DE1058518B - Verfahren zur Herstellung von 3, 5-Dioxopyrazolidin-Derivaten - Google Patents

Description

DEUTSCHES

ία. 12 p 8/01

INTERNAT. KL. C 07

PATENTAMT

S 55244 IVb/12p

A N M E L D E T A G: 24. SEPTEMBER 1957

BEKANNTMACHUNG
DEK ANMELDUNG
UND AUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT:

4. JUNI 1959

Es wurde gefunden, daß man zu neuen 3,5-Dioxopyrazolidin-Derivaten der allgemeinen Formel I

R₁-CH-C = O

O = C N-R₂

in der R₁ einen aliphatischen, aromatischen, alicyclischen oder araliphatischen Rest, R₂ Wasserstoff, einen Alkyl-, Acyl- oder araliphatischen Rest und R₃ einen Alkylrest bedeutet, gelangen kann, indem man Piperidyl-(4)-hydrazine der allgemeinen Formel II

Verfahren zur Herstellung
von 3,5-Dioxopyrazolidin-Derivaten

Anmelder:
Sandoz A. G., Basel (Schweiz)

Vertreter: Dr. W. Schalk, Dipl.-Ing. P. Wirth,

Dipl.-Ing. G. E. M. Dannenberg

und Dr. V. Schmied-Kowarzik, Patentanwälte,

Frankfurt/M., Große Eschenheimer Str. 39

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 4. Oktober, 1. November 1956,
9. Februar und 30. August 1957

Dr. Ernst Jucker, Binningen und Dr. Anton Ebnöther,

Basel (Schweiz),
sind als Erfinder genannt worden

R„ —NH- NH-<

R₁-CH^X

H — N-R₃ II

COX

XOY

III

mit reaktionsfähigen Derivaten der Malonsäure der allgemeinen Formel III, wobei X und Y Br, Cl, N₃, NH₂ oder O-Alkyl bedeuten und R₁, R₂ und R₃ die obige Bedeutung besitzen, umsetzt und gegebenenfalls die Acylgruppe nach bekannten Methoden abspaltet.

Das Verfahren kann beispielsweise so ausgeführt werden, daß ein Malonsäuredialkylester, z. B. Isopropylmalonsäurediäthylester, mit einem (N-Alkyl-piperidyl-(4))-hydrazin auf höhere Temperatur, vorzugsweise 150 bis 200° C, erwärmt wird. Das erkaltete Reaktionsprodukt wird nach an sich bekannten Methoden aufgearbeitet und gereinigt, z. B. durch Kristallisation aus einem organischen Lösungsmittel oder durch fraktionierte Destillation im Vakuum. Die Kondensation kann indessen auch so durchgeführt werden, daß die Reaktionsteilnehmer in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel unter Rückfluß zum Sieden erhitzt werden. Aus der Reaktionslösung wird dann das Endprodukt durch Abdampfen des Lösungsmittels isoliert und, wie oben angegeben, gereinigt.

In den Fällen, wo l-(N-Alkyl-piperidyl-(4'))-3,5-dioxopyrazolidin-Derivate mit unsubstituiertem Stickstoff in 2-Stellung nicht direkt erhalten werden können, werden zunächst die l-(N-Alkyl-piperidyl-(4'))-2-acyl-3,5-dioxopyrazolidin-Derivate hergestellt und aus ihnen die Acylgruppe nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Erhitzen in einem wasserhaltigen Alkanol oder mit Mineralsäure oder durch Behandeln mit primären oder sekundären Aminen, abgespalten.

Die nach dem Verfahren hergestellten neuen Derivate des 3,5-Dioxopyrazolidins sind bei Zimmertemperatur feste kristallisierte Verbindungen. Die Formeln IV, V, VI und VII, worin R₁, R₂ und R₃ obige Bedeutung besitzen, zeigen vier tautomere Formen, in welchen die neuen Verbindungen reagieren können bzw. die nebeneinander bestehen können. VII zeigt die Formulierung der neuen Verbindungen als inneres Salz, ähnlich wie ein

R₁-CH-C =

R₁-C-

C = O

O = C

N-R₉

HO-C

N-R,

IV

R₃
VI

909 529/465

\\ \\ Die Mutterlauge wird eingedampft und der Rückstand

■pr rnw τ? r — η unter 0,08 mm Hg destilliert. Das bei einer Badtemperatur

^Ki ~ ^c ^= ^L ~ ^Uki K₁-C L-U _{von 160 bis} 21O⁰C übergehende Destillat kristallisiert

— teilweise. Man vereinigt beide Fraktionen und kristallisiert

O = C N — R₂ O — C N-— R₂ 5 sie zweimal aus Isopropanol—Äther um, wobei 1-(N-

\ Methyl-piperidyl-(4'))-4-äthyl-3,5-dioxopyrazolidin in

hygroskopischen Kristallen, die bei 192 bis 198° C unter Zersetzung schmelzen, erhalten wird. Ausbeute 37 %.

Beispiel 2

Tr i H

Man erhitzt 5,16 g (N-Methyl-piperidyl-(4))-hydrazin " * und 8,08 g Isopropylmalonsäure-diäthylester in einer

^ ^N Stickstoffatmosphäre 4^x/₂ Stunden auf 180⁰C, wobei

langsam Äthanol abdestilliert. Aus der Lösung des

R3 R3 H 15 braunen Reaktionsproduktes in 20 ecm heißem Äthanol

y VXI kristallisiert beim Erkalten l-(N-Methyl-piperidyl-(4'))-

4-isopropyl-3,5-dioxopyrazolidin aus. Die Mutterlauge

3etain, das durch Salzbildung zwischen dem basischen wird eingedampft und der Rückstand unter 0,1 mm Hg iperidinstickstoff und einer sauren Endgruppe des destilliert, wobei der bei einer Badtemperatur von 150 ³yrazolidinrings entstanden ist. Die entsprechende 20 bis 190° C übergehende Anteil aufgefangen und mit den Ableitung ist auch bei Formel V möglich. Die neuen zuerst erhaltenen Kristallen vereinigt wird. Die ver-/erbindungen zeigen ein Verhalten, das das Vorliegen einigten Fraktionen liefern beim Umkristallisieren zuerst nindestens eines Teiles der Substanz in einer betainartigen aus Äthanol—Äther, dann aus reinem Äthanol 1-(N-5truktur wahrscheinlich macht. Sie lösen sich nämlich Methyl-piperidyl-(4'))-4-isopropyl-3,5-dioxopyrazolidin in licht in unpolaren organischen Lösungsmitteln, aber, 25 Prismen, die sich ab 175° C langsam verfärben und bei venn R₁ ein aliphatischer Rest ist, gut in Wasser und in 185 bis 192° C unter Zersetzung schmelzen. Ausbeute 56%. liedermolekularen Alkanolen. Die wäßrigen Lösungen . .

■eagieren neutral. Ist indessen die Stellung 4 mit einem eispiei

iromatischen oder araliphatischen Rest substituiert, Man erhitzt 5,16 g (N-Methyl-piperidyl-(4))-hydrazin

lann sind die Verbindungen auch in Wasser und in 30 und 8,64 g n-Butylmalonsäure-diäthylester in einer Alkanolen sehr schwer löslich, sie lösen sich aber sowohl Stickstoff atmosphäre 3 Stundenauf 180⁰C, wobei langsam η Säuren als auch in Laugen unter Salzbildung. Die ver- Äthanol abdestilliert. Aus der Lösung des braunen 'ahrensgemäß hergestellten neuen 3,5-Dioxopyrazolidin- Reaktionsproduktes in 15 ecm heißem Methanol kri-Derivate bilden mit anorganischen und organischen stallisiert beim Erkalten l-(N-Methyl-piperidyl-(4'))-säuren bei Zimmertemperatur beständige kristallisierte 35 4-n-butyl-3,5-dioxopyrazolidin aus. Die Verbindung salze, die in Wasser mit saurer Reaktion löslich sind. schmilzt nach zweimaligem Umkristalliseren aus Äthanol Diese ermöglichen die Reinigung der neuen Verbindungen bei etwa 80 bis 100° C unter Abgabe von Wasser, erstarrt η Fällen, da wegen der Löslichkeitseigenschaften der dann aber wieder. Nach dem Trocknen im Hochvakuum 'reien Basen ihre direkte Kristallisation nicht möglich ist. schmilzt die Substanz bei 144 bis 147° C nach Sintern

Die als Ausgangsmaterial verwendeten Piperidyl- 40 oberhalb 140⁰C. Ausbeute 62%.
[4)-hydrazine der obigen Formel II können nach dem .

