DE1670533C3 - 5-0x0-5,8-dihydropyrido eckige Klammer auf 2,3-d eckige Klammer zu pyrimidinderivate und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

R"

COOR₁

(VIH) bedeutet, worin R und R" Methylgruppen -der zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Rind darstellen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 besteht darin, daß man entweder

aJ ein AminopyrimidinJeriva! der allgemeinen Formel

worin R₃" einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel

HN

R"

zur entsprechenden 2-Aminoverbindung umsetzt und gegebenenfalls anschließend eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R₁ einen Alkylrest mil I bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem alkalischen oder sauren Vcrseifungsmittel zur Carbonsaure hydrolysiert oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I. in welcher R₃ einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel

R'

R₃' NlI

R,

in der R'_z ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrcsi mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R\ einen Alkoxyrcst mit : bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Rest der allgemeinen Formel

35

4C — N

R-

HN

worin R' und R " Methylgruppen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring darstellen oder einen Alkylthiorest mil I bis 6 Kohlcn-Stoffatomen bedeuten, mit einem Alkoxymcthylenmalonsiiurederivat der allgemeinen Formel

R" COOR,

zur entsprechenden 2-Aminoverbindung umsetzt.

COOR₁

Uli)

CH

55

Die Erfindung betrifft neue 5-Oxo-5,8-dihydro- RO

pyrido[2,3-d]pyrimidinderivate der allgemeinen F'or-—1 worin R einen niederen Alkylrcsl bedeutet, umsetzt

COOR₁ oder
b) ein Halogenpyrimidinderivat der allgemeinen Formel

(1)

f-5

R., N

in Her R, ein Wasserstoffatom oder einen Mkylrest worin X ein Halogenatom darstellt, mit einem Amiiu ■

nethylenmalonsäurederivat der allgemeinen Formel COOR,

COOR₁

CH

(V) gegebenenfalls anschließend eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R₁ einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem alkalischen oder sauren Verseifungsmiitel zur Carbonsäure hydrolysiert oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I. in welcher R₃ einen Alkowrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, mit einem Ainin der allgemeinen Formel

NH

R,'

umsetzt, und das nach a) oder b) erhaltene N-[Pyrimidyl-(6)]-aminornethylenrnalonsäurederivat der alleemeinen Formel

n·

COOR₁

Il \

HC COOR,

N
R,'

durch Erhitzen cyclisiert. eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

COOR,

(VIl)

mit einem Alkylhalogenid, Dialkylsulfat oder Alkylsulfonate worin die Alkylgruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzen, zur Reaktion bringt, eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel HN

R'

R'

COOR₁

(VIII)

worin R;j' einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Aniin der allgemeinen Formel

HN

R'

R"

zur entsnrcclicndcn 2-Aminovcrbiiulung uniset/l und zur entsprechenden 2-Aminoverbindung umsetzt.

Die Verfahrensweise a) kann durchgeführt werden. indem man die Verbindung der allgemeinen Formel 11 und die Verbindung der allgemeinen Formel III als solche oder in einem inerten Lösungsmittel, wie Alkoholen oder Dioxan, erhitzt. Die Reaklionstemperatur beträgt 80 bis 150'C. vorzugsweise 100 bis 130 C.

Die Verfahrensweise b) kann durchgeführt werden, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel IV und die Verbindung der allgemeinen Formel V in einem geschlossenen Rohr erhitzt. Diese Reaktion kann ebenfalls in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Alkohol oder Dioxan. vorgenommen. Die Reaklionstemperatur liegt vorzugsweise innerhalb des Bereiches von 80 bis 1*50'^: C.

Die erhaltenen N-[Pyrimidyl-(6)]-aininomethylenmalonsäurederivate der allgemeinen Formel Vl sind neuartige Verbindungen, die durch Erhitzen leicht in 5-Oxo-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidine der allgemeinen Formel I umgewandelt werden können.

Die Ringschlußreaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel VI zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels vorgenommen werden. Vorzugsweise wird die Reaktion jedoch in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, z. B. Äthylenglykolmonoalkyläther, Diphenyläther und Mineralöl, unter Erhitzen durchgeführt. Als inerte organische Lösungsmiltel werden solche bevorzugt, die einen Siedepunkt in der Nähe der Reaktionstemperatur haben. Vorzugsweise wird die Reaktion unter Verwendung eine« derartigen Lösungsmittels unter Rückflußbedingungen durchgeführt.

Für die Reaktionslemperatur kommt ein breitei Bereich von verhältnismäßig tiefen Temperature! bis zu vergleichsweise hohen Temperaturen in Be tracht. normalerweise wird bei einer Temperatur vor 100 bis 300 C und vorzugsweise in der Gegend vor etwa 250 C gearbeitet.

Das erhaltene Reaktionsprodukt kann durch Um kristallisieren nach herkömmlichen Methoden gerei nigt werden, wofür beispielsweise Methanol, Äthano! Chloroform, Butanol und Aceton, verwendet werder Als Verseifungsmittel für Verbindungen der auge meiner. Formel I, worin R₁ einen Alkylrest mit 1 bi 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, können beispielsweis Ätzalkalien oder Alkalicarbonate, wie Natriuinhv

droxyd, Kaliumhydroxyd und Natriumcarbonat, sowie Mineralsäure!!, wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, verwendet werden. Bei Benutzung eines alkalischen Verseifungsmitlels werden Ätzalkalien vor Alkalicarbonaten für die Durchführung der Hydrolyse bevorzugt.

Für die Hydrolysereaktion genügt es, die genannten Ester eine kurze Zeit mit diesen Alkalien oder Säuren zu erhitzen, übermäßig hohe Temperaturen und/oder übermäßig lange Erhitzungszeiten sind wegen der Neigung, Nebenreaktionen herbeizuführen, unzweckmäßig. Im allgemeinen wird einige Minuten auf eine Temperatur unterhalb 100⁰C erhitzt.

Wird zur Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel VIl zu einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 ein Dialkylsulfat oder ein Alkylsulfonat benutzt, läuft die Reaktion bereits beim Rühren ab. Bei Verwendung eines Alkylhalogenids ist es normalerweise besser, die Reaktion unter Erhitzen durchzuführen. *°

Gewöhnlich ist es zweckmäßig, die Reaktion in Wasser oder einem inerten organischen Lösungsmittel, d. h. einem Lösungsmittel, das gegenüber dem Reaktionssystem inert ist, z. B. in Wasser, Dimethylformamid oder aliphatischen Alkoholen, vorzunehmen, in denen eine Verbindung der allgemeinen Formel VII gelöst oder suspendiert werden kann. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder in der Wärme durchgeführt werden. Bei Erwärmung ist normalerweise eine Temperatur von etwa 100 C geeignet.

Diese Reaktion kann durch Zugabe einer alkalischen Substanz, z. B. Kaliumhydroxyd oder Kaliumcarbonat, zu dem Reaktionssystem beschleunigt werden. Bei Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Forme! VII, worin R₁ einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, unter Anwendung von starkem Alkali, z. B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxyd, wird zuweilen die Gruppe R₁ gleichzeitig hydrolytisch abgespalten.

Die Aminierung einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R₃ einen Rest der allgemeinen Formel

R'

— N

R"

bedeutet, wird normalerweise in einem Lösungsmittel ausgeführt. Als Lösungsmittel wird ein gegenüber dem Reaktionssystem unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel, z. B. Wasser, aliphatische Alkohole, Benzol, Toluol. Xylol, Halogenalkane, Tetrahydrofuran oder Dioxan. verwendet. Die Reaktion läuft bereits bei Raumtemperatur ab, vorzugsweise wird sie jedoch in der Wärme bei einer Temperatur von etwa 50 bis 150°C durchgeführt. Weiterhin kann die Umsetzung unter atmosphärischen Bedingungen oder unter Druck vorgenommen werden; vorzugsweise wird die Reaktion unter einem Druck von beispielsweise 2 bis 10 Atmosphären ausgeführt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I haben antibakterielle Aktivität gegenüber grampositiven und gramnegativen Bakterien und Tuberkelbazillen. Sie sind brauchbar als Arzneimittel und als Vorprodukte für die Herstellung anderer Verbindungen mit antibakterieller Aktivität.

In den nachstehenden Tabellen 1 bis IV sind bei Versuchen festgestellte In-vitro- und In-vivo-Aktivitäten einer Reihe der Verbindungen gegen eine Anzahl von Mikroorganismen sowie akute Toxizitäten zusammengestellt.

In den Tabellen bedeutet A die bekannte Verbindung der Formel

COOH

H,C

Tabelle I

Antibakterielle Aktivität in vitro (MIC: mg/ml)

Organismus

Staphylococcus aureus
Escherichia coli
Shigella flexneri 2a
Shigella sonnei
Salmonella typhimurium
Proteus vulgaris
Klebsiella pneumoniae
Salmonella enteritidis

Mycobacterium
tuberculosis

Verbindung nach	10 (a,)	Beispiel	4	5	6	9	10
7.8	30	3	30	30	10	30	30
10	3	30	3	10	1	10	10
1	10	10	10	30	10	30	10
3		30	3	10	3	10	10
1	3	10	10	10	3	10	3
1	3	30	3	10	I	10	10
1	1	10	1	3	1	3	3
0,3	3	3	3	10	3	10	10
1	30	10	10	30		30	30
10	30

A*)

100

Hie minimale Hemmkon/cnlr.ition (MKl ivnrdc nach der bekannten Reihen verdünnungsmethode bestimmt.

Die Testverbindungen wurden in einer Konzentration von 2 mp/ml in alkalischem. Natronlauge enthaltendem Wasser gelöst und danach bei abgestuften Konzentrationen (1000. 300. 100 jig ίπ! usw.) mit destilliertem Wasser verdünnt. Die Reihe von Rcagi uzgläsern, die verschiedene Konzentrationen der Verbindungen enthielten, wurden wie folgt hergestellt: jeweils 0,5 ml Lösung der Testverbindungen wurden in 4,5 ml des Mediums in ein Reagenzglas pipetliert.

Das für alle untersuchten Bakterien verwendete Medium war eine Nährbrühe mit einem pH-Wert von 7.2.

Ein Tropfen einer- bakteriellen Suspension, die frisch gezüchtet und so verdünnt war, daß sie 100 bis 1000 lebensfähige Bakterien je Tropfen enthielt, wurde in das Reagenzglas geimpft. Nach Bebrütung bei 37 C während 48 Stunden wurde ein sichtbares Wachstum der Bakterien beobachtet.

