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Verfahren zur Herstellung von neuen 3, 5-Diketo-pyrazolidinderivaten
Es wurde gefunden, dass man zu neuen 3, 5Diketo-pyrazolidinderivaten der Formel :
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worin R einen aliphatischen, aromatischen, ali- cyclischen oder arylaliphatischen Rest, R Wasserstoff, einen Alkyl-, Acyl- oder einen arylaliphatischen Rest und R2 eine aus insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufgebaute Alkylgruppe bedeuten, und deren Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren gelangen kann, indem man ein Piperidyl-4-hydrazin der Formel :
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durch den Rest R, der obige Bedeutung hat, substituierten Malonsäurederivat umsetzt und aus dem Reaktionsprodukt gegebenenfalls die Acylgruppe abspaltet, worauf das Endprodukt mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze übergeführt werden kann.
Das Verfahren kann beispielsweise so ausgeführt werden, dass ein Malonsäuiedialkylester, z. B. Isopropylmalonsäurediäthylester mit einem (N-Alkyl-piperidyl-4)-hydrazin auf höhere Temperatur, vorzugsweise 150-200 C, erwärmt wird.
Das erkaltete Reaktionsprodukt wird nach an sich bekannten Methoden aufgearbeitet und gereinigt, z. B. durch Kristallisation aus einem organischen Lösungsmittel oder durch fraktionierte Destillation im Vakuum. Die Kondensation kann indessen auch so durchgeführt werden, dass die Reaktionsteilnehmer in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel unter Rückfluss zum Sieden erhitzt werden. Aus der Reaktionslösung wird dann das Endprodukt durch Ab- dampfen des Lösungsmittels isoliert und wie oben angegeben gereinigt.
In den Fällen, wo l- (N-Alkyl-piperidyl-4)-3, 5- diketo-pyrazolidin-Derivate mit unsubstituiertem Stickstoff in Stellung 2 nicht direkt erhalten werden können, führt ebenfalls das von der vorliegenden Erfindung umfasste Verfahren zum Ziel, wonach aus 1- (N-Alkyl-piperidyl-4)-2-acyl-3, 5- diketo-pyrazolidin-Derivaten die Acylgruppe nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Erhitzen in einem wasserhaltigen Alkanol oder mit Mineralsäure oder durch Behandeln mit primären oder sekundären Aminen, abgespalten wird.
Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten neuen Derivate des 3, 5-Diketo-pyr- azolidins sind bei Zimmertemperatur feste kristallisierte Verbindungen. Die folgenden Formeln I, I a, I b, I c, worin R, R und R2 obige Bedeutung besitzen, zeigen vier tautomere Formen, in welchen die neuen Verbindungen reagieren können, respektive die nebeneinander bestehen können.
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Die Formel Ic zeigt die Formulierung der neuen Verbindungen als inneres Salz, ähnlich wie ein Betain, das durch Salzbildung zwischen dem basischen Piperidin-Stickstoff und einer sauren
Enolgruppe des Pyrazolidin-Rings entstanden ist.
Die entsprechende Ableitung ist auch bei For- mel I a möglich. Die neuen Verbindungen zeigen ein Verhalten, das das Vorliegen mindestens eines
Teiles der Substanz in einer betain-artigen Struk- tur wahrscheinlich macht. Sie lösen sich nämlich nicht in unpolaren organischen Lösungsmitteln, aber, wenn Rl ein aliphatischer Rest ist, gut in
Wasser und in niedermolekularen Alkanolen. Die wässerigen Lösungen reagieren neutral. Ist in- dessen die Stellung 4 mit einem aromatischen oder arylaliphatischen Rest substituiert, dann sind die Verbindungen auch in Wasser und in
Alkanolen sehr schwer löslich, sie lösen sich aber sowohl in Säuren als auch in Laugen unter Salz- bildung.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen
3, 5-Diketopyrazolidin-Derivate bilden mit an- organischen und organischen Säuren bei Zimmer- temperatur beständige kristallisierte Salze, die in
Wasser mit saurer Reaktion löslich sind. Diese ermöglichen die Reinigung der neuen Verbin- dungen in Fällen, da wegen der Löslichkeits- eigenschaften der freien Basen ihre direkte Kristall- sation nicht möglich ist.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Piperi- dyl-4-hydrazine der obigen Formel II können nach dem in der österr. Patentschrift Nr. 197825 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die nach dem vorliegenden Verfahren her- gestellten neuen Verbindungen besitzen pharmako- dynamische Eigenschaften, die sie zu wertvollen
Medikamenten machen. Sie wirken antipyretisch und analgetisch und besitzen insbesondere eine spezifische antirheumatische Wirkung. Sie sollen therapeutisch verwertet werden, wobei insbeson- dere die leichte Wasserlöslichkeit der in 4-Stel- lung aliphatisch substituierten Verbindungen die
Applikation und die Resorption sehr erleichtert, was als besonderer Vorzug der neuen 3, 5-Diketo- pyrazolidine zu werten ist. Für die Applikation der neuen Substanzen in Form der wässerigen
Lösungen der freien Basen ist besonders wichtig, dass diese Lösungen neutral reagieren. Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten Verbindungen können auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von Medikamenten verwendet werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch die folgenden Beispiele, die jedoch keine Beschränkung darstellen, näher erläutert.
Beispiel 1 : Man erhitzt die Lösung von 5, 16 g (N-Methyl-piperidyl-4)-hydrazinund 7, 52 gÄthyl- malonsäure-diäthylester in 15 cm3 Benzonitril eine Stunde unter Rückfluss zum Sieden. Die abgekühlte, braune Lösung wird eingedampft, und die Lösung des Rückstandes in Chloroform tropfenweise mit Äther versetzt. Beim Anreiben kristallisiert l- (N-Methyl-piperidyl-4')-4-äthyl- 3, 5-diketo-pyrazolidin aus. Die Mutterlauge wird eingedampft und der Rückstand unter 0, 08 mm Hg destillieit. Das bei einer Badtemperatur von
160 bis 210 C übergehende Destillat kristallsiert teilweise.