Verfahren gemäß dem österreichischen Patent 197 825 Beispiel 4

tiergestellt werden. Man erhitzt 5,16 g (N-Methyl-piperidyl-(4))-hydrazin

Die nach dem Verfahren hergestellten neuen Ver- und 9,44 g Phenylmalonsäure-diäthylester in einer Stickbindungen besitzen pharmakodynamische Eigenschaften, 45 stoff atmosphäre auf 180⁰C, wobei langsam Äthanol die sie zu wertvollen Medikamenten machen. Sie wirken abdestilliert. Schon nach kurzer Zeit beginnt das Pyrantipyretisch und analgetisch und besitzen insbesondere azolidin zu kristallisieren. Nach 2 Stunden wird die eine spezifische antirheumatische Wirkung. Sie sollen kristallin erstarrte Masse mit Äthanol verrieben und therapeutisch verwertet werden, wobei insbesondere die abfiltriert. Die Verbindung ist in Wasser und in den leichte Wasserlöslichkeit der in 4-Stellung aliphatisch 50 gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln unlöslich, substituierten Verbindungen die Applikation und die sehr schwer löslich in Methanol und Äthanol, löst sich Resorption sehr erleichtert, was als besonderer Vorzug aber in wäßrigen Alkalien und in Säuren. Ausbeute 68%. der neuen 3,5-Dioxopyrazolidine zu werten ist. Für die Man löst das Rohprodukt in der berechneten Menge Applikation der neuen Substanzen in Form der wäßrigen wäßriger 2 η-Salzsäure, engt stark ein und versetzt mit Lösungen der freien Basen ist besonders wichtig, daß 55 Aceton bis zur beginnenden Trübung. Es kristallisiert diese Lösungen neutral reagieren. Die nach dem vor- l-(N-Methyl-piperidyl-(4'))-4-phenyl-3,5-dioxopyrazoliliegenden Verfahren hergestellten Verbindungen können dinhydrochlorid aus. Man löst die Kristalle in Äthanol, auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von Me- filtriert, engt stark ein und versetzt mit Aceton, wobei dikamenten verwendet werden. In den nachstehenden das Hydrochlorid in feinen Nadeln auskristallisiert. Beispielen, die die Ausführung des Verfahrens erläutern 60 Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol schmilzt sollen, sind alle Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. die Verbindung unter Gasentwicklung oberhalb 134° C.

. Ausbeute 62%. Beim Erwärmen des Salzes über 100° C

Beispiel 1 sowie beim Erhitzen seiner äthanolischen Lösung zum

Man erhitzt die Lösung von 5,16 g (N-Methyl-piperidyl- Sieden entwickelt sich langsam Chlorwasserstoff.
(4))-hydrazin und 7,52 g Äthylmalonsäure-diäthylester 65 .

in 15 ecm Benzonitril 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß. Beispiel 5

Die abgekühlte, braune Lösung wird eingedampft und Man erhitzt 6,98 g (N-Methyl-piperidyl-(4))-hydrazin

die Lösung des Rückstandes in Chloroform tropfenweise und 13,5 g Benzylmalonsäure-diäthylester in einer Stickmit Äther versetzt. Beim Anreiben kristallisiert 1-(N- Stoffatmosphäre auf 180⁰C, wobei langsam Äthanol Methyl-piperidyl-(4'))-4-äthyl-3,5-dioxopyrazolidin aus. 70 abdestilliert. Schon nach kurzer Zeit beginnt das Pyr-

5 6

azolidin zu kristallisieren. Nach 3 Stunden wird die bei 195 bis 199⁰C schmelzen nach Sintern oberhalb 190⁰C. kristallin erstarrte Masse mit Äthanol verrieben und Ausbeute 39%. Die vereinigten Mutterlaugen werden abfiltriert. Die Verbindung ist in Wasser und in den mit überschüssiger Bromwasserstoffsäure versetzt und gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln unlöslich, eingedampft. Die Lösung des Rückstandes in Isopropanol sehr schwer löslich in Methanol und Äthanol, löst sich 5 liefert beim Versetzen mit Äther und Aceton noch eine aber in Alkalien und in Säuren. Ausbeute 60 %. Man weitere Menge von Kristallen, die aber unscharf schmellöst das Rohprodukt in 16 ecm wäßriger 2 η-Salzsäure, zen. Man stellt das p_H ihrer Lösung in Äthanol mit dampft die Lösung im Vakuum ein und nimmt den äthanolischem Kaliumhydroxyd auf 6,5 ein, filtriert vom Rückstand in Isopropanol auf. Beim Anreiben kristallisiert ausgefallenen Kaliumbromid ab, dampft die Lösung ein l-(N-Methyl-piperidyl-(4'))-4-benzyl-3,5-dioxopyrazolidin- io und destilliert den Rückstand im Hochvakuum. Unter hydrochlorid aus. Nach dem Umkristallisieren aus einem Druck von 0,1 mm Hg destilliert bei einer Bad-Methanol—Äther zeigt die Verbindung einen Zersetzungs- temperatur von 150 bis 170⁰C ein Öl, dessen Lösung in punkt von 235 bis 245° C (Gelbfärbung oberhalb 130⁰C). 5 ecm 2,05 η wäßriger Bromwasserstoff säure eingedampft Ausbeute 41 %. wird. Der Rückstand liefert beim Kristallisieren aus

Beispiel 6 ¹⁵ Aceton ^eme weitere Menge l-(N-Methyl-piperidyl-(4'))-

2-isopropyl-4-n-butyl-3,5-dioxopyrazoHdin-hydrobromid

Man erhitzt 5,72 g co-(N-Methyl-piperidyl-(4'))-(y'-me- vom oben angegebenen Schmelzpunkt,
thylhydrazin und 9,44 g Phenylmalonsäure-diäthylester

in einer Stickstoffatmosphäre auf 18O⁰C, wobei langsam Beispiel 9

Äthanol abdestilliert. Nach I¹Z₂ Stunden wird die 20

kristallin erstarrte Masse mit Äthanol verrieben und ab- Man erhitzt die Lösung von 18,3 g Methylmalonsäure-

filtriert. Die Verbindung ist in den gebräuchlichen diäthylester und 12,9 g (N-Methyl-piperidyl-(4))-hydrazin organischen Lösungsmitteln unlöslich, sehr schwer lös- in 50 ecm Benzonitril in einer Stickstoffatmosphäre lieh in Methanol und Äthanol, löst sich aber in Alkalien 2¹Z₂ Stunden auf 180⁰C, wobei langsam Äthanol ab- und in Säuren. Ausbeute etwa 70 bis 75%. Man löst 25 destilliert. Nach dem Abkühlen werden die ausgeschiedas Rohprodukt in 14 ecm wäßriger 2 η-Salzsäure, denen Kristalle abnitriert und zweimal aus Wasser umdampft die Lösung im Vakuum ein und versetzt die kristallisiert; F. 234 bis 240⁰C.

