AT236941B

AT236941B - Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Benzimidazolen und deren Säureadditionssalzen

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Publication number: AT236941B
Application number: AT138662A
Authority: AT
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1961-02-23
Filing date: 1962-02-19
Publication date: 1964-11-25

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Benzimidazolen und deren Säureadditionssalzen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Benzimidazolen und deren Säureadditionssalzen, insbesondere von solchen, die in 2-Stellung einen Stickstoff und Schwefel enthaltenden heterocyclischen Rest und in 5-Stellung einen Äther- oder Thioäthersubstituenten aufweisen.

Die neuen, erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Strukturformel I :
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in der R einen Thiazolyl-, Isothiazolyl- oder Thiadiazolylrest, RX Wasserstoff, eine niedrige Alkyl-, niedrige Alkenylgruppe oder einen Acylrest und R einen Alkoxy-, Alkylthio-, Aryloxy- oder Arylthiorest bedeuten.

Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze besitzen hohe anthelminthische Wirksamkeit und sind daher für die Behandlung oder Verhütung von Helminthiasis wertvoll. Helminthiasis bedeutet den Befall des menschlichen oder tierischen Körpers und insbesondere des Gastro-Intestinaltraktes mit verschiedenen Arten von Wurmparasiten. Helminthiasis ist eine weitverbreitete und ernste Erkrankung, die Ernährungsstörungen, Gewichtsverluste und Anämie hervorruft und in schweren Fällen zu inneren Blutungen und zum Tod führt. Die zur Zeit im Handel befindlichen Mittel zur Behandlung der Helminthiasis sind zur Beherrschung der Erkrankung wertvoll, befriedigen jedoch nicht völlig.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Benzimidazole sind in der 2-Stellung durch einen fünfgliedrigen heterocyclischen Ring substituiert, der Kohlenstoff, Stickstoff und Schwefel enthält. Der Ring enthält somit mindestens zwei Heteroatome und kann auch drei Heteroatome enthalten. Im letzteren Falle sind zwei dieser Atome die gleichen. Der heterocyclische Ring (R in der obigen Formel), der an den Benz imidazolkern durch eines seiner Kohlenstoffatome gebunden ist, kann ein Thiazolyl-, Isothiazolyl- oder Thiadiazolylrest sein. Wenn Rein Thiazolyl- oder Isothiazolylrest ist, so kann R durch jedes seiner drei Ring-Kohlenstoffatome an den Benzimidazolkern gebunden sein, wie es durch die gestrichelten Linien in den folgenden Teilformeln dargestellt ist.
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Wenn R eine Thiadiazolylgruppe ist, die zwei Stickstoffatome und ein Schwefelatom im Ring enthält, so kann der Rest an den Benzimidazolkern durch jedes der zwei Kohlenstoffatome eines 1, 2, 3-Thiadiazols oder eines 1, 2, 4-Thiadiazols gebunden sein :
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Der heterocyclische Rest kann gegebenenfalls weiter an einem Kohlenstoffatom durch eine niedrige Kohlenwasserstoffgruppe, wie einen niedrigen Alkylrest, substituiert sein.
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3-Stellung des Isothiazolringes besitzen, wie 2- (4' -Methyl-2'. -thiazolyl) -5-methoxybenzimidazol und 2- (3*-Methyl-5'-isothiazolyl)-5-Sthylthiobenzimidazol, sind Beispiele für derartige Verbindungen.

Die N-1-Stellung der Benzimidazole (R ! in Formel I) kann durch Wasserstoff, eine niedrige Alkylgruppe, wie Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl, oder einen niedrigen Alkenylrest, wie Allyl oder Methallyl, substituiert sein. Die Alkyl- und Alkenylreste enthalten vorzugsweise weniger als 6 Kohlenstoffatome. Rl kann ferner ein Acylrest sein, z. B. eine niedrige Alkanoylgruppe, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl und Valeryl, ein Aroylrest, wie Benzoyl oder p-Halogenbenzoyl, oder ein Aralkanoylrest, wie die Phenylacetylgruppe. Die bevorzugten N-1-Acylgruppen sind diejenigen, die weniger als 9 Kohlenstoffatome enthalten.