Tabelle Il

In-vivo-Wirkung
Mäusen

Verbindung

Beispiel

10 (a, 1
10 (b,)

Oral

(mg,kg)

200
50
2(X)
200
200
100
HK)
200
20·,
200
HK)
100
200

(200
1100

unbehan-

Kontrolle

Anzahl Mäuse: überlebend, getestet

7.10 S/10

6 10 9/10 7/10

10 10

7.10

6.10 9/10

7:10 10 10

7 10 7 10

9 10

0 10

0 10

V beliebend

70

M)

60

90

7(1 100

70

60

90

70 KX)

70

70

QO 90

■f

Tabelle 111

In-vivo-Wirkung gegen steigende Niereninfektion mil

Staphylococcus aureus bei Kaninchen

Verbindung	Oral	Niicren-	Inhibition	Wirk
nach		iiiVklion'l	tier	samkeit
Beispiel			Infektion

7,8
2

gegen systemische Infektion bei /2(K)
1100
200
2(X)
200
2(X)
200
4(XI
400

[800

2W)

gelotet I

0/6 2/6 0 4 2/6

1/4

1.4 0/3

1 4

1/4

toxisch 3 3

4/4

KK) 67

KK) 67

75

75

KK)

75 75

0 0 0

Wirksamkeit keil

unbchan-

delt

Kontrolle 66 0

"I Anzahl der Kaninchen.

Staphylococcus aureus Nr. 50 774 wurde als Versuchsorganismus verwendet. Jede Gruppe von 3 bis 6 männlichen Kaninchen mit einem Gewicht von 2.0 bis 3.0 kg wurde durch Injizieren von O.i ml einer 1:10000-Verdünnung einer 20stündigen Kultur in Trypio-Soy-Brühe (Ei ken) in den linken Harnleiter, der in einem Durchmesser von 0.33 mm mit einem Faden abgebunden wurde, infiziert. Die Kanin-

chcn wurden vom Tage der Infektion ab 6 Tage lanjj einmal täglich oral behandelt.

Am siebten Tage wurden die Kaninchen getötet und die Gegenwart der infizierenden Bakterien in dei linken Niere wurde durch Aufbringen der in Quer-

richtung in 2 Teile zerschnittenen Niere auf Staphylococcus-Medium Nr. 110 (N iss.mi) festgestellt.

Tabelle IV

Akute Toxizität bei Mäusen

55

Salmonella typhimurium S-9 wurde als Testorsianismus verwendet. Jede aus 10 männlichen Mäusen bestehende Gruppe (dd-Slamm, 18 bis 20 g) wurde mit dem 100- bis lOOOfachen des LD₅₀-Wertes des in einer Nährbrühe suspendierten Bakteriums intraperitoneal infiziert. Die infizierten Mäuse wurden vom Tage der Infektion ab 4 Tage lang zweimal täelich oral mit den in einer 0.2%igen Carboxymethvlcellulosclösung suspendierten Vcrbindunsicn behan- 6s ddt.

Die übcrlebensratc wurde 2 Wochen später festgestellt.

Verbindung nach Beispiel	UX,,,. p.. (mg kg)
6	> 2(KK)
II	>2000
4	>1000
12	> KX)O
7.H	> 2000
■>	> 2('K)O
5	> 2(K)O
13	> 2000

Mt Setzung	1 Dm,. P
Verbindung nach Beispiel	> I (XX) ■-■ H)OO
3	- !000 ..· 1000 > H)OO 1900
V) HXb1! \

15

Die Tests erbindungen wurden in 0.4% Carnov,-meihylccllulosc suspendiert und Gruppen vor, ^ bis 10 Mausen (dd-Slamm, männlich. IS bis 20 g) oral verabreicht.

Nach 7 Tagen wurde das Auftreten von Todesfällen festgestellt, und der LD₅₀-WeH wurde geschätzt.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung /eigen eine ausgezeichnete breite Aktivität gegen sowohl grampositive als auch gramncgntive Bakterien. Da in den meisten Fällen eine Infektion sich als eine gemischte infektiöse Erkrankung von beiden zeigt, sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung im Vergleich zu der bekannten Verbindung Λ jo überlegen.

Die crfindungsgemäßen Verbindungen können äußerlich, oral und durch Einspritzen angewendet werden.

In den naclisiehendcn Beispielen ist ti'·.: Erfindung näher veranschaulicht.

B e i s ρ 1 e 1 1

2.0 mg 2-Mclhoxy-4-amiiio-pyrimidin und 4.20 g Atlnläthoxymethylcnmalonat wurden unter Rühren 1 Stunde und IO Minuten bei einer Temperatur von 135 bis 14(TC erhitzt. Das sich ergebende Produkt wurde gekühlt und aus Äthanol umkristallisierl. Es wurden 2.6(, g ÄlIiyl-N-[2-methoxy-pyrimidyl-(6)T,-aminomethvlcnmalonat der Formel

COOCjH,

COOCH,

CH₃O H

mit einem Schmelzpunkt von 123 bis 12? C erhalten. 1.16 g der vorstehenden Verbindung wurden /u 15 ml siedendem Diphenyläthcr zugesetzt, und das Gemisch wurde 10 Minuten unter Rückfluß kräftig erhitzt. Nach dem Kühlen wurden 50 ml n-Hcxan 711 dem Produkt zugegeben. Die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Es ergaben sich 0,64 g 2-Methoxv-5-oxo-

Ci - ät!v \\aiibi>nyl - 5,K - dihvdrop_\rido| 2,3 - d|p\riniiiiin der Forme!

