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Nitrofuranderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung
als Arzneimittel Die vorliegende Erfindung betrifft neue Nitrofuranderivate, mehrere
Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere
als antimikrobielle Mittel und als Futtermittelzusatz.
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Es ist bereits bekannt geworden, daß am Indolstickstoff unsubstituierte,
sowie am Indolstickstoff acylierte 3-(5'-Nitro-2'-furfuryliden)-oxindole eine bakterizide
Wirkung haben (vgl. belgische Patentschrift 570 478).
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Es wurde gefunden, daß die neuen Nitrofuranderivate der Formel (I)
in welcher R für einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen -oder cycloaliphatischen
Rest steht und
X für (1) die
Gruppe steht, in welcher R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff
oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen-, cycloaliphatischen-, araliphatischen-
oder aromatischen Rest oder einen Alkoxyrest stehen oder in welcher X für (2) die
Gruppe steht, in welcher Y für einen bifunktionellen, gegebenenfalls substituierten
aliphatischen- oder aromatischen Rest steht und Z für Wasserstoff, Alkyl oder Halogen
steht, starke antimikrobielle Eigenschaften, sowie Eigenschaften besitzen, die ihre
Verwendung als Futtermittelzusatz ermöglichen.
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Weiterhin wurde gefunden, daß man Nitrofuranderivate der Formel I
erhält, wenn man a) Amino-oxindole der Formel (II)
in welcher R und Z die oben angegebene Bedeutung haben, oder deren
Salze (aa) mit einem Acylierungsmittel der Formel (III) R3-COR4 III worin R3 für
Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen-, cycloaliphatischen-,
araliphatischen- oder aromatischen Rest steht und R4 für Halogen, Cyano, die Azidogruppe,
einen Alkoxyrest oder den R3-CO-O-Rest steht, in welchem R3 die oben angegebene
Bedeutung hat, oder gb) mit einem Pyrokohlensäureester der Formel (IIIa)
in welcher R5 für einen Alkylrest steht, oder (ac) mit einem Äcylierungsmittel der
Formel (IV)
in welcher Y die oben angegebene Bedeutung hat und R6,R7 gleich
oder verschieden sind und für Halogen, Hydroxyl oder einen Alkoxyrest stehen oder
in welcher R6 und R7 gemeinsam ein Sauerstoffatom bedeuten, acyliert und die erhaltens
Mono- oder Diacylverbindungen gegebenenfalls nach ihrer Isolierung mit 5-Nitrofurfural
der Formel (V)
oder einem seiner reaktionsfähigen funktionellen Derivate kondensiert und im Falle
des Monoacylderivats die erhaltene Verbindung der Formel (VI)
in welcher A für den R3-OO-Rest in dem R3 die oben angegebene Bedeutung hat oder
den R6-CO-Y-CO-Rest, indem 6 und Y die oben angegebene Bedeutung haben, steht und
R
und Z die oben angegebene Bedeutung haben gegebenenfalls nach ihrer Isolierung mit
Verbindungen der Formel (III) R³-COR4 III in welcher R3 und R4 die oben angegebene
Bedeutung haben oder mit Verbindungen der Formel (liga)
in welcher R5 die oben angegebene Bedeutung hat, acyliert oder wenn A für den R6-CO-Y-CO-Rest
steht, ringschließend unter Abspaltung von R6H acyliert, wobei mit dem Aminstickstoffatom
die
Gruppe gebildet wird, oder b) Monoacylderivate der Formel (VII)
in welcher R,Z und A die oben angegebene Bedeutung haben
(ba) mit
Verbindungen der Formel (III) R³-COR4 III in welcher R³ und R4 die oben angegebene
Bedeutung haben, oder mit (bb) Verbindungen der Formel (IIIa)
in welcher R5 die oben angegebene Bedeutung hat, acyliert oder (be) wenn A für den
R6-CO-Y-CO-Rest steht, worin R6 und r die oben angegebene Bedeutung haben ringachließend
unter Abepaltung von R6H azyllert, wobel mit dem Aminstickatoffatom die
Gruppe gebildet wird und die erhaltene Diacylverbindung gegebenenfalls nach ihrer
Isolierung mit 5-Nitrofurfural der Formel (V)
oder einem seiner reaktionsfähigen funktionellen Derviate kondensiert, oder
c)
Diacylderivate der Formel (VIII)
in welcher X, R und Z die oben angegebene Bedeutung haben, mit 5-Nitrofurfural der
Formel (V)
oder einem seiner reaktionsfähigen funktionellen Derivate kondensiert, oder d) Amino-oxindole
der Formel (II)
in welcher R und Z die oben angegebene Bedeutung haben, oder deren Salze Illit 5-Nitrofurfural
der Formel (V)
oder einem seiner reaktionsfähigen funktionellen Derivate in stark saurer Lösung
kondensiert und die erhaltene Verbindung, gegebenenfalls nach ihrer Isolierung,
(da) mit einem Acylierungsmittel der Formel (III) R3-CoR4 III in welcher R3 und
R4 die oben angegebene Bedeutung haben, oder (db) mit Verbindungen der Formel (IIIa)
in welcher R5 die oben angegebene Bedeutung hat, oder (dc) mit einem Acylierungsniittel
der Formel (IV)
in welcher R6 und R7 die oben angegebene Be@eutung haben
acyliert,
oder e) Verbindungen der Formel (IX)
in welcher R und Z die oben angegebene Bedeutung haben oder deren Salze (ea) mit
einem Acylierungsmittel der Formel (III) R3-CoR4 III in welcher R3 und R4 die oben
angegebene Bedeutung haben, oder (eb) mit Verbindungen der formel (IIIa)
in welcher R5 die oben angegebene Bedeutung hat, oder (ec) mit einem Acylierungsmittel
der Formel (IV)
in welcher R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben, acyliert oder f) Verbindungen
der Formel (X)
in welcher X, Z und A die oben angegebene Bedeutung haben, (fa) mit Verbindungen
der Formel (III) R3-COR4 III worin R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
oder (fb) mit Verbindungen der Formel (IIIa)
in welcher R5 die oben angegebene Bedeutung hat
acyliert, oder
(fc) wenn A für den R6-CO-Y-OO-Rest steht, worin R6 und Y die oben angegebene Bedeutung
haben, ringschließend unter Abspaltung von R6H acyliert, wobei mit dem Aminstickstoffatom
die
Gruppe gebildet wird.