Lösung des Rückstandes in Äthanol tropfenweise mit Die Benzonitrillösung wird eingedampft und der Rück-

Aceton. Beim Anreiben kristallisiert l-(N-Methyl-piper- stand unter 0,1 mm Hg fraktioniert, wobei von 160 bis idyl - (4')) - 2 - methyl - 4 - phenyl - 3,5 - dioxopyrazolidin- 3° 240⁰C eine ölige Substanz übergeht, die beim Behandern

hydrochlorid. Nach Kristallisation aus Äthanol schmilzt mit Methanol und Äther eine geringe Menge Kristalle die Verbindung unter Gasentwicklung bei 198 bis 203° C. liefert. Diese werden mit dem Eindampfrückstand der

Ausbeute 65%. wäßrigen Mutterlaugen der Substanz vom F. 234 bis

"ReisDiel 7 240°C vereinigt und aus Methanol umkristallisiert, wobei

^P 35 Kristalle vom F. 210 bis 216°C erhalten werden. Aus-

Man erhitzt 5,72 g a>-(N-Methyl-piperidyl-(4))-a>'-me- beute 52%.

thylhydrazin und 8,64 g n-Butylmalonsäure-diäthylester BeideFraktionensindreinesl-(N-Methyl-piperidyl-(4'))-

in einer Stickstoffatmosphäre 3¹Z₂ Stunden auf 180⁰C, 4-methyl-3,5-dioxopyrazolidin, die als verschiedene Kriwobei langsam Äthanol abdestilliert. Man versetzt die Stallmodifikation derselben Substanz aufzufassen sind. Lösung des Reaktionsproduktes in 20 ecm Isopropanol 40 Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Wasser, Memit Äther bis zur beginnenden Trübung. Es kristallisiert thanol oder Methanol-Äther schmilzt die tiefer schmelzende 1-(N-Methyl-piperidyl-(4'))-2-methyl-4-n-butyl-3,5-di- Form bei 207 bis 215°C, die höher schmelzende bei 24Q oxopyrazolidin aus, das beim Abfiltrieren an der Luft bis 250° C.

sofort in das Trihydrat übergeht. Die Mutterlauge wird Beispiel 10

eingedampft und der Rückstand unter 0,1 mm Hg 45 ^v

destilliert, wobei der bei einer Badtemperatur von 130 Man versetzt eine Lösung von 8,45 g Äthylmalonyl-

bis 150⁰C übergehende Anteil aufgefangen und aus dichlorid in 50 ecm absolutem Chloroform unter Rühren 10%igem wäßrigem Aceton kristallisiert wird. Man und Kühlung tropfenweise zunächst mit der Lösung von löst die beiden vereinigten kristallisierten Fraktionen in 8,55 g ft)-(N-Methyl-piperidyl-(4))-c»'-acetyl-hydrazin in 12 ecm Wasser und setzt der filtrierten Lösung 60 ecm 50 25 ecm Chloroform, dann mit 13,9 ecm Triäthylamin und Aceton zu. Hierbei kristallisiert l-(N-Methyl-piper- rührt 2 Stunden bei Zimmertemperatur weiter, wobei sich idyl-(4'))-2-methyl-4-n-butyl-3,5-dioxopyrazolidin-tri- bereits nach 15 bis 30 Minuten ein farbloser Niederschlag hydrat in Prismen aus, die bei 90 bis 98° C unter Abgabe bildet, der abfiltriert, mit Chloroform gewaschen und aus von Wasser schmelzen. Ausbeute 64%. Wasser—Aceton kristallin erhalten wird. 1-(N-Methyl-

. 55 piperidyl-(4'))-2-acetyl-4-äthyl-3,5-dioxopyrazolidin

Beispiel 8 schmilzt bei 220 bis 222°C; derbe Prismen. Ausbeute

Man erhitzt 9,15 g co-(N-Methyl-piperidyl-(4))-co'-iso- 45%. Das Hydrochlorid wird aus Isopropanol—-Äther in propylhydrazin und 10,8 g n-Butylmalonsäure-diäthyl- kompakten Kristallaggregaten erhalten. F. 190 bis 200⁰C ester in einer Stickstoff atmosphäre 5¹Z₃ Stunden auf (Zersetzung).
18O⁰C, wobei langsam Äthanol abdestilliert. Das Reak- 60 Beispiel 11

tionsgemisch wird unter 0,1 mm Hg destilliert, wobei die

Hauptfraktion bei einer Badtemperatur von 150 bis Zu einer Lösung von 9,6 g Äthylmalonsäure-dihydrazid

170° C als zähes, schwachgelb gefärbtes Öl übergeht. Man in 60 ecm 2 η-Salzsäure läßt man unter gutem Rühren und löst das Destillat in 22 ecm 2,05 η wäßriger Bromwasser- Eiskühlung eine Lösung von 8,28 g Natriumnitrit in stoffsäure, dampft die Lösung zur Trockne ein und ver- 65 20 ecm Wasser zutropfen. Sobald sich eine ölige Substanz setzt die Lösung des Rückstandes in 15 ecm Isopropanol ausscheidet, werden 50 ecm Äther zugegeben, nach langsam mit Äther bis zur beginnenden Trübung. 1 Stunde die ätherische Schicht abgetrennt, mit Natriuml-(N-Methyl-piperidyl-(4'))-2-isopropyl-4-n-butyl-3₎5-dibicarbonat- und Natriumchloridlösung gewaschen und oxopyrazolidin-hydrobromid kristallisiert in Plättchen, über Natriumsulfat bei O⁰C getrocknet. Zu der Ätherdie nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol—-Äther 7° lösung läßt man nach 2 Stunden unter Rühren und Eis-

7 8

lühlung eine Lösung von 7,74 g (N-Methyl-piperidyl-(4))- Beispiel 15

lydrazin in 20 ecm Äther zutropfen, wobei sofort ein Man erhitzt 8,55 g co-(N-Methyl-piperidyl-(4))-co'-acetyl-

chmieriger Niederschlag ausfällt. Nach 3tägigem Stehen hydrazin und 10,8 g Butylmalonsäure-diäthylester in

rhitzt man das Gemisch noch 5 Stunden zum Sieden am einer Stickstoff atmosphäre 5¹Z₂ Stunden auf 180⁰C, wobei

Rückfluß. Nach dem Abdekantieren der ätherischen S langsam Äthanol abdestilliert. Darauf wird das Reak-

ichicht wird der Niederschlag mit Äther gewaschen, in tionsgemisch in der doppelten Menge Äthanol gelöst,

Methanol aufgenommen und im Hochvakuum destilliert. wobei l-(N-Methyl-piperidyl-(4'))-4-butyl-3,5-dioxopyr-Jnter 0,1 mm Hg geht bei von 110 bis 180⁰C steigender azolidin auskristallisiert. Aus der Mutterlauge wird noch

Sadtemperatur ein Teil als zähes Öl über. Das bei 180 ein weiterer Anteil gewonnen. Nach zweimaligem Um-

)is 210⁰C destillierende zähe Öl knstallisiert in der Vor- io kristallisieren aus Äthanol schmilzt die Verbindung bei

age teilweise. Aus dieser Fraktion knstallisiert aus Iso- 140 bis 145° C. Die Acetylgruppe ist bei der Kondensation

>ropanol das l-(N-Methyl-piperidyl-(4'))-4-äthyl-3,5-di- abgespalten worden. Ausbeute 42 %.

ixopvrazolidin. F. 200 bis 203⁰C. Ausbeute 12%. _ . . , ..