Man vereinigt beide Fraktionen und kristallisiert sie zweimal aus Isopropanol/ Äther um, wobei l- (N-Methyl-piperidyl-4')-4- äthyl-3, 5-diketo-pyrazolidin in hygroskopischen Kristallen, die bei 192-198 C unter Zersetzung schmelzen, erhalten wird.
Beispiel 2 : Man erhitzt 5, 16 g (N-Methylpiperidyl-4)-hydrazin und 8, 08 g Isopropylmalonsäure-diäthylester in einer Stickstoff atmosphäre 4-- Stunden auf 180 C, wobei langsam Äthanol abdestilliert. Aus der Lösung des braunen Reaktionsproduktes in 20 cm3 heissem Äthanol kristallisiert beim Erkalten l- (N-Methyl-piperi- dyl-4')-4-isopropyl-3, 5-diketo-pyrazolidin aus. Die Mutterlauge wird eingedampft und der Rückstand unter 0, 1 mm Hg destilliert, wobei der bei einer Badtemperatur von 150 bis 190 C übergehende Anteil aufgefangen und mit den zuerst erhaltenen Kristallen vereinigt wird.
Die vereinigten Fraktionen liefern beim Umkristallisieren zuerst aus Äthanol/Äther, dann aus reinem Äthanol l- (N-Methyl-piperidyl-4')-4-isopropyl-3, 5-diketo- pyrazolidin in Prismen, die sich ab 1750 C lang- sam verfärben und bei 185-192 C unter Zersetzung schmelzen.
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:säure-diäthylester in einer Stickstoffatmosphäre 3 Stunden auf 1800 C, wobei langsam Äthanol abdestilliert. Aus der Lösung des braunen Reaktionsproduktes in 15 cm3 heissem Methanol kristallisiert beim Erkalten l- (N-Methyl-piperidyI-
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bindung schmilzt nach zweimaligem Umkristalli- 1 sieren aus Äthanol bei zirka 80-100 C unter
Abgabe von Wasser, erstarrt dann aber wieder.
Nach dem Trocknen im Hochvakuum schmilzt die Substanz bei 144-147 C nach Sintern oberhalb 1400 C. 1 . Beispiel 4 : Man erhitzt 5, 16 g (N-Methylpiperidyl-4)-hydrazin und 9, 44 g Phenylmalonsäure-diäthylester in einer Stickstoffatmosphäre auf 180 C, wobei langsam Äthanol abdestilliert.
Schon nach kurzer Zeit beginnt das Pyrazolidin 1 zu kristallisieren. Nach 2 Stunden wird die kristallin erstarrte Masse mit Äthanol verrieben und abfiltriert. Die Verbindung ist in Wasser und in den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln unlöslich, sehr schwer löslich in Methanol 1 und Äthanol, löst sich aber in wässerigen Alkalien und in Säuren. Man löst das Rohprodukt in der berechneten Menge wässeriger 2 n-Salzsäure, engt stark ein und versetzt mit Aceton bis zur beginnenden Trübung. Es kristallisiert 1- (N- 1 : Methyl-piperidyl-4')-4-phenyl-3, 5-diketo-pyrazo- lidin-hydrochlorid aus. Man löst die Kristalle in Äthanol, filtriert, engt stark ein und versetzt mit Aceton, wobei das Hydrochlorid in feinen Nadeln auskristallisiert.
Nach dem Umkristalli-1 : sieren aus Isopropanol schmilzt die Verbindung unter Gasentwicklung oberhalb 134 C. Beim Erwärmen des Salzes über 1000 C sowie beim
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Erhitzen seiner äthanolischen Lösung zum Sieden entwickelt sich langsam Chlorwasserstoff.
Beispiel 5 : Man erhitzt 6, 98 g (N-Methyl- piperidyl-4)-hydrazin und 13, 5 g Benzylmalonsäure-diäthylester in einer Stickstcffatmosphäre auf 1800 C, wobei langsam Äthanol abdestilliert. Schon nach kurzer Zeit beginnt das Pyrazolidin zu kristallisieren. Nach 3 Stunden wird die kristallin erstarrte Masse mit Äthanol verrieben und abfiltriert. Die Verbindung ist in Wasser und in den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln unlöslich, sehr schwer löslich in Methanol und Äthanol, löst sich aber in Alkalien und in Säuren. Man löst das Rohprodukt in 16 cm 3 wässeriger 2 n-Salzsäure, dampft die Lösung im Vakuum ein und nimmt den Rückstand in Isopropanol auf.
Beim Anreiben kristallisiert 1- (N- Methyl-piperidyl-4')-4-benzyl-3, 5-diketo-pyrazoli- din-hydrochlorid aus. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Äther zeigt die Verbindung einen Zersetzungspunkt von 235 bis 245 C (Gelbfärbung oberhalb 130 C).
Beispiel 6 : Man erhitzt 5, 72 g M- (N-Methyl- piperidyl-4')-M'-methylhydrazin und 9, 44 g Phe-
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C,filtriert. Die Verbindung ist in den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln unlöslich, sehr schwer löslich in Methanol und Äthanol, löst sich aber in Alkalien und in Säuren. Man löst das Rohprodukt in 14 cm3 wässeriger 2 n-Salzsäure, dampft die Lösung im Vakuum ein und versetzt die Lösung des Rückstandes in Äthanol tropfen-
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unter Gasentwicklung bei 198-203 C.
Beispiel 7 : Man erhitzt 5, 72 g M- (N-Methyl- piperidyl-4)-M'-methyl-hydrazin und 8, 64 g nButyl-malonsäure-diäthylester in einer Stickstoffatmosphäre 31 Stunden auf 1800 C, wobei langsam Äthanol abdestilliert. Man versetzt die Lösung des Reaktionsproduktes in 20 cm3 Iso- propanol mit Äther bis zur beginnenden Trübung.
