DE1470439B1 - Chinolinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Chinolinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1470439B1 DE19641470439 DE1470439A DE1470439B1 DE 1470439 B1 DE1470439 B1 DE 1470439B1 DE 19641470439 DE19641470439 DE 19641470439 DE 1470439 A DE1470439 A DE 1470439A DE 1470439 B1 DE1470439 B1 DE 1470439B1
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Meltzer Robert Israel
Daniel Kaminsky
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Warner Lambert Pharmaceutical Co
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
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Description

Die Erfindung betrifft Chinolinderivate der allgemeinen Formel
r—COOH
in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ζ. B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Isobutylgruppe, oder eine niedere Alkenylgruppe, z. B. eine Allyl- oder Vinylgruppe, bedeutet, deren Alkalisalze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie ihre Alkalisalze besitzen antibakterielle Eigenschaften und eignen sich somit als Therapeutika für die Behandlung bestimmter äußerer und innerer bakterieller Infektionen bei Mensch und Tier.
Diese Verbindungen besitzen ausgezeichnete antibakterielle Wirkung gegen gramnegative Organismen, beispielsweise die Escherichiagruppe und die Proteusgruppe. Sie wirken bakterizid auf sonst gegen bekannte Chemotherapeutika resistente Bakterien, wie etwa einen Proteus mirabilis-Stamm, der gegen 1-Äthyl-4 - oxo - 7 - methyl -1,4 - dihydro -1,8 - naphthyridin-3-carbonsäure resistent ist.
Die erfindungsgemäße 1 - Methyl - 6,7 - methylendioxy-4-oxo-l,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäure(A) wurde hinsichtlich ihrer antibakteriellen Wirksamkeit mit der aus der USA.-Patentschrift 3 049 474 bekannten 1 - Methyl - 6 - nitro - 4 - oxo -1,4 - dihydrochinolin-3-carbonsäure (B) die Formel
COOH
an folgenden Organismen verglichen:
I. Proteus vulgaris, Warner-Lambert Research Institute, Stamm-Nr. M 240;
II. Proteus vulgaris, Warner-Lambert Research Institute, Stamm-Nr. M 61;
III. Proteus mirabilis, Warner-Lambert Research Institute, Stamm-Nr. M 261;
IV. Escherichia coli, Warner-Lambert Research Institute, Stamm-Nr. M 206.
A und B wurden in je 2 ml steriler, l%iger wäßriger Carboxymethylcellulose suspendiert und die Suspensionen mit so viel steriler Tryptosephosphatbrühe verdünnt, daß sich Endkonzentrationen von 880 und 660 y/ml A und B ergaben.
Je 1 ml steriler Tryptosephosphatbrühe mit dem pH-Wert 7 wurde 80 Röhrchen, aufgeteilt in vier Gestelle zu je 20 Röhrchen, zugesetzt. Dem ersten Röhrchen in jedem der vier Gestelle wurde 1 ml Α-Lösung mit einer Konzentration von 880 y/ml zugesetzt. Die Lösung wurde reihenmäßig über neunzehn Röhrchen zweifach verdünnt. Ein nur Brühe enthaltendes Röhrchen wurde als Kontrolle belassen. Dieselbe Maßnahme wurde für Α-Lösung mit einer Konzentration von 660 -//ml und für B-Lösung mit einer Konzentration von 880 und 660 y/ml wiederholt. Die Röhrchen in jedem Gestell wurden dann mit einem der Versuchsorganismen geimpft, und zwar jedes Röhrchen mit 0,1 ml einer 1:1000-Verdünnung einer 18 bis 24 Stunden alten Tryptosephosphatbrühenkultur. Das Endvolumen in jedem Röhrchen betrug 1,1 ml. Das erste Verdünnungsschema begann bei 400 γ/ml und das zweite bei 300 y/ml Wirksubstanz. Die Röhrchen wurden dann sorgfältig durchgemischt und bei 37° C inkubiert. Nach 24- und 72stündiger Inkubationsdauer wurden die Röhrchen auf An- oder Abwesenheit von sichtbarem Organismen wachstum untersucht. Die niedrigste Konzentration, die kein sichtbares Wachstum zeigte, wurde als minimale Hemmkonzentration (MIC) angegeben.