^y- '° Beispiel 16

Beispiel 12 _{ig Zu einer} L_ösung _von 935 _g Butylmalonyl-dichlorid in

Man erhitzt 20,2 g n-Propylmalonsäure-diäthylester 25 ecm absolutem Chloroform läßt man unter Rühren

md 12,9 g (N-Methyl-piperidyl-(4))-hydrazin in einer und Kühlen zunächst eine Lösung von 6,45 g (N-Methyl-

>tickstoffatmosphäre 3*/₂ Stunden auf 180⁰C, wobei lang- piperidyl-(4))-hydrazin in 25 ecm Chloroform, dann

am Äthanol abdestilliert. Das braune, harzartige er- 13,8 ecm Triäthylamin zutropfen. Das Gemisch wird

tarrte Reaktionsgemisch wird unter 0,08 mm Hg destil- 20 nach lstündigem Stehen bei Zimmertemperatur noch

iert, wobei bei einer Badtemperatur von 170 bis 240⁰C 3 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die Reak-

m Öl übergeht, das in der Vorlage langsam zu kristall· tionslösung wird darauf mit Wasser ausgeschüttelt, die

ieren beginnt. Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus wäßrige Lösung im Vakuum eingedampft und der

Ethanol schmilzt das l-(N-Methyl-piperidyl-(4'))-4-n- Rückstand in 60 ecm Isopropanol gelöst. Nach Entfernen

)ropyl-3,5-dioxopyrazolidin bei 141 bis 143° C. Ausbeute 25 von ausgefallenem Triäthylamin-hydrochlorid wird die

!6 %. Eine zweite Kristallmodifikation schmilzt bei 182 Mutterlauge eingeengt, wobei nochmals eine kleinere

)is 188° C unter Zersetzung nach Sintern bei etwa 140⁰C. Menge Triäthylamin-hydrochlorid erhalten wird. Das

. . Filtrat läßt man über Nacht stehen und kristallisiert das

Beispiel 13 ausgeschiedene l-(N-Methyl-piperidyl-(4'))-4-butyl-3,5-di-

Man versetzt eine Lösung von 17,73 g Butylmalonyl- 30 oxopyrazolidin aus Äthanol um. Die Verbindung schmilzt

lichlorid in 75 ecm absolutem Chloroform unter Rühren unter Abgabe von Kristallösungsmittel bei etwa 80 bis

md Kühlung tropfenweise zunächst mit der Lösung von 100⁰C. Nach kurzem Trocknen zeigt die Verbindung

5,39 g c<j-(N-Methyl-piperidyl-(4))-co'-acetylhydrazin in einen F. von 144 bis 147°C. Ausbeute 8%.

'5 ecm Chloroform und dann langsam mit 25 ecm Tri-

Lthylamin. Man rührt 1 Stunde bei Zimmertemperatur 35 Beismel 17
md erhitzt darauf das Gemisch während 4 Stunden zum

>ieden am Rückfluß. Darauf wird die Lösung mit Wasser Man versetzt eine Lösung von 13 g Phenylmalonyl-

Lusgeschüttelt, die wäßrige Schicht im Vakuum einge- dichlorid in 50 ecm absolutem Chloroform unter Rühren

lampft und der getrocknete Rückstand in 150 ecm Iso- und Kühlung tropfenweise zunächst mit der Lösung von

>ropanol aufgenommen. Nach Entfernen von ausge- 40 10,26 g co-(N-Methyl-piperidyl-(4))-a>'-acetylhydrazin in

allenem Triäthylamin-hydrochlorid wird die Mutterlauge 50 ecm Chloroform und dann mit 16,7 ecm Triäthylamin.

dngeengt, von einer weiteren kleinen Menge Triäthyl- Man rührt 1 Stunde bei Zimmertemperatur und erhitzt

imin-hydrochlorid abfiltriert und zur Trockne einge- darauf das Gemisch während 4 Stunden zum Sieden am

lampft. Der Rückstand, der nach dem Trocknen unlös- Rückfluß. Nach Eindampfen der Lösung im Vakuum

ich in Isopropanol geworden ist, wird zweimal mit je 45 wird der schaumige Rückstand mit 100 ecm absolutem

)0 ecm siedendem Isopropanol extrahiert, wobei das rohe Äthanol aufgekocht, wobei das l-(N-Methyl-piperidyl-

.-(N-Methyl-piperidyl-(4'))-2-acetyl-4-butyl-3,5-dioxo- (4'))-2-acetyl-4-phenyl-3,5-dioxopyrazolidin zu kristalli-

)yrazolidin als farblose Substanz ungelöst bleibt, die nur sieren beginnt. Nach Kristallisation aus Isopropanol

loch eine schwache Reaktion auf Chlorionen zeigt und schmilzt die Verbindung unter Zersetzung bei etwa 265° C.

nit Eisen (Ill)-chlorid eine starke violette Reaktion gibt. 50 Nach Kristallisation aus Wasser wird die Verbindung in

Die Lösung von 12 g Rohprodukt in 14 ecm Wasser wird langen Nadeln, F. 245 bis 250⁰C (Zersetzung), erhalten.

:unächst mit 56 ecm Aceton und dann tropfenweise mit Ausbeute 64%.

50 ecm Äther versetzt, wobei die \^rerbindung in langen . .

Nadeln, die bei etwa 150⁰C sintern und bei 210 bis 217°C Beispiel Ib

mter Zersetzung schmelzen, auskristallisiert. F. nach 55 Aus der im Beispiel 17 beschriebenen 2-Acetyl-Verbin-

:weimaligem Umkristallisieren aus Chloroform 215 bis dung kann die Acetylgruppe auf folgende Weise abge-

!20⁰C. iUisbeute38%. spalten werden:

Beispiel 14 ^a) ^U·⁹ § l-(N-Methyl-piperidyl-(4'))-2-acetyl-4-phenyl-

3,5-dioxopyrazolidin werden mit 150 ecm Methanol,

Aus der im Beispiel 13 beschriebenen 2-Acetyl-Verbin- 60 der 10 % Wasser enthält, auf dem Wasserbad erwärmt,

lung wird die Acetylgruppe auf folgende Weise abge- Schon vor der vollständigen Lösung fällt in der Hitze

ipalten: 1 g l-(N-Methyl-piperidyl-(4'))-2-acetyl-4-butyl- l-(N-Methyl-piperidyl-(4'))-4-phenyl-3,5-dioxopyr-

5,5-dioxopyrazolidin wird in einem Gemisch aus 4 ecm azolidin aus, F. 320° C. Ausbeute 83%.

Methanol und 1 ecm Wasser 2 Stunden in einer Stickstoff- b) 1 g l-(N-Methyl-piperidyl-(4'))-2-acetyl-4-phenyl-

itmosphäre erhitzt. Nach Eindampfen im Vakuum wird 6g 3,5-dioxopyrazolidin wird mit 5 ecm 2 n-Salzsäure

ler Rückstand aus Isopropanol und dann aus Äthanol 45 Minuten auf dem Wasserbad erwärmt. Nach

kristallisiert. Das l-(N-Methyl-piperidyl-(4'))-4-butyl- Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand aus

i,5-dioxopyrazolidin schmilzt unter Abgabe von Wasser ■ Isopropanol kristallisiert. l-(N-Methyl-piperidyl-(4'))-

>ei etwa 90 bis 100⁰C. Ausbeute etwa 70 %. Die wasser- 4-phenyl-3,5-dioxopyrazolidin-hydrochlorid schmilzt

reie Verbindung schmilzt bei 143 bis 146°C. 70 bei 145 bis 148° C (Zersetzung). Ausbeute 58%.