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(N-Methyl-piperidyl-4')-2-me-Abfiltrieren an der Lut sofort in das Trihydrat übergeht. Die Mutterlauge wird eingedampft, und der Rückstand unter 0, 1 mm Hg destilliert, wobei der bei einer Badtemperatur von 130 bis 1500 C übergehende Anteil aufgefangen und aus 10% igem wässerigem Aceton kristallisiert wird.
Man löst die beiden vereinigten kristallisierten Fraktionen in 12 cm3 Wasser und setzt der filtrierten Lösung 60 cm Aceton zu. Hiebei
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Wasser schmelzen.
Beispiel 8 : Man erhitzt 9, 15 g m- (N-Methyl- piperidyl-4)-M'-isopropylhydrazin und 10, 8 g n- Butyl-malonsäure-diäthylester in einer Stickstoffatmosphäre 5 Stunden auf 1800 C, wobei langsam Äthanol abdestilliert. Das Reaktionsgemisch wird unter 0, 1 mm Hg destilliert, wobei die Hauptfraktion bei einer Badtemperatur von 150 bis 1700 C als zähes, schwach gelb gefärbtes Öl übergeht. Man löst das Destillat in 22 cm3 2, 05 n-wässeriger Bromwasserstoffsäure, dampft die Lösung zur Trockne ein und versetzt die
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Plättchen, die nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol/Äther nach Sintern oberhalb 190 C bei 195-199 C schmelzen.
Die vereinigten Mutterlaugen werden mit überschüssiger Brom- wasserstoffsäure versetzt und eingedampft. Die Lösung des Rückstandes in Isopropanol liefert beim Versetzen mit Äther und Aceton noch eine weitere Menge von Kristallen, die aber unscharf schmelzen. Man stellt den pH-Wert ihrer Lösung in Äthanol mit äthanolischem Kaliumhydroxyd auf 6, 5 ein, filtriert vom ausgefallenen Kaliumbromid ab, dampft die Lösung ein und destilliert den Rückstand im Hochvakuum.
Unter einem Druck von 0, 1 mm Hg destilliert bei einer Badtemperatur von 150 bis 170 C ein Öl, dessen Lösung in 5 cm3 2, 05 n-wässeriger Bromwasserstoffsäure eingedampft wird. Der Rückstand liefert beim Kristallisieren aus Aceton
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(N -Methy1-piperidyl-4') -drobromid vom oben angegebenen Schmelzpunkt.
Beispiel 9 : Man erhitzt eine Lösung von
18, 3 g Methylmalonsäurediäthylester und 12, 9gel N-Methyl-piperidyl-4-hydrazin in 50 cm3 Benzonitril in einer Stickstoff atmosphäre 2t Stunden auf 180 C, wobei langsam Äthanol abdestilliert.
Nach dem Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert und zweimal aus Wasser umkristallisiert ; Smp. 234-240'C.
Die Benzonitrillösung wird eingedampft, und der Rückstand unter 0, 1 mm Hg fraktioniert, wobei von 160 bis 2400 C eine ölige Substanz übergeht, die beim Behandeln mit Methanol und Äther eine geringe Menge Kristalle liefert. Diese werden mit dem Eindampfrückstand der wässerigen Mutterlaugen der Substanz vom Smp. 234 bis
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erhalten werden.
Beide Fraktionen sind reines l- (N-Methyl- piperidyl-4')-4-methyl-3, 5-diketo-pyrazolidin, die als verschiedene Kristallmodifikation derselben Substanz aufzufassen sind. Nach mehrmaligem 1 Umkristallisieren aus Wasser, Methanol oder Methanol/Äther schmilzt die tiefer schmelzende Form bei 207-215'C, die höher schmelzende bei 240-250 C.
Beispiel 10 : Man versetzt eine Lösung von 1 8, 45 g Äthylmalonyl-dichlorid in 50 cm3 abs, Chloroform unter Rühren und Kühlung tropfenweise zunächst mit der Lösung von 8, 55 g co- (N-
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Methyl-piperidyl-4) -w'-acetyl-hydrazin in 25cm3
Chloroform, dann mit 13, 9 cm3 Triäthylamin und rührt 2 Stunden bei Zimmertemperatur weiter, wobei sich bereits nach 15-30 Minuten ein farbloser Niederschlag bildet, der abfiltriert, mit
Chloroform gewaschen und aus Wasser/Aceton kristallin erhalten wird. l- (N-Methyl-piperidyl-
4') -2-acetyl-4-äthyl-3,5-diketo-pyrazolidinschmilzt bei 220-222 C; derbe Prismen. Das Hydrochlorid wird aus Isopropanol/Äther in kompakten
Kristallaggregaten erhalten.
Smp. 190-200 C (Zers. ).
Beispiel 11 : Zu einer Lösung von 9, 6 g Äthylmalonsäure-dihydrazid in 60 cm3 2 n-Salz- säure lässt man unter gutem Rühren und Eis- kühlung eine Lösung von 8, 28 g Natriumnitrit in 20 cm3 Wasser zutropfen. Sobald sich eine ölige Substanz ausscheidet, werden 50 cm3 Äther zugegeben, nach einer Stunde die ätherische
Schicht abgetrennt, mit Natriumbicarbonat- und
Natriumchloridlösung gewaschen und über Na- triumsulfat bei 00 C getrocknet. Zu der Äther- lösung lässt man nach 2 Stunden unter Rühren und'Eiskühlung eine Lösung von 7, 74 g N-
Methyl-piperidyl-4-hydrazin in 20 cm3 Äther zu- tropfen, wobei sofort ein schmieriger Niederschlag ausfällt.
Nach dreitägigem Stehen erhitzt man das Gemisch noch 5 Stunden zum Sieden am Rückfluss. Nach dem Abdekantieren der ätheri- schen Schicht wird der Niederschlag mit Äther gewaschen, in Methanol aufgenommen und im
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1 mmdestillierende zähe Öl kristallisiert in der Vorlage teilweise. Aus dieser Fraktion kristallisiert aus Isopropanol das 1- (N-Methyl-piperidyl-4')-4- äthyl-3, 5-diketo-pyrazolidin. Smp. 200-2030 C.