■N

CH₁O

mit einem Schmelzpunkt von 235 bis 23⁷ C.

Ein Gemisch au* 100 mg 2-Metlioxy-:">-o\o-6-äthoxycarbonyl-5.H-tlihydropyndo[2.3-d jpyrirnidin. i .0 g Dimethylformamid. 300 ml Äthyljodid und 1 mi einer 20"oigen wäßrigen Lösung von Kaliumcarbonat wurde 1 Stunde bei 100 C gerührt. Das ausgeschiedene Kaliumiodid wurde abfiltriert. und Dimethylformamid wurde durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Zu dem sich ergebenden Produkt wurde gesättigte wäßrige Natrhiinehloridlösung zugegeben, und das Produkt wurde mit Chloroform extrahiert. Das Reaktionsprodukt wurde aus Acetonn-Hexan umkristallisicrt und ergab 82 mg 2-Methoxy- 5 - 0x0 - 6 - äthoxycarbony! - S - äthyl - 5.8 -dihydropyridof 2,3-d]pyrimidin der Formel

COQCH₅

CiL
mil einem Schmelzpunkt von 147 bis !49 C.

40 B e i s ρ i e ! 2

29.0 g 2-Metl-iyithio-4-amino-pyrimidiu und CiO.O g Äthylälhoxymethylenmalonat wurden unter Rühren 1 Stunde und 40 Minuten bei einer Temperatur von 135 bis 140 C erhitzt. Das sich ergebende Produkt wurde gekühlt und aus Äthanol umkristallisierl. Es wurden 33,7 g Äthyl - N - [2- metliylthio - pyrimidinyl-(6)~|-aminomethylenmalona1 der Formel

COOCH,

CH.,S

l! !l ■

COOCH₅

60 mit einem Schmelzpunkt von 106 bis 107 C erhalten.

43,0 g der vorstehenden Verbindung wurden zu

270 ml siedendem Diphenylether zugesetzt, und das Gemisch wurde 25 Minuten unter Rückfluß erhitzt.

Nach dem Kühlen wurden 400 ml η-Hexan zu dem Produkt zugegeben. Die abgeschiedenen Kristalle

wurden abfiltriert und mit Äthanol gewaschen; es ergaben sich 26.4 g I-Methylthio-S-oxo-e-äthoxycar-

bonyl-5,8-dihydropyrido[2.3-d]pyrimidin der Formel

COOCIU

NK "'N-

CH₁S

■nil einem Schmelzpunkt von 269 bis 271 C.

Ein Gemisch aus 0.32 g 2-Meth>lthio-5-oxo-6-älh- ©xycarbonyl-5,8-dihydropyrido[2.3-d]pyrimidin der Vorstehenden Formel. 2.6 g Dimethyrormamid. 1.1 g Athyljodid und 2 ml einer 20%igen wäßrigen Lösung fön Kaliumcarbonat wurde 1 Stunde bei KKt''C ferührt. Das ausgefällte Kaliumiodid wurde abfiltriert, und Dimethylformamid wurde unter verringertem Druck abdestilliert. Eine gesiittigtc wäßrige Lösung von Natriumchlorid wurde dem sich ergel >enden Produkt zugegeben, worauf mit Chloroform txtrahiert und anschließend das Lösungsmittel verdampft wurde. Die so erhaltenen Kristalle wurden aus Äthanol kristallisiert. Dabei wurden 0,30 g 2 - Methylthio - 5 - oxo - 6 - äthoxycarbonyl - 8 - äthyl- $.8-dihydropyrido[2.3-d]pyrin.idin der Formel

COOC₂H₅

CH₁S

C₂H,

mit einem Schmelzpunkt von 144.5 bis 145,5' C erhallen.

700 mg 2 - Methylthio - 5 - oxo - 6 - äthoxycarbonyl-8-äthyl-5,8-dihydropyrido[2.3-d]pyrimidin der vorstehenden Formel wurden zu 30 ml absolutem Äthanol mit einem Gehalt von 2 g Dimethylamin zugesetzt, und die Mischung wurde in einem geschlossenen Rohr 6 Stunden bei 95^r C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt, und der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert. Es wurden 560 mg 2-Dimethylamino-5-oxo-6-äthoxycarbonyl-S - äthyl - 5,8 - dihydropyrido[2,3 - d]pyrimidin der Formel

COOCH,

spiel I erhalten worden war, wurden zu 8 ml einei 5%igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxyd zugesetzt, und die Lösung wurde 15 Minuten bei 90 C erhitzt. Das sich ergebende Produkt wurde mit Essigsäure angesäuert. Die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und aus einer großen Menge Methanol· Aceton umkristallisiert. Es ergaben sich 290 int 2 - Methow - 5 - oxo - 6 - carboxy - 5.8 - dihydropyrido-[2.3-djpyrimidin der Formel

Il COOH

CH₃O

mit einem Schmelzpunkt von oberhalb 250 C.