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Uberraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Nitrofuranderivate
eine erheblich höhere antimikrobielle, insbesondere antibakterielle Wirksamkeit
als die aus dem Stand der Technik (z.3. belgische Patentschrift 570 478) bekannten
Nitrofuranderivate.
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Verwendet man 5-Amino-1 -N-methyl-oxindol, Acetanhydrid und 5-Nitrofurfural
als Ausgangsstoffe, so kann dwr Reaktionsablauf durch folgende Formelschemata wiedergegeben
werden: Verfahren a) :
Verwendet man 5-Acetylamino-l-N-methyl-oxindol, Acetylchlorid und 5-Nitrofurfural
als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch folgendes Formelschema wiedergegeben
werden: Verfahren b)t
Verwendet man 5-Succinylamino-1-N-methyl-oxindol und 5-Nitrofurfural
als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch folgendes Formelschema wiedergegeben
werden: Verfahren c):
Verwendet man 5-Amino-1-N-methyl-oxindol, Acetanhydrid und 5-Nitrofurfural als Ausgangsstoffe,
so kann der Reaktionsablauf durch folgendes Formelschema wiedergegeben werden: Verfahren
d):
Verwendet man 5-Amino-3-(5'-nitro-2'-furfurylinden)-1-N-methyl-oxindol-hydrochlorid
und Acetanhydrid als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch folgendes
Formelschema wiedergegeben werden:
Verwendet man 5-Acetylamino-3-(5'-nitro-2-furfuryliden)-1-N methyl-oxindol und Acetonhydrid
als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch folgendes Formelschema wiedergegeben
werden: Verfahren f)t
In den Formeln II, VI, VII, VIII, IX und X steht wie in Formel I als gegebenenfalls
substituierter aliphatischer- oder cycloaliphatischer Rest R vorzugsweise ein Alkyl-,
Alkenyl-oder Alkinylrest oder ein Cycloalkylrest. Der Alkylrest R enthält vorzugsweise
1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Der Alkenyl- oder Alkinylrest R
enthält vorzugsweise 2 bis 6, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatome. Der Cycloalkylrest
R enthält vorzugsweise 3, 5, 6 oder 7, insbesondere 6 Ringglieder.
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Als Alkylrest R seien beispielhaft der Methyl Äthyl-, n- und i-Propyl-,
n-, i- und tert.-Butylrest aufgefuhrt. Als Alkenylrest R sei beispielhaft der Allylrest
und als Alkinylrest R sei beispielhaft der Propinylrest genannt. Als Cycloalkylrest
R seien der Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-und Cycloheptylrest genannt.
Der aliphatische- oder cycloaliphatische-Rest R kann einen oder mehrere,gleiche
oder verschiedene, vorzugsweise 1 oder 2 Substituenten tragen.
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ils Substituenten seien beispielhaft die Halogene Fluor, Chlor, Brom
und Jod, vorzugsweise Chlor und Brom, Alkylrest mit 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder
2, Kohlenstoffatomen und Alkoxygruppen mit 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen
genannt. Besonders bevorzugt steht als R der Methylrest.
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Als gegebenenfalls substituierte aliphatische-, cycloaliphatische-,
araliphatische- oder aromatische Reste R3 sowie R1 und R2 stehen vorzugsweise Alkyl
und Cycloalkylreste, sowie Phenylalkyl- und Phenylreste. Alkylreste R1, R2 und R3
enthalten vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Beispielhaft
seien der Methyl-, Äthyl-, n.- und i.-Propyl-, n.-, i- und tert.-Butylrest genannt.
Cycloalkylreste enthalten vorzugsweise 3, 5, 6 oder 7, insbesondere 6, Ringglieder.
Beispielhaft seien der Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und der Cycloheptylrest
genannt. Die Phenylalkylreste enthalten vorzugsweise 1 bis 4 insbesondere 1 oder
2 Kohlenstoffatome im Alkylteil. Beispielhaft sei der Benzylrest aufgeführt. Die
aliphatischen-, cycloaliphatischen-, araliphatischen- oder aromatischen Reste R1,
R2 und R3 können einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene, vorzugsweise 1 oder
2 Substituenten enthalten. Als Substituenten können beispielsweise die Halogene
Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise Chlor und Brom, Alkyl- und Alkoxygruppen
mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen
zowie
Hitrogroppen stchen. Sanz besanders betorzugt steht für R³ der Methyirest.
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Die Alkylreste R³ und 2 enthalten vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere
1 oder 2 Kohlenstoffatome. Als alkylreste R5. Z seien beispielhaft der Methyl-,
Athyl-, n- und i-Propyl- und der n-, i- und tert, - Butylrest genannt.
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halogen R4, R6 und R7 bedeutet vorzugsweise Chlor und Brom.
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Die Akloxyreste R¹, R², R4, R6 und R7 enthalten vorzugsweise 1 bis
4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Als Alkoxy reste R1, R², Rb R6 und R7
seien beispielhaft der Methoxy-, Äthoxy-, n- und i-Propoxy- und der n-, i- und tert.-Butoxyrest
genannt.
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Halogen Z bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise Chlor
und Brom.
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Als bifunktionelle, gegebenenfalls substituierte aliphatische-oder
aromatische Reste Y stehen vorzugsweise geradkettige oder verzweigte Alkylenreste
mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Alkenylen- und Alkinylenreste
mit 2 bis 4, vorzugsweise 2 Kohlenstoffatomen, die einen anellierten gesättigten
oder ungesättigten vorzugsweise 5 oder 6 gliedrigen Ring tragen können. Beispielhaft
seien der Methylen-, Athylen-, Propylen- und Butylenrest sowie der
-und -CH=CH Rest und der o-Phenylenrest aufgeführt. Der bifunktionelle aliphatische-
oder aromatische Rest Y kann einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene, vorzugsweise
1 oder 2 Substituenten tragen. Als Substituenten können die Halogene Fluor, Chlor,
Brom und Jod, vorzugsweise Chlor und Brom, Alkyl oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen und Nitrogruppen stehen.