Die bevorzugt erhältlichen Verbindungen gemäss der Erfindung besitzen einen Alkoxy- oder Alkylthiorest in 5-Stellung des Benzimidazolringes. Typische Beispiele für solche Substituenten sind niedrige Alkoxygruppen, wie Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy und tert. Butoxy, und niedrige Alkylthiogruppen, wie Methylthio-, Athylthio-und Propylthiosubstituenten. Zum Bereich der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen gehören auch solche, bei welchen der Substituent in 5-Stellung des Benzimidazolringes eine Aryloxy-oder Arylthiogruppe ist. Unter diesen Gruppen werden die Phenoxy- und Phenylthioreste bevorzugt, doch können gewünschtenfalls auch Verbindungen mit Gruppen, wie p-Methylphenoxy und p-Me- thylphenylthio, hergestellt werden.

Wenn beide Stickstoffatome des Benzimidazolringes unsubstituiert sind, sind die 5- und 6-Stellungen auf Grund der Symmetrie des Ringes einander äquivalent. In solchen Fällen ist es üblich, die Verbindungen als 5(6)-Alkoxy(oder Aryloxy)- oder 5(6)-Alkylthio-(oder Aryl- thio)-benzimidazole zu bezeichnen. Wenn diese Symmetrie durch Substitution an einem der Stickstoffatome verloren gegangen ist, so werden die Verbindungen als 5-substituierte Benzimidazole definiert.
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:imidazol, 2- (2'-Thiäzolyl)-5-phenoxybenzimidazol. und 2- (4'-Thiazolyl)-5-phenylthiobenzimidazol.

Die hier beschriebenen 2, 5-disubstituierten Benzimidazole können als freie Basen oder als Salze gewonnen werden. Die Basen lassen sich leicht durch Umsetzung mit Säure in Säureadditionssalze überführen. Typische Salze, die in dieser Weise hergestellt werden können, sind die von Mineralsäuren, wie die Hydrohalogenide, z. B. die Hydrochloride, Hydrobromide und Hydrojodide, Sulfate, Nitrate, Phosphate u. dgl,. Salze von aliphätischen Säuren, wie das Acetat, Trimethylacetat, tert. Butylacetat oder

Propionat, Salze von Polycarbonsäuren, wie das Citrat, Oxalat, Succinat u. dgl., sowie Salze von unlöslichen organischen Säuren, wie das Embonat und Hydroxynaphthoat. Gewisse dieser Salze, z. B. die Hydrohalogenide, sind wasserlöslicher als die freien Basen.

Da die Löslichkeit durch Bildung eines jeweiligen Salzes sowohl erniedrigt als auch erhöht werden kann, lassen sich die Löslichkeitseigenschaften einer besonderen Verbindung durch überlegte Wahl eines Salzes modifizieren. Wenn die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen als Anthelminthica in Salzform verwendet werden, soll die betreffende Säure geniessbar und nicht toxisch sein. Säureadditionssalze lassen sich nur herstellen, wenn die N-1-Stellung des Benzimidazols unsubstituiert oder durch eine Alkyl- oder Alkenylgruppe substituiert ist, nicht aber, wenn die Verbindung N-acyliert ist.

Die Herstellung der oben definierten 2-R-5 (6) -Rz -Benzimidazole erfolgt allgemein durch Umsetzung einer Thiazolyl-, Isothiazolyl- oder Thiadiazolylcarbonsäure oder eines Derivates derselben, wie beispielsweise eines Esters, Amides, Nitrils, Säurehalogenides oder Aldehydes, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II :
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in der Y eine Nitro- oder Aminogruppe, und R, eine niedrige Alkoxy-, niedrige Alkylthio-, Aryloxy-
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salzes in einem inerten Lösungsmittelmedium zugesetzt und die Umsetzung bei Temperaturen von 40 bis 1000C durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe und/oder Dimethylformamid.

Die entstehenden Acylbenzimidazole können nach an sich bekannten Methoden gewonnen und
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Druck und'Kristallisation des hinterbleibenden festen Produktes.