100 mg 2 - Methoxy- 5-oxo- 6-carboxy- 5,8 - di hydropyrido[2,3-d]pyrimidin, wie vorstehend erhal (en. wurden in 5 ml einer 4%igen wäßrigen Losunt von Kaliumhydroxyd gelöst, worauf Diäthylsulfai zugegeben wurde. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden kräftig gerührt. Nach Stehenlasser über Nacht wurde die Reaktionsmischung mit Essigsäure angesäuert, wobei eine Ausfällung erhalter wurde. Das sich ergebende Produkt wurde aus Chloroform-Acelon umkristallisiert, wobei 98 mg 2-Meth oxy - 5 - oxo - 6 - carboxy - 8 - äthyl - 5.8 - dihydropyrido-[2.3-d]pyrimidin der Formel

CH₁O

COOH

in einem Schmelzpunkt von 254 bis 256 C erhalter wurden.

Beispiel 4

200 mg 2 - Methylthio - 5 - oxo - 6 - äthoxycarbonyl· 5.8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin, das wie im Beispiel 2 erhalten worden war, wurden in 10 ml Äthanol Wasser (1 : 1) mit einem Gehalt von 0.4 g Kalium

hydroxyd suspendiert, und unter Zugabe von 500 mt Diäthylsulfat wurde die Suspension 4 Stunden untei Kühlung gerührt. Nach Stehenlassen über Nach wurde das Produkt mit Essigsäure angesäuert. Dif abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und au:

Chloroform umkristallisiert. Es ersahen sich JOS mt 2 - Methylthio - 5 - oxo - 6 - carboxy - 8 - äthyl - 5.8 - di hydropyridof 2,3-d]Oyrimidin der Formel

mit einem Schmelzpunkt von 163 bis 164,5 C erhalten.

Beispiel 3

400 mg 2 - Methoxy - 5 - oxo - 6 - äthoxycarbonyl-5.8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin. das wie im Bci-CH₁S

COOH

C₂H₅

mit einem Schmd/niinVi vnn ~>s,t. w,_c tss γ

150 mg I-Methylthio-S-oxo-o-carboxy-S-äthyl-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin wurden zu 30 ml absolutem Äthanol mit einem Gehalt von 1,1 g gelöstem Morpholin zugesetzt, und das Gemisch wurde 5 Stunden bei 95" C in einem geschlossenen Rohr zur Reaktion gebracht. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt, und der Rückstand wurde aus Methanol/Chloroform umkristalHsiert. Es wurden 12i mg I-Morpholino-S-oxo-o-carboxy-S-äthyl-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin der Formel

COOH

Beispiel 7

200 mg 2-Dimethylamino-4-chlor-pyrimidin und 300 mg Äthylaminomethylenmalonat wurden zu 30 ml Äthanol zugesetzt, und die Mischung wurde 6 Stunden auf 140°C in einem geschlossenen Rohr erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Das sich ergebende Produkt wurde aus Äthanol umkristalHsiert und ergab 280 mg Äthyl-N - [2 - dimethylamine - p> rimidyl - (4)] - aminomethylenmaionat der Formel

COOCH,

COOC₂H₅

mit einem Schmelzpunkt von 270 bis 272 C erhalten. Beispiel 5

150 mg 2~Methylthio-5-oxo-6-carboxy-8-äthyl-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin, das wie im Beispiel 4 erhalten worden war, wurden zu 30 ml absolutem Äthanol mit einem Gehalt von 1,1 g gelöstem Piperidin zugegeben, und die Mischung wurde 5 Stunden auf 95°C in einem geschlossenen Rohr erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt, und der Rückstand wurde aus Methanol-Chloroform umkristallisiert. Es wurden 112 mg 2-Piperidino-5 - oxo - 6 - carboxy - 8 - äthyl - 5,8 - dihydropyrido-[2,3-d]pyrimidin der Formel

COOH

COOH

60

35

40

mit einem Schmelzpunkt von 267 bis 270'C erhalten. Beispiel 6

150 mg 2-Methylthio-5-oxo-6-carboxy-8-äthyl-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin, das wie im Beispiel 4 erhalten worden war, wurden zu 30 ml absolutem Äthanol mit einem Gehalt von 1,1 g gelöstem Pyrrolidin zugegeben, und die Mischung wurde 5 Stunden bei 95° C in einem geschlossenen Rohr zur Umsetzung gebracht. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt, und der Rückstand wurde aus Methanol/Chloroform nmkristallisiert. Es wurden 111 mg 2 - Pyrrolidino - 5 - oxo - 6 - carboxy - 8 - äthyl-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin der Formel

H₃C

mit einem Schmelzpunkt von 64 bis 65 C.

Eine Mischung mit einem Gehalt von 6.9 g 2-Dimethylamino-4-amino-pyriniidin und 10,8 g Äthyläthoxymethylenmalonat wurde 30 Minuten unter Rühren auf 150 bis 160⁰C erhitzt, wobei das freigesetzte Äthanol abdestilliert wurde. Nach Abkühlen der Mischung wurde der abgetrennte feste Stoff gesammelt und aus Äthanol umkristalHsiert. Es ergaben sich 13,8 gÄthyl-N-[2-dimethylamino-pyrimidyl-(4)]-aminomethylenmalonat der vorstehenden Formel.