Folgende Ergebnisse wurden erhalten:
t
24
Stunden		 MIC (y/ml) 72
Stunden
Organismus 0.78 72
Stunden		 I
24
Stunden		 18,75
P. vulgaris M 240 1,56 0,78 18,75 18,75
P. vulgaris M 61 2,34 2,34 18,75 18,75
P. mirabilis M 261 .... 1,56 2,34 18.75 18,75
E. coli M 206 4,68 18,75
Die vorstehenden Zahlenwerte beweisen, daß A gegenüber den oben angegebenen Mikroorganismen wirksamer als B ist.
Ferner wurde noch die akute Toxizität der Verbindungen A und B nach folgendem Verfahren bestimmt: Gruppen von zehn erwachsenen, weiblichen Albinomäusen von je 18 bis 24 g Gewicht wurden abgestufte Dosen von A und B in l%igem Traganthgummi oral verabreicht und die Mäuse dann 1 Woche beobachtet. Die — in mg/kg Körpergewicht ausgedrückte — Dosis der verabreichten Substanz, bei der 50% der Testmäuse nicht überlebten, ist die mit LD50 bezeichnete akute Toxitität. Die LD50 von A betrug mehr als 4000 mg/kg und die von B ungefähr 815 mg/kg.
Außerdem wurde die erfindungsgemäße 1-AllyΙό,? - methylendioxy - 4 - oxo -1,4 - dihydro - chinolin-3-carbonsäure (LD50 bei oraler Gabe an Mäusen > 3 g/kg) in ihrer Wirksamkeit gegenüber Proteus mirabilis mit l-Äthyl^-methyM-oxo-l^-dihydro-l.S-naphthyridin-3-carbonsäure (LD50 bei oraler Gabe an Mäusen 3,3 g/kg) verglichen. Die unterste Inhibitionskonzentration gegenüber Proteus mirabilis lag für die erfindungsgemäße Allylverbindung bei 8 y/ml, während sie für l-Äthyl-7-methyl-4-oxo-l,4-dihydro -1,8 - naphthyridin - 3 - carbonsäure wesentlich höher, nämlich bei 25 y/ml lag. Die erfindungsgemäße Allylverbindung ist daher aktiver als die Vergleichssubstanz.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Substanzen erfolgt in der Weise, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
katalytischer Reduktionsverfahren, ζ. Β. mittels gasförmigen Wasserstoffs und Platindioxyd als Katalysator, zur Aminogruppe reduziert. Die erhaltene Verbindung der Formel
COOC2H5 HX
II
NH,
VIII
bei einem pH-Wert zwischen etwa 10 und etwa 14 hydrolysiert oder
b) die Verbindung der Formel
OH
HX
COOH
III
20
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R-X IV
worin X eine reaktionsfähig veresterte Hydroxy- gruppe bedeutet, umsetzt oder c) die Verbindung der Formel
OH wird mit Diäthyl-äthoxymethylenmalonat der Formel
COOC2H5 C2H5O-CH = C
COOC2H5 zur Verbindung der Formel
COOC2H5
\
V- COOC2H5 ty
vT/
kondensiert.
Diese Verbindung erhitzt man in einer geeigneten hochsiedenden inerten Flüssigkeit, z. B. Diphenyloxid oder Mineralöl, auf etwa 200 bis 265° C und erhält dadurch das cyclisierte Produkt der Formel
in einem Arbeitsgang mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV umsetzt und bei einem pH-Wert zwischen etwa 10 und etwa 14 hydrolysiert
und gegebenenfalls anschließend die so erhaltene Säure in ein Alkalisalz überführt.
Als Verbindungen der allgemeinen Formel IV kommen beispielsweise Dimethylsulfat, Dimethyl- carbonat, Methylbromid, Äthyljodid, Isopropyljodid oder -bromid, Propyljodid oder -bromid, Butyljodid oder -bromid, Isobutyljodid oder -bromid, sek.- Butyljodid oder -bromid, Diäthylsulfat oder Allyl- jodid, -bromid oder -chlorid in alkalischem Medium in Frage.
