Verfahren Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1,5-Diazacyclooctan-Deri- vaten der Formel
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worin A einen geraden oder verzweigten Alkylenrest mit 2 - 12 C-Atomen bedeutet, welches dadurch ge kennzeichnet ist, dass man 1,5-Diazacyclooctan der Formel
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mit Formaldehyd behandelt, das entstandene 1,5- Diazabicyclo-[3,3,
1]nonan der Formel
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mit einer Verbindung der Formel Hal-A'-Z IV worin Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, Z den Nitril- oder einen Halogencarbonyl-, Carbamoyl- oder Alkoxycarbonylrest und A' einen geraden oder ver zweigten Alkylenrest mit 1 - 11 C-Atomen bedeuten in 1,5-Diazabicyclo[3,3,1]nonan-onium-Derivate der Formel
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überführt, diese,
falls Z einen Halogenocarbonyl- oder einen Alkoxycarbonylrest bedeutet, mit Ammoniak zu den entsprechenden Säureamid-Derivaten umsetzt, und die 1,5-Diazabicyclo[3,3,1]nonan-oniumhalogenide der Formel
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worin Z' für den Nitril- oder den Carbamoyrest steht, mit einem Alkalicyanid behandelt und die erhaltenen 1,5-Diazacyclooctan-Derivate der Formel
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zu Verbindungen der Formel I reduziert.
Die Ausführung des Verfahrens gestaltet sich bei spielsweise wie folgt: Man erhitzt die Lösung von 1,5-Diazacyclooctan in einen indifferenten Lösungs mittel, wie beispielsweise Benzol oder Toluol, während 2 bis 3 Stunden mit Paraformaldehyd, wobei gegebe nenfalls das entstehende Wasser laufend azeotrop ab destilliert wird. Das nach Verdampfen des Lösungs mittels isolierte 1,5-Diazabicyclo[3,3,1])nonan wird an- schliessend in einem wasserfreien organischen Lösungs mittel, wie z.
B. abs. Aceton, mittels einer organischen Halogenverbindung der Formel IV, wie beispielsweise Chlor-acetonitril, in das quartäre Salz der Formel V übergeführt. Kommen Ausgangsprodukte der Formel IV, worin Z die Halogenocarbonyl- oder eine Alkoxy- carbonylgruppe bedeutet, zur Anwendung, so müssen die erhaltenen quartären Verbindungen der Formel V vorerst in üblicher Weise durch Umsetzung mit Am moniak in die entsprechenden Carbamoyl-Derivate übergeführt werden.
Die nächste Stufe des Verfahrens besteht darin, dass durch Behandeln des quartären Salzes mit einem Alkalicyanid, vorzugsweise mit Kaliumcyanid, das i bicyclische System mit der Gruppierung N-CH=-N un i i ter Bildung der Cyanmethylgruppe wieder geöffnet wird, wobei 1,5-Diazacyclooctan-Derivate der Formel VII entstehen. Die Reaktion wird zweckmässig in Wasser und bei Temperaturen von 0 bis 100 aus geführt.
Die erhaltenen Verbindungen werden nach bekann ten Methoden isoliert und gereinigt und gegebenenfalls mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren in entsprechende Salze übergeführt.
Die Reduktion der Cyan- oder der Carbamoyl- gruppe erfolgt in bekannter Weise mittels eines Metall- hydrids, z. B. Lithiumaluminiumhydrid, in einem ge eigneten indifferenten, wasserfreien Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran.
Die Endprodukte werden nach bekannten Metho den isoliert und gereinigt und gewünschtenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in die Säure additionssalze übergeführt. Zur Salzbildung eignen sich vor allem Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff säure oder Schwefelsäure, oder auch organischen Säu- ren, z. B. Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Me- thansulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure ete.
Die erfindungsgemäss hergestellten 1,5-Diazacyclo- octan-Derivate und ihre Salze besitzen therapeutisch verwertbare pharmakodynamische Eigenschaften, die sie zu wertvollen Medikamenten machen. So zeichnen sie sich beispielsweise durch histaminhemmende und durch anthelmintische Wirkung aus. Ausserdem eignen sie sich auch als Vulkanisations- und Polymerisations- beschleuniger, sowie als Zusatz zu Treibstoffen von Otto-Motoren zur Erhöhung der Klopffestigkeit und können ferner als Detergentien Motorenölen zugesetzt werden.