10 g Äthyl-N-[2-dimethylamine-pyrimidyl-(4)]-aminomethylenmalonat, das wie vorstehend angegeben hergestellt worden war, wurden zu 50 ml Diphenyläther unter Rückfluß zugegeben, und die Mischung wurde 20 Minuten erwärmt. Nach dem Kühlen wurden 200 ml η-Hexan zu dem Produkt zugegeben. Die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Es ergaben sich 8,0 g 2 - Dimethylamine - 5 - oxo - 6 - äthoxycarbonyl-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin der Formel

COOC₂H₅

mit einem Schmelzpunkt von 314 bis 316°C erhalten.

H₃C

mit einem Schmelzpunkt von 290 bis 295 C.

7,0 g 2-Dimethylamino-5-oxo-6-äthoxycarbonyl-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin, das wie vorstehend beschrieben hergestellt worden war, wurden zu 100 ml einer 7%ige;i Natronlauge zugesetzt, und die Mischung wurde zur Hydrolyse 30 Minuten auf 140⁰C erhitzt. Das Produkt wurde mit Essigsäure angesäuert. Die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Acetonitril umkristalHsiert. Es wurden 5,6 g 2-Dimethylamine-S-oxo-o-carboxy-

5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimid in der Formel

H₁C

H,C

COOH

2 Stunden kräftig gerührt. Nach Stehen la* sen über Nacht wurde das Reaktionsprodukt mit Essiusiii,·.· angesäuert. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Es ergaben sich 7,2 g 2-Methylthio-5 - oxo - 6 - carboxy - 8 - äthvl - 5.8 - dihydmn\ _γ;λ₄._ [2,3-d]pyrimidin der Formel

COOH

CH₃S

C₂H₅

mit einem Schmelzpunkt von 253 bis 256 C. 700 mg des vorstehenden 2-Methylthio-5-_O\o-

mit einem Schmelzpunkt von 300 bis 303°C erhalten. Eine Mischung aus 1,17 g 2-Dimethylamino-5-oxo-6-carboxy-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin, das wie vorstehend beschrieben hergestellt worden war, 70 ml Dimethylformamid, 4,0 g Äthyljodid und 10 ml einer 20%igen wäßrigen Lösunti von Kaliumcarbonat wurde 1 Suinde unter Rühren auf 100^cC erhitzt.

Das Lösungsmitte] und überschüssiges ÄthyJjodid 20 6-carbo.\y-8-älhy]-5.8-dihvdropvndo^r2.3-d]p_Vr_ wurden durch Destillation bei verringertem Druck imidins wurden zu 30 ml absolutem Äthanol _mii entfernt. Der Rückstand wurde in 20 ml Wasser unter einem Gehalt von 2 g Dimethylamin zugegeben, und Küh:ung gelöst, und die Lösung wurde zur Erzielung die Mischung wurde in einem geschlossenen Rohr eines Niederschlags mit Essigsäure angesäuert. Der 6 Stunden auf 95 C erhitzt. Das Losunüsniimel Niederschlag wurde abfiltrier:, mit Wasser gewaschen 25 wurde durch Destillation entfernt, und der Rückstand ~' " "" wurde aus Äthanol umkristallisiert. Es wurden 530 m<>

2-Dimethylamino-5-oxo-6-carbo.\y-8-äth\l-5.N-_t]j"_ hydropyrido[2.3-d]pyrimidin der Formel

und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Es wurden 0,98 g 2-Dimethylamino-5-oxo-6-carboxy-8 - äthyl - 5.!- - dihydropyrid->[2,3 - djpyrimidin der Formel

COOH

H₃C

Ν"

CH₅

COOH

mit einem Schmelzpunkt von 288 bis 291 C erhalten. 40 mit einem Schmelzpunkt von 28S bis 291

C erhalten.

Beispiel 8

20,0 g 2 - Methylthio - 5 - oxo - 6 - älhoxycarbonyl-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin, das wie im Beispiel 2 beschrieben erhalten worden war, wurden zu 200 ml einer 7%igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxyd zugesetzt, und die Lösung wurde 20 Minuten bei 100 C erhitzt. Das Produkt wurde mit Essigsäure angesäuert. Die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und aus einer großen Menge Methanol uinkristailisiert. Es ergaben sich 12,5 g 2-Methylthio-5-0^0-6-carboxy- 5,8-dihydropyrido-[2,3-d]pyrimidin der Formel

Beispiel 9

COOH 1.54 g 2 - Methylthio - 5 - oxo - ft - carbow - 5.x - _t|j_ hydropyrido[2.3-d]pyrimidin. das wie im Beispiel <S beschrieben erhalten worden war. wurden in 30 ml einer 4°/oigen wäßrigen Lösung von Kaliumhydro.wd gelöst. Zu der sich ergebenden Lösung wurden unter Kühlung 2 g Dimethylsulfat zugesetzt, und die Mischung wurde 4 Stunden gerührt. Nach Stehenlassen

über Nacht wurde das sich ergebende Produkt mit Essigsäure angesäuert. Die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und aus einer großen Menge Methanol-Chloroform uinkristailisiert. Es wurden 1,10 g 2 - Methylthio - 5 - oxo - 6 - carboxy - 8 - methyl-

5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin der Formel

mit einem Schmelzpunkt von 279 bis 281 C.

