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Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer N-heterocyclischer Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, sowie ihrer Salze und ihrer quaternären Ammoniumverbindungen.
In 5-Stellung durch einen Hexamethyleniminoalkylrest substituierte Iminodibenzyle und Iminostilbene sind bisher nicht bekannt geworden. Es wurde nun gefunden, dass solche Verbindungen entsprechend der allgemeinen Formel
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worin X die Äthylen- oder Vinylengruppe (-CH2-CH2- bzw.
-CH=CH-), Y1 und Y2 Wasserstoff, ein Halogenatom oder einen niederen Alkylrest und eines davon auch einen Alkoxyrest, Z einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, und Am einen, gegebenenfalls durch einen oder mehrere niedere Alkylreste substituierten, Hexamethyleniminorest bedeuten, wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antiallergische, antiemetische, spasmolytische und sedative Wirksamkeit besitzen, sowie auch die Wirkung anderer Arzneistoffe, insbesondere von Narkotica, potenzieren. Sie eignen sich auch zur Behandlung von Geisteskrankheiten.
Quaternäre Ammoniumsalze, die sich von den vorstehend definierten tertiären Basen ableiten, wirken als Ganglioplegica.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I setzt man einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel
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Amin der allgemeinen Formel
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um, wobei Am die oben angegebene Bedeutung hat. Die Umsetzung kann beispielsweise bei mässig hoher Temperatur von z. B. 80-120 C in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. einem niederen Alkanol oder Alkanon erfolgen, wobei zweckmässig ein Überschuss des umzusetzenden Amins als säurebindendes Mittel verwendet wird. Je nach dem Siedepunkt des verwendeten Amins und des Lösungsmittels, sowie der benötigten Reaktionstemperatur ist die Umsetzung gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durch- zuführen.
Zu reaktionsfähigen Estern von Verbindungen der allgemeinen Formel II gelangt man beispielsweise durch Umsetzung von Alkalimetallverbindungen von gegebenenfalls substituierten Imino-
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diebenzylen oder Iminostilbenen der allgemeinen Formel
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worin X, Y1 und Y2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Alkylenoxyden und Umsetzung der erhaltenen Hydroxylderivate mit anorganischen Säurehalogeniden, Methansulfonsäurechlorid oder Arylsulfonsäurechloriden, wobei gegebenenfalls substituierte 5-Halogenalkyl-, 5-Methansulfonyloxyalkyl- bzw. 5-Arylsulfonyloxyalkyl-iminodibenzyl bzw.-iminostilbene erhalten werden.
Zu solchen Verbindungen kann man aber auch in einer Stufe durch Umsetzung von Alkalimetallverbindungen von gegebenenfalls substituierten Iminodibenzylen oder Iminostilbenen der allgemeinen Formel IV mit nichtgeminalen Dihalogenalkanen, insbesondere solchen mit zwei verschiedenen Halogenatomen, oder mit Arylsulfonsäurehalogenalkylestem gelangen. Die reaktionsfähigen Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel II können beispielsweise mit Hexamethylenimin, 2-Methyl-hexamethylenimin, 4-Methyl-hexamethylenimin, 2-Äthyl-hexamethylenimin, 2-n-Propyl-hexamethylenimin oder 3, 4-Dimethyl-hexamethylenimin umgesetzt werden. Die vorgenannten Verbindungen sind z.
B. durch Reduktion von s-Caprolactam (2-Oxo- hexamethylenimin) bzw. von substituierten s-Caprolactam mittels Lithiumaluminiumhydrid erhältlich.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind neben dem Iminodibenzyl und Iminostilben beispielsweise das 3-Chlor-iminodibenzyl, 3-Brom-iminodibenzyl, 3-Äthyl-iminodibenzyl, 3, 7-Dichlor-imino-
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7-Dimethyl-iminodibenzyl,stilben und 3, 7-Dimethyl-iminostilben.
Durch Anlagerung von reaktionsfähigen Estern, insbesondere Halogeniden oder Sulfaten, aliphatischer oder araliphatischer Alkohole, z. B. von Methyljodid, Dimethylsulfat, Äthylbromid, Äthyljodid oder Benzylchlorid, entstehen aus den tertiären Aminen der allgemeinen Formel I in üblicher Weise monoquaternäre Ammoniumverbindungen, wobei die Gruppe Am reagiert.
Mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, Essigsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Benzoesäure und Phthalsäure bilden die tertiären Basen Salze, welche zum Teil wasserlöslich sind.
Das nachfolgende Beispiel soll die Herstellung der neuen Verbindungen näher erläutern. Teile bedeuten darin Gewichtsteile, diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel : a) 10 Teile Iminodibenzyl werden in 100 Teilen abs. Benzol gelöst. Eine Suspension von 2, 3 Teilen Natriumamid in Toluol wird bei 60 unter starkem Rühren zugetropft und anschliessend wird die Mischung 8 Stunden unter Rückfluss gehalten. Bei 600 werden dann 10 Teile l-Brom-3-chlorpropan unter ständigem Rühren zugetropft und das Gemisch darauf für 14 Stunden unter Rückfluss gehalten. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird nun mit Wasser zersetzt und das Lösungsmittel im Vakuum gänzlich abdestilliert.
Der ölige Rückstand wird in Petroläther aufgenommen, filtriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert. b) 7, 1 Teile 5- (Y-Chlorpropyl)-iminodibenzyl, erhalten nach a), werden in 80 Teilen Methyläthylketon gelöst und die Lösung wird unter Rückfluss während 15 Stunden mit 3 Teilen Hexamethylenimin in Gegenwart von 4 Teilen Natriumjodid gekocht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum völlig entfernt, der Rückstand zwischen Wasser und Äther verteilt und die basischen Anteile werden der ätherischen Phase entzogen durch dreimaliges Ausschütteln mit verdünnter Salzsäure. Die vereinigten Salzsäureextrakte werden alkalisch gemacht, ausgeäthert, die Ätherextrakte über Pottasche getrocknet und eingedampft.
Das zurückbleibende Öl wird destilliert, wobei das 5- (y-Hexamethyleniminopropyl)-iminodibenzyl bei 149 /0, 0005 Torr bis 193 /0, 003 Torr übergeht.
Das mit alkoholischer Salzsäure bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 184-187 (aus Äthanol abs. und Äther abs. ).
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