Die Alkalisalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I stellt man durch Umsetzen der freien Säure mit etwa einem Gewichtsäquivalent Alkali. z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, her.
Die für das erfindungsgemäße Verfahren benötigten Ausgangsstoffe der Formeln II, III und V werden in einem mehrstufigen Verfahren hergestellt, indem man zunächst Methylendioxybenzol der Formel OH
HX
COOC2H5
HX
VI
60
mit verdünnter Salpetersäure zu der Verbindung der Formel
/On
HX
NO,
VII
nitriert und dann die Nitrogruppe mit Hilfe üblicher Die Verbindung kann mit einem geeigneten Alkylierungs- oder Alkenylierungsmittel zunächst in einen Ausgangsstoff der allgemeinen Formel II übergeführt werden. Schließlich kann die Verbindung der Formel V auch durch Hydrolyse in den Ausgangsstoff der Formel III umgewandelt werden.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
Eine Mischung aus 8 Gewichtsteilen 3-Carbäthoxy-6,7-methylendioxy-4-hydroxy-chinolin, 6,3 Gewichtsteilen Dimethylsulfat und 5 Gewichtsteilen Natriumhydroxyd in 500 Gewichtsteilen Wasser wird 2 Stunden bei 20 bis 25° C gerührt, mit weiteren 6,3 Gewichtsteilen Dimethylsulfat und 5 Gewichtsteilen Natriumhydroxyd in 100 Gewichtsteilen Wasser versetzt, weitere 2 Stunden bei 20 bis 25° C gerührt, danach 4 Stunden unter Rückfluß gekocht, mit Holzkohle entfärbt und filtriert. Aus diesem Filtrat fällt beim Ansäuren 1 - Methyl - 6,7 - methylendioxyd - 4 - oxol^-dihydro-chinolin-S-carbonsäure als lohfarbene Festsubstanz vom Schmelzpunkt 307 bis 316° C aus. Das aus Dimethylformamid umkristallisierte Produkt stellt eine farblose Festsubstanz vom Schmelzpunkt 339 bis 340° C dar. Die erzielte Ausbeute lag bei etwa 89 bis 95%.
Der benötigte Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt: Eine Mischung aus 27 Gewichtsteilen 3,4-Methylendioxyanilin und 43 Gewichtsteilen Diäthyläthoxymethylenmalonat wird zunächst 3 Stunden bei Normaldruck und anschließend zur Entfernung des als Nebenprodukt entstandenen Äthylalkohols 1 Stunde bei etwa 15 mm Druck auf 80 bis 900C erhitzt. Der Rückstand wird aus Ligroin (Siedepunkt 60 bis 900C) umkristallisiert, wobei man Diäthyl - [(3,4 - methylendioxyanilino) - methy len] - ma- ι ο lonat als gelbe Festsubstanz vom Schmelzpunkt 100 bis 1020C erhält. Die Analysenprobe aus Ligroin besitzt einen Schmelzpunkt von 101 bis 102° C.
Eine Mischung aus 48 Gewichtsteilen Diäthyl-[(3,4-methylendioxyanilino)-methylen]-malonat und 500 Gewichtsteilen Diphenyläther wird zunächst
1 Stunde unter Rückfluß gekocht, danach unter Rühren auf etwa 25° C abgekühlt und mit 500 Gewichtsteilen Petroläther versetzt, worauf man 3-Carbäthoxy-6,7-methylendioxy-4-hydroxy-chinolin als braune Festsubstanz vom Schmelzpunkt 276 bis 28 Γ C abfiltrieren kann. Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Dimethylformamid erhält man ein fast farbloses analysenreines Material vom Schmelzpunkt 285 bis 286° C (Zersetzung).
