 <SEP> C4H9 <SEP> 172 <SEP> -181
<tb> 27 <SEP> 1-(m-Tolyl)-2-sek. <SEP> butylamino-pentano-(1) <SEP> m-CH3 <SEP> C3H7 <SEP> sec.
<SEP> C4H9 <SEP> 199 <SEP> -201
<tb> 28 <SEP> 1-(p-Tolyl)-2-äthylamino-pentanon-(1).... <SEP> p-CH3 <SEP> C3H7 <SEP> C2H5 <SEP> 218 <SEP> -222
<tb> 29 <SEP> 1-(p-Tolyl)-2-n-propylamino-pentanon-(1). <SEP> p-CH3 <SEP> C3H7 <SEP> C3H7 <SEP> 221-224
<tb> 30 <SEP> 1-(p-Tolyl)-2-isopropylamino-pentanon-(1). <SEP> p-CH3 <SEP> C3H7 <SEP> iso <SEP> C3H7 <SEP> 235-239 <SEP>
<tb> 31 <SEP> 1-(p-Tolyl)-2-n-butylamino-pentanon-(1).. <SEP> p-CH3 <SEP> C3H7 <SEP> C4H9 <SEP> 213 <SEP> -217
<tb> 32 <SEP> 1-(p-Tolyl)-2-sek. <SEP> butylamino-entanon-(1) <SEP> p-CH3 <SEP> C3H7 <SEP> sec. <SEP> C4Hg <SEP> 223-226
<tb> 33 <SEP> 1-Phenyl-2-äthylamino-hexanon- <SEP> (1)....... <SEP> H <SEP> C4H9 <SEP> C, <SEP> H, <SEP> 171-175 <SEP>
<tb> 34 <SEP> 1-Phenyl-2-isopropylamino-hexanon-(1) <SEP> ...
<SEP> H <SEP> C4H9 <SEP> CH(CH3)2 <SEP> 196 <SEP> -198
<tb> 35 <SEP> 1-Phenyl-2-n-butylamino-hexanon-(1) <SEP> ...... <SEP> H <SEP> C4H9 <SEP> n-C4H9 <SEP> 135 <SEP> -140
<tb>
EMI3.2
36 : l- (3'-Cyanophenyl)-2-isopropylamino-pentanon- (l) : 25, 4g l- (3'-Cyanophenyl)-2-brom-pentanon- (l) wurden in 90 ml absolutem Benzol gelöst und 16, 2 g Isopropylamin-in 100 ml absolutem Äther gelöst-zugegeben. Nach Erwärmen auf 45 C wurde 16 Stunden bei dieser Temperatur belassen.
Nach Abkühlung wurde mehrmals mit Benzol extrahiert, die organische Phase über MgSO4 getrocknet, abgetrennt und im Vakuum eingeengt. Der verbleibende Rückstand kristallisierte nach Lösen in Isopropanol und Zugabe von ätherischer HCl aus. Nach zweimaligem Umkristallisieren wurde chromatographisch reines 1-(3'-Cyanophenyl)-2-isopropyl-amino-pentanon-(1) gewonnen. Ausbeute 9, 9 g = 38, 9% der Theorie. Fp. 196-201 C.