DE2204574A1 - Verfahren zur herstellung von 3-aminobenzo-1,2,4-triazin-di-n-oxiden (1,4) - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 3-aminobenzo-1,2,4-triazin-di-n-oxiden (1,4)Info
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Description
Verfahren zur Herstellung von neuen Benzo-1,2,4-triazin-di-N-oxiden(1,4)
und ihre Verwendung als Arzneimittel und Futterzusatzmittel
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues chemisch eigenartiges
Verfahren zur Herstellung von teilweise neuen antimikrobiellen Benzo-1,2,4-triazin~di-N--oxiden(1,4) sowie ihre
Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antimikrobielle Mittel und als Tierfuttermittelzusatz.
Es ist bereits bekanntgeworden, da*8 man durch die Kondensation
von o-Nitroanilin und Cyanamid. und anschließende Oxidation
des Reaktionsproduktes mit Wasserstoffperoxid das 3-Amino-1,2,4-triazin-di-N-oxid
erhält (J0 C. Mason und G0
Tennant, J0 Chem. Soc, London, B ,1970, 911). Dieses Verfahren
weist jedoch eine Reihe von Nachteilen auf. So muß das bei der Kondensation entstehende Produkt mit Wasserstoffperoxid
oxidiert werden, was einmal besonders im technischen Verfahren mit verhältnismäßig hohen Risiken verbunden ist
und weiterhin dazu führt, daß das gewünschte Produkt nicht in guter Reinheit und Ausbeute erhalten werden kann. Eine
Verwendbarkeit des 3-Amino-1,2,4-triazin-di-N-oxids war bisher
nicht bekannt.
Le A 14 159
309832/ IUI
Es wurde gefunden, daß man die teilweise neuen Benzo-1,2,4-triazin-di-N-oxide
der Formel (i)
in welcher
1
R und R gleich oder verschieden sind und für
R und R gleich oder verschieden sind und für
Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest, ein Halogenatom,,
einen Alkoxyrest, einen Carbonamidorest, den Sulfamidorest, einen Carboxyrest
oder den COOR -Rest, in dem R2
Alkyl bedeutet, stehen,
Alkyl bedeutet, stehen,
erhält, wenn man Benzofuroxane der Formel (II)
X0 II
in welcher
R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Cyanamid oder einem Salz von Cyanamid in einem polaren Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base bei
etwa 0 bis etwa 1800C umsetzt und nach beendigter Reaktion aus dem erhaltenen Salz, gegebenenfalls nach dessen Isolierung, durch Ansäuern die freie Base herstellt.
etwa 0 bis etwa 1800C umsetzt und nach beendigter Reaktion aus dem erhaltenen Salz, gegebenenfalls nach dessen Isolierung, durch Ansäuern die freie Base herstellt.
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s 220A574
Die Benzo-1,2,4-triazin-di-N-oxide der Formel I weisen starke
antimikrobielle Eigenschaften auf.
Es ist als ausgesprochen überraschend zu bezeichnen, daß die erfindungsgemäße Umsetzung zu den Verbindungen der Formel I
führt, weil ähnliche Reaktionen nicht bekannt sind und man auch bei Kenntnis des Standes der Technik nicht erwarten
konnte, daß die Verbindungen der Formel I entstehen.
Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren können die Verbindungen
der Formel I in einem sehr einfach durchzuführenden Eintopfverfahren in hoher Reinheit und Ausbeute erhalten werden.
Eine Oxidation mit Wasserstoffperoxid, die bekanntlich erhebliche Gefahren mit sich bringt, ist nach dem erfindungsgemäßen
Verfahren nicht erforderlich.
Verwendet man Benzofuroxan und Cyanamid bzw. das Kaliumsalz von Cyanamid als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf
durch die folgenden Formelschemata wiedergegeben werden:
Ό + NC-NH
(NaOH)
+ NC-NHK
Die erfindungsgemäß verwendbaren Ausgangsstoffe sind durch
die obige Bezeichnungen bzw. Formeln allgemein definiert.