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Besonders bevorzugt steht; Y fur die Äthylengruppe, sowi.e für die
und
Gruppen.
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Die Gruppen Z (@n den Formeln I und VIII) NH2- (in den Formeln II
un@ IX) und die Gruppe NH-A (in den Formeln VI, VII und X) stehen vorzugsweise in
5-Stellung.
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Als reaktionsfähiges funktionelles Derivat des 5-Nitrofurfural sei
beispielhaft das 5-Nitrofurfuraldiacetat genannt.
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Als Salze der Verhindungen der Formeln II und IX seien vorzugsweise
Salze mit starken anorganischen und organischen Säuren genannt, wobei z.B. die Hydrohalogenide
und Hydrobromide oder die Methansulfonate aufgeführt seien.
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Die erfindungsgemäß verwe@dbaren Acylierungsmittel sind bekannt. Als
für das @rfindungsgemäße Verfahren verwendbare Acylierungsmittel seien i@ einzelnen
insbesondere Carbonsäurehalogenide z.B. Acetylchlorid und Propionylbromid, Carbonsäureanhydride,
z.B. Acetanhydrid, @ropionsäureanhydrid, Phthalsäureanhydrid, Bernsteinsäureanhydrid,
Carbonsäureester, z.B. Ameisensäureäthylester und Essigsäuremethylester, Pyrokohlensäureester,
wie z.B. der Diäthylpyrokohlensäureester genannt. Bei den Acylierungsreaktionen
können selbstverständlich auch alle übrigen bekannten Acylierungsmittel verwendet
werden.
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Die erfindungsgemäß verwendbaren substituierten Amino-oxindole werden
nach bekannten Methoden, z.B. durch die Nitrierung von substituierten Oxindolen
mit konzentrierter Salpetersäure (98 Gewichtsprozente) in konzentrierter Schwefelsäure
bei etwa 20 bis etwa 50°C und anschließende katalytische Hydrierung (Katalysator
z.B. Raney-Nickel) der Nitroverbindungen in Alkohol (z.B. Äthanol) erhalten und
in üblicher Weise isoliert und gereinigt.
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Die übrigen erfindungsgemäß verwendbaren Ausgangsstoffe sind ebenfalls
nach bekannten Methoden erhältlich.
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Aus den Amino-oxindolen der Formel II können z.B. nach den hier beschriebenen
Acylierungs- und kondensierungsverfahren die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen
der Formeln VI, VII, VIII und IX hergestellt werden.
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Als Beispiele für erfindungsgemäss verwendbare Amino-oxindole der
Formel Il seien genannt: 5-Amino-1 -N-methyl-oxindol 5-Amino-1-N-äthyl-oxindol 5-Amino-1-N-melthyl-7-chlor-oxindol
5-Amino-1-N-methyl-7-methyl-oxindol 5-Amino-1-N-äthyl-7-chlor-oxindol 5-Amino-1
-N-i-propyl-oxindol Als Beispiels für erfindungsgemäss verwendbare Mitrofurande
rivate der Formel VI seien genannt 5-Acetylamino-3-(5'-nitro-2'-furfuryliden)-1-N-methyl-oxindol
5-Propionylamino-3-(5'-nitro-2'-furfuryliden)-1-N-äthyloxindol 5-Acetylamino-3-(5'-nitro-2'furfuryliden)-1-N-methyl-7-chloroxindol
5-Formylamino-3-(5'-mitro-2'-furfuryliden)-1-N-melthyl-7-methyl-oxindol 5-Acetylamino-3-(5'-nitro-2'-furfuryliden)-1-N-äthyl-7-methyloxindol
Als Beispiele für erfindungsgemäse verwendbare Acylaminoverbindungen der Formel
Vii seien genannt: 5-Ac etylamino-1 -N-methyl-oxindol 5-Propionylamino-1-N-äthyl-oxindol
5-t. -Butylamino-1-N-methyl-7-chlor-oxindol 50acetylamino-1-N-methyl-7-methyl-oxindol
5-Acetylamino-7-N-äthyi-7-chlor-oxindol 5-Acetylmino-1-N-1. -propyl-oxindol
Als
Beispiele für erfindungsgemäss verwendbars Acylaminoverbindungen der Formel Viii
seien genannt: 5-Phtalylemino-1-N-methyl-oxindol 5-Succinylamino-1-N-äthyl-oxindul
5-Hexahydrophtahlylamino-1-N-i.-propyl-oxindol Als Beispiele für erfindungsgemäse
verwendbare Nitrofuranderivate der Formel IX seien genannt: 5-Amino-3-(51-nitro-2'
-furfuryliden ) -1 -N-methyl-oxindol 5-Amino-3-( 5 -nitro-2 -furfuryliden ) -1 -N-äthyl-oxindol
5-Amino-3-(51 -nitro-2'-furfuryliden) -1 -N-niethyl-7-chloroxindol 5-Amino-3-(5'-nitro-2'-furfuryliden)-1-N-methyl-7-methyloxindol
5-Amino-3-(5'-nitro-2'-furfuryliden)-1-n-äthyl-7-chlor-oxindol 5-Amino-3-(5'-nitro-2'-furfuryliden)-1-N-i.-propyl-oxindol
Alle
Acylierungs- und Kondensationsreaktionen können nach den üblichen Methoden durchgeführt
werden, wobei, wie bereits dargelegt, die Reihenfolge der Teilreaktionen beliebig
variiert werden kann. Die jeweils erhaltenen Zwischenstufen können nach bekannten
Methoden isoliert werden oder aber ohne Isolierung weiter umgesetzt werden.
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Als Verdü£nungsmittel wird bei allen Acylierungsreaktionen vorzugsweise
ein Uberschuß des eingesetzten Acylierungsmittels (z.B. Acetonhydrid, Acetylchlorid)
eingesetzt. Gegebenenfalls können auch inerte Organische Lösungsmittel, z.B. aromatische
Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol oder aromatische Chlorkohlenwasserstoffe,
wie Chlorbenzol und o-Dichlorbenzol, Äther wie z.B. Diäthyläther, Dioxan und Tetra
hydrofuran verwendet werden. Bei der Acylierung mit festen Acylierungsmitteln kann
die Reaktion gegebenenfalls auch in der Schmelze durchgeführt werden.