Wie bereits erwähnt, gehört die Herstellung von Säureadditionssalzen der Benzimidazole der For- mel I, worin R Wasserstoff oder einen niedrigen Alkyl-oder niedrigen Alkenylrest bedeutet, zum Be- reich der Erfindung. Derartige Salze werden zweckmässigerweise durch Behandlung einer Lösung des Benzimidazols mit überschüssiger Säure hergestellt. Für diesen Zweck geeignete Lösungsmittel sind die niedrigen Alkanole, wie Methanol, Äthanol und Isopropanol. Die Salze können jedoch auch hergestellt werden, indem eine Lösung der Benzimidazolbase mit einem Anionenaustauschharz in der Salzform in Kontakt gebracht wird. Ausserdem werden die Ionenaustauschharze zweckmässigerweise für die Umwandlung eines Säureadditionssalzes in ein anderes Säuresalz verwendet.

Die 2, 5-disubstituierten Benzimidazole der Formel I und ihre nicht toxischen Säureadditionssalze besitzen hohe anthelminthische Wirksamkeit und sind zur Behandlung und/oder Verhütung von Helminthiasis, einer Parasitenerkrankung, wertvoll, die weitverbreitete und oft schwere Infektion beim Menschen und beim Haustier hervorruft. Bei der Behandlung von Haustieren werden die Verbindungen normalerweise oral in Dosierungseinheiten als Bolus oder in Form eines Tankes, in welchem der Wirkstoff mit einem inerten Träger vermischt oder in einem solchen suspendiert ist, oder als Komponente des Futters oder Trinkwassers verabreicht. Bei der therapeutischen Behandlung von Tieren, wie Schafen oder Rindern, ist eine tägliche oral verabreichte Dosis im Bereich von etwa 50 bis 400 mg Benzimidazolverbindung je kg Körpergewicht befriedigend.

Zur Erzielung bester Ergebnisse werden vorzugsweise etwa 100 - 300 mg/kg Körpergewicht verwendet. Grössereoder kleinere Dosen können je nach den besonderen Umständen, wie z. B. der Schwere der Infektion, verabreicht werden. Zu diesem Zweck ist die übliche Verabreichungsform ein Trank oder Bolus. Bei der Behandlung von Schweinen wird das Anthelminthicum vorzugsweise auf dem Weg über die Futterstoffe dargereicht, wobei ein Futter mit einem Gehalt an der Benzimidazolverbindung im Bereich von etwa 0, 05 bis etwa 0,25 Gew. -0/0 mit Erfolg verwendet werden kann. Das Futter ist auch der Träger der Wahl, wenn das Benzimidazol an Schafe und Rinder längere Zeit zur Vorbeugung gegen
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ter verteilt sein oder es kann den Proteinzusätzen beigemischt werden, die normalerweise als Zusatzstoffe für Widerkäuerfutter verwendet werden.

Selbstverständlich sind die Dosen für fortgesetzte Prophylaxe niedriger als bei therapeutischen Anwendungen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel'1 : 2- (4' -Thiazolyl) -5 (6) -methoxybenzimidazol.

Ein Gemisch aus 1, 4 g 4-Thiazolcarbonsäurechlorid und 1, 7 g 2- Nitro-4- methoxyanilin in 35 ml Pyridin wird 6 h auf 700C erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch in 300 ml kaltes Wasser gegossen, und die erhaltene gelbe Festsubstanz wird abfiltriert und nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure, piger wässeriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die Festsubstanz wird dann aus 800 ml Äthanol umkristallisiert. Man erhält so praktisch reines 2-Nitro-4-methoxy-4'-thiazolylanilin ; Fp = 200 bis 201 C.

2 g des obigen Anilinderivates und 1 g 5% ige Palladiumkohle werden zu 500 ml trockenem Äthanol

zugesetzt, und die Lösung wird 16 h bei Raumtemperatur bei einem Druck von 2, 8 at hydriert. Dann wird das Gemisch zur Entfernung des Katalysators filtriert. Zu der klaren Lösung des 2-Amino-4-methoxy- -4'-thiazoloylanilins werden 50 ml konzentrierte Salzsäure und 10 ml Wasser zugesetzt, und die Lösung wird 4 h unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird dann im Vakuum auf 50 ml eingeengt, und das Konzentrat wird abgekühlt.