Beispiel 12 : Man erhitzt 20, 2 g n-Propylmalonsäure-diäthylester und 12, 9 g N-Methylpiperidyl-4-hydrazin in einer Stickstoff atmosphäre 3t Stunden auf 180 C, wobei langsam Äthanol abdestilliert. Das braune, harzartig erstarrte Reaktionsgemisch wird unter 0, 08 mm Hg destilliert, wobei bei einer Badtemperatur von 170 bis 240 C ein Öl übergeht, das in der Vorlage langsam zu kristallisieren beginnt. Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt das 1- (NMethyl-piperidyl-4') -4-n-propyl-3,5-diketo-pyrazolidin bei 141-143 C. Eine zweite Kristallmodifikation schmilzt bei 182-188 C unter Zersetzung nach Sintern bei zirka 140 C.
Beispiel 13 : Man versetzt eine Lösung von 17, 73 g Butylmalonyldichlorid in 75 cm3 abs.
Chloroform unter Rühren und Kühlung tropfenweise zunächst mit der Lösung von 15, 39 g
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temperatur und erhitzt darauf das Gemisch während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluss.
Darauf wird die Lösung mit Wasser ausgeschüttelt, die wässerige Schicht im Vakuum eingedampft und der getrocknete Rückstand in 150 cm3 Iso- propanol aufgenommen. Nach Entfernen von ausgefallenem Triäthylamin-hydrochlorid wird die Mutterlauge eingeengt, von einer weiteren kleinen Menge Triäthylamin-hydrochlorid abfiltriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand, der nach dem Trocknen unlöslich in Isopropanol geworden ist, wird zweimal mit je 50 cm3 siedendem Isopropanol extrahiert, wobei das rohe 1- (NMethyl-piperidyl-4') -2-acetyl-4-butyl-3,5-diketopyrazolidin als farblose Substanz ungelöst bleibt, die nur noch eine schwache Reaktion auf Chlorionen zeigt und mit Eisen-III-chlorid eine starke violette Reaktion gibt.
Die Lösung von 12 g Rohprodukt in 14 cm3 Wasser wird zunächst mit 56 cm3 Aceton und dann tropfenweise mit 30 cm3 Äther versetzt, wobei die Verbindung in langen
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Ckristallisiert. Smp. nach zweimaligem Umkristallisieren aus Chloroform 215-220 C.
Beispiel 14 : Aus der in Beispiel 13 beschriebenen 2-Acetyl-Verbindung wird die Acetylgruppe auf folgende Weise abgespalten : 1 g 1- (NMethyl-piperidyl-4') -2-acetyl-4-butyl-3,5-diketopyrazolidin wird in einem Gemisch aus 4 cm3 Methanol und 1 cm3 Wassei 2 Stunden in einer Stickstoff atmosphäre erhitzt. Nach Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand aus Isopropanol und dann aus Äthanol kristallisiert. Das 1- (NMethyl-piperidyl-4') -4-butyl-3,5-diketo-pyrazolidin schmilzt unter Abgabe von Wasser bei zirka 90-100 C. Die wasserfreie Verbindung schmilzt bei 143-146 C.
Beispiel 15 : Man erhitzt 8, 55 g M- (N-Methyl- piperidyl-4)-#'-acetyl-hydrazin und 10, 8 g Butylmalonsäure-diäthylester in einer Stickstoffatmo- :
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ogemisch in der doppelten Menge Äthanol gelöst, wobei l- (N-Methyl-piperidyl-4')-4-butyl-3, 5-di- keto-pyrazolidin auskristallisiert. Aus der Mutterlauge wird noch ein weiterer Anteil gewonnen.
Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt die Verbindung bei 140-145 C. Die Acetylgruppe ist bei der Kondensation abgespalten worden.
Beispiel 16 : Zu einer Lösung von 9, 85 g Butylmalonyl-dichlorid in 25 cm3 abs. Chloroform lässt man unter Rühren und Kühlen zunächst eine Lösung von 6, 45 g N-Methyl-piperidylhydrazin in 25 cm3 Chloroform, dann 13, 8 cm3 Triäthylamin zutropfen. Das Gemisch wird nach einstündigem Stehen bei Zimmertemperatur noch 3 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Die Reaktionslösung wird darauf mit Wasser ausgeschüttelt, die wässerige Lösung im Vakuum i eingedampft, und der Rückstand in 60 cm3 Isopropanol gelöst.
Nach Entfernen von ausgefallenem Triäthylamin-hydrochlorid wird die Mutterlauge eingeengt, wobei nochmals eine kleinere Menge Triäthylamin-hydrochlorid erhalten wird. Das i Filtrat lässt man über Nacht stehen und kristalli-
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Die Verbindung schmilzt unter Abgabe von Kristallösungsmittel bei zirka 80-1000 C. Nach kurzem Trocknen zeigt die Verbindung einen Smp. von 144 bis 1470 C,
Beispiel 17 : Man versetzt eine Lösung von 13 g Phenylmalonyl-dichlorid in 50 cm3 abs.
Chloroform unter Rühren und Kühlung tropfenweise zunächst mit der Lösung von 10, 26 g M- (N- Methyl-piperidyl-4)-#'-acetyl-hydrazin in 50cm3 Chloroform und dann mit 16, 7 cm3 Triäthylamin. Man rührt eine Stunde bei Zimmertemperatur und erhitzt darauf das Gemisch während 4 Stunden zum Sieden'am Rückfluss. Nach Ein-
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abs.aufgekocht, wobei das l- (N-Methyl-piperidyl- 4')-2-acetyl-4-phenyl-3, 5-diketo-pyrazolidin zu kristallisieren beginnt. Nach Kristallisation aus Isopropanol schmilzt die Verbindung unter Zersetzung bei zirka 265 C. Nach Kristallisation aus Wasser wird die Verbindung in langen Nadeln, Smp. 245-250 C (Zers. ), erhalten.