Le A 14 159
309832/ 1 U1
1 2 In der Formel II stehen als Alkylreste R, R und R geradkettige
oder verzweigte Alkylreste mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesonder mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft
seien die Methyl-, Äthyl-, n.- und i.-Propyl und n.-, i,- und t.-Butylreste genannt.
Die Alkylreste R und R können einen oder mehrere, vorzugsweise 1, 2 oder 3 Substituenten enthalten. Als Substituenten
stehen vorzugsweise Halogenatome, wobei Fluor, Chlor, Brom und Jod vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom, aufgeführt
seien.
Alkoxyreste R und R können geradkettig oder verzweigt sein und enthalten vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2
Kohlenstoffatome. Beispielhaft seien die Methoxy-, Äthoxy-,
n.- und i.-Propyloxy und n.-, i.- und t.-Butyloxyreste aufgeführt
.
Als Halogenatome R und R stehen Fluor, Chlor, Brom und Jod,
vorzugsweise Chlor und Brom.
Bevorzugt stehen die Rest R und R für Wasserstoff, und ganz
besonders bevorzugt steht einer der Reste R und R für Chlor,
Methyl, Methoxy und Äthoxy und der andere für Wasserstoff.
Alle erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, in denen
R und R nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, sind neu.
Bekannt ist lediglich das 3-Amino-1,2,4-triazin-di-N-oxid
(vgl. J. C. Mason und G. Tennant. J. Chem. Soc, London, B 1970« 911).
Die als Ausgangsstoffe verwendbaren Benzofur-oxane der Formel
II sind bereits bekannt oder nach bekannten Methoden erhältlich.
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Als Beispiele seien genannt:
5-Methyl-benzofuroxan
5-Äthyl-benzofuroxan 5,6-Dimethyl-benzofuroxan
5-Methoxy-benzofuroxan 5-Äthoxy-benzofuroxan 5-Fluor-benzofuroxan
5-Chlor-benzofuroxan 5-Brom-benzofuroxan
5,6-Dichlor-benzofuroxan
S-Chlor-e-methyl-benzofuroxan
5-Methoxy-6-brom-benzofuroxan
5-Äthoxy-6-methyl-benzGfuroxan
5-Carbonamido-benzofuroxan
5-Carboxy-benzofuroxan" 5-Sulfonamido-benzofuroxan
5-Tr if luorme\;hyl-benzQi uroxan
5-Pentafluoraethyl-ben2;o:i;..UTc:an
5-Dichlormethy l-'benzofuroxan
benzof uroxan
Das erfindungsgemäß zu verwendende Cy&namM kann in beliebiger
Form, vorzugsweise als -.-fäBrige Lösung, die z.B. 50 Gewichtsprozente
Cyanaraid enthält, eingesetzt warden.
Als Salze des Cyanamids seien die Alkali- und Erdalkalisalze, wie die Calcium-, Natrium- und ICaliumsalze9 genannt,, Ganz besonders
bevorzugt vriri das DiriStriumcyanamid verwandet.
Als Verdünnungsmittel kommsri Wasser und alle polaren, inerten
organischen Lösungsmittel, bevorzugt mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel, infrage. Hierzu gehören vorzugsweise:
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309832/1 UI
aliphatisehe Alkohole, vorzugsweise Alky!alkohole mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen, wie Methylalkohol, Äthylalkohol, Propylalkohol
und Butylalkohol, insbesondere Methylalkohol; niedere Alky!nitrile mit vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
z.B. Acetonitril, Äther, z.B. Dioxan und Tetrahydrofuran; niedere Dialkylformamide mit vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
je Alkylteil, z.B. Dimethylformamid. Bevorzugt werden Gemische dieser organischen Lösungsmittel mit Wasser
eingesetzt, z.B. ein Methylalkohol-Wasser-Gemisch. Der Wasseranteil
kann sehr stark variiert werden. Bevorzugt verwendet man 20 bis 80, insbesondere 40 bis 60 Volumenteile Wasser
i bezogen auf das Gesamtvolumen des Lösungsmittels.