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Als Verdünnungsmittel kommen bei den Kondensationsreaktionen der Oxindole
mit dem 5-Nitrofurfural und seinen Derivates alle inerten organischen Lösungsmsittel
in Frage. Hierzu gehören aromatische Kohlenwasserstoffe gnd aromatische Chlorkohlenwasserstoffe
z.B. Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol und Dichlorbenzol, Äther, z.B. Dioxanund
Tetrahydrofuran, niedere Dialkylformamide, z.B. Dimethylformaaid oder niedere Dialkylsulfoxide,
z.B. dimethylsulfoxid. Gegebenenfalls kann auch ein Ueberschuss des eingesetztenAcylierungsmittels
als Verdünnungsmittel bei den Kondensationsreaktionen verwendet werden. Gegebenenfalls
können die Kondensationsreaktionen auch ohne Lösungsmittel durchgeftihrt werden.
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Bei den Acylierungsreaktionen kann es gegebenenfalls zweckmäßig sein,
säurebindende Mittel einzusetzen, die die bei den Acylierungsreaktionen gegebenenfalls
entstehenden freien Säuren (z.B. Essigsäure, Halogenwasserstoffsäuren) binden und
somit zu einem günstigeren Reaktionsablauf führen.
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Als Säurebinder können alle ueblichen Säurebindungsmittel verwendet
werden. Hie-rzu gehören anorganische Basen, insbesondere die Hydroxide, Carbonate
und Hydrogenearbonate von Alkali- und Erdalkalimetallen, z.B. NaOH, Ca(OH)2, K2CO3
und NaHC03 sowie vorzugsweise tertiäre aliphatische Amine, insbesondere niedere
Trialkylamine und heteroaromatische Amine.
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Beispielhaft seien Triäthylamin, Tri-n-propylamin und Pyridin genannt.
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Bei den Acylierungsreaktionen, insbesondere bei den ringschließenden
Acylierungen9 können gegebenenfalls auch Salze organischer Carbonsäuren, insbesonders
niederer Alkylcarbonsäuren (mit 2 bis 6 kohlenstoffatoman) mit starken Basen, insbesondere
mit Alkali- und Erdalkalihydroniden wie z.B. mit NaOH, KOH, Ca(OH)2 zugegeben werden,
wobei als Salz Beispiel haft Natriumacetat genannt sei.
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Gegebenenfalls können die Amine auch durch Carbousäuren mit Hilfe
anorganischer Säurechloride, wie Phosphortrichlorid oder Thionylchlorid in Gegenwart
tertiärer Amin, wie z.B.
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Pyridin acyliert werden, Eine weitere Möglichkeit bildet die Umsetzung
mit Keten.
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Bei den Kondensationsreaktionen der Oxindole mit dem 5-Nitrofurfurane
bzw. dessen reaktionsfähigen Derivaten kann es zweckmäßig sein, Kondensationsmittel
zuzusetzen.
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Als Kondensationsmittel können alle bei ähnlichen Reaktionen übliche
Verbindungen verwendet werden0 Hierzu gehören z.B.
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niedere Carbonsäuren(mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoff atomen)
wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, niedere Carbonsäureanhydride, wie Essigsäureanhydrid
und Propionsäureanhydrid.
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Die Reaktionstemperaturen können bei d Acyllerungsreaktionen in einem
größeren Bereich variiert werden Im allgemeinse arbeitet man zwischen etwa 0 bis
etwa 200°C, vorzugsweise zwischen 50 und 150°C.
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Die Reaktionstemperaturen können bei den Kondensationareaktionen der
Oxindole mit dem 5-Nitrofurfural, bzw mit dessen reaktionsfähigen Derivaten in einem
größeren Bereich variiert werden. Im allglemeinen arbeitet man zwischen etwa 50
bis etwa 180°C, vorzugsweise zwischen 80 und Die Umsetzungen können bei ormeldruck,
aber auch bei erhühtem Druck vorgenommen werden. Im allgemeinen arbeitet man bei
Normaldruck.
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Bei der Durchführung der erfindungsgemäsen Verfahren erC'en bei den
Diacylierungsreaktionen etöchiometrische vorzugsweise jedoch überschüssige Mangen
Acylierungsmittel, d.h. chem 2 bis etwa 30, vorzugsweise 5 biß O Nol Aoylicrungemittel
js Mol der zu acylierenden Verbindung eingesetzt. Ohn mechteil ikann jedoch auch
ein boliebiger vebarschuse Anylteruagemittel eingesetzt werden. bei den Munsacylierungsreshtionen
werden vorzugsweise stöchiometische Mengen, gegehensufalls auch ein Ueberschuss
Acylierungsmsittel verwendet, Zwockmössigerweise werden etwa 2 bis etwa 20 Mol Acylierungsmittel
Je Mol Amin eingesetzt.
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Bei den Kondensationssreaktionen der Oxindole mit dem 5-Nitrofurfural,
bzw. dessen reaktionsfähigen Derivaten werden vorzugsweise molare Mengen der Reaktionspartner
eingesetzt. Die Reaktion wird durch den Überschuß eines Reaktionspartners nicht
nachteilig beeinflußt.
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Die verwendeten Kondensationsmittel und säurebindenden allgemeinen
Mittel werden vorzugsweise in den stöchiometrisch erforderlichen Mengen eingesetzt.
Gegebenenfalls kann es aedoch zweckmäßig sein auch einen Überschuß dieser Mittel
zu verwenden.
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Falls beim Verfahren d) die Kondensationsprodukte der Formeln (II)
und (v) vor der Acylierung isoliert werden kommen für die Kondensationsreaktion
alle inerten organischen vorzugsweise mit Wasser mischbaren Lösungsmittel in Frage.
