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Verfahren zur Herstellung von neuen α-(Aminoalkoxphenyl)-α'-nitrostilbenen und deren Säureadditionssalzen bzw. quaternären Ammoniumverbindungen
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(Aminoalkoxyphenyl)- < x'-nitrostilbenverbindungen,Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumsalze.
In Form der freien Basen können die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen durch die Struk- turformel
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dargestellt werden.
In dieser Formel bedeutet A Äthylen oder Propylen ; jeder der Substituenten und R bedeutet niedtiges Alkyl oder es sind Rl und R, miteinander verbunden und stellen zusammen Oxydiäthylen oder ein niedriges Alkylen mit 4,5, 6,7 oder 8 Kohlenstoffatomen dar, wovon 4 oder 5 Kohlenstoffatome sich mit dem Stickstoffatom, an welchem sie hängen, in Ringstellung befinden ; und jeder der Substituenten Rs und R4 steht für Wasserstoff, niedriges Alkyl, niedriges Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl
Wenn Rl und R2 verbunden sind und Oxydiäthylen darstellen, so ist die Gruppe-NR ein Morpholinorest.
Wenn Rl und R2 verbunden sind und ein niedriges Alkylen darstellen, steht die Gruppe - NR R für einen Pyrrolidino-, niedrig Alkylpyrrolidino-, Piperidino- oder niedrig A1kylpiperidinorest.
In den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind Methyl und Äthyl die bevorzugten niedrigen Alkylgruppen ; die bevorzugten niedrigen Alkoxygruppen sind die Methoxy- und die Äthoxygruppe ; als Halogen wird Chlor bevorzugt ; die Gruppe A ist vorzugsweise Äthylen.
Erfindungsgemäss werden die oben bezeichneten Nitrostilbenverbindungen dadurchhergestellt, dass man eine Triphenylnitroäthylenverbindung der Formel
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mit einem Amin der Formel Hal-A-NRR, (HD worin A, Rl, R, R3 und R4 die obe angegebene Bedeutung haben; M für ein salzbildendes Kation, vorzugsweise ein Alkalimetall, steht und Hal Halogen bedeutet, umsetzt.
Die Triphenylnitroäthylenverbindung der obigen Formel kann als solche der Reaktionsmischung zugefügt oder in situ gebildetwerden, indem das entsprechende Phenol mit einerstarkenbase, wie Natriumhydrid, Natriummethoxyd oder Kaliumhydroxyd, umgesetzt wird. Die Reaktionsteilnehmer können in äquivalenten Mengen eingesetzt werden ; vorzugsweise wird jedoch ein mässiger Überschuss des Amins verwendet.
Einige geeignete Lösungsmittel für die Reaktionsind aromatische Kohlenwasserstoffe (wieBenzol, Toluol und Xylol), niedrige Alkanole und Dimethylformamid. Im allgemeinen wird die Reaktion bei einer Temperatur von 0 bis 2000C oder bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels während eines Zeitraumes von 30 min bis 24 h durchgeführt, wobei die kürzeren Reaktionszeiten bei den höheren Temperaturen angewendet werden. Das Produkt kann als freie Base isoliert werden oderals Säureadditionsoder quaternäres Ammoniumsalz durch Einstellung des pH-Wertes bzw. durch Salzbildung.
Die im obigen Verfahren benötigten Triphenylnitroäthylenverbindungen können durch Umsetzung einer Benzophenonverbindung der Formel
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einem Phenylnitromethan der Formel
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hergestellt werden. Die Ausgangsmaterialien können auch durch andere Methoden, wie sie in dem nachstehenden Beispiel im einzelnen erläutert werden, erhalten werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen freien Basen bilden mit einer Vielfalt von anorganischen und organischen Säuren Säureadditionssalze. Pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze werden mit Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Pamoinsäure und verwandten Säuren gebildet. Die Säureadditionssalze können durch Umsetzung der freien Base mit der ausgewählten Säure, durch Metathese, durch Ionenaustausch oder durch andere Salzbildungsartenhergestellt werden. Die erfindungsgemäss erhältlichen freien Basen bilden auch quaternäre Ammoniumsalze.