Bei der Verwendung des freien Cyanamids als Reaktionskomponente
wird die erfindungsgemäße Umsetzung in Gegenwart einer
Base vorgenommen. Als Basem können sowohl anorganische als auch organische Basen eingesetzt werden. Weiterhin können
Alkalialkoholate von vorzugsweise niederen Alkylalkoholen,
z.B. Natriummethylat, Kaliumäthylat und Kaliumt,-butylat,
verwendet werden. Als anorganische Basen seien beispielhaft die Oxide, Hydroxide und Carbonate der Alkali-
und Erdalkalimetalle (wie Calcium, Magnesium, Natrium und Kalium), z.B. Calciumoxid, Magnesiumoxid, Calciumcarbonat,
Natrium- und Kaliumhydroxid und Natrium- und Kaliumcarbonat genannt. Als organische Basen kommen vorzugsweise quartäre
Ammoniumhydroxide infrage, z.B. Trimethyibenzylammoniumhydroxid
und Tetramethylammoniuinhydroxid.
Bei der Verwendung der Salze des Cyanamids ist der Zusatz einer Base nicht erforderlich.
Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen 0 und 18O0C,
vorzugsweise zwischen 10 und 100OC, insbesondere zwischen
20 und 700C vorgenommen.
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220457A
Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck vorgenommen werden. Im allgemeinen arbeitet man bei
Normaldruck.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt
man auf 1 Mol Benzofuroxan der Formel II vorzugsweise 1 bis 10, insbesondere 1,5 bis 5 Mol Cyanamid bzw. Salz von Cyanamid
ein. Bei der Verwendung des freien Cyanamids werden auf ein Mol des Benzofuroxans der Formel II vorzugsweise 1 bis
10, insbesondere 1,5 bis 5 Mol bzw. Äquivalente Base dem Reaktionsgemisch zugesetzt.
Zur Durchführung des Verfahrens wird das Benzofuroxan der Formel II in einem oder mehreren der oben angegebenen Verdünnungsmittel
suspendiert oder gelöst und das Cyanamid bzw. dessen Salz und gegebenenfalls die Base hinzugefügt.
Gegebenenfalls nach Erwärmen fällt meist das Salz des Benzo-1,2,4-triazin-di-N-oxids der Formel I aus, das in
üblicher Weise z.B. durch Absaugen, isoliert werden kann. Durch Ansäuern des Reaktionsgemisches oder des isolierten
Salzes in üblicher Weise, z.B. mit einer organischen Säure oder anorganischen wäßrigen Säure, z.B. Essigsäure, Halogenwasser
stoff säure, wie Chlor-, Brom- und Jodwasserstoffsäure und Schwefelsäure, wird die Aminoverbindung der Formel I
freigesetzt, die nach den allgemein üblichen Methoden, z.B. durch Absaugen, isoliert wird und gegebenenfalls in üblicher
Weise, z.B. durch Umkristallisieren in Dimethylformamid, gereinigt werden kann.
Falls Benzofuroxane eingesetzt werden, die in der 4- und 5-Stellung verschiedene Substituenten tragen, werden stets
Isomerengemische erhalten, wobei sich die Substituenten jeweils in 6- oder 7-Steilung befinden.
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Die erhaltenen Isomerengemische können gegebenenfalls in üblicher Weise, z.B. durch chromatographische Methoden,
in die Isomeren aufgetrennt werden.