Beispiel 2
Eine Mischung aus 26 Teilen 3-Carbäthoxy-6,7-methylendioxy-4-hydroxy-chinolin, 16 Teilen Natriumhydroxyd und 50 Teilen Dimethylformamid wird
2 Stunden auf 70 bis 75° C erhitzt und anschließend im Laufe einer Stunde und unter fortgesetztem Erwärmen und Rühren mit 31 Teilen Äthyljodid versetzt. Nach weiterem 3- bis 4stündigem Erwärmen (auf 70 bis 75° C) und Rühren wird die Mischung mit 500 Teilen Wasser verdünnt, 3 bis 4 Stunden unter Rückfluß gekocht und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, worauf man 18 bis 22 Teile 1-Äthyl-6,7 - methylendioxy - 4 - oxo - 1,4 - dihydro - chinolin-3-carbonsäure vom Schmelzpunkt 309 bis 314° C (Zersetzung) abfiltrieren kann. Die Analysenprobe aus Dimethylformamid besitzt einen Schmelzpunkt von 314 bis 316° C (Zersetzung).
B e i s ρ i e 1 3
Eine Mischung aus 17 Teilen 3-Carbäthoxy-6,7-methylendioxy - 4 - hydroxy - chinolin, 350 Teilen Dimethylformamid und 1,4 Teilen Natriumhydrid wird 1 Stunde auf 70 bis 900C erhitzt, danach mit einer Lösung von 17 Teilen Isopropyljodid in 55 Teilen Dimethylformamid versetzt und weitere 20 Stunden unter Rühren auf 70 bis 90° C erhitzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum (50 bis 70°C bei etwa 1 mm) wird der Rückstand mit 250 Teilen 5%iger Natronlauge verdünnt, die entstandene Mischung 2 Stunden unter Rückfluß gekocht, mit Holzkohle behandelt und filtriert. Aus dem Filtrat fallen beim Ansäuern mit konzentrierter Salzsäure 10 bis 12Teile 1 - Isopropyl - 6,7 - methylendioxy -A- oxo-M-dihydro-chinolin-S-carbonsäure vom Schmelzpunkt 292 bis 294° C (Zersetzung) aus. Die Analysenprobe aus Acetonitril besitzt einen Schmelzpunkt von 294 bis 296° C (Zersetzung).
B e i s ρ i e 1 4 6,
Nach der Arbeitsweise gemäß Beispiel 3 erhält man bei Verwendung von 34 Teilen n-Propyljodid an Stelle von Isopropyljodid 14 Teile l-Propyl-6,7-methylendioxy -4-oxo-l,4- dihydro - chinolin - 3 - carbonsäure vom Schmelzpunkt 271 bis 273° C (Zersetzung). Die Analysenprobe aus 90%igem wäßrigem Dimethylformamid besitzt einen Schmelzpunkt von 272 bis 274° C (Zersetzung).
Beispiel 5
Nach der Arbeitsweise gemäß Beispiel 3 erhält man bei Verwendung von 25 Teilen Allylbromid an Stelle von Isopropyljodid 12 bis 14 Teile 1-Allyl-6,7 - methylendioxy - 4 - oxo - 1,4 - dihydro - chinolin-3-carbonsäure vom Schmelzpunkt 279 bis 282° C (Zersetzung). Die Analysenprobe besitzt einen Schmelzpunkt von 282 bis 284° C unter Zersetzung.
B e i s ρ i e 1 6
Nach der Arbeitsweise gemäß Beispiel 3 erhält man bei Verwendung von 22 Teilen n-Butyljodid an Stelle von Isopropyljodid 16 Teile l-Butyl-6,7-methylendioxy -4-oxo-l,4- dihydro - chinolin - 3 - carbonsäure vom Schmelzpunkt 229 bis 23Γ C. Die Analysenprobe aus 80%igem, wäßrigem Dimethylformamid besitzt einen Schmelzpunkt von 232 bis 233° C.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. Chinolinderivate der allgemeinen Formel
    COOH
    in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine niedere Alkenylgruppe bedeutet, und deren Alkalimetallsalze.
    2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    H7C
    COOC2H5
    bei einem pH-Wert zwischen etwa 10 und etwa 14 hydrolysiert oder
    b) die Verbindung der Formel
    H,C
    COOH
    III
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R-X IV
    worin X eine reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe bedeutet, umsetzt oder
    7 8
    c) die Verbindung der Formel
    OH
    COOC2H5 V
    in einem Arbeitsgang mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV umsetzt und bei einem pH-Wert zwischen etwa 10 und etwa 14 hydrolysiert
    und gegebenenfalls anschließend die so erhaltene Säure in ein Alkalisalz überführt.
    709546/478
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