7,0 g 2 - Methylthio - 5 - oxo - 6 - carboxy - 5,8 - dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin der vorstehenden Formel wurden in einer 4%igen wäßrigen Lösung von Kaliumhydroxyd gelöst, und bei Zugabe von 5.0 g Diäthylsulfat wurde die Lösung bei Raumtemperatur

COOH

CH₃S

mit einem Schmelzpunkt von 299 bis 302 C erhalten.

200 mg der vorstehenden Verbindung wurden in

ml absolutem Äthanol mit einem Gehalt von 6 g

Dimethylamin suspendiert, und die Suspension wurde 6 Stunden auf 105 C in einem geschlossenen Rohr erhitzt. Das Produkt wurde abfiitriert. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation von dem Filtrat abgetrennt, und der Rückstand wurde aus Chloroform-Methanol umkristallisiert. Es wurden 124 mg 2-Dimethylamino - 5 - oxo - 6 - carboxy - 8 - methyl - 5,8 - dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin der Formel

(c) Bei Verwendung von 1,19 g 2-Methylthio-5-oxo-6 - carboxy - 5,8 - dihydropyrido[2,3 - d]pyrimidin und 1,2 g n-Butyljodid an Stelle von n-Propyljodid bei der unter (a) beschriebenen Arbeitsweise wurden

5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin der Formel

COOH

COOH

H₃C

mit einem Schmelzpunkt von 174 bis 176 C erhalten, (a,) 200 mg des nach (a) erhaltenen 2-Methylthio-5 - oxo - 6 - carboxy - 8 - η - propyl - 5,8 - dihydro pyrido-

mit einem Schmelzpunkt von 312 bis 3)5 C erhalten. 20 [2,3-d]|pyrimidins wurden in 30 ml absolutem Äthanol mit einem Gehalt von 6 g Dimethylamin suspen-

Beis pie! IO

(a) Eine Mischung aus 1,19 g 2-Methylthio-5-oxo-6-carboxy-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin. das wie im Beispiel 8 beschrieben erhalten worden war, 70 ml Dimethylformamid, 1.2 g n-Propyljodid und 10 ml einer 20%igen wäßrigen Lösung von Kaliumcarbonat wurde 1 Stunde unter Rüliren auf 100⁰C erhitzt. Das Lösungsmittel und überschüssiges n-Propyljodid wurden durch Destillation bei verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 20 ml Wasser unter Kühlung gelöst, und die Lösung wurde zur Erzielung eines Niederschlags mit Essigsäure angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Es ergaben sich 0,98 g 2-Methylthio-5-oxo-6-carboxy-8-n-propyl-5.8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin der Formel

COOH diert, und die Suspension wurde 6 Stunden auf 105 C in einem geschlossenen Rohr erhitzt. Das Produkt wurde abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation von dem Filtrat abgetrennt, und der Rückstand wurde aus Chloroform/Methano! umkristallisiert. wobei 152 mg (77%) 2-Dimethylamino-5 - oxo - 6 - carboxy - 8 - η - propyl - 5.8 - dihydropyrido-[2,3-d]pyrimidin der Formel

CH₃S

COOH

H,C

n-C₃H₇

n-C₃H₇

45

mit einem Schmelzpunkt von 197 bis 199" C.

(b) Bei Verwendung von 1,19 g 2-Methylthio-5-oxo-6-carboxy-5,8-dihydropyrido[2.3-d]pyrimidin und 1,2 g Isopropyljodid an Stelle von n-Piopyljodid bei der unter (a) beschriebenen Arbeitsv/eise wurden 1,10 g (78,4%) 2 - Methylthio - 5 - oxo - 6 - carboxy-8 - isopropyl - 5,8 - dihydropyrido[ 2,3- d]pyrimidin der Formel q

COOH

mit einem Schmelzpunkt von 261 bis 262 C erhalten wurden.

(b,j Bei Verwendung des nach (b) erhaltenen 2-Methylthio-5-oxo-6-carboxy-8-isopropyl-5.8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidins bei der unter (a,) beschriebenen Arbeitsweise wurden 167 mg (85%) 2 - Dimethylamino - 5 - oxo - 6 - carboxy - 8 - isopropyl-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin der Formel

CH₃S

60

COOH

65

CH₃

mit einem Schmelzpunkt von 231 bis 233" C erhalten.

mit einem Schmelzpunkt von 251 bis 253⁰C erhalten. (C₁) Bei Verwendung des nach (c) erhaltenen 2-Methylthio - 5 - oxo - 6 - carboxy - 8 - η - butyl - 5,8 - dihydropyrido[2,3-d]pyrimidins bei der unter (a,) beschriebenen Arbeitsweise wurden 163 mg (82%) 2-Dimethylamino - 5 - oxo - 6 - carboxy - 8 - η - butyl - 5,8 - dihydro-

Al-

pyrido[2,3-d]pyrimidin der Formel

nnnu

den 1,31 g (87%) 2-Morpholino-5-oxo-6-üthoxycarbonyl - 8 - äthyl - 5,8 - dihydropyridu[2,3 - d]pyrimidin der Formel

COOCH,

mit einem Schmelzpunkt von 205 bis 207° C erhalten. B e i s ρ i e 1 11

Zu einer Suspension von 1,33 g 2-Methylthio-5-oxo-6 - äthoxycarbonyl - 8 - äthyl - 5.8 - dihydropyrido-[2,3-djpyrimidin, das wie im Beispiel 2 beschrieben hergestellt worden war, in 80 ml Dimethylformamid wurden 5,5 g Pyrrolidin zugegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden auf 110 bis 120⁰C erhitzt und danach unter Vakuum bis zur Trockne konzentriert. Der zurückbleibende feste Stoff wurde aus Aceton umkristallisiert. Es ergaben sich 1,30 g 2-Pyrrolidino-5 - oxo - 6 - äthoxycarbonyl - 8 - äthyl - 5,8 - dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin der Formel

COOC₂H₅

C₂H₅
mit einem Schmelzpunkt von 201 bis 203 C erhalten.