Insbesondere dienen die neuen Verbindungen aber auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von Heil mitteln.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Tem peraturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert. <I>Beispiel 1 :</I> 1,5-Bis-((3-aminoäthyl)-1,5-diazacyclo- octan <I>a)</I> 5-Cyanmetlzyl-1,5-diazabicyclo[3,3,1]nonan-oriiufn- chlorid <B>16,0</B> g 1,5-Diazacyclooctan (Sdp. 184-186 ) werden mit 5,75 g Paraformaldehyd in 200 ccm Benzol 2 Std. am Wasserabscheider erhitzt.
Nachdem das Benzol grösstenteils bei gewöhnlichem Druck und gegen Schluss vorsichtig bei ca. 15 mm Hg entfernt worden ist, wird der Rückstand, das 1,5-Diazabicyclo([3,3,1] nonan, in 500 ccm abs. Aceton gelöst und die Lösung mit 10,7 g Chloracetonitril versetzt. Nach kurzer Zeit beginnt das quartäre Salz auszukristallisieren. Man lässt noch 2 Std. bei Raumtemperatur stehen und filtriert von der überstehenden Lösung ab.
Der Filter rückstand, das 5-Cyanmethyl-1,5-diazabicyclo([3,3,1] nonan-oniumchlorid, wird im Vakuum getrocknet (hygroskopisch) und aus Methanol/Essigsäureäthylester umkristallisiert. Smp. 105-110 (Zers.).
Aus dem quartären Chlorid wird das entsprechende quartäre Bromid-hydrobromid wie folgt hergestellt: 1,0 g 5-Cyanmethyl-1,5-diazabicyclo[3,3,1]nonan- oniumchlorid wird in 5 ccm einer 48-proz. wässerigen Bromwasserstoffsäure gelöst und die überschüssige Bromwasserstoffsäure bei einem Druck von ca. 15 mm Hg entfernt. Diese Operation wird einmal wiederholt.
Die Substanz wird anschliessend in 5 ccm einer heis- sen, 48-proz. wässerigen Bromwasserstoffsäure gelöst und die Lösung mit 10 ccm Aethanol versetzt, wobei das 5 - Cyanmethyl - 1, 5 - diazabicyclo [ 3, 3,1 ] nonan - oniumbromid-hydrobromid kristallisiert. Smp. 193 (Zers.).
<I>b)</I> 1,5-Bis-(cyanzzzet/zyl)-1,5-diazacyclooctazz Man versetzt die im Eisbad gekühlte Lösung von 20,2 g 5-Cyanmethyl-1,5-diazabicyclo[3,3,1]nonan- oniumchlorid in 50 ccm Wasser mit der ebenfalls gekühlten Lösung von 6,5 g Kaliumcyanid in 50 ccm Wasser, lässt 1 Std. im Eisbad stehen und filtriert den gebildeten Niederschlag ab. Die Substanz wird nach dem Trocknen an der Luft aus 25 ccm Isopro- panol umkristallisiert. Das 1,5-Bis-(cyanmethyl)-1,5- diazacyclooctan schmilzt bei 83-85 .
Zur Überführung in das Dihydrobromid werden 5,76 g 1,5-Bis-(cyanmethyl)-1,5-diazacyclooctan unter Eiskühlung mit 20 ccm einer 48-proz. wässerigen Bromwasserstoffsäure versetzt.
Der ausgefallene farb lose Niederschlag wird abfiltriert und wie folgt um kristallisiert: Man löst das rohe Dihydrobromid in 25 ccm heissem Wasser, filtriert durch eine Glasfilter- nutsche und versetzt das Filtrat mit 25 ccm einer 48- proz. wässerigen Bromwasserstoffsäure. Das Dihydro- bromid, C"H"N,.2 HBr, schmilzt bei 207-208 (Zers.). <I>c)</I> 1,5-Bis-((3-aminoäthyl)-1,
5-diazacyclooctan Man lässt bei einer Temperatur von 0-10 die Lösung von 36,2 g 1,5-Bis-(cyanmethyl)-1,5-diazacyclo- octan in 180 ccm abs. Tetrahydrofuran zur Lösung von 36g Lithiurnaluminiumhydrid in 360 ccm abs. Tetrahydrofuran vorsichtig zutropfen, rührt zwei wei tere Stunden im Eisbad und zwei Stunden bei Raum temperatur und erhitzt anschliessend 14 Stunden am Rückfluss. Das Reaktionsprodukt wird bei einer Tem peratur von 0-15 mit 100 ccm Wasser, und nach einstündigem Rühren im Eisbad mit festem Kalium hydroxyd im Überschuss versetzt.