Hierzu gehören vorzugsweise niedere aliphatische Alkohole mit vorzugsweise 1 bis
4 Kohlenstoffatomen wie z.B. Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, Glykole und Derivate,
wie z.B. Methylglykol, Äthylglykol, Diäthylenglykolmonomethyläther und niedere aliphatische
Carbonsäuren mit vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen wie z.B. Eisessig Die Kondensationsreaktion
der Verbindungen der Formel II und V wird beim Verfahren d) in Gegenwart von starken
anorganischen oder organischen Säuren vorgenommen. Als erfindungsgemäse verwendbare
starke Säuren seien beispielhaft aufgeführt: Halogenwasserstoffsäiren, wie z. B.
die Chlor-, Brom und Jodwasserstoffsäure, aliphatische, aromatische und araliphatische
Sulfonsäuren wie niedere Alkylsulfonsäuren mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
z. B. Methansulfonsäure und Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäuren, z. B. Benzolsuifonsure,
Benzoldisulfonsäure, Naphthalinsulfonsäuren, wie z. B. Naplithalinsulfonsäure, 1,
5-Naphthaiin-disulfonsäure, Toluolsulfonsäuren, z. B. p-Toluolsulfonsäure.-Die Zahl
der Äquivalente der Säure Je Mol der eingesetzten Verbindungen der Formel II kann
bei der Kondensationsreaktion in einem grösseren Bereich variiert werden. Im allgemeinen
werden 1 bis 20, vorzugsweise 2 bis 10, insbesondere 1 bis 5 Äquivalente der Säure
Je Mol der eingesetzten Verbindungen der Formel II verwendet.
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Bei der Durchführung der Kondensationsreaktion der Verbindungen II
und V setzt man auf 1 Mol der Verbindungen der Formel II vorzugsweise etwa 1 Mol
5-Nitrofurfural oder eines seiner reaktionsfähigen Derivate ein.
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Die Acylierung der bei der Kondensation der Verbindungen II und V
anfallenden Verbindungen wird vorzugsweise nach ihrer Isolierung vorgenommen.
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Falls die Zwischenprodukte isoliert und gegebenenfalls gereinigt werden,
so geschieht dies nach den üblichen Methoden.
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Die Verbindungen der Formel I fallen im allgemeinen beim Abkühlen
und/oder Einengen aus der Reaktionslösung kristallin aus und können-nach üblichen
Methoden gereinigt werden.
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Als neue Wirkstoffe seien im einzelnen beispielhaft genannt : a) 5-Diacetylamino-3-(5'-nitro-2'-furfuryliden)-1-N-methyl
oxindol b) 5-Diacetylamino-3-(5 -nitro-2'-furfuryliden)-i-N-äthyloxindol c) 5-Dipropionylamino-5-(51-nitro-22-furfuryliden)-1-N-methyl-oxindol
d) 5-Phthalylamino-3-(5'-nitro-2'-furfuryliden)-1-N-methyloxindol e) 5-Succinylamino-3-(5'-nitro-2§-furfuryliden)-1-N-methyloxindol
f) 5-Hexahydrophthalylamino-3-(5'-nitro-2'-furfuryliden)-1-N-methyl-orindol g) 5-Acetyl-formylamino-3-(5'-nitro-2
-furfuryliden)-l-N-methyl-oxindol h) 5-Acetyl-propionylamino-3-(5'-nitro-2'-furfuryliden)-1-N-methyl-oxindol
i) 5Acetyl-äthoxycarbonylamino-3-(5'-nitro-2 -furfuryliden) t-N-methyl-oxindol
Die
neuen Wirkstoffe weisen starke chemotherapeutische, insbesondere antibakterielle
und antisykotische Wirkungen auf.
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Ihre Wirksamkeit erstreckt sich auf grampositive und gramnegative
Bakterien, wobei beispielhaft folgende Bakterienfamilien, Bakteriengattungen und
Bakterienarten genannt seien: Enterobacteriaceae, z.B. Escherichia, insbesondere
Escherichia coli, Klebsiella, insbesondere-- Klebsiella pneumoniae, Proteus, insbesondere
Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Proteus rettgeri und Salmonella,
insbesondere Salmonella typhi- murium, Salmonella enteritidis; aus der Familie der
Pseudomonadeceae, z.B. Pseudomonas aeruginosa; aus der Pamilie der Micrococcaceae,
z.B. Staphylöcoccus aureus, Staphylococcus epidermidis; aus der Familie der Streptococ.caceae,
z.B. Streptococcu3 pyogenes, Streptococcus faecalis (Enterococcus); aus der Familie
der Mycoplasmataceae, z.B. Mycopolasma pneumoniae, Mycoplasma arthritidis.
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Als Pilze seien Hefen, Schimmelpilze, Dermatophyten und dimorphe Pilze
genannt.
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Beispielhaft seien aufgeführt: Candida, z.B. Candida albicans, Cryptococcus,
Aspergillus, z.B. Aspergillus niger, Trichophyton, z.B. Trichophyton mentagrophytes,
Penicillium comune, Microsporon, z.B.
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Microsporon felinum. Weiterhin seien als Erreger beispielhaft noch
Saprolegnia parasitica und Aeromonas liquefaciens aufgeführt.
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Die ausgezeichnete und breite antibakterielle Wirksamkeit der neuen
Nitrofuranderivate ermöglicht ihren Einsatz sowohl in der Human- als auch in der
Veterinärmedizin, wobei sie
sowohl zur Prophylaxe zur Verhütung-von
bakteriellen Infektionen aber auch zur Behandlung bereits eingetretener bakterieller
Infektionen verwendet werden können.
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Als Indikationen für den humanmedizinischen Bereich seien u beispielhaft
Infektionen der Mundhöhle Vagina, Pyodermien, Abszesse, Wundeiterungen und intestinale
Infektionen genannt.
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Für den veterinärmedizinischen Bereich stellen z.B. Pyodermien, Abszesse,
Wundeiterungen, intestinale Infektionen, intrauterine Infektionen und die Mstitis
des Rindes typische Indikationen dar, Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise
in die üblichen Formulierungen übergeführt werden.
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Sie können entweder als solche oder aber in Kombination mit inerten,
nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren festen, halbfesten oder flüssigen Trägerstoffen
zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsform in Kombination mit verschiedenen inerten
nichttoxischen Trägerstoffen kommen- Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate,
Suppositorien, wäßrige Lösungen, SUspensionen und Emulsionen, nicht wäßrige Emulionen,
Suspensionen und Lösungen, Sirupe, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder,
Sprays und dergleichen in Betracht. Der Begriff "Trägerstoff" umfaßt feste, halbfeste
und flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel.
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Die therapeutisch wirksame Verbindung oder Verbindungen sollen vorzugsweise
in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent
der Gesamtmischuiig vorhanden sein.
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Als feste, halbfeste oder flüssige Trägerstoffe seien beispielsweise
aufgeführt:
Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen),
pflanzliche Öle (z.B. Erdnuß-/Sesamöl), Alkohole, (z.B. Äthylalkohol, Glycerin)
Glykole (z.B.
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Propylenglykol, Polyäthylenglykol); natürliche Gesteinsmehle (z.B.
Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse
Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Roh-, Milch- und Traubenzucker); Emulgiermittel,
wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z .B. Polyoxyäthylenfettsäureester,
Polyoxyäthylenfettalkoholäther, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel
(z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und
Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).
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Diese Stoffe können bei der Formulierung einzeln oder aber in Kombination
verwendet werden.
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Im Falle der oralen-Anwendung können Tabletten, Dragees, Kapseln,
Granulate, Lösungen und dergleichen selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen
auch Zusätze, wie Natriumcitrat und Dicalciumphosphat, Süßstoffe, Farbstoffe und/oder
geschmacksverbessernde Stoffe enthalten.
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Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen,
die aus einer oder mehreren Verbindungen der Formel (I) bestehen oder wenigstens
eine der Verbindungen der Formel (I) enthalten, wobei der Wirkstoff in Form von
Dosierungseinheiten vorliegt.
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Dies bedeutet, daß die Zubereitung in Form einzelner Teile vorliegt,
von denen Jeder eine Dosierungseinheit oder 2, 3 oder 4 Dosierungseinheiten oder
1/2, 1/3 oder 1/4 einer
Doslerungseinheit enthält. Falls es für
die Applikation zweckmäßig sein sollte, können die Zubereitungen'auch aus anderen
Vielfachen oder Bruchteilen einer Dosierungseinheit bestehen oder andere Vielfache
oder Bruchteile einer Dosierungseinheit enthalten.
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Die neuen Formulierungen können in den Formulierungen auch in Mischung
mit anderen bekannten Wirkstoffen vorliegen.
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Die neuen Wirkstoffe können in üblicher Weise angewendet werden.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können lokal, oral und/ oder parenteral
appliziert werden. Sie können in geeigneter Zubereitung in Körperhöhlen eingebracht
werden (z.B. intrauterin, intramammär).
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Im allgemeinen hat sich als vorteilhaft erwiesen, bei oraler Gabe
Mengen von etwa 20 bis etwa 100, vorzugsweise 50 bis 75 mg/kg Körpergewicht je 24
Stunden zur Erzielung wirksamer Ergebnisse eu verabreichen. Bei intrauteriner Applikation
werden vorzugsweise Mengen von etwa 500 bis etwa 1000 und bei intramammärer Applikation
vorzugsweise Mengen von etwa 100 mg verwendet. Gegebenenfalls kann es jedoch erforderlich
sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der
Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der
Erkrankung, der Art der Formulierung und der Applikation des Arzneimittels sowie
dem Zeitraum bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt.
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So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der
vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere
Grenze überschritten werden muß.
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Für die Applikation in der Human- und Veterinärmedizin ist der gleiche
Dosierungsspielraum vorgesehen.
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Lokal kann die Applikation in-Form geeigneter Zubereitungen erfolgen,
die z.B. 0,1 % Wirkstoff enthalten.
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Die neuen Verbindungen der Formel 1 können auch als Futtermittelzusatz
zur Förderung des Wachstums und zur Verbesserung der Futterauswertung in der Tierhaltung,
inshesondere bei der Aufzucht von Jungvieh, wie z.3. Kälbern, Ferkeln, Küken und
bei der Haltung von Mastvieh, wie z.B. Rindern, Schweinen usw. verwendet werden.
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Die Applikation der Wirkstoffe erfolgt vorzugsweise über das Futter
und/oder das Trinkwasser. Die Wirkstoffe können aber auch in Futterkonzentraten,
sowie in Vitamin- sund/oder einem ralsalze enthaltenden Zubereitungen verwendet
werden.
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Die neuen Verbindungen werden dem Futter in einer Konzentration von
vorzugsweise etwa 1 bis etwa 1-0 ppm zugefügt.
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Die Vermischung mit dem Futter oder den futterkonzentraten und den
übrigen Futterzubereitu:ngen erfolg-t nach den üblichen Methoden.
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Die starke antimikrobielle Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen
der Formel I ist aus den folgenden in vitro-und in vivo-Versuchen ersichtlich: 1.
In vitro-Versuche (Tabellen 1 und la) : Die Prüfung -der minimalen Hemmkonzentrationen
(MHK) der grampositiven und gramnegativen Bakterien erfolgte im Klein- -
Medium
(Fleisch-Extrakt, Pepton, Dextrose, pH 7,1) bei einer Bebrütungstemperatur von 37°C
und einer Bebrütungsdauer von 24 Stunden, wobei die Keimeinsaat 104 Keime je ml
Nährmedium betrug.
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Die MHK-Werte für Mykoplasmen wurden im PPLO-Medium (Beef heart for
infusions 50 g, Peptone 10 g, NaCl 5 g und Dextrose und Pferdeserumzusatz) bei einer
Bebrütungstemperatur von 37 0C und einer Bebrütungsdauer von 48 bis 72 Stunden bestimmt,
wobei die Keimeinsaat 107 Keime/ml betrug.
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Bei Hefen und Pilzen wurden die MHK-Werte in 1 % Dextrose-Fleischwasser-Bouillon,
bzw. in Sabourand-Bouillon (pE 6,5) bei einer Betrütungstemperatur von 28 0C und
einer Bebrütungsdauer von 72 bis 96 Stunden bestimmt, wobei die Keimeinsaat 105
bzw. 10³ Keime je ml betrug.