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Die Wirkstoffe der Formel I weisen starke chemotherapeutische, insbesondere antibakterielle Wirkungen auf. Ihre Wirksamkeit
erstreckt sich auf grampositive und gramnegative Bakterien, wobei beispielhaft folgende Bakterienfamilien, Bakteriengattungen
und Bakterienarten genannt seien:
Enterobacteriaceae, z.B. Escherichia, insbesondere Escherichia
coli, Klebsiella, insbesondere Klebsiella pneumoniae, Proteus, insbesondere Proteus vulgaris, Proteus mirabilis,
Proteus morganii, Proteus rettgeri und Salmonella, insbesondere Salmonella typhi murium, Salmonella enteritidis;
aus der Familie der Pseudomonadaceae, z.B. Pseudomonas aeruginosa,
Aeromona's, z.B. Aeromonas liquefaciens, Clostridien, z.B. Clostridium botulinum, Clostridium tetani;
aus der Familie der Micrococcaceae, z.B. Staphylococcus aureus, Styphylococcus epidermidis;
aus der Familie der Streptococcaceae, z.B. Streptococcus
pyogenes, Streptococcus faecalis (Enterococcus);
aus der Familie der Mycoplasraataceae, z.B. Mycoplasma pneumoniae,
Mycoplasma arthritidis.
Die ausgezeichnete und breite antibakterielle Wirksamkeit der Wirkstoffe der Formel I ermöglicht ihren Einsatz sowohl
in der Human- als auch in der Veterinärmedizin, wobei sie sowohl zur Verhütung von systemischen oder lokalen bakteriellen
Infektionen, als auch zur Behandlung bereits eingetretener
bakterieller Infektionen verwendet v/erden können.
Die Verbindungen der Formel I können auch als Futterzusatzmittel zur Förderung des Wachstums und zur Verbesserung der
Futterauswertung in der Tierhaltung, insbesondere bei der Haltung von Mastvieh, wie z.B. Rindern, Schweinen und Geflügel
usw., verwendet werden.
Le A 14 159 - 9 -
309832/1 HI
Die Applikation der Wirkstoffe erfolgt vorzugsweise über das Futter und/oder Trinkwasser. Die Wirkstoffe können
aber auch in Futterkonzentraten, sowie in Vitamine und/ oder Mineralsalze enthaltenden Zubereitungen verwendet
werden.
Die Vermischung mit dem Futter oder den Futterkonzentraten und den übrigen Futterzubereitungen erfolgt gegebenenfalls
in Form eines Praemix nach den üblichen Methoden.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch
geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere Verbindungen der Formel I enthalten oder die aus einer oder
mehreren Verbindungen der Formel I bestehen, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß
die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen,
vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder
einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen
oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die
bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem
Viertel einer Tagesdosis entspricht.
Unter nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten
Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel
jeder Art zu verstehen.
Le A 14 159 - 10 -
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Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien,
Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.
Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können
den oder die Wirkstoff(e) neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken,
Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate,
Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat
und Natriumbicarbonat, e) Lösungsverzögerer,
z.B. Paraffin und f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quarternäre Ammoniumverbindungen, g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol,
Glyerinmonostearat, h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit und i) Gleitmittel, z.B. Talkum,
Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole
oder Gemische der und a) bis i) aufgeführten Stoffe.
Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel
enthaltenden Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe
nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes gegegebenenfalls verzögert abgeben, wobei
als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit -einem
oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in
mikroverkapselter Form vorliegen.
,e A 14 159 - 11 -
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Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe
enthalten, z.B. Polyäthylenglykole, Fette, z.B. Kakaofett und höhere Ester (z.B. C,, λ -Alkohol mit Cjg-Fettsäure) oder
Gemische dieser Stoffe.
Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische
und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone,
Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum,
Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver
oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel, z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe,
enthalten.
Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe, wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler
und Emulgatoren, z.B. Wasser, Äthylalkohol, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol,
Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und
Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol,
Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.