Die organische Phase wird abfiltriert und der Rückstand erschöpfend mit Aether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden anschliessend bei einem Druck von ca. 15 mm Hg eingeengt. Der Rückstand wird destilliert, wobei das 1,5-Bis-(p-aminoäthyl)-1,5-diazacyclooctan unter einem Druck von 12 mm Hg bei 158 übergeht.
Zur Überführung in das Tetrahydrobromid werden 2,0 g 1,5-Bis-((3-aminoäthyl)-1,5-diazacyclooctan in 12 ccm Aethanol aufgenommen und mit 20 ccm einer 48-proz. wässerigen Bromwasserstoffsäure versetzt. Man erwärmt, bis eine klare Lösung entsteht, und filtriert das beim Erkalten der Lösung ausfallende Tetrahydrobromid ab. Nach Kristallisation aus Wasser/ Methanol schmilzt das Tetrahydrobromid, C1oH2,Ns.4 HBr, bei 268-270 (Zers.).
<I>Beispiel 2 :</I> 1,5-Bis-(ss-antinoäthyl)-1,5-diazacyclo- octan <I>a)</I> 5-Carboxarnidomethyl-1,5-diazabicyclo[3,3,1]no- nan-oniumchlorid 27,0 g 1,5-Diazacyclooctan (Sdp. 184-186 ) werden mit 9,5 g Paraformaldehyd in 200 ccm Benzol 2 Std. am Wasserabscheider erhitzt.
Nachdem das Benzol grösstenteils bei gewöhnlichem Druck und gegen Schluss vorsichtig bei ca. 15 mm Hg entfernt worden ist, wird der Rückstand, das 1,5-Diazabicyclo[3,3,1] nonan, in 500 ccm abs. Aceton gelöst und die Lösung mit 24,3 g a-Chloracetamid versetzt. Man lässt einige Zeit stehen und filtriert den ausgefallenen Nieder schlag, das 5-Carboxamidomethyl-1,5-diazabicyclo[3, 3,1]nonan-oniumchlorid, ab. Nach Umkristallisieren aus Aethanol schmilzt das quartäre Salz bei 162-164 .
<I>b)</I> 5-Carboxamidomethyl-l-cyanrnethyl-1,5-diazacy- clooctan Man versetzt die im Eisbad gekühlte Lösung von 22,0 g 5-Carboxamidomethyl-1,5-diazabicyclo(3,3,1) nonan-oniumchlorid in 50 ccm Wasser mit der eben falls gekühlten Lösung von 13,0 g Kaliumcyanid in 50 ccm Wasser und mischt die beiden Lösungen sofort sehr intensiv miteinander.
Nach kurzem Stehen im Eisbad filtriert man den kristallinen Niederschlag, das 5 - Carboxamidomethyl -1-cyanmethyl-1, 5-diazacyclo- octan, ab und kristallisiert die Verbindung aus Isopro- panol um. Smp. 142-143 .
<I>c)</I> 1,5-Bis-((3-aminoäthyl)-1,5-diazacyclooctan Man versetzt unter Rühren und Eiskühlung die Lösung von 13,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 270 ccm abs. Tetrahydrofuran mit 18,4 g 5-Carboxamido- methyl-l-cyanmethyl-1,5-diazacyclooctan, erhitzt lang sam zum Sieden und hält das Reaktionsgemisch wäh rend 14 Std. bei dieser Temperatur. Das im Eisbad abgekühlte Reaktionsgemisch wird vorsichtig mit 40 ccm Wasser versetzt, 30 Min. bei ca. 5 gerührt und anschliessend mit festem Kaliumhydroxyd im Über- schuss versetzt.
Die organische Phase wird abgetrennt und der Rückstand erschöpfend mit Aether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden darauf bei einem Druck von ca. 15 mm Hg eingeengt. Der Rückstand wird destilliert, wobei das 1,5-Bis-(ss-amino- äthyl)-1,5-diazacyclooctan unter einem Druck von 10 mm Hg zwischen 164-165 übergeht.
Tetrahydrobromid, C1oH"N,.4 HBr: Smp. 268- 270 (Zers.) aus Wasser/Methanol.
Beispiel <I>3:</I> 1-(-y-Aminopropyl)-5-((3-aminoäthyl)-1,5- diazacyclooctan. Man erhitzt 22,8 g 1,5-Diazacyclooctan (Sdp. 184- 186 ) und 7,5 g Paraformaldehyd in 200 ccm Benzol am Wasserabscheider, bis sich die berechnete Menge Wasser abgeschieden hat, destilliert dann das über schüssige Benzol bei Normaldruck ab und versetzt den erhaltenen Rückstand, das 1,5-Diazabicyclo[3,3,1] nonan, mit der Lösung von 23,
6 g (3-Chlorpropionsäure- amid in 200 ccm abs. Aceton. Man lässt vier Tage bei Raumtemperatur stehen, trennt das kristallisierte quartäre Salz ab und löst es in 25 ccm Wasser.