Man erhält Kristalle von 2- (4'-Thiazolyl)-5 (6)-methoxybenzimidazol-hydrochlorid. Eine Lösung dieses Produktes in 50 ml Methanol liefert beim anschliessenden Verdünnen mit 100 ml Äther praktisch reines kristallines Hydrochlorid ; Fp = 220-2300C. Die freie Base wird durch Behandlung des Salzes mit überschüssiger wässeriger Natriumbicarbonatlösung, Extraktion der wässerigen Lösung mit Methylendichlorid, Eindampfen des Methylendichloridextraktes zur Trockne und Kristallisation des Rückstandes aus Äthylacetat-Petroläther hergestellt. Das so erhaltene 2- (4*-Thiazolyl)-5 (6)-methoxybEnziml- dazol schmilzt bei 175-1760C.

Das Sulfat wird durch Auflösen von 0,5 g der freien Base in 10 ml Äthanol und Behandlung der Lösung mit einem l Obigen Überschuss an alkoholischer Schwefelsäure hergestellt. Die saure Lösung wird mit Äthyläther bis zur Trübung verdünnt und dann gekühlt, wobei man das Sulfat erhält.

Führt man das oben beschriebene Verfahren unter Verwendung von 4-Thiazolcarbonsäurechlorid und 2-Nitro-4-äthoxyanilin als Ausgangsstoffe aus, so erhält man2- (4'-Thiazolyl)-5 (6)-äthoxybenzimida- zol.

Beispiel 2 : 2- (2'-Thiazolyl)-5 (6)-methoxybenzimidazol-
4, 2 g 2-Thiazolcarbonsäurechlorid und 5, 1 g 2-Nitro-4-methoxyanilin werden in 60 ml Pyridin ge- mischt. Die Lösung wird 2 h auf 250C gehalten und dann 4 h auf 700C erhitzt, Dann wird sie in 500 ml
Eiswasser gegossen. Der gelbe Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser, verdünnter Salzsäure, neiger wässeriger Natriumbicarbonatlösung und schliesslich mit Wasser gewaschen. Das erhaltene 2-Nitro-4-meth- oxy-2'-thiazoloylanilin wird durch Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt. Die Reinigung ist an diesem
Punkt zweckmässig, da die nächste Stufe durch Anwesenheit von Verunreinigungen nachteilig beeinflusst wird.

4 g der obigen Verbindung und 2 g 5% tiger Palladiumkohle-Katalysator werden zu 800 ml trockenem Äthanol zugesetzt, und die Lösung wird bei einem Anfangsdruck von 2, 8 at hydriert. Die Hydrierung wird fortgesetzt, bis die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert ist, wobei erforderlichenfalls zusätzliche Mengen an frischem Katalysator zugesetzt werden. Nach der Reduktion wird der Katalysator abfiltriert.

Das Filtrat wird mit 80 ml konzentrierter Salzsäure und 20 ml Wasser versetzt. Die erhaltene Lösung wird 4 h unter Rückfluss erhitzt und dann im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt. Beim Abkühlen kristallisiert das 2- (2'-Thiazolyl)-5 (6)-methoxybenzimidazol in Form des Hydrochlorides. Die freie Base wird durch Neutralisieren der Lösung mit Ammoniumhydroxyd vor dem Abkühlen erhalten. Die Base wird durch Umkristallisieren aus Äthylacetat gereinigt.

Verwendet man an Stelle des 2-Nitro-4-methoxyanilins bei dem obigen Verfahren 2-Nitro-4-isopropoxyanilin, so erhält man 2- (2'-Thiazolyl)-5 (6)-isopropoxybenzimidazol.

Beispiel 3 : 2- (4'-Thiazolyl)-5 (6)-methylthiobenzimidazol.

9,2 g 2-Nitro-5-methylthioanilin und 7,3 g 4-Thiazolcarbonsäurechlorid werden zu 75 ml Pyridin zugesetzt. Man lässt das Gemisch bei Raumtemperatur 90 min stehen und erhitzt es dann 4 h auf 70 C. Anschliessend wird das Gemisch auf 500 g Eis gegossen und das erhaltene feste Produkt abfiltriert. Die Festsubstanz wird mit Wasser, verdünnter Salzsäure, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und erneut mit Wasser gewaschen und dann aus einer minimalen Menge absolutem Äthanol umkristallisiert, wobei man praktisch reines 2-Nitro-5-methylthio-4'-thiazoloylanilin erhält.