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T a b e l l e 1 Minimale Hemmkonzentration (MHK) (in t/ml Nährmedium)
Testverbindung
| Keimart Anzahl der MHK |
| Stämme |
| Eacherichia coli 2 0,8 |
| Klebsiella pneumoniae 2 0,8 - 1,5 |
| Pseudomonas aeruginosa 2 0,1 -12,5 |
| Salmonella (verschie- |
| dene Spezies) 10 0,1 - 1,56 |
| Proteus vulgaris 5 0,4 - 0,8 |
| Proteus mirabilis 5 0,2 - 0,8 |
| Proteus morgani 5 0,1 - 0,4 |
| Proteus rettgeri 5 0,1-0,8 |
| Staphylococcus aureus 2 <0,1 |
| Streptococcus (verschie- |
| dene Spezies) |
| (auch Enterococcen) 2 <0,1 |
| Mykoplasmen |
| (verschiedene Spezies) 3 <0,1 - 0,8 |
T a b e l l e 1a Minimale Hemmkonzentrationen (MHK) (in @/ml Nährmedium)
| Keimart Anzahl O O X1 O |
| der Stämme C CH2-C O CH3-C |
| # N- N- HC N- |
| C CH2-C N- C2H5O-C |
| O O CH3C O |
| O |
| (Beisp. 4) (Beisp. 5) (Beisp. 6) (Beispiel 7) |
| Escherichia coli 2 100 50-100 3,12 12,5-25 |
| Pseudomonas 2 25-100 25-100 6,25-25 12,5-100 |
| Klebsiella 2 100 100 3,12-6,25 25-100 |
| Staphylococcus aureus 2 1,56-50 3,12-6,25 0,8-1,56 6,25 |
| Streptococcus faecalis 2 100 100 1,56 12,5 |
| Streptococcus (verschie- |
| dene Species) 2 50-100 25 1,56-3,12 3,12-6,25 |
| Mykoplasma 3 3,12-50 1,56-50 0,8-3,12 1,56-6,25 |
| Aeromonas 1 100 100 1,56 6,25 |
| Trichophyton 1 >100 >100 10,0 10,0 |
| Candida 1 >100 >100 100 >100 |
| Penicillium 1 >100 >100 100 100 |
2. In vivo-Versuche Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen
eine außerordentlich geringe Toxizität, wie aus der Tabelle 2 ersichtlich ist: Tabelle
2
| Verbindung Dl50 mg/kg |
| aus Beispiel - (orale Applikation an der weißen Maus) |
| ) 2000 |
Beispiele für die gute antimikrobielle Wirksamkeit in vivo: 1. Mehrere Probanden
erhielten 1 ml einer 1 %igen Lösung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Handflächen
verrieben. Die Keimauszählung der normalen Hautflora vor und 10 Minuten nach der
Präparateeinwirkung zeigte folgendes Ergebnis: Verbindung Ausgezählte Keime aus
Beispiel vor nach 10 Minuten 1 107/108/107/107 104/102/104/104 2. In Ermangelung
eines Enteritis-Infektionsmodelles mußten ebenfalls Keimauszählungen an der normalen,
physiologischen Darmflora vorgenommen werden.
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Weiße CF1-Mäuse erhielten 3 x am Tage in Abständen von 2,5 Stunden
die Verbindung aus Beispiel 1 in einer Dosierung von 100 mg/kg oral appliziert.
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Vor Gabe der Präparate und 24 Stunden post applicationem wurden Keimzählungen
aus dem Mäusekot durchgeführt.
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Ergebnis: Es trat eine Keimreduzierung von 106 bis 109 Keimen/g Kot
auf 102 bis 104 Keimen/g Kot auf.
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Die Verbindung aus Beispiel 1 kann als charakteristisch für die übrigen
Verb-indungen der Formel I angesehen werden.
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Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sei anhand der
folgenden Beispiele erläutert: Beispiel 1
16,2 g (0,1 Mol) 5-Amino-1-N-methyloxindol (F. 1220C) werden in 60 ml Acetanhydrid
30 Minuten unter Rückfluß erhitzt.
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Dann trägt man 14,1 g (0,1 Mol) 5-Nitrofurfural ein und kocht 2 Stunden
unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen werden die roten Kristalle abgesaugt. Das 5-Diaustylamino-3-(5'-nitro-2'-furfuryliden)-1
-N-methyl-oxindol kann aus Acetanhydrid, Eisessig oder Methylglykol umkristalli-siert
werden.
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Ausbeute: 20 g, Fp. 250 - 250C (z)
Beispiel 2
20,4 g (0,1 Mol) 5-Acetylamino-N-methyl-oxindol (Fp. 244-2460C) und 14,1 g (0,1
Mol) 5-Nitrofurfural werden in 60 ml Acetanhydrid 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Beim Abkühlen fallen rote Kristalle aus, die abgesaugt und mit Äther gewaschen werden.
Nach dem Umkristallisieren aus Methylglykol erhält man 21 g 5-Diacetylamino-3-(5'-nitro-2'-furfuryliden)-1-N-methyl-oxindol
vom Fp. 2500C (Z).
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Beispiel 3
32,2 g (0,1 Mol) 5-Amino-(5'-nitro-2'-furfuryllden)-1-N-methyl-3-oxindol-hydrochlorid
(Fp. >3000C-) werden in 150 ml Acetanhydrid unter Zusatz von 10 ml Pyridin 2
Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die roten kristalle gesammelt
und mit Xther-gewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus Acetanhydrid erhält man
30 g 5-Acetylamino-(5'-nitrofurfuryliden)-1-N-methyl-nrindol vom Fp. 2500C (Z).
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Beispiel 4
29,2 g (0,1 Mol) 1-N-Methyl-5-phthalylamino-oxindol (Fp. 275-2760C) werden in 100
ml Acetanhydrid mit 14,1 g (0,1 Mol) 5-Nitrofurfural 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Beim Abkühlen fallen rote Kristalle aus, die abgesaugt und aus Dimethylsulfoxyd
umkristallisiert werden. Man erhält 30 g (72 % der Theorie) 5-Phthalylamino-3-(5'-nitro-2'-furfuryliden)-1-N-methyl-oxindol
vom Fp. 3000C (Z).