Beispiel 18 : Aus der in Beispiel 17 beschriebenen 2-Acetyl-Verbindung kann die AcetylGruppe auf folgende Weise abgespalten werden :
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Methanol, der 10% Wasser enthält, auf dem Wasserbad erwärmt. Schon vor der vollständigen
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(N-Methy1-piperidy1-3200 C. b) 1 g 1- (N-Methyl-piperidyl-4') -2-acetyl-4- phenyl-3, 5-diketo-pyrazolidin wird mit 5 cm3 2nSalzsäure 45 Minuten auf dem Wasserbad erwärmt. Nach Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand aus Isopropanol kristallisiert. 1- (N-
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(Zers. ).
Beispiel 19 : Man erhitzt 8, 55 g M- (N-Methyl- piperidyl-4) -#'-acetyl-hydrazin und 11,8 g Phenyl- malonsäure-diäthylester in einer Stickstoffatmosphäre auf 1800 C, wobei nach einiger Zeit das Reaktionsgemisch zu kristallisieren beginnt. Nach 6 Stunden wird mit Äthanol verrieben, abfiltriert und getrocknet. Nach Umkristallisieren aus sie-
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(N-Methy1-piperi-320 C. Unter den hier angewandten Reaktionsbedingungen wurde die Acetylgruppe bei der Kondensation abgespalten.
Beispiel 20 : Man erhitzt 1, 29g N-Methyl- piperidyl-4-hydrazin und 1, 72 g Phenylmalonsäure-diamid in einer Stickstoffatmosphäre 2 Stunden auf 1800 C, wobei das Diamid langsam in Lösung geht. Nach einer Stunde wird das festgewordene Reaktionsgemisch mit Äthanol verrieben, abfiltriert und getrocknet. l- (N-Methyl- piperidyl-4') -4-phenyl-3,5-diketo-pyrazolidin schmilzt bei zirka 320 C. Das Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus Isopropanol unter Zersetzung von zirka 135 C an.
Beispiel 21 : Man erhitzt 2, 58 g N-Methylpiperidyl-4-hydrazin und 4, 14 g Phenyl-malonsäure-äthylester-amid in einer Stickstoffatmo-
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setzung von zirka 135 C an.
Beispiel 22 : Man erhitzt 7,15 g #(N-Methyl- piperidyl-4)-M'-methyl-hydrazin und 9, 4 g Äthylmalonsäure-diäthylester in einer Stickstoffatmo-
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abdestilliert. Das Reaktionsgemisch wird bei 0, 1 mm Hg destilliert, wobei die bei einer Badtemperatur von 130 bis 1500 C als viskoses Öl übergehende Hauptfraktion anschliessend nochmals im Hochvakuum durch Destillation gereinigt wird. Man löst das Destillat in Aceton und versetzt die Lösung mit 5% Wasser. Man dekantiert dann von harzartig ausfallenden Anteilen ab und versetzt die Lösung tropfenweise mit Äther, wobei 1- (N-Methyl-piperidyl-4')-2-methyl-4- äthyl-3, 5-diketo-pyrazolidin-dihydrat in flachen Prismen auskristallisiert.
Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton/Wasser schmilzt das Dihydrat bei 80-115 C unter Abgabe von Kristallwasser. Das Hydrochlorid schmilzt nach Kristallisation aus Äthanol oder Äthanol/Äther bei 246-250 C (Zers. ).
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Isopropyl-malonsäure-diäthylester in einer Stickstoffatmosphäre 3 Stunden auf 1800 C, wobei langsam Äthanol abdestilliert. Das Reaktiongemisch wird darauf bei 0, 1 mm Hg destilliert, wobei bei einer Badtemperatur von 140 bis 180 C ein viskoses Öl übergeht. Man löst das Destillat in 18, 3 cm3 wässeriger 2 n-Salzsäure, dampft die Lösung zur Trockne ein und versetzt die Lösung des Rückstandes in Äthanol langsam mit Äther
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zen.
Das Hydrochlorid löst sich leicht in Wasser mit neutraler Reaktion.
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aktionsgemisch wird in Aceton aufgenommen, wobei sofort Kristallisation eintritt. Nach Um- 1 kristallisieren aus Methanol/Äther dann aus wässerigem Methanol enthält l- (N-Methyl-piperidyl-4') -2-methyl-4-benzyl-3,5-diketo-pyrazolidin 1 Mol Kristallwasser, das auch beim Erhitzen im Hochvakuum auf 100 C nicht abgegeben 1
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CBeispiel 25 : Man erhitzt 7, 85 g cü- (N- Methyl-piperidyl-4)-M'-äthylhydrazin und 11, 8 g Phenyl-malonsäure-diäthylester in einer Stickstoffatmosphäre 45 Minuten auf 180 C, wobei Äthanol abdestilliert. Der zähe, harzartige Rückstand wird in Methanol gelöst, die Lösung mit Tierkohle aufgekocht, filtriert und eingeengt, wobei 1-(N-Methyl-piperidyl-4')-2-äthyl-4-phenyl-3, 5-diketo-pyrazolidin auskristallisiert. Nach nochmaligem Umkristallisieren aus Methanol : Smp. 247-252 C (Zers. ). Die Verbindung ist hygroskopisch und kristallisiert nach Liegen an der Luft mit 2 Mol Kristallwasser.
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:stoffatmosphäre 4 Stunden auf 180 C, wobei langsam Äthanol abdestilliert.
Das Reaktionsgemisch wird bei 0, 07 mm Hg destilliert, wobei die Hauptfraktion bei einer Badtemperatur von 135 bis 160 C als farbloses, zähes Öl übergeht.
Man löst das Destillat in 21 cm3 wässeriger 2, 014 n-Salzsäure, dampft die Lösung zur Trockne
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(N-Methyl-lidin-hydrochlorid auskristallisiert. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt das Hydrochlorid bei 183-187 C (Zers. ). Das Hydrochlorid ist hygroskopisch und kristallisiert nach Liegen an der Luft mit 1 Mol Kristallwasser.