Le A 14 159 - 12 -
3098 3 2/1U1
Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe, wie flüssige Verdünnungsmittel,
z.B. Wasser, Äthylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel,
z.B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxy-äthylensorbit- und sorbitanester, mikrokristalline Cellulose,
Aluminiummetahydroxid,. Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde
Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl, und Süßmittel, z.B. Saccharin, enthalten.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise
in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozenten der
Gesamtmischung vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer Verbindungen der Formel I auch andere pharmazeutische
Wirkstoffe enthalten.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten
Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der Verbindungen der Formel I sowie von pharmazeutischen
Zubereitungen, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel I enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin
zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.
Le A 14 159 - 13 -
3 0 9 8 1 2 / 1 U 1
Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder
rectal, vorzugsweise parenteral, insbesondere intravenös, appliziert werden.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den
oder die Wirkstoffe in Mengen von etwa 5 bis etwa 150,
vorzugsweise 25 bis 75 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur
Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen
abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts,
der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie
dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend
sein, mit weniger als der obengenannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte
Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung
und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
Le A 14 159 - 14 -
3 0 9 8 .' 2 / 1 U 1
Die starke antimikrobielle Wirksamkeit der Verbindungen der
Formel I ist aus den folgenden in vitro- und in vivo-Versuchen ersichtlich.
1. In vitro-Versuche (Tabelle 1)
Die Bestimmung der minimalen Hemmkonzentration (MHK) erfolgte im Plattentest auf einem Komplettnährboden
folgender Zusammensetzung:
10 g Proteosepepton, 10 g Veal infusion, 2 g Dextrose,
3 g Kochsalz, 2 g Di-natriumphosphat, 1 g Natriumacetat, 0,01 g Adeninsulfat, 0,01 g Guaninhydrochlorid,
0,01 g Uracil, 0,01 g Xantin, 12 g Agar-Agar und 1 Liter
Wasser.
Die Bebrütungstemperatur lag bei 37°C und die Bebrütungsdauer betrug 24 Stunden.
Le A 14 159 - 15 -
3 0 9 8 ' 2 / 1 U
Ca} O CD
VJI VO
Streptococ cus pyogenes ¥ |
MHK in | WmI Nährmedium | chia coli A 261 |
Pseuc a er ug W |
Lomonas ;inosa BONN |
Proteus vulgaris 1017 |
Klet la 63 |
siel- 8085 |
|
32 | Erreger | 4 | 64 | 8 | 2 | 4 | 2 | ||
Verbindung aus Bei spiel Nr. |
8 | Staphylo coccus aureus 133 |
Escheri C 165 |
8 | 128 | 128 | 4 | 8 | Λ I |
1 | 4 | 16 | 4 | 2 | 64 | 32 | 1 | 2 | 1 |
2. | 8 | 8 | |||||||
4 | 4 | 2 | |||||||
■trcn
2. In vivo-Versuche (Tabelle 2)
Als EDj-Q wurde die Dosis in mg/kg Körpergewicht bestimmt,
bei der 50 % der als Versuchstiere verwendeten weißen Mäuse 24 Stunden nach der intraperitonealen Infektion
überlebten. Die Wirkstoffe wurden 15 Minuten vor der
Infektion subcutan appliziert.
Verbindung aus Beispiel Nr. |
EDc-Q in mg/kg Körpergewicht | Staphylococcus areus 133 |
1 2 4 |
Erreger Escherichia coli C 165 |
250 40 |
20 25 |
Le A 14 159
- 17 -
3098 J2/1H1
220457A
Das erfindungsgemäße Verfahren sei anhand der folgenden Beispiele erläutert:
13,6 g (0,1 Mol) Benzofuroxan werden bei Zimmertemperatur (ca. 200C) in einer Mischung aus 40 ml Methanol und 40 ml
HpO suspendiert und portionsweise mit 17,2 g (0,2 Mol)
Dinatriumcyanamid versetzt. Die Temperatur steigt dabei auf etwa 50 bis 6O0C an, und die Lösung färbt sich blauviolett. Man rührt 40 Minuten bei etwa 600C nach und saugt
dann den ausgefallenen Niederschlag von der Mutterlauge (A) ab. Der Niederschlag wird in Wasser gelöst, filtriert und
das Filtrat mit Essigsäure angesäuert. Dabei scheiden sich 12,5 g 3-Amino-1,2,4-benzo-triazin-di-N-oxid(i,4) (71 %
der Theorie) in Form rotgoldener Kristalle ab, die bei 2200C unter Zersetzung schmelzen.