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Beispiel 5
24,4 g (0,1 Mol) 1- ethyl-5-succinylamino-oxindol (Fp.
-
224-2260C) werden in 100 ml Eisessig mit 14,1 g 5-Nitrofurfural 2
Stunden unter Rückfluß erhitzt. Zunächst entsteht eine klare tiefrote Lösung, aus
der allmählich rote Kristalle ausfallen. Man kühlt ab und isoliert die Kristalle.
Mit Alkohol wird gewaschen und getrocknet. Man erhält 26 g (69 % der Theorie) 5-Suceinylamino-3-(5'-nitro-2'-furfuryliden)-1-N-methyl-oxindol
in chromatographisch einheitlicher Form mit einem Fp. von 2940C (Z).
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Beispiel 6
Analog wie aus 5-Amino-3-(5'-nitrofurfuryliden)-1-N-methyloxindol-hydrochlorid und
Acetanhydrid in Gegenwart von Pyridin (Beispiel 3) das 5-Diacetylemino-(5'-nitro-2'-furfuryliden)-1-N-methyl-3-oxindol
entsteht, gewinnt man bei Verwendung von Propionsäureanhydrid das 5-Dipropionylamino-(5'-nitro-2'-furfuryliden)-1-N-methyl-oxindol.
Fp. 21 50C (Z ) Beispiel 7
19 g (0,1 Mol) 5-Formylamino-1-N-methyloxindol (Fp. 238-240°C) werden 3 Stunden
in 100 ml Acetanhydrid gekocht. Danach werden 14,1 g (0,1 Mol) 5-Nitrofurfural zugesetzt.
Die Mischung wird weitere 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man läßt abkühlen und
isoliert das ausgefallene 5-Formyl-acetylamino-3-(5'-nitro-2'-furfuryliden)-1-N-methyl-oxindol,
dea mit Alkohol gewaschen wird.
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Ausbeute: 28 g (78- der Theorie) Pp. 2280C (Z)
Beispiel
8
8 g (0,0245 Mol) 5-Acetylamino-(5'-nitro-2'-furfuryliden) 1-N-methyl-oxindol (Fp.
2780C (Z))werden in 50 ml Pyrokohlensäurediäthylester unter Rückfluß gekocht, bis
die Kohlendioxidentwicklung aufhört. Dann set man weitere 20 ml Pyrokohlensäurediäthylester
zu und kocht wieder, bis die Gasung aufgehört hat. Nachdem man dieses Vorgehen noch
zweimal wiederholt hat, filtriert man vom ungelösten Ausgangsmaterial ab und engt
das Filtrat ein. Der aus-5-Acetyl-äthoxycarbonylamin-3-(5'-mitro-2'-furforyliden)-1-N-methyl-orindol
bestehende Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert.
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Ausbeute: 1,1 g (ca. 11 % der Theorie) Fp. 180 - 1820C.
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Beispiel 9
16,2 g (0,1 Mol) 5-Amino-l-N-methyl-oxindol (Pp. 1220C)-' werden in 150 ml Dioxan
mit 15,4 g (0,1 Mol) Hexahydrophthalsäureanhydrid 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen isoliert man 29 g (0,09 Mol) Halbamid vom Fp. 214 (Z). Diese 29
g werden in 60 ml Acetanhydrid 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend
12,7 g 5-Nitrofurfural
(0,09 Mol) zugesetzt. Dann wird weitere
2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen fällt das 5-Hexahydrophthalylamino-3-(5'-nitro-2'-furfuryliden)~
-methyl-oxindol in Form leuchtendroter Kristalle aus, die abgesaugt und aus Methylglykol
umgelöst werden. Gesamtausbeute: 15,6 g (37 % der Theorie) Fp. 240°C (Z).
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Beispiel 10:
21,8 g (0,1 Mol) 5-Acetylamino-1-N- äthyl-oxindol (Fp. 208 -2100 C, aus Methylglykol)
und 14,1 g (0,1 Mol) 5- Nitrofurfural werden in 70 ml Acetanhydrid 6 Stunden unter
Rückfluss erhitzt.
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Beim Abkühlen fallen hellrote Kristalle aus, die abgesaugt und aus
Acetanhydrid umkristallisiert werden.
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Ausbeute: 16 g (42% der Theorie) 5-Diacetylamino 3-(5'-nitro-2'- furfuryliden)-1-N-äthyl-oxindol
von Fp. 2220C (z)
Beispiel 11:
147 g (1 Mol) 1-N Methyloxindol werden bei 20 - 250C in 500 ml konzentrierter Schwefelsäure
gelöst. Schon während des Lösevorganges tropft man innerhalb von 90 Minuten 211
g eines Gemisches aus 33 % Salpetersäure und 67 % Schwefelsäure (entspricht 69,5
g HNo3) zu. Anschließend steigert man langsam die Temperatur und rührt 2 Stunden
bei 500C.
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Danach wird das Reaktionsgemisch vorsichtig in 5 Liter Eiswasser gegossen.
Das ausgefallene 5-Nitro-1-N-methyl-oxindol wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen
und aus Nethylglycol umkristallisiert. Es fällt -in 75 % Ausbeute der Theorie an
(144 g) und schmilzt bei 198 - 2000C.-
288 g (1,5 Mol) 5 Nitro-1-N-methyl-oxindol werden in einem 1,3 Liter fassenden Autoklaven
mit 500 ml Athanol und 15 g
Raney-Nickel versetzt. Bei 60°C und
40 atü wird hydriert, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Das Reaktionsgemisch
wird zum Sieden erhitzt und der Katalysator abfiltriert. Aus dem Filtrat kristallisiert
das rohe 5-Amino-1-N-methyl-oxindol aus, das aus Wasser umkristallisiert bei 122
- 1240C schmilzt. Ausbeute 82 %der Theorie.
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Die übrigen 1-N-substituierten Amino-oxindole sind in analoger Weise
erhältlich.