Beispiel 27 : Man erhitzt 7, 85 g -(N-Methyl- piperidyl-4)-#'-äthylhydrazin und 10, 0 g Allyl- malonsäure-diäthylester in einer Stickstoffatmosphäre 5 Stunden auf 1500 C. Das Reaktionsgemisch wird bei 0, 1 mm Hg destilliert und die bei einer Badtemperatur von 130 bis 170 C als viskoses Öl übergehende Fraktion anschliessend nochmals im Hochvakuum durch Destillation gereinigt. Das Destillat wird in wenig Methylenchlorid zur Kristallisation gebracht, und die er-
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sintert dann bei zirka 800 C unter Abgabe von Wasser und schmilzt bei 124-126 C.
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28 : Man erhitzt 8, 55 g M- (N-Methyl-stoffatmosphäre 1 Stunde auf 180 C, wobei langsam Äthanol abdestilliert.
Nach Erkalten löst man das Reaktionsgemisch in 600 cm3 Methanol, kocht mit Tierkohle auf und filtriert die Lösung über hochgereinigter Fullererde. Nach dem Er-
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Smp. 247-250 C.
Aus Wasser kristallisiert die Verbindung mit 1 Mol Kristallwasser in breiten Prismen, die bei zirka 230 C sintern und von 245 bis 250 C schmelzen.
Beispiel29 : Manerhitzt8, 55 gM- (N-Methyl- piperidyl-4)-M'-isopropyl-hydrazin und 7, 1 g Me- thyl-malonsäure-diäthylester iu einer Stickstoffatmosphäre 4 Stunden auf 180 C, wobei langsam Äthanol abdestilliert. Das Reaktionsgemisch wird bei 0, 1 mm Hg destilliert, wobei bei einer Badtemperatur von 120 bis 150 C ein farbloses Öl, das in der Kälte harzartig erstarrt, übergeht. Das Destillat wird in Äthanol gelöst und Äther zu- gesetzt,. wobei 1-(N-Methyl-piperidyl-4')-2-isopropyl-4-methyl-3, 5-diketo-pyrazolidin in Prismen auskristallisiert.
Beim Liegen an der Luft nimmt die Substanz 1t Mol Kristallwasser auf. Die Verbindung sintert unter teilweisem Schmelzen ab 95 0 C, erstarrt dann wieder und schmilzt dann bei 122-129 C.
Beispiel 30 : Man erhitzt 8,55 g #-(N-Methyl- piperidyl-4)-#'-isopropyl-hydrazin und 7, 8g Äthyl-malonsäure-diäthylester in einer Stickstoffatmosphäre zuerst 1 Stunde auf 150 C, dann 3 Stunden auf 180 C, wobei langsam Äthanol abdestilliert. Das Reaktionsgemisch wird bei 0, 1 mm Hg destilliert, wobei bei einer Badtemperatur von 125-150 C ein farbloses, viskoses Öl übergeht. Man löst das Destillat in Äther, filtriert, dampft die Lösung zur Trockne ein, versetzt den Rückstand mit 18 cm3 wässeriger 2, 1 n- Bromwasserstoffsäure und dampft die Lösung wiederum zur Trockne ein. Die Lösung des
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schmilzt das Hydrobromid bei 208-214 C (Zers. ).
Beispiel31 : 8,55 g #-(N-Methyl-piperidyl-4)- so'-isopropyl-hydrazin und 8, 5 g n-Propyl-malon- 1 säure-diäthylester werden in einer Stickstoff-
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Hydrobromid sintert nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol und Äthanol/Äther ab 1950 C und schmilzt von 201 bis 205 C unter Zersetzung.
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:Stickstoff atmosphäre 4 Stunden auf 180 C, wobei langsam Äthanol abdestilliert. Das Reaktionsgemisch wird dann bei 0, 1 mm Hg destilliert, wobei bei einer Badtemperatur von 125 bis 145 C 1- (N-Methyl-piperidyl-4')-2,4-diispropyl-3,5diketo-pyrazolidin als schwach gelb gefärbtes Öl übergeht.
Beispiel 33 : Man erhitzt 8,55 g #-(N-Methyl- piperidyl-4)- o'-isopropyl-hydrazin und 12, 2g Hexyl-malonsäure-diäthylester in einer Stickstoffatmosphäre 3- Stunden auf 180 C, wobei langsam Äthanol abdestilliert. Das Reaktionsgemisch wird bei 0, 1 mm Hg destilliert, und die bei einer Badtemperatur von 120 bis 145 C als viskoses
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Öl übergehende Hauptfraktion anschliessend nochmals durch Destillation im Hochvakuum gereinigt. Man löst das Destillat in 20, 1 cm3 wässeriger 2, 014 n-Salzsäure und dampft zur Trockne ein.
Die Lösung des Rückstandes in Aceton wird langsam mit Äther versetzt, wobei beim An-
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(N-Methyl-piperidyl-4')-2-isopropyl-4-piperidyl-4)-M'-isopropyl-hydrazin und 12, 1 g Cy- clohexyl-malonsäure-diäthylester in einer Stick- stoffatmosphäre 4 Stunden auf 1800 C, wobei langsam Äthanol abdestilliert. Das Reaktionsgemisch wird bei 0, 1 mm Hg destilliert, wobei die Hauptfraktion bei einer Badtemperatur von 130 bis 160 C als viskoses Öl übergeht. Man löst das Destillat in wenig Methanol, versetzt mit 18, 4 cm3 wässeriger 2, 014 n-Salzsäure und dampft die Lösung zur Trockne ein. Der Rückstand wird in Aceton gelöst, wobei sich nach
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rid in Nadeln ausscheidet. Man kristallisiert zweimal aus Äthanol/Äther um.
Smp. 245-250 C (Zers. ).
Beispiel 35 : Man versetzt die Suspension
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840 mg Natrium-hydrogencarbonat. Man erhitzt 5 Minuten, gibt 1, 18 g Phenyl-malonsäure-di- äthylester zu, destilliert das Methanol ab und erhitzt den Rückstand zuerst # Stunde auf 150 C, dann 45 Minuten auf 180 C. Das zähe Reaktionsgemisch wird kurz mit Äthanol erhitzt, ungelöstes Natriumchlorid durch Filtration entfernt, und
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mige Rückstand wird in Äthanol aufgenommen, Äther zugesetzt, wobei sich langsam farblose Kristalle vom Smp. 265-275 C ausscheiden.