Pharmazeutisch unbedenkliche quaternäre Ammoniumsalze werden mit Salzbildnern, wie Methyljodid,
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Äthylchlorid, Äthylbromid, Äthyljodid, Benzylchlorid und Methyl-p-toluolsulfonat, gebildet. Die freien Basen und Salze sind im allgemeinen für die Verwendungszwecke äquivalent, ausser dass vielleicht die eine oder die andere wegen besonderer Löslichkeitseigenschaften bevorzugt wird. Sowohl die freien Basen als auch die Salze können als cis-trans-Isomere vorliegen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind pharmakologisch wertvolle Mittel und zeigen insbesondere antiöstrogene, hypocholesteremische und fruchtbarkeitsherabsetzende Wirksamkeit, Der anti- östrogene Effekt wird durch Verabreichung der Testverbindung und eines Standardöstrogens, wie Östradiol, an ovarienoperierte Versuchstiere und Vergleichung des Uterusgewichtes mit dem Uterusgewicht von ovarienoperierten Tieren, die ein Standardöstrogen ohne Antiöstrogen erhalten, gemessen. Bei dieser Probe entspricht eine hohe antiöstrogene Wirksamkeit einem geringen Uterusgewicht. Als hypocholesteremische Mittel bewirken sie ein Sinken des Blutcholesterinspiegels.
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bevorzugte antiöstrogene880C schmilzt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind bei oraler Verabreichung wirksam, können aber erwünschtenfalls auch auf parenteralem Weg gegeben werden.
Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel näher erläutert.
Bei s pie 1 : Unter Rühren wird 1, 0 g einer 50% gen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl
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durch Basischmachen von 10 g des Hydrochlorids) in 200 ml Äther zugegeben. Die Mischung wird langsam auf 900C erhitzt und 2 h unter dauerndem Rühren bei 900C gehalten. Dann wird sie gekühlt, mit
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und mit Natriumchloridlö-- 4-methoxystilben als Rückstand erhalten wird ; Fp. 118 - 1200C nach Kristallisation aus Methanol. Das Monozitrat erhält man durch Umsetzung von 4,4 g der freien Base mit 2 g Zitronensäure in 50 ml Methyläthylketon ; Fp. 850C.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten : Eine Mischung von 22 g 4-Hydroxy-41-methoxybenzophenon, 19 g Anilin und 0,5 g Anilinhydrochlorid wird unter einer Stickstoffatmosphäre 1 h in einem Ölbad bei 1800C erhitzt, Die Mischung wird abkühlen gelassen und dann aus igem Äthanol kristallisiert, um das gereinigte Kondensationsprodukt von 4-Hydroxy-4l-methoxybenzophenon und Ani- lin zu erhalten ; Fp. IIQOC.
Eine Lösung von 14 g dieses Kondensationsproduktes und 7 g Phenylnitromethan in 20 ml Essigsäure und 10 ml Essigsäureanhydrid wird 18 h bei Raumtemperatur stehen gelassen und dannin Wassergegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, wobei als Rückstand das α-(p-Hydroxyphenyl)-α'-nitro-4-meth- oxystilben erhalten wird.
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duktes von p-Benzyloxybenzaldehyd und Butylamin, gelöst in 25 ml Essigsäure, bereitet.
Eine Lösung von 33 g al-Nitro-4-benzyloxystilben in 100 ml Äther wird langsam unter Rühren zu einer gekühlten Reaktionsmischung, die aus 19 g p-Bromanisol und 2,5 g Magnesium in 150 m1 Äther bereitet wurde, zugegeben. Die Mischung wird 15 min unter Rückfluss erhitzt und dann auf-20 C abgekühlt und anschliessend tropfenweise mit 16 g Brom behandelt. Die Kühlung von aussen wird unterbrochen, und nach 30 min wird das entstandene 1-(p-Methoxyphenyl)-1-(p-benzyloxyphenyl)-2-brom- - 2-nitro-2-phenyläthan gesammelt und mit einer kleinen Menge Äther gewaschen. Das Produkt wird 1 h in 250 ml Methanol, das 25 g Natriummethoxyd enthält, unter Rückfluss erhitzt, und man erhält
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Diese Verbindung (10 g) wird 1 h mit 75 ml Essigsäure und 75 ml konzentrierter Salzsäure unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird im Vakuum durch Destillation eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird getrocknet und eingedampft, wobei als Rückstand a- (p-Hydroxyphenyl)-α'-nitro-4-methoxystilben erhalten wird.
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