4 g dieses Produktes und 1 g Rheniumheptasulfid in 600 ml absolutem Äthanol werden in einem Hochdruckautoklaven bei 1000C hydriert. Nach Absorption der theoretischen Menge Wasserstoff wird das Reaktionsgemisch gekühlt und zur Entfernung des Katalysators filtriert. Das Filtrat wird mit einem Gemisch aus 75 ml konzentrierter Salzsäure und 50 ml Wasser behandelt. Die erhaltene Lösung wird 4 h auf Rückflusstemperatur erhitzt und dann im Vakuum auf 100 ml eingeengt. Die Lösung wird dann mit Ammoniak neutralisiert, und das ausgefallene 2- (4'-Thiazolyl)-5 (6)-methylthiobenzimidazol wird durch Umkristallisieren aus Äthylacetat gereinigt.

Das Hydrochlorid wird durch Auflösen der freien Base in einer minimalen Menge Äthanol, Zusatz eines Überschusses an äthanolischem Chlorwasserstoff und anschliessendem Zusatz von Äthyläther bis zur Trübung der Lösung hergestellt. Die Lösung wird in Eis gekühlt, wobei man Kristalle des Hydrochlorides erhält.

Führt man das obige Verfahren unter Verwendung von 2-Thiazolcarbonsäurechlorid oder 4-Isothiazolcarbonsäurechlorid als Ausgangsstoff für die Umsetzung mit 2-Nitro-5-methylthioanilin durch, so erhält

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4,6 g2- (4'-Thiazolyl)-5 (6)-methoxybenzimidazol werdenin einem Gemisch von 100 ml-Benzol und
25 ml Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird durch Abdestillieren von etwa 15 ml Benzol getrock- net. Dann werden 2 g einer 50% eigen Natriumhydridsuspension in Mineralöl in kleinen Anteilen zugesetzt.

Es findet eine rasche Reaktion statt, und es wird noch 30 min bei 700C weiter gerührt. Man lässt das Gemisch auf 400C abkühlen und setzt langsam 2,8 g Benzoylchlorid zu. Dann wird das Reaktionsgemisch
3 h unter gelindem Rückfluss gehalten, in Eis gekühlt und rasch dreimal mit je 25 ml Eiswasser extrahiert.

Die wässerigen Extrakte werden mit Äthylacetat zuruckextrahiert.-Die organischen Lösungen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das als Rückstand erhaltene 1-Benzoyl-2- (4'-thiazolyl)-5-methoxybenzimidazol wird durch Umkristallisieren aus Äthyläther gereinigt.

Arbeitet man nach dem obigen Verfahren, jedoch mit 2 g Acetylchlorid an Stelle des Benzoylchlorides, so erhält man l-Acetyl-2- (4'-thiazolyl)-5-methoxybenzimidazol.

Beispiel5 :1-Methyl-2-(4'-thiazolyl)-5-methoxybenzimidazol.

5 g 2-(4'-Thiazolyl)-5-methoxybenzimidazol in 60 ml trockenem Dimethylformamid werden zu l, 6 g einer 52% igen Natriumhydridsuspension in Mineralöl zugesetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 30 min gerührt und dann vorsichtig 10 min auf 500C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur werden 3,6 g Methyljodid in 5 ml Dimethylformamid langsam zu der gekühlten Lösung des Benzimidazol-natriumsalzes zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 min auf 800C erhitzt, gekühlt, mit 100 ml Wasser verdünnt und viermal mit je 90 ml Äthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Durch Abdampfen des Äthers im Vakuum erhält manl-Methyl-2- (4'-thiazolyl)-5 methoxybenzimidazol.

Das Produkt wird durch Um- kristallisieren aus Äthylacetat gereinigt.

Führt man die obige Umsetzung unter Verwendung von Allylbromid an Stelle des Methlybromids aus, so erhält man 1-Allyl-2- (4'-thiazolyl)-5-methoxybenzimidazol.