9 10

Beispiel 19 piperidyl-(4'))-2-methyl-4-isopropyl-3,5-dioxopyrazolidin

Man erhitzt 8,55 g o-(N-Methyl-piperidyl-(4))-a>'-ace- hydrochlorid kristallisiert in Prismen, die nach zwei

tylhydrazin und 11,8 g Phenylmalonsäure-diäthylester maligem Umkristallisieren aus Äthanol, dann aus Wasser—

in einer Stickstoffatmosphäre auf 180° C, wobei nach Aceton bei 238 bis 242° C schmelzen. Ausbeute 33 %

einiger Zeit das Reaktionsgemisch zu kristallisieren 5 Das Hydrochlorid löst sich leicht in Wasser mit neu

beginnt. Nach 6 Stunden wird mit Äthanol verrieben, traler Reaktion,

abfiltriert und getrocknet. Nach Umkristallisieren aus Beispiel 24
siedendem Wasser schmilzt das l-(N-Methyl-piperidyl-(4'))-

4-phenyl-3,5-dioxopyrazolidin bei etwa 320° C. Unter Manerhitzt7,15gw-(N-Methyl-piperidyl-(4))-co'-methyl

den hier angewandten Reaktionsbedingungen wurde die io hydrazin und 12,5 g Benzylmalonsäure-diäthylester ii

Acetylgruppe bei der Kondensation abgespalten. Aus- einer Stickstoffatmosphäre 4 Stunden auf 180° C, wöbe

beute 60%. langsam Äthanol abdestüQiert. Das noch warme Reafc

tionsgemisch wird in Aceton aufgenommen, wöbe:

Beispiel 20 sofort Kristallisation eintritt. Nach Umkristallisierer

Man erhitzt 1,29 g (N-Methyl-piperidyl-(4))-h_ydrazin ¹⁵ ^^^!^f;, f -T₁ ^f?^?

und 1,72 g Phenylmalonsäure-diamid in einer Stick- «^ ,^das HN-Methy-piperidyl- 4 )-2-methyl-4-b

Stoffatmosphäre 2 Stunden auf 180° C, wobei das Diamid zyl-S.S-dioxopyrazolidm 1 Mol KnstaUwasser, das aucr.

langsam in Lösung geht. Nach einer Stunde wird das ^bem? ^Erhltzfⁿ ™ Hochvakuum auf 100 C nicht ab

festgewordene Reaktionsgemisch mit Äthanol verrieben, §^ef ^be» wird Das Monohydrat sintert bei etwa 140 C

abfiltriert und getrocknet. l-(N-Methyl-piperidyl-(4'))- ²⁰ "^nd, ³^^{1 zt bei 155 blS 165 C unter Zersetzun}§· ^Aus"

4-phenyl~3,5-dioxopyrazolidin schmilzt bei etwa 320° C. ^beute "^3/ '·>·

Ausbeute 61%. Das Hydrochlorid schmilzt nach Um- Beispiel 25

kristallisieren aus Isopropanol unter Zersetzung von ,. , .. . _ „,_ ..._T ._ ,, . . .. , .... , ,, ,

etwa 135° C an Man erhitzt 7,85 g w-(N-Methyl-piperidyl-(4))-a/-äthyl-

25 hydrazin und 11,8 g Phenylmalonsäure-diäthylester ic

Beispiel 21 einer Stickstoffatmosphäre 45 Minuten auf 180° C,

wobei Äthanol abdestilliert. Der zähe, harzartige Rück-

Man erhitzt 2,58 g (N-Methyl-piperidyl-(4))-hydrazin stand wird in Methanol gelöst, die Lösung mit Tierkohle

und 4,14 g Phenylmalonsäure-äthylesteramid in einer aufgekocht, filtriert und eingeengt, wobei 1-(N-Methyl-

Stickstoffatmosphäre IV₂ Stunden auf 180° C. Die 30 piperidyl- (4')) -2-äthyl~4-phenyl-3,5-dioxopyrazolidin

ausgefallene Substanz wird mit Äthanol verrieben, ab- auskristallisiert. Nach nochmaligem Umkristallisieren

filtriert und getrocknet. l-(N-Methyl-piperidyl-(4'))- aus Methanol: F. 247 bis 252° C (Zersetzung). Ausbeute

4-phenyl-3,5-dioxopyrazolidin schmilzt bei etwa 320° C. 37%. Die Verbindung ist hygroskopisch und kristallisiert

Ausbeute 62%. Das Hydrochlorid schmilzt unter nach Liegen an der Luft mit 2 Mol Kristallwasser.

Zersetzung von etwa 135° C an. 35

Beispiel 26
Beispiel 22 _{Man erhitzt 785 g 0J}_(N-Methyl-piperidyl-(4))-ß/-äthyl-

Man erhitzt 7,15 g co-_(N-Methyl-piperidyl-(4))- hydrazinundlO^gn-Butylmalonsäure-diäthylesterineiner ω'-methylhydrazin und 9,4 g Äthylmalonsäure-diäthyl- 40 Stickstoffatmosphäre 4 Stunden auf 180° C, wobei langsam ester in einer Stickstoffatmosphäre zuerst 1 Stunde auf Äthanol abdestilliert. Das Reaktionsgemisch wird bei 150° C, dann 2 Stunden auf 180° C, wobei langsam 0,07 mm Hg destiUiert, wobei die Hauptfraktion bei Äthanol abdestilliert. Das Reaktionsgemisch wird bei einer Badtemperatur von 135 bis 160° C als farbloses, 0,1 mm Hg destiUiert, wobei die bei einer Badtemperatur zähes Öl übergeht. Man löst das DestiUat in 21 ecm von 130 bis 150° C als viskoses Öl übergehende Haupt- 45 wäßriger 2,014 η-Salzsäure, dampft die Lösung zur fraktion anschließend nochmals im Hochvakuum durch Trockne ein und versetzt die Lösung des Rückstandes Destillation gereinigt wird. Man löst das DestiUat in in Äthanol langsam mit Äther, wobei 1-(N-Methyl-Aceton und versetzt die Lösung mit 5% Wasser. Man piperidyl-(4'))^-äthyl^-n-butyl-S^-dioxopyrazolidindekantiert dann von harzartig ausfaUenden Anteilen hydrochlorid auskristaUisiert. Nach zweimaligem Umab und versetzt die Lösung tropfenweise mit Äther, 50 kristallisieren aus Äthanol schmilzt das Hydrochlorid wobei l-(N-Methyl-piperidyl-(4'))-2-methyl-4-äthyl- bei 183 bis 187° C (Zersetzung). Ausbeute 62%.
3,5-dioxopyrazolidin-dihydrat in flachen Prismen aus- Das Hydrochlorid ist hygroskopisch und kristallisiert

kristallisiert. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus nach Liegen an der Luft mit 1 Mol Kristallwasser.
Aceton—Wasser schmilzt das Dihydrat bei 80 bis 115° C
unter Abgabe von Kristallwasser. Ausbeute 20%. 55 Beispiel 27

Das Hydrochlorid schmilzt nach KristaUisation aus

Äthanol oder Äthanol—Äther bei 246 bis 250° C (Zer- Man erhitzt 7,85 g cü-(N-Methyl-piperidyl-(4))-cy'-äthyl-

setzung). hydrazin und 10,0 g AUylmalonsäure-diäthylester in

Beispiel 23 einer Stickstoffatmosphäre 5 Stunden auf 150° C. Das

60 Reaktionsgemisch wird bei 0,1 mm Hg destiUiert und

Manerhitzt7,15gco-(N-Methyl-piperidyl-(4))-tt/-methyl- die bei einer Badtemperatur von 130 bis 170° C als hydrazin und 10,1 g Isopropylmalonsäure-diäthylester viskoses Öl übergehende Fraktion anschließend nochin einer Stickstoffatmosphäre 3¹I₂ Stunden auf 180° C, mais im Hochvakuum durch Destination gereinigt, wobei langsam Äthanol abdestilliert. Das Reaktions- Das DestiUat wird in wenig Methylenchlorid zur Kristalgemisch wird darauf bei 0,1 mm Hg destiUiert, wobei 65 lisation gebracht und die erhaltenen KristaUe zweimal bei einer Badtemperatur von 140 bis 180° C ein viskoses aus Aceton umkristallisiert. l-(N-Methyl-piperidyl-(4'))-Öl übergeht. Man löst das DestiUat in 18,3 ecm wäßriger 2-äthyl-4-aUyl-3,5-dioxopyrazolidin ist stark hygrosko-2 η-Salzsäure, dampft die Lösung zur Trockne ein und pisch; es nimmt an der Luft 2 Mol KristaUwasser auf, versetzt die Lösung des Rückstandes in Äthanol langsam sintert dann bei etwa 80° C unter Abgabe von Wasser mit Äther bis zur beginnenden Trübung. 1-(N-Methyl- 70 und schmilzt bei 124 bis 126⁰C. Ausbeute 2 bis 5%.