Man filtriert ab, löst die Kristallmasse in 2 cm3 wässeriger 1 n-Salzsäure, dampft die Lösung zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand dreimal aus Methanol/Äther um. Das l- (N-Methylpiperidyl-4') -2-benzyl-4-phenyl-3,5-diketo-pyrazolidin-hydrochlorid schmilzt unter Zersetzung bei 252-257 C; sintert ab 245 C.
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nyl-malonsäure-äthyl-esteramid 1 Stunde auf 180 C, wobei sich aus der Schmelze sofort Ammoniak entwickelt. Das zähe Reaktionsgemisch wird in warmem Methanol gelöst, wobei beim
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eine weitere Fraktion erhalten. Nach Umktistallisieren aus Methanol schmilzt die Verbindung bei 247-250 C.
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einer Stickstoff atmosphäre 4 Stunden auf 180 C. Das Reaktionsgemisch wird darauf mit Aceton verrieben und abfiltriert.
Nach Umkristallisieren aus wässerigem Methanol erhält man das Mono-
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(N-Methyl-piperidyl-4')-2-methyl-4-Beispiel38 : Man erhitzt 7, 85 gM- (N-Methyl- piperidyl-4)-#'-äthylhydrazin und 8, 90 g Phenylmalonsäure-diamid in einer Stickstoffatmosphäre 2 Stunden auf 180 C, wobei das Diamid langsam in Lösung geht. Das harzartige Reaktionsgemisch wird in Methanol gelöst, die Lösung mit Tierkohle behandelt, filtriert und eingeengt, wobei 1- (N-Methyl-piperidyl-4')-2-ätyl-4-phenyl-3,5diketo-pyrazolidin auskristallisiert. Die Verbindung ist hygroskopisch. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol schmilzt das Dihydrat bei 247-252 C (Zers. ).
Beispiel 39 : Man erhitzt 8,55 g #-(N-Methyl- piperidyl-4)-M'-isopropyl-hydrazin und 8, 90 gPhenyl-malonsäure-diamid in einer Stickstoffatmosphäre 2 Stunden auf 1800 C, wobei das Diamid langsam in Lösung geht. Das Reaktionsgemisch wird in Methanol gelöst, die Lösung mit Tierkohle behandelt, filtriert und eingeengt, wobei 1- (N-Methyl-piperidyl-4')-2-isopropyl-4-phenyl- 3, 5-diketo-pyrazolidin auskristallisiert. Smp.
247-250 C. Durch Kristallisation aus Wasser
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C,Sintern ab 2300 C.
Beispiel 40 : Zu einer Lösung von 8, 0 g Äthyl-malonsäure-dihydrazid in 50 cm3 2 n-Salzsäure lässt man unter gutem Rühren und Eiskühlung eine Lösung von 6, 9 g Natriumnitrit in 15 cm3 Wasser zutropfen. Sobald sich eine ölige Substanz ausscheidet, werden 50 cm3 Äther zugegeben, nach 1 Stunde die ätherische Schicht abgetrennt, mit Natriumbicarbonatund Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat bei 00 C getrocknet. Zu der : Ätherlösung lässt man nach 2 Stunden unter Rühren und Eiskühlung eine Lösung von 8, 55 g #- (N-Methyl-piperidyl-4)-#'-isopropyl-hydrazin in 20 cm3 Äther zutropfen, wobei sofort ein schmieriger Niederschlag ausfällt.
Nach drei- : tägigem Stehen erhitzt man das Gemisch noch 4 Stunden zum Sieden am Rückfluss. Nach Entfernen des Äthers wird der Rückstand unter 0, 1 mm Hg destilliert, wobei bei einer Badtemperatur von 125 bis 180 C ein farbloses, viskoses Öl übergeht. Nach nochmaligem Destillieren im Hochvakuum wird aus der Reinfraktion das Hydrobromid wie in Beispiel 30 beschrieben her-
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schmelzpunkt mit dem nach Beispiel 30 hergestellten Hydrobromid zeigt keine Depression.
Beispiel 41 : Man versetzt eine Lösung von 3, 94 g n-Butyl-malonyl-dichlorid in 25 cm3 abs.
Chloroform unter Rühren und Kühlung tropfenweise zunächst mit der Lösung von 3, 14 g M- (N-
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Methyl-piperidyl-4)-M'-äthyl-hydrazin in 15 cm3
Chloroform und dann mit 5, 5 cm 3 Triäthyl- amin. Man rührt 1 Stunde bei Zimmertemperatur und erhitzt darauf 1 Stunde zum Sieden.
Die Lösung wird darauf im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit siedendem Äther ausgezogen, die ätherische Lösung über Tierkohle filtriert und eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird bei 0, 2 mm Hg destilliert, wobei bei einer Badtemperatur von 140 bis 170 C ein schwach gelb gefärbtes Öl übergeht. Man löst das Destillat in 6, 8 cm3 wässeriger 2 n-Salzsäure, dampft die Lösung zur Trockne ein und löst den Rückstand in Äthanol. Nach Zusatz von Äther kristallisiert 1- (N-Methyl-piperidyl-4')-2-äthyl-4-butyl-3,5-diketo-pyrazolidin-hydrochlorid in Prismen, die nach Kristallisation aus Äthanol bei 183-187 C schmelzen.
Beispiel 42 : Man versetzt eine Lösung von 3, 94 g n-Butyl-malonyl-dichlorid in 25 cm3 abs.
Chloroform unter Rühren und Kühlung tropfenweise zunächst mit der Lösung von 3, 42 g M- (N- Methyl-piperidyl-4)-#'-isopropyl-hydrazin in 15 cm3 Chloroform und dann mit 5, 5 cm3 Tri- äthylamin. Man rührt 1 Stunde bei Zimmertemperatur und erhitzt darauf 1 Stunde zum Sieden. Die Lösung wird darauf im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit siedendem Äther ausgezogen, die ätherische Lösung über Tierkohle filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird bei 0, 1 rnm Hg destilliert.