Die erhaltene Lösung versetzt man mit der Lösung von 49,5 g Kaliumcyanid in 95 ccm Wasser, lässt 2 Y2 Std. bei Raumtemperatur stehen, gibt unter Eis kühlung 50 g festes Kaliumhydroxyd zu und extrahiert erschöpfend mit Aether. Die Aetherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und bei Normaldruck eingeengt.
Das als Rückstand erhaltene leicht gelbliche ö1 wird in 100 ccm abs. Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung bei 5-10 zur Lösung von 10,4 g Lithium- aluminiumhydrid in 170 ccm abs. Tetrahydrofuran zu getropft. Nach langsamem Aufwärmen erhitzt man 18 Std. am Rückfluss. Das auf ca. 0 abgekühlte Reaktionsgemisch versetzt man vorsichtig mit 40 ccm Wasser und änschliessend mit festem Kaliumhydroxyd im Überschuss.
Nach Abtrennen der organischen Phase extrahiert man erschöpfend mit Aether. Die vereinigten Extrakte werden bei Normaldruck eingeengt und der Rückstand anschliessend bei einem Druck von 11 mm Hg destilliert, wobei das 1-(y-Aminopropyl)-5-((3-ami- noäthyl)-1,5-diazacyclooctan bei 160-167 übergeht.
Tetramaleinat: Smp. 146-147 aus Äthanol/Wasser. <I>Beispiel 4:</I> 1-(w-Aminoundecyl)-5-(ss-aminoäthyl)- 1,5-diazacyclooctan. <I>a)</I> 1-(w-Carboxanzidodecyl)-1,5-diazabicyclo[3,3,1] nonan-oniumbrorrzid.
11,4 g 1,5-Diazacyclooctan (Sdp. 184-186 ) und 3,75 g Paraformaldehyd werden in 200 ccm siedendem Benzol am Wasserabscheider erhitzt. Nachdem sich die berechnete Menge Wasser abgeschieden hat, wird das Benzol bei Normaldruck abdestilliert und der Rückstand, das 1,5-Diazabicyclo[3,3,1]nonan, mit der klar filtrierten Lösung von 26,5 g w-Bromundecancar- bonsäureamid (Smp. 85-86 ) in 500 ccm abs. Aceton versetzt.
Nach Stehen über Nacht kristallisierte das analysenreine 1-(w-Carboxamidodecyl)-1,5-diazabicy- clo[3,3,1]nonan-oniumbromid vom Smp. 115-118 aus. <I>b)</I> 1-(w-Carboxarnidodecyl)-5-(cyanmethyl)-1,5-diaza- cyclooctan.
Man versetzt die Lösung von 3,9 g 1-(w-Carbox- amidodecyl)-1,5-diazabicyclo <B>[3,3,</B> 1] nonan-oniumbro- mid in 20 ccm Wasser mit der Lösung 2,0 g Kalium- cyanid in 20 ccm Wasser, lässt 4 Std. bei Raumtempe ratur stehen und filtriert das ausgefallene farblose 1- (w - Carboxamidodecyl)-5-(cyanmethyl)-1,5-diazacyclo- octan ab. Smp. <B>59-61'.</B>
<I>c)</I> 1-(w-Aznirzoundecyl)-5-(ss-aminoäthyl)-1,5-diaza- cyclooctarz.
Man trägt bei 0-5 portionenweise insgesamt 11,2 g 1- (w - Carboxamidodecyl)-5-(cyanmethyl)-1,5-diazacy- clooctan in die Lösung von 5,3 g Lithiumaluminium- hydrid in 230 ccm abs. Tetrahydrofuran ein. Das Reaktionsgemisch wird dann langsam erwärmt und schliesslich 13 Std. am Rückfluss erhitzt. Nach Ab kühlen im Eisbad versetzt man das Reaktionsgemisch vorsichtig mit 20 ccm Wasser und anschliessend mit festem Kaliumhydroxyd im Überschuss.
Nach kurzer Zeit wird die organische Phase abgetrennt und der Rückstand erschöpfend mit Aether extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden bei einem Druck von 15 mm Hg eingeengt und der Rückstand bei 0,01 mm Hg destilliert, wobei das 1-(w-Aminoundecyl -5-(ss- aminoäthyl)-1,5-diazacyclooctan zwischen 194 und 195 übergeht. Tetratnaleinat: Smp. 135-137 aus Äthanol