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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 3-Benzazocin-Vebindungen.
Als Ergebnis ausgedehnter Studien zur Suche ausgezeichneter Analgetica wurde gefunden, dass die folgenden neuen 3-Benzazocin-Verbindungen der Formel
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analgetische Verbindungen.
Der Begriff "Niedrigalkyl", wie er oben verwendet wurde, soll gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis
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Kohlenstoffatomen bedeuten.Erfindungsgemäss werden die neue 3-Benzazocin-Verbindung (I) und deren Salze hergestellt, indem eine Tetrahydropyridin-Verbindung der Formel
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Rsetzung, hergestellt werden. Gewünschtenfalls kann jedoch die Pyridin-Verbindung (in) als Zwischenprodukt einmal aus der Reaktionsmischung getrennt und sodann einer weiteren Umsetzung mit einer Lewis Säure unterworfen werden, um die 3-Benzazocin-Verbindung (I) zu ergeben.
Als Beispiele für die Lewis Säure, welche im erfindungsgemässen Verfahren zum Ringschluss verwendet wird,
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zugibt und die erhaltene Mischung bis zur Auflösung erhitzt. In diesem Fall kann die Menge an Phosphorpentoxyd in Phosphorsäure als unterer Grenzwert so gross sein, dass eine nahezu wasserfreie Phosphorsäure erhalten wird und als oberer Grenzwert kann die Menge so gross sein, dass die Fluidität erhalten wird und keine Schwierigkeiten bei der Umsetzung auftreten. Wenn beispielsweise 85%ige Phosphorsäure verwendet wird, so beträgt die Menge an Phosphorpentoxyd vorzugsweise halb-bis zweimal so viel wie das Gewicht der Phosphorsäure.
Die Menge an Lewis Säure beträgt normalerweise von etwa 1/2 bis 30 Mol, vorzugsweise von etwa 1 bis 10 Mol pro 1 Mol derTetrahydropyridin-VerbindungssI). Im Falle der Verwendung von Phosphorsäure-phosphorpentoxyd beträgt die Menge normalerweise von etwa 1 bis 100mal, vorzugsweise von etwa 10 bis 50mal das Gewicht der Tetrahydropyridin-Verbindung (IQ.
Gewünschtenfalls kann auch irgendein inertes organisches Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, Toluol, Hexan oder Kohlenstoffdisulfid verwendet werden. Die Menge an inertem organischem Lösungsmittel kann von etwa dem 10-fachen bis zum 100-fachen, vorzugsweise von etwa dem 5-fachen bis zum 50-fachen des Gewichtes der Tetrahydropyridin-Verbindung (II) betragen.
Die Umsetzungstemperatur liegt gewöhnlich zwischen etwa 10 bis 2000C. Insbesondere im Falle der Verwendung von Phosphorsäure-phosphorpentoxyd geht die Umsetzung in einem Bereich von etwa 90 bis 200 C, insbesondere von etwa 100 bis 1600C vor sich.
Nach Beendigung der Umsetzung kann die Reaktionsmischung einer Nachbehandlung durch ein an sich bekanntes Verfahren unterzogen werden, um ein kristallines Produkt zu ergeben. Wenn ein öliges Produkt erhalten wird, kann die Reaktionsmischung einer Destillation unter reduziertem Druck oder einer Säulenchromatographie ausgesetzt werden. Ein solches öliges Produkt kann mit einer Mineralsäure oder mit einer organischen Säure behandelt werden, welche im allgemeinen verwendet wird, um ein Säureadditionssalz zu bilden, und kann sodann rekristallisiert werden.
Die Salze der 3-Benzazocin-Verbindung (J) umfassen die erfindungsgemäss hergestellten pharmazeutisch anwendbaren Salze, beispielsweise durch die Verwendung einer organischen Säure, einer anorganischen Säure (umfassend eine organische Säure mit einer anorganischen Gruppe) oder einer metallorganischen Säure.
Repräsentative Säuren für die Bildung der pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze umfassen : For-
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Trifluoressigsäure, Apfelsäure,säure, Tropinsäure, 3-Indolylessigsäure. Barbitursäure, Sulfaminsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Isothionsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, azidische Harze, Methanphosphorsäure, Butylarson-
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Schwefelsäure, Phosphorsäure, Phosphorwolframsäure, Molybdänsäure, Phosphormolybdänsäure, usw.