11 12

Beispiel 28 einer Badtemperatur von 125 bis 145°C 1-(N-Methyl-

Man erhitzt 8,55 g co-(N-Methyl-piperidyl-(4))-o/-iso- piperidyl-(4'))-2,4-diisopropyl-3,5-dioxopyrazolidin als

propylhydrazin und 11,8 g Phenylmalonsäure-diäthyl- schwachgelbgefärbtes Öl übergeht. Die Verbindung wird

2ster in einer Stickstoffatmosphäre 1 Stunde auf 180° C, anschließend im Hochvakuum gereinigt (Kp.₀,₀₇ 125

wobei langsam Äthanol abdestilliert. Nach Erkalten löst 5 bis 140⁰C). Ausbeute 10%.

man das Reaktionsgemisch in 600 ecm Methanol, kocht Beist>iel33
mit Tierkohle auf und filtriert die Lösung über hoch-

gereinigter Fullererde. Nach dem Erkalten erhält man Man erhitzt 8,55 g a>-(N-Methyl-piperidyl-(4))-o)'-iso-

l-(N-Methyl-piperidyl-(4'))-2-isopropyl-4-phenyl-3,5-di- propylhydrazin und 12,2 g Hexylmalonsäure-diäthyl-

oxopyrazolidin vom F. 247 bis 250° C. Ausbeute 78%. io ester in einer Stickstoff atmosphäre 3 ¹J₂ Stunden auf

Aus Wasser kristallisiert die Verbindung mit 1 Mol 18O⁰C, wobei langsam Äthanol abdestilliert. Das Reak-

Kristallwasser in breiten Prismen, die bei etwa 230° C tionsgemisch wird bei 0,1 mm Hg destilliert und die bei

sintern und von 245 bis 250° C schmelzen. einer Badtemperatur von 120 bis 145° C als viskoses Öl

Beispiel 29 übergehende Hauptfraktion anschließend nochmals durch

15 Destillation im Hochvakuum gereinigt. Man löst das

Man erhitzt 8,55 g co-(N-Methyl-piperidyl-(4))-fu-iso- Destillat in 20,1 ecm wäßriger 2,014 η-Salzsäure und

propylhydrazin und 7,1 g Methylmalonsäure-diäthyl- dampft zur Trockne ein. Die Lösung des Rückstandes

ester in einer Stickstoffatmosphäre 4 Stunden auf 18O⁰C, in Aceton wird langsam mit Äther versetzt, wobei beim

wobei langsam Äthanol abdestilliert. Das Reaktions- Anreihen l-(N-Methyl-piperidyl-(4'))-2-isopropyl-4-hexyl-

gemisch wird bei 0,1 mm Hg destilliert, wobei bei einer 20 S.S-dioxopyrazolidin-hydrochlorid in flachen, rechteckigen

Badtemperatur von 120 bis 150⁰C ein farbloses Öl, das Platten kristallisiert. Nach zweimaligem Umkristalli-

in der Kälte harzartig erstarrt, übergeht. Das Destillat sieren aus Aceton schmilzt das Hydrochlorid bei 170 bis

wird in Äthanol gelöst und Äther zugesetzt, wobei 178°C (Zersetzung). Ausbeute 56%.

l-(N-Methyl-piperidyl-(4'))-2-isopropyl-4-methyl-3,5-di- Beispiel 34

oxopyrazolidin in Prismen auskristallisiert. Ausbeute 25

69%. Man erhitzt 8,55 g co-(N-Methyl-piperidyl-(4))-a/-iso-

Beim Liegen an der Luft nimmt die Substanz I¹Z₂ Mol propylhydrazin und 12,1 g Cyclohexylmalonsäure-di-

Kristallwasser auf. Die Verbindung sintert dann unter äthylester in einer Stickstoffatmosphäre 4 Stunden auf

teilweisem Schmelzen ab 95° C, erstarrt dann wieder und 180° C, wobei langsam Äthanol abdestilliert. Das Reak-

schmilzt dann bei 122 bis 129°C. 30 tionsgemisch wird bei 0,1 mm Hg destilliert, wobei die

BeisDiel 30 Hauptfraktion bei einer Badtemeratur von 130 bis

16O⁰C als viskoses Öl übergeht. Man löst das Destillat

Man erhitzt 8,55 g co-(N-Methyl-piperidyl-(4))-tu'-iso- in wenig Methanol, versetzt mit 18,4 ecm wäßriger 2,014 propylhydrazin und 7,8 g Äthylmalonsäure-diäthylester η-Salzsäure und dampft die Lösung zur Trockne ein. Der in einer Stickstoffatmosphäre zuerst 1 Stunde auf 150⁰C, 35 Rückstand wird in Aceton gelöst, wobei sich nach einiger dann 3 Stunden auf 180⁰C, wobei langsam Äthanol ab- Zeit l-(N-Methyl-piperidyl-(4'))-2-isopropyl-4-cyclohexyldestilliert. Das Reaktionsgemisch wird bei 0,1 mm Hg 3,5-dioxopyrazolidm-hydrochlorid in Nadeln ausscheidet, destilliert, wobei bei einer Badtemperatur von 125 bis Man kristallisiert zweimal aus Äthanol—Äther um. F. 245 150⁰C ein farbloses, viskoses Öl übergeht. Man löst das bis 250⁰C (Zersetzung). Ausbeute 31%.
Destillat in Äther, filtriert, dampft die Lösung zur 40 _ . . ₁ __
Trockne ein, versetzt den Rückstand mit 18 ecm wäßriger ^{ΰ eis}P^{iel ob}
2,1 n-Bromwasserstoffsäure und dampft die Lösung Man versetzt die Suspension von 1,46 g co- (N-Methylwiederum zur Trockne ein. Die Lösung des Rückstandes piperidyl-(4))-a)'-benzylhydrazin-dihydrochloridinl0ccm in Isopropanol liefert beim Versetzen mit Äther 1-(N-Me- Methanol mit 840 mg Natrium-hydrogencarbonat. Man thyl-piperidyl-(4'))-2-isopropyl-4-äthyl-3,5-dioxopyrazol- 45 erhitzt 5 Minuten, gibt 1,18 g Phenylmalonsäure-diäthylidin-hydrobromid. Nach Umkristallisieren aus Äthanol—■ ester zu, destilliert das Methanol ab und erhitzt den RückÄther und Äthanol schmilzt das Hydrobromid bei 208 stand zuerst ¹^ Stunde auf 150⁰C, dann 45 Minuten auf bis 214°C (Zersetzung). Ausbeute etwa 50%. 180⁰C. Das zähe Reaktionsgemisch wird kurz mit Äthanol

. . erhitzt ungelöstes Natriumchlorid durch Filtration entBeispiel 31 _{So fernt; und das} p_{iltrat zur} Trockne eingedampft. Der

8,55 g C'j-(N-Methyl-piperidyl-(4))-o/-isopropylhydrazm schaumige Rückstand wird in Äthanol aufgenommen,

und 8,5 g n-Propylmalonsäure-diäthylester werden in Äther zugesetzt, wobei sich langsam farblose Kristalle

einer Stickstoffatmosphäre ¹I₂ Stunde auf 150⁰C, dann vom F. 265 bis 275°C ausscheiden. Man filtriert ab, löst

3 Stunden auf 180° C erhitzt, wobei langsam Äthanol die Kristallmasse in 2 ecm wäßriger 1 n-Salzsäure,

abdestilliert. Das Reaktionsgemisch wird bei 0,1 mm Hg 55 dampft die Lösung zur Trockne ein und kristallisiert den

destilliert, wobei bei einer Badtemperatur von 130 bis Rückstand dreimal aus Methanol—Äther um. Das

160°C l-(N-Methyl-piperidyl-(4'))-2-isopropyl-4-n-propyl- 1 -(N-Methyl-piperidyl-(4'))-2-benzyl-4-phenyl-3,5-dioxo-

3,5-dioxopyrazolidin als schwachgelbgefärbtes, zähes Öl pyrazolidinhydrochlorid schmilzt unter Zersetzung bei 252

übergeht. bis 257⁰C; sintert ab 245° C. Ausbeute 33%.