Wird nachdem oben beschriebenen Verfahren 2- (4'-Isothiazolyl)-5-methylthiobenzimidazol in sein Natriumsalz übergeführt und das Salz mit Äthylbromid umgesetzt, so erhält man l-Äthyl-2- (4'-iso-
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Menge Benzol umkristallisiert. Das so erhaltene gereinigte Anilid wird zu 500 ml Äthanol zugesetzt und in Gegenwart von 3 g 5%igem Palladiumkohle-Katalysator mit Wasserstoff behandelt. Wenn die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert ist, wird der. Palladiumkatalysator abfiltriert, und zu dem Filtrat werden 60 ml konzentrierte Salzsäure und 15 ml Wasser zugesetzt. Die Lösung wird 3 h unter Rückfluss erhitzt und dann auf etwa 1/10 ihres Volumens unter vermindertem Druck eingeengt. Beim Abkühlen des wässerigen Konzentrates in Eis kristallisiert das 2-(4'-Thiazolyl)-5(6)-phenoxybenzimidazolhydrochlorid.

Das Produkt wird abfiltriert und aus Äthanol-Äther umkristallisiert, wobei man praktisch reines Material erhält. Die freie Base wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren durch Überführung des 2- (4'-Thiazolyl)-5 (6)-phenoxybenzimidazol-hydrochlorides in dessen freie Base erhalten ; Fp = 195 bis 1960C ; Ausbeute 350/0.
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be Niederschlag von 2-Nitro-4-methoxy-3'- (1', 2', 5'-thiadiazolyl)-anilin wird abfiltriert und nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure, verdünnter Natriumcarbonatlösung und mit frischem Wasser
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diumkohle-Katalysator hydriert.

Sobald die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert ist, wird der Katalysator abfiltriert, und 50 ml 6n Salzsäure werden zu der Lösung zugesetzt. Die angesäuerte Lösung wird 6 h unter Rückfluss erhitzt und dann im Vakuum auf 25 ml eingeengt. Beim Abkühlen der Lösung im Eisbad kristallisiert das 2-[3'- (1', 2', 5'-Thiadiazolyl) ] -5 (6) -methoxybenzimidazol-hydrochlorid. Die freie Base wird durch Neutralisieren einer wässerig-äthanolischen Lösung des Hydrochlorides mit Ammoniumhydroxyd erhalten.

Führt man das obige Verfahren mit 2-Nitro-5-phenylthioanilin an Stelle von 2-Nitro-5-methoxyanilin und unter Verwendung von Rheniumpentasulfid als Hydrierungskatalysator an Stelle des Palladiums
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(1', 2', 5'-Thiadiazolyl)]-5-phenylthiobenzimidazol-hydrochlorid.benzimidazol.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Benzimidazolen der allgemeinen Formel I : EMI7.2 in der R einen Thiazolyl-, Isothiazolyl- oder Thiadiazolylrest, Rl Wasserstoff, eine niedrige Alkyl-, niedrige Alkenylgruppe oder einen Acylrest und R eine Alkoxy-, Alkylthio-, Aryloxy-oder eine Arylthiogruppe bedeuten, und deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Carbonsäure der Formel RCOOH, worin R die genannte Bedeutung hat, oder ein Derivat derselben mit einer Verbindung der Formel II :

EMI7.3 EMI7.4 meta-Stellung zu einer der beiden funktionellen Gruppen steht, umsetzt, falls Y eine Nitrogruppe bedeutet, das so gewonnene o-Nitroanilid mit einem reduzierenden Mittel behandelt, das auf diese Weise oder, falls Y eine Aminogruppe bedeutet, unmittelbar erhaltene o-Aminoanilid mit einer Mineralsäure in innigen Kontakt bringt und für den Fall, dass R einen niedrigen Alkyl-, niedrigen Alkenyl- oder einen Acylrest bedeutet, das so gewonnene, in l-Stellung unsubstituierte Benzimidazolderivat mit einem nieddrigen Alkyl-, niedrigen Alkenylhalogenid oder Acylierungsmittel umsetzt, worauf man gegebenenfalls das Umsetzungsprodukt, falls bei diesem R Wasserstoff, einen Alkyl- oder einen Alkenylrest bedeutet,

in Lösung in einem niedrigen Alkanol mit einer Säure oder einem in der Salzform befindlichen Anionenaustauschharz reagieren lässt.