Die Säureadditionssalze können durch ein an sich bekanntes Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzen der 3-Benzazocin-Verbindung (I) mit einer Säure in Wasser oder einem geeigneten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen etwa OOC und Zimmertemperatur. Sollte die Umsetzung nicht glatt vor sich gehen, wird leichtes Erhitzen bevorzugt. Bei der Umsetzung können die 3-Benzazocin-Verbindung und die Säure in äquimolarer Proportion zueinander stehen oder ein Reaktant kann in leichtem Überschuss gegenüber dem andern vorhanden sein. Falls das so hergestellte Säureadditionssalz im Umsetzungslösungsmittel nicht löslich ist, kann es durch Filtration gesammelt werden.
Wenn das Säureadditionssalz löslich ist, so ist es durch Entfernen des Umsetzungslösungsmittels als Rückstand erhältlich.
Die 3-Benzazocin-Verbindung (I) und ihre pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze können parenteral oder oral in irgendeiner der üblichen pharmazeutischen Formen, umfassend Tabletten, Kapseln, Pul-
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Depotwirkung, welche durch irgendein an sich bekanntes Verfahren hergestellt werden können. Das Dosierungsniveau ist unterschiedlich, hängt im allgemeinen vom jeweils behandelten Subjekt ab, und beträgt zwischen etwa 1 mg bis 50 mg als tägliche Dosis.
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sind:1. 2,3, 4, 5, 6-Hexahydro-6-phenyl-12,12-dimethyl-2,6-methan-3,11-propan-3-benzazocin, usw.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Benzazocin-Verbindungen ( !) werden alle als Racemate erhalten und diese Racemate können durch ein an sich bekanntes optisches Auftrennungsverfahren in die optischen Antipoden aufgetrennt und gereinigt werden : beispielsweise werden racemische Basen, welche in einem geeigneten inerten Lösungsmittel aufgelöst sind, mit einer optisch aktiven Säure umgesetzt, und die erhaltenen Salze werden in die Diastereoisomeren aufgetrennt, z. B. auf Grund ihrer unterschiedlichen Löslichkeiten, aus welchen Diastereoisomeren die Antipoden der neuen Basen durch die Wirkung eines alkalischen Agens freigesetzt werden können.
Die optisch aktiven Säuren, welche für gewöhnlich verwendet werden, sind : d-und 1-a-Bromkampfersulfonsäure, d- und 1-Weinsäure, d- und 1-Benzoylweinsäure, d- und 1-Diacetylweinsäure, d- und
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zelnen optischen Isomeren sind in jeder hier verwendeten allgemeinen Strukturformel oder Nomenklatur enthalten.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher beschrieben, ohne dass jedoch die Erfindung eingeschränkt wird.
Be is pie 1 1 : Phosphorpentoxyd (20 g) wurde in 25 g 8$figer Phosphorsäure durch Erhitzen aufgelöst und 1-(3'-3'-Dimethylallyl)-2-p-methylbenzyl-3,4-dimethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin (3 g) wurde unter Rühren zugegeben. Danach wurde das Rühren weitere 20 h bei 135 bis 1400C unter Stickstoffatmosphäre fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen und mit 2810igem wässerigem Ammoniak unter Kühlen basisch gemacht. Die erhaltene Mischung wurde mit 150 ml Äther extrahiert.
Die Ätherlösung wurde mit einer gesättigten wässerigen Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert,
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Einer Lösung aus 0, 7 g der freien Base in 5 ml Aceton wurde eine Lösung aus 0, 22 g Oxalsäure in 4 ml Aceton bei Zimmertemperatur zugegeben und die erhaltene Mischung wurde 1 h lang gerührt und bei OOC über
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Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen und mit 28igem wässerigem Ammoniak basisch gemacht.
Die erhaltene Mischung wurde mit 200 ml Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde mit einer gesättigten wäs-
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Auf die gleiche Art wie in Beispiel 1 beschrieben, wurde das Oxalat der freien Base erhalten ; Fp. 182 bis 183 C.