Das Hydrobromid sintert nach dem Umkristallisieren 60

aus Isopropanol und Äthanol—Äther ab 195°C und Beispiel 36
schmilzt von 201 bis 205⁰C unter Zersetzung. Ausbeute

etwa 50%. Man erhitzt 1,71g a>-(N-Methyl-piperidyl-(4))-co'-iso-

Beisüiel 32 propylhydrazin und 2,07 g Phenylmalonsäure-äthylester-

65 amid 1 Stunde auf 180⁰C, wobei sich aus der Schmelze

Man erhitzt 8,55 g a>-(N-Methyl-piperidyl-(4))-a/-iso- sofort Ammoniak entwickelt. Das zähe Reaktionsgemisch propylhydrazin und 8,5 g Isopropylmalonsäure-diäthyl- wird in warmem Methanol gelöst, wobei beim Erkalten

ester in einer Stickstoffatmosphäre 4 Stunden auf 180⁰C, l-(N-Methyl-piperidyl-(4'))-2-isopropyl-4-phenyl-3,5-diwobei langsam Äthanol abdestilliert. Das Reaktions- oxopyrazolidin auskristallisiert. Aus der Mutterlauge gemisch wird dann bei 0,1 mm Hg destilliert, wobei bei 70 wird nach Zusatz von Äther eine weitere Fraktion er-

13 14

halten. Nach Umkristallisieren aus Methanol schmilzt die Kühlung tropfenweise zunächst mit der Lösung von

Verbindung bei 247 bis 250° C. Ausbeute 78 %. 3,14 g ft)-(N-Methyl-piperidyl-(4))-co'-äthylhydrazin in

. 15 ecm Chloroform und dann mit 5,5 ecm Triäthylamin.

.Beispiel όί _{Man lührt 1 Stunde bei} Zimmertemperatur und erhitzt

Man erhitzt 7,16 g c<j-(N-Methyl-piperidyl-(4))-a/-rne- 5 darauf 1 Stunde zum Sieden. Die Lösung wird darauf

thylhydrazin und 11,05 g Benzylmalonsäure-äthylester- im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit siedendem

amid in einer Stickstoffatmosphäre 4 Stunden auf 180° C. Äther ausgezogen, die ätherische Lösung über Tierkohle

Das Reaktionsgemisch wird darauf mit Aceton verrieben filtriert und eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird

und abfiltriert. Nach Umkristallisieren aus wäßrigem bei 0,2 mm Hg destilliert, wobei bei einer Badtemperatur

Methanol erhält man das Monohydrat des 1-(N-Methyl- io von 140 bis 170° C ein schwachgelbgefärbtes Öl übergeht.

piperidyl-(4'))-2-methyl-4-benzyl-3,5-dioxopyrazolidins. Man löst das Destillat in 6,8 ecm wäßriger 2 n-Salz-

F. 155 bis 165°C (Zersetzung), Sintern ab 14O⁰C. Ausbeute säure, dampft die Lösung zur Trockne ein und löst den

30 ⁰I₀. Rückstand in Äthanol. Nach Zusatz von Äther kristalli-

Beispiel 38 ^siert l-(N-Methyl-piperidyl-(4'))-2-äthyl-4-n-butyl-3,5-di-

15 oxopyrazolidin-hydrochlorid in Prismen, die nach Kristal-

Man erhitzt 7,85 g co-(N-Methyl-piperidyl-(4))-co'-äthyl- !isation aus Äthanol bei 183 bis 187°C schmelzen. Aus-

hydrazin und 8,90 g Phenylmalonsäure-diamid in einer beute 55 %.

Stickstoffatmosphäre 2 Stunden auf 180°C, wobei das Beispiel 42
Diamid langsam in Lösung geht. Das harzartige Reaktions-

gemisch wird in Methanol gelöst, die Lösung mit Tier- 20 Man versetzt eine Lösung von 3,94 g n-Butylmalonyl-

kohle behandelt, filtriert und eingeengt, wobei 1-(N-Me- dichlorid in 25 ecm abs. Chloroform unter Rühren und

thyl-piperidyl-(4'))-2-äthyl-4-phenyl-3,5-dioxopyrazoUdin Kühlung tropfenweise zunächst mit der Lösung von 3,42 g

auskristallisiert. Die Verbindung ist hygroskopisch. Nach a>-(N-Methyl-piperidyl-(4))-a)'-isopropyUiydrazininl5ccm

zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol schmilzt das Chloroform und dann mit 5,5 ecm Triäthylamin. Man

Dihydrat bei 247 bis 252°C (Zersetzung). Ausbeute 60⁰J₀. 25 rührt 1 Stunde bei Zimmertemperatur und erhitzt darauf

1 Stunde zum Sieden. Die Lösung wird darauf im Vakuum

Beispiel 39 eingedampft, der Rückstand mit siedendem Äther aus-

gezogen, die ätherische Lösung über Tierkohle filtriert

Man erhitzt 8,55 g o)-(N-Methyl-piperidyl-(4))-co'-iso- und eingedampft. Der Rückstand wird bei 0,1 mm Hg

propylhydrazin und 8,90 g Phenylmalonsäure-diamid in 30 destilliert. Das bei einer Badtemperatur von 145 bis

einer Stickstoffatmosphäre 2 Stunden auf 180° C, wobei 17O⁰C übergehende, schwachgelbgefärbte Öl löst man

das Diamid langsam in Lösung geht. Das Reaktions- in 6,5 ecm wäßriger 2,05 n-Bromwasserstoffsäure, dampft

gemisch wird in Methanol gelöst, die Lösung mit Tier- die Lösung zur Trockne ein und versetzt die Lösung des

kohle behandelt, filtriert und eingeengt, wobei 1-(N-Me- Rückstandes in wenig Isopropanol langsam mit Äther.

thyl-piperidyl-(4'))-2-isopropyl-4-phenyl-3,5-dioxo-pyr- 35 l-(N-Methyl-piperidyl-(4'))-2-isopropyl-4-n-butyl-3,5-di-

azolidin auskristallisiert. F. 247 bis 250° C. Durch Kristal- oxopyrazolidin-hydrobromid kristallisiert in Plättchen,

lisation aus Wasser wird das Monohydrat erhalten. F. 246 die nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol—Äther

bis 250⁰C, Sintern ab 23O⁰C. Ausbeute 65%. ab 190° C sintern und bei 195 bis 199° C schmelzen. Ausbeute 50%.

Beispiel 40 ⁴° Beispiel 43

Zu einer Lösung von 8,0 g Äthylmalonsäure-dihydrazid Man erhitzt 11,67 g ca-(N-Methyl-piperidyl-(4))-c</-ben-

in 50 ecm 2 η-Salzsäure läßt man unter gutem Rühren zoylhydrazin vom F. 150° C und 10,8 g Butylmalonsäure- und Eiskühlung eine Lösung von 6,9 g Natriumnitrit in diäthylester in einer Stickstoffatmosphäre 7 Stunden auf

15 ecm Wasser zutropfen. Sobald sich eine ölige Substanz 45 180⁰C, wobei langsam Äthanol abdestiHiert. Darauf wird ausscheidet, werden 50 ecm Äther zugegeben, nach das Reaktionsgemisch in der doppelten Menge Äthanol 1 Stunde die ätherische Schicht abgetrennt, mit Natrium- gelöst, wobei l-(N-Methyl-piperidyl-(4'))-4-butyl-3,5-dibicarbonat- und Natriumchloridlösung gewaschen und oxopyrazolidin auskristallisiert. F. der Verbindung nach über Natriumsulfat bei 0⁰C getrocknet. Zu der Äther- zweimahgem Umkristallisieren aus Äthanol 140 bis 145° C.