Analyse C7H6N4O2 (178)
Ber.: C 47,3% H 3,4% N 31,4%
Gef.: C 47,2 % H 4,0 % N 30,1 %
Aus der Mutterlauge (A) fallen beim Ansäuern mit Essigsäure weitere 3,2 g (18 % der Theorie) 3-Amino-1,2,4-benzo-triazin-di-N-oxid(1,4)
an, die aus Dimethylformamid umkristallisiert bei 2200C unter Zersetzung schmelzen.
Gesamtausbeute: 89 % der Theorie.
Gesamtausbeute: 89 % der Theorie.
Le A 14 159 - 18 -
3 0 9 8 .3 2 / 1 U 1
Gemäß Beispiel 1 werden die folgenden Beispiele 2 Ms 5 erhalten: "*
Formel
Farbe
Schmp. (0C) (Zers.)
O
t
t
ei—μ ι
IL -NH,
T '
CH-
NH,
rot
braunrot
280
145
CH3O
rot
220
CoH.O
orangerot
202
In den Beispielen 2 bis 5 wird jeweils ein Gemisch von Iso
meren erhalten, in denen der Substituent in 6- bzw. 7-Stel lung steht.
Le A 14 159
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3098 32/ 1 U1
Claims (5)
- Patentansprüche:Verfahren zur Herstellung von Benzo-1,2,4-triazin-di-N oxiden der Formelin welcher-ι
R und R gleich oder verschieden sind und fürWasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest, ein Halogenatom, einen Alkoxyrest, einenCarbonamidorest, den Sulfamidorest,2 einen Carboxyrest oder den COOR -2 Rest, in dem R Alkyl bedeutet,stehen,
dadurch gekennzeichnet, daß man Benzofuroxane der Formelin welcher-ιR und R die oben angegebene Bedeutung haben,Le A 14 159 - 20 -3098?2/1U1mit Cyanamid oder einem Salz von Cyanamid in einem polaren Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bei etwa O bis etwa 180 C umsetzt und nach beendigter Reaktion aus dem erhaltenen Salz, gegebenenfalls nac^ dessen Isolierung, durch Ansäuern die freie Base hersteiif - 2) Benzo-1,2,4-triazin-di-N-oxide der Formel
O Έ ΧΝΗρ in welcher 1
R und R gleich oder verschieden sind und fürWasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest, ein Halogenatom, einen Alkoxyrest, einenCarbonamidorest, den Sulfamidorest,2 einen Carboxyrest oder den COOR -ρ Rest, in dem R Alkyl bedeutet,stehen, wobei einer der Reste R und R nicht für Wasserstoff steht. - 3) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Benzo-1,2,4-triazin-di-N-oxid der FormelLe A 14 159 - 21 -309832/1 UI220457Ain welcher«1R und R gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest, ein Halogenatom, einen Alkoxyrest, einenCarbonamidorest, den Sulfamidorest,2 . einen Carboxyrest oder den COOR -Rest, in dem R Alkyl bedeutet, stehen,
- 4) Verfahren zur Herstellung von antimikrobiellen Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung gemäß der Formel in Anspruch 3 mit inerten nichttoxischen pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.
- 5).Tierfutter, Futterkonzentrate und Vitamine und/oder Mineralsalze enthaltende Futterzubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung gemäß der Formel in Anspruch 3.Le A 14 159 - 22 -309832/1U1
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