Das bei einer Badtemperatur von 145 bis 170 C übergehende, schwach gelb gefärbte Öl löst man in 6, 5 cm3 wässeriger 2, 05 n-Bromwasserstoff- säure, dampft die Lösung zur Trockne ein und versetzt die Lösung des Rückstandes in wenig Isopropanol langsam mit Äther. l- (N-Methyl- piperidyl-4') -2-isopropyl-4-butyl-3,5-diketo-pyrazolidin-hydrobromid kristallisiert in Plättchen, die nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol/ Äther ab 190 C sintern und bei 195-199 C schmelzen.
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43 : Manerhitztll, 67 gM- (N-Methyl-Stickstoffatmosphäre 7 Stunden auf 180 C, wobei langsam Äthanol abdestilliert.
Darauf wird
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Smp. der Verbindung nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthanol 140-145 C. Die Benzoylgruppe ist bei der Kondensation abgespalten worden.
Beispiel 44 : Man erhitzt 1, 71 g N-Butyl- piperidyl-4-hydrazin und 2, 36 g Phenyl-malonsäure-diäthylester t Stunde auf 180 C, wobei schon nach kurzer Zeit das Reaktionsgemisch zu kristallisieren beginnt. Man kocht mit Äthanol auf und filtriert das l- (N-Butyl-piperidyl-4')-4- phenyl-3, 5-diketo-pyrazolidin ab.
Es ist unlöslich in allen gebräuchlichen Lösungsmitteln und schmilzt von 330 bis 335 C unter Zersetzung.
Zur Herstellung des Hydrochlorids erhitzt man kurze Zeit 1, 02 g der Base in einer Lösung von 5 cm3 Methanol und 3, 25 cm3 wässeriger 1 n-Salzsäure, filtriert von wenig Ungelöstem ab, dampft das Filtrat zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol um.
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pyrazolidin-hydrochlorid kristallisiert in Prismen, die bei 187-193 C unter Zersetzung schmelzen.
Beispiel 45 : Man erhitzt 2, 83 g M- (N-Methyl- piperidyl-4)-#'-methyl-hydrazin und 3, 48 g Me- thylmalonsäure-diäthylester in einer Stickstoffatmosphäre zuerst 1 Stunde auf 1500 C, dann 4 Stunden auf 1800 C. Das glasartige, erstarrte Reaktionsgemisch wird in Äthanol gelöst, die Lösung mit Tierkohle aufgekocht, filtriert und das Filtrat mit Äther versetzt.
Beim Anreiben kristallisiert l- (N-Methyl-piperidyl-4')-2, 4-dime- thyl-3, 5-diketo-pyrazolidin. Es kristallisiert aus Alkohol/Äther l : l in zwei Modifikationen, von
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malonsäure-diäthylester und 8, 55 g M- (N-Methyl- piperidyl-4)-#'-isopropylhydrazin in einer Stickstoffatmosphäre zuerst Stunde auf 1500 C, dann 4 Stunden auf 1800 C. Das Reaktionsprodukt wird darauf bei 0, 1 mm Hg destilliert, wobei die bei einer Badtemperatur von 120 bis 150 C übergehende Hauptfraktion anschliessend nochmals im Hochvakuum durch Destillation gereinigt wird.
(Sdp. 125-140 C/0, 07 mm Hg.) Man löst das Destillat in Methanol, versetzt mit 19, 0 cm3 2, 1 n-wässeriger Bromwasserstoffsäure und dampft die Lösung im Vakuum ein. Die
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mid kristallisiert. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton/Äther schmilzt das Hydrobromid bei 227-228 C (Zers. ).
Beispiel 47 : Man erhitzt 9, 4 g Isobutyl- malonsäure-dimethylester und 8, 55 g eù- (N- 1 Methyl-piperidyl-4)-#'-isopropylhydrazin in einer StickstoSatmosphäre zuerst Stunde auf 150 C, dann 3 Stunden auf 1800 C, wobei langsam Methanol abdestilliert. Der ölige Rückstand wird darauf bei 0, 07 mm Hg destilliert, wobei die bei
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im Hochvakuum durch Destillation gereinigt wird. Sdp. 125-140 C/0,02 mm). Man löst das Destillat in Methanol, versetzt mit 10,3 cm31 2, 1 n-wässeriger Bromwasserstoffsäure und dampft die Lösung zur Trockne ein. Die Lösung des Rückstandes in Aceton wird mit Äther versetzt,
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(N-Methyl-piperidyl-4')-2-isopropyl-4-stallisiert.
Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton schmilzt das Hydrobromid bei 205 bis 2070 C. (Zers. )
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Beispiel 48 : Man erhitzt 12, 5 g Benzy1- malonsäurediäthylester und 8, 55 g M- (N-Methyl-
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-d -isopropylhydrazinReaktionsprodukt in Methanol gelöst und mit wenig Äther versetzt, wobei das l- (N-Methyl- piperidyl-4')-2-isopropyl-4-benzyl-3, 5-diketopyr- azolidin kristallisiert. Nach nochmaligem Um-
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bei 185-186 C.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 3, 5Diketo-pyrazolidinderivaten der Formel :
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worin R einen aliphatischen, aromatischen, alicyclischen oder arylaliphytischen Rest, R Wasserstoff, einen Alkyl-, Acyl- oder einen arylaliphatischen Rest und R2 eine aus insbesondere 1-4 Kohlenstoffatomen aufgebaute Alkylgruppe bedeuten, und deren Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Piperidyl-4-hydrazin der Formel :
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worin R und R2 obige Bedeutung besitzen, mit einem reaktionsfähigen, am oc-Kohlenstoffatom durch den Rest R, der obige Bedeutung hat, substituierten Malonsäurederivat umsetzt und aus dem Reaktionsprodukt gegebenenfalls die Acylgruppe abspaltet, worauf das Endprodukt mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze übergeführt werden kann.