lösung läßt man nach 2 Stunden unter Rühren und Eis- 50 Ausbeute 30 bis 40 %. Die Benzoylgruppe ist bei der kühlung eine Lösung von 8,55 g «-(N-Methyl-piperidyl- Kondensation abgespalten worden.
(4))-o)'-isopropylhydrazin in 20 ecm Äther zutropfen,

wobei sofort ein schmieriger Niederschlag ausfällt. Nach Beispiel 44

3tägigem Stehen erhitzt man das Gemisch noch 4 Stunden

zum Sieden am Rückfluß. Nach Entfernen des Äthers 55 Man erhitzt 1,71 g (N-Butyl-piperidyl-(4))-hydrazin wird der Rückstand unter 0,1 mm Hg destilliert, wobei und 2,36 g Phenylmalonsäure-diäthylester ¹Z₂ Stunde auf bei einer Badtemperatur von 125 bis 180° C ein farbloses, 180° C, wobei schon nach kurzer Zeit das Reaktionsviskoses Öl übergeht. Nach nochmaligem Destillieren im gemisch zu kristallisieren beginnt. Man kocht mit Äthanol Hochvakuum wird aus der Reinfraktion das Hydro- auf und filtriert das l-(N-Butyl-piperidyl-(4'))-4-phenyl-

bromid, wie im Beispiel 30 beschrieben, hergestellt. 60 3,5-dioxopyrazolidin ab. Es ist unlöslich in allen gel-(N-Methyl-piperidyl-(4'))-2-isopropyl-4-äthyl-3,5-dibräuchlichen Lösungsmitteln und schmilzt von 330 bis oxopyrazolidin-hydrobromid schmilzt nach Umkristalli- 335° C unter Zersetzung. Ausbeute 33%.
sieren aus Äthanol—Äther und Äthanol bei 209 bis 214° C Zur Herstellung des Hydrochlorids erhitzt man kurze

(Zersetzung). Ausbeute 5 bis 7%. Der Mischschmelzpunkt Zeit 1,02 g der Base in einer Lösung von 5 ecm Methanol

mit dem nach Beispiel 30 hergestellten Hydrobromid 65 und 3,25 ecm wäßriger 1 η-Salzsäure, filtriert von wenig zeigt keine Depression. Ungelöstem ab, dampft das Filtrat zur Trockne ein und

Beispiel 41 kristallisiert den Rückstand aus Äthanol um. 1-(N-Butyl-

piperidyl-(4'))-4-phenyl-3,5-dioxopyrazolidin-hydrochlorid

Man versetzt eine Lösung von 3,94 g n-Butylmalonyl- kristallisiert in Prismen, die bei 187 bis 193° C unter Zer-

dichlorid in 25 ecm abs. Chloroform unter Rühren und 70 setzung schmelzen.

Beispiel 45

Man erhitzt 2,83 g w-(N-Methyl-piperidyl-(4))-a/-rnelylhydrazin und 3,48 g Methylmalonsäure-diäthylester ι einer Stickstoffatmosphäre zuerst ¹Z₂ Stunde auf 150⁰C, ann 4 Stunden auf 180° C. Das glasartige erstarrte leaktionsgemisch wird in Äthanol gelöst, die Lösung mit ierkohle aufgekocht, filtriert und das Filtrat mit Äther ersetzt. Beim Anreiben kristallisiert 1-(N-Methyliperidyl - (4')) - 2,4 - dimethyl - 3,5 - dioxopyrazolidin. Es ristallisiert aus Alkohol—Äther 1:1 in zwei Modikationen, von denen die eine bei 165 bis 168° C, die ndere bei etwa 195 bis 198° C schmilzt. Beim Liegen an er Luft werden 1 ^χ/₂ Mol Kristallwasser aufgenommen, ausbeute 56%.

Beispiel 46

Man erhitzt 10,1 g Isopropylmalonsäure-diäthylester nd 8,55 g cj-(N-Methyl-piperidyl-(4))-cu'-isopropylhydrain in einer Stickstoffatmosphäre zuerst ¹Z₂ Stunde auf 50⁰C dann 4¹Z₂ Stunden auf 180⁰C. Das Reaktions- ao rodukt wird darauf bei 0,1 mm Hg destilliert, wobei die ei einer Badtemperatur von 120 bis 150⁰C übergehende lauptfraktion anschließend nochmals im Hochvakuum .urch Destillation gereinigt wird (Kp. 125 bis 14O⁰C/ ,07 mm Hg). Man löst das Destillat in Methanol, veretzt mit 19,0 ecm 2,1 η-wäßriger Bromwasserstoffsäure iid dampft die Lösung im Vakuum ein. Die Lösung des Rückstandes in Aceton wird mit Äther versetzt, wobei - (N - Methyl - piperidyl - (4')) -2,4- diisopropyl - 3,5 - dioxolyrazolidin-hydrobromid kristallisiert. Nach zweimaligem Jmkristallisieren aus Aceton—Äther schmilzt das Hydro-Tomid bei 227 bis 228°C (Zersetzung). Ausbeute 18%.

Beispiel 47

Man erhitzt 9,4 g Isobutylmalonsäure-dimethylester md 8,55 g co-(N-Methyl-piperidyl-(4))-o/-isopropylhydrain in einer Stickstoffatmosphäre zuerst ¹Z₂ Stunde auf 50⁰C, dann 3 Stunden auf 18O⁰C, wobei langsam Metha-Lol abdestilliert. Der ölige Rückstand wird darauf bei 1,07 mm Hg destilliert, wobei die bei einer Badtempeatur von 120 bis 16O⁰C übergehende Hauptfraktion ^schließend nochmals im Hochvakuum durch Destilation gereinigt wird (Kp. 125 bis 140°C/0,02mm). Man öst das Destillat in Methanol, versetzt mit 10,3 ecm !,1 η-wäßriger Bromwasserstoffsäure und dampft die lösung zur Trockne ein. Die Lösung des Rückstandes η Aceton wird mit Äther versetzt, wobei 1-(N-Methylnperidyl - (4')) - 2 - isopropyl - 4 - isobutyl -3,5- dioxopyr-Lzolidin-hydrobromidkristallisiert. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton schmilzt das Hydrobromid bei !05 bis 207⁰C (Zersetzung). Ausbeute 26%.

Beispiel 48

Man erhitzt 12,5 g Benzylmalonsäure-diäthylester und 8,55 g ft)-(N-Methyl-piperidyl-(4))-o)'-isopropylhydrazin in einer Stickstoffatmosphäre zuerst ¹Z₂ Stunde auf 150⁰C, dann 4 Stunden auf 180° C, wobei langsam Äthanol abdestilliert. Darauf wird das zähe Reaktionsprodukt in Methanol gelöst und mit wenig Äther versetzt, wobei das l-(N-Methyl-piperidyl-(4'))-2-isopropyl-4-benzyl-3,5-dioxopyrazolidin kristallisiert. Nach nochmaligem Umkristallisieren aus Methanol—Isopropanol, dann aus Methanol—Äther schmilzt die Verbindung bei 185 bis 186° C. Ausbeute 67%.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von 3,5-Dioxopyrazolidin-Derivaten der allgemeinen Formel I

   R₁-CH-C = O

   O = C

   N-R₉

   in der R₁ einen aliphatischen, aromatischen, alicyclischen oder araliphatischen Rest, R₂ Wasserstoff, einen Alkyl-, Acyl- oder araliphatischen Rest und R₃ einen Alkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Piperidyl-(4)-hydrazine der allgemeinen Formel II

   R₂-NH-

   -NH

   R₁-Ch:

   H >—N — R₃ II

   COX

   ^SCOY

   mit reaktionsfähigen Derivaten der Malonsäure der allgemeinen Formel III, wobei X und Y Br, Cl, N₃, NH₂ oder O-Alkyl bedeuten und R₁, R₂ und R₃ die obige Bedeutung besitzen, umsetzt und gegebenenfalls die Acylgruppe nach bekannten Methoden abspaltet.

   © 909 529/463 5.59