Beispiel 13

Zu einer Mischung aus 2,65 g 2-Methylthio-5-oxo-6 - methoxycarbonyl - 8 - äthyl - 5,8 - dihydropyrido-[2,3-d]pyrimidin, das in ähnlicher Weise wie die Verbindung von Beispiel 2 hergestellt worden war. und 120 ml Dimethylformamid wurden U g Pyrrolidin zugegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden auf 110⁰C erhitzt und danach unter Vakuum bis zur Trockne konzentriert. Der zurückbleibende feste Stoff wurde aus Methanol umkristallisiert. Es ergaben sich 2,5 g 2 - Pyrrolidino - 5 - oxo - 6 - methoxycarbonyl - 8 -"älhyl - 5.8 - dihydropyrido[2,3 - d]pynmidin der Formel

COOCH,

35

mit einem Schmelzpunkt von 198 bis 200°C.
Beispiel 12

Bei Verwendung von Morpholin an Stelle von 40 Pyrrolidin bei der Arbeitsweise von Beispiel 11 wur- mit einem Schmelzpunkt von 212 bis 2!3 C.

Claims (13)

Patentansprüche:

1. 5-Oxo-5,8-diihydropyridor2,3-d]pyrimJdinrivate der allgemeinen Formel is 6 Kohlenstoffatomen und R', einen XrcÄ fbis 6 Kohlenstoffatomen, einen Rest der allgemeinen Formel

derivate der allgemeinen Formel O

COOR₁

in der R₁ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis <* Kohlenstoffatomen, R₂ einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R₃ einen Alko.xyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der allgemeinen Formel

— N

R'

R"

3°

bedeutet, worin R und R" Methylgruppen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring darstellen.

2. 2 - Methoxy - 5 - oxo - 6 - äthoxycarbonyl-8-äthyl-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin.

3. ^-Dimethylamino-S-oxo-o-äthoxycarbonyl-8-äthyl-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin.

4 2 - Methoxy - 5 - oxo - 6 - carboxy - 8 - äthyl-5,8-dihydropyrido[?.,3-d]pyrimidin.

5.2- Morpholino - 5 - oxo - 6 - carboxy - 8 - äthyl-5.8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin.

6. 2 - Piperidino - 5 - oxo - 6 - carboxy - 8 - äthyl-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin.

7.2- Pyrrolidino - 5 - oxo - 6 - carboxy - 8 - äthyl-5.8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin.

8. 2-Dimethylamino-S-oxo-o-carboxy-S-äthyl-5,8-dihydropyrido[2.3-d]pyrimidin.

9. 2-Dimethylamino-5-oxo-6-carboxy-8-methyl-5,8-dihydropyrido[2,3-d'Jpyrimidin.

10. 2 - Dimethylamine - 5 - oxo - 6 - carboxy-8 - η - butyl - 5,8 - dihydropyrido[2,3 - d]pyrimidin.

11. 2 - Dimethylamino - 5 - oxo - 6 - carboxy-

8 - η - propyl - 5,8 - dihydropyrido[2,3 - d]pyrimidin.

12. 2 - Dimethylamino - 5 - oxo - 6 - carboxy-8 - isopropyl - 5,8 - dihydropyrido[2,3 - d]pyrimidin.

13. Verfahren zur Herstellung der 5,8-Dihydro-5-oxo-pyrido[2,3-d]pyrimidinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder

a) ein Aminopyrimidinderivat der allgemeinen

Formel

-N

R'

R"

(I) ^l0 _{worin R}' und R" Methylgruppen oder zusammen

(ID

NH

R₂ nen Formel

COOR₁

COOR₁

(111)

CH

RO

worin R einen niederen Alkylrest bedeutet, umsetzt °^db) ein Halogenpyrimidinderivat der allgemeinen Formel

(IV)

worin X ein Halogenatom darstellt, mit einem Aminomethylenmalonsäurederivat der allgemeinen Formel

COOR₁

COOR₁

(V)

CH

NH

umsetzt, und das nach a) oder b) erhaltene N-[Pyrimidyl-(6)]-aminomethylenmalonsauredenvat der

allgemeinen Formel

COOR₁

HC COOR₁ (Vl)

in der

ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- durch Erhitzen cyclisiert, eine erhaltene Verbin-

«iung der allgemein R, en Formel O / Jj COOR₁ //
N
ι Y Y
1 ι λ L 'i
\_N/ H

mil 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. R₂ einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R₃ einen Alkoxvresi mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Resi der allgemeinen Formel

IVlI)

mit einem Alkylhalogenid, Dialkylsulfat oder Alkylsulfonat, worin die Alkyigruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzen, zur Reaktion bringt, eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel — N

R'