Beispiel 3 : Phosphorpentoxyd (124 g) wurde in 156 g 85% iger Phosphorsäure durch Erhitzen aufgelöst und 1- (3'-Methyl-3'-äthyl-allyl)-2-benzyl-3,4-dimethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin (20 g) wurde unter Rühren zugegeben. Danach wurde das Rühren weitere 20 h bei 135 bis 1400C unter Stickstoffatmosphäre fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen und mit 28% igem wässerigem Ammoniak basisch gemacht. Die erhaltene Mischung wurde mit 700 ml Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde mit einer gesättigten wässeri-
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g Silicagell- (3'-3'-Dimethylallyl)-2-benzyl-4-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin (30 g) wurde unter Rühren zugegeben.
Danach wurde das Rühren weitere 20 h bei 130 bis 1400C unter Stickstoffatmosphäre fortgesetzt. Die Reaktions-
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mischung wurde in Eiswasser gegossen und mit 28'1obigem wässerigem Ammoniak basisch gemacht. Die erhaltene Mischung wurde mit 1000 ml Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde mit einer gesättigten wässerigen Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um einen gelben öligen Rückstand zu ergeben. Chromatographie des Rückstandes (5 g) auf 30 g Silicagel, unter Verwendung von Äthyl-
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folge.
Einer Lösung aus 0, 6 g der freien Base in 3 ml Aceton wurde eine Lösung aus 0, 61 g Pikrinsäure in 3 ml Aceton bei Zimmertemperatur zugegeben und die erhaltene Mischung wurde bei OOC über Nacht stehen gelassen. Das Präzipitat wurde durch Filtrieren gesammelt und mit Aceton gewaschen. Rekristallisierung aus Aceton ergab das Pikrat, Fp. 213 bis 215 C.
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5 : AufdiegleicheArtwieinBeispie14beschriebenwobeijedochl- (31, 31-Dimethylallyl)-2-Beispiel 7 : Eine Mischung aus 4 g 1-(3'-Methyl-3'-n-propylallyl)-2-benzyl-3,4-dimethyl-1,2,5,6- - tetrahydropyridin und 50 ml 47%iger Bromwasserstoffsäure wurde 18 h lang bei 130 bis 1400C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit 28%igem wässerigem Ammoniak basisch gemacht und mit 150 ml Äther extrahiert.
Die Ätherlösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um einen braunen öligen Rückstand zu ergeben. Chromatographie des Rückstandes auf 300 g Silicagel, unter Verwendung vonÄthylacetat als Eluierungsmittel, ergab 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-6,11,12-trimethyl-12-n-propyl- -2,6-methan-3,11-propan-3-benzazocin. IR#max 2750 bis 3000, 1600 bis 1630,1450, 800 cm-l. in abnehmender Reihenfolge.
Beispiel 8 : Einer Lösung aus 3 g 1-(3',3'-Dimethylallyl)-2-(p-methylbenzyl)-4-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin in 15 ml Kohlenstoffdisulfid wurden allmählich 5 gAluminiumbromid unter 20 Czugegeben und die erhaltene Mischung wurde weitere 3 h bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 100 ml Eiswasser gegossen und mit 2861obigem wässerigem Ammoniak basisch gemacht. Die erhaltene Mischung wurde mit 150 ml Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Ätherlösung wurde konzentriert, um ein gelbes öliges Produkt zu ergeben. Der Rückstand wurde unter reduzier-
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2, 3, 4, 5, 6-Hexahydro-6, 8, 12, 12-tetramethyl-2, 6-methan-3, ll-propan-3-ben-Beispiel 9: Phosphorpentoxyd (20 g) wurde in 25 g 85%iger Phosphorsäure durch Erhitzen aufgelöst, und 1- (3', 3'-Dimethylallyl)-2-benzyl-3,4-dimethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin (3 g) wurde unter Rühren zugegeben. Danach wurde das Rühren weitere 20 h bei 125 bis 1350C unter Stickstoffatmosphäre fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen und mit 28% igem wässerigem Ammoniak basisch gemacht. Die erhaltene Mischung wurde mit 150 ml Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde mit einer gesättigten wässerigen Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um einen gelben öli-
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Die freie Base wurde in das Hydrochlorid umgewandelt durch in Berührung bringen mit gasförmigem Chlorwasserstoff. Das Präzipitat wurde durch Filtrieren gesammelt und mit Äther gewaschen. Rekristallisierung aus Aceton-methanol ergab das Hydrochlorid der freien Base ; Fp. 240 bis 240, 50C.
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