DE2005104C2 - 1-Alkyl-6,7-methylendioxy-4(1H)-oxocinnolin-3-carbonsäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

1-Alkyl-6,7-methylendioxy-4(1H)-oxocinnolin-3-carbonsäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE2005104C2 DE19702005104 DE2005104A DE2005104C2 DE 2005104 C2 DE2005104 C2 DE 2005104C2 DE 19702005104 DE19702005104 DE 19702005104 DE 2005104 A DE2005104 A DE 2005104A DE 2005104 C2 DE2005104 C2 DE 2005104C2
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Description

(a) 6,7-Methylendioxycinnolin-4-ol mit Brom in Gegenwart einer etwa äquimolaren Menge Kaliumacetat in einem 5- bis JOfachen molaren Überschuß Essigsäure bromiert,
(b) das erhaltene 3-Brom-6,7-methylendioxycinnolin-4-ol mit Cuprocyanid umsetzt,
(c) das erhaltene öJ-Methylendioxycinnolin^-ol-S-carbonitril mit einem dem Rest R entsprechenden Alkylchlorid, -bromid, -jodid oder -sulfat in an sich bekannter Weise alkyliert und
(d) das so erhaltene l-Alkyl-6.7-methylendioxy-4(1 H)-oxocinnolin-3-carbonitril schließlich in an sich be- ;5 kannter Weise hydrolysiert.
Die Erfindung betrifft antimikrobiell wirksame 1-Alkyl-6,7-methylendioxy-4(1 H)-oxocinnolin-3-carbonsäuren der allgemeinen Formel
Q
-C-OH
worin R einen Methylrest, Ethylrest, n-Propylrest, lsopropylrest oder n-Butylrest bedeutet, deren kationische Salze mit Alkali- oder Erdalkalimetallen, Ammoniak oder Aminen mit einem pKa-Wert von über 7,5 und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die erfindungsgemäßen l-Alkyl-6.7-niethylcndioxy-4(l H)-oxocinnolin-3-carbonsäuren und ihre Salze weisen ausgezeichnete antimikrobielle Aktivität auf. Zu den für Warmblüter pathogenen Organismen, gegenüber denen beträchtliche Aktivität in vitro nachgewiesen wurde, gehören Mycoplasma gallisepticum und die gram-negativen Bakterien Escherichia coli. Salmonella dublin und Vibrio coli. Die neuen Verbindungen nach der Erfindung haben sich ferner gegen die pflanzenpathogenen Organismen Erwinia amylovora, den Erreger des Feuerbrands von Äpfeln und Birnen, und Xanthomonas phaseoli, den Erreger der gewöhnlichen Bakterienbrandfäule von Bohnen, und des Vcrgilbens von Astern, einer Mycoplasma-Krankheit. als wirksam erwiesen.
5i) Beispielhafte neue Verbindungen nach der Erfindung (in Form ihrer Natriumsalze) weisen folgende minimale Hemmkonzentrationen (angegeben in Mikrogramm pro Milliliter) gegenüber den obengenannten Organismen in dem üblichen Reagensglas Verdünnungstest auf.
Tabelle 1
Antimikrobielle Aktivität in vitro
Verbindung Minimale Hemmkonzentration μg/ml bei Prüfung
gegen F.. coli S. dublin V. coli M. galli-
septicum
l-Ethyl-6.7-methylendio\y-4(lH)-oxocinnolin- 12.5 b.25 25.0 3.12
3-cii rbonsäure--na triumsal/.
IKopi(>pyl-b.7-niclliylcmlio\y-4(11l)-o\ocinnolin- 25.0 I2.r> 50.0 25.0
ι.. i iMrbonsiiuiv nainnins.il/
Die l-Alkyl-t).7-methylondioxy-4(l llJ-oxocinnolin-J-enrbonsiiuren dei F.rfindung und ihre Salze sind ferner w irksiime therapeutische Mittel gegen Mikrobeninfektionen bei Warmblütern. Sie sind außerdem auf parentcra-
lern oder oralem Wege wirksam, wie durch Tests mit Küken nachgewiesen wurde. Beispielsweise wurde das Natriumsalz von 1-Ethyl-6,7-methylendioxy-4(l HJ-oxocinnolinO-carbonsäure in einer Dosis von etwa 50 mg pro Küken in den Hals von Eintagsküken injiziert. In dieser Weise wurden zwei Gruppen von jeweils fünf Küken behandelt Zwei Gruppen von jeweils fünf Küken dienten als unbehandelte Kontrollgruppen. Die vier Gruppen von jeweils fünf Küken wurden unmittelbar darauf intramuskulär mit 0.1 ml einer Kultur von Salmonella typhimurium infiziert. Am sechsten Tag wurde die Zahl der überlebenden Tiere für jede Gruppe bestimmt. Die Zahl der überlebenden Tiere gibt die Aktivität der Verbindung gegen den Testorganismus an. Die Ergebnisse dieses Tests sind in Tabelle Ii zusammengefaßt Das Natriumsalz wurde ferner auf oralem Wege verabreicht, indem Küken vom Ausschlüpfen ab ständig Futter erhielten, dem 220 g des Wirkstoffs pro Tonne zugesetzt waren. Vier Gruppen von jeweils neun Küken wurden mit dem wirkstoffhaltigen Futter versorgt. Vier Gruppen von jeweils neun Küken erhielten das gleiche Futter, jedoch ohne den Wirkstoff. Die acht Gruppen von jeweils neun Küken wurden durch Verabreichung von 50 ml einer Brühekullur von Salmonella typhimurium an jede Gruppe von Küken statt Trinkwasser, die innerhalb von 24 Stunden vollständig aufgenommen wurden, infiziert. Am 10. Tag wurde die Zahl der überlebenden Tiere bestimmt. Die orale Aktivität der Verbindung gegen den Testorganismus ergibt sich aus der Differenz in der Zahl der überlebenden Tiere zwischen den behandelten und den unbehandelten Gruppen. Die Ergebnisse dieses Tests sind in Tabelle Hl aufgeführt.
Tabelle Ii
Antimikrobielle Aktivität von l-Ethyi-6.7-mcthylendioxy-4(1 H)-oxocinnolin-3-carbonsäure-natriumsalz.
Eintagsküken subkutan injiziert
Versuch Behandlung
Überlebende Tiere (6 Tage)/geprüfte
Tiere
1 1 -Ethyl-6,7-methylendioxy-4( 1 HJ-oxocinnolin-S-carbonsöurc- Il insgesamt 4/5
natriumsalz, 50 mg
2 desgl. 3/5
insgesamt 7/10
la Infizierte Kontrolliere 0/5
2a desgl. 0/5
Ö7TÖ
Tabelle I
Antimikrobielle Aktivität von l-Ethyl-6,7-niethylcndioxy-4(l ItJ-oxocinnolin-i-carbonsiiurc-natriumsal/.
im Futter von frisch geschlüpften Küken verabreicht
Versuch Behandlung
Überlebende Tiere (lOTagcJ/gcprüftc Tiere
l-Ethyl-6,7-methylendioxy-4(l H)-oxocinnolin-3-carbonsäure- 6/9
natriumsalz, 220 g/t
desgl. 0/9
desgl. 8/9
desgl. 5/9
insgesamt 19/36
Infizierte Kontrollticre 0/9
desgl. 0/9
desgl. 3/9
desgl. 1/9
insgesamt 4/36
la 2a 3a 4a
Die erfindungsgemäßen l-Alkyl-6,7-methylendioxy-4(l H)-oxocinnolin-3-carbonsäurcn und ihre Salze weisen eine nur geringe Toxizität gegenüber Säugetieren auf. beispielsweise treten keine Todesfälle auf. wenn das Natriumsalz von l-Ethyl-6,7-methylendioxy-4(l H)-oxocinnolin-3-carbonsäure an Mause in so hohen Dosen wie 200 mg/kg intraperitoneal oder 500 mg/kg oral verabreicht wird.
Mit den neuen Verbindungen und ihren Salzen lassen sich Mikrobeninfektionen bei Warmblütern wirksam bekämpfen, wie sich aus folgendem Versuch ergibt:
Experimentelle Pyclonephritis-Infektion bei Ratten
Weibliche Albinoratten (Cox-Wisiar) mit einem Gewicht von 190 bis 210 g werden durch intraperitoneale Injektion von 12 mg Natriummcthohexital anästhesiert und gegebenenfalls nachanästhesiert. Das Modell der experimentellen Pyelonephritis beruht auf Untersuchungen von Gu/.e und Beeson (J. Exp. Med. 104 (1956). 803
bis 815), und hierbei wird der ünke Harnleiter 20 Minuten verschlossen, worauf man 0,5 ml des Testorganismus in die Femoralvene injiziert Die Behandlung mit dem antimikrobielien Mittel beginnt 4 bis 5 Stunden nach erfolgter Infektion, falls nichts anderes gesagt ist. Vier Stunden nach der letzten Behandlung werden die Ratten getötet, worauf man ihre linke Niere entferni und in einer Dual-Mühle homogenisiert, die 9 ml physiologische Salzlösung enthält. Nach entsprechenden Verdünnungen werden die in der Gewebesuspension vorhandenen Bakterienzellen gezählt. Ein Versuchstier gilt als geheilt, wenn der Bakteriengehalt weniger als 102/g Nierengewebe beträgt.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen l-Ethyl-6,7-methylendioxy-4(l H)-oxocinnolin-3-carbonsäure (Verbindung A) als antimikrobielles Mittel gegenüber Infektionen mit E. coli und P. mirabilis wird mit derjenigen von ίο Nalidixsäure und Oxolinsäure verglichen, indem man alle drei Mittel viermal täglich oral in einer Menge von 3 mg; kg über eine Zeitspanne von 6 Tagen verabfolgt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle IV zusammengefaßt.
ii Tabelle IV
Antimikrobiellcs Mittel Heilerfolg in % geheilter Tiere nach Pyelonephritis.
erzeugt durch
K. coli P. mirabilis
Oxolinsäure 10 20
Nalidixsäure 20 20
Verbindung A 60 80
Die erfindungsgemäße Verbindung erweist sich somit als zur Heilung von durch E. coli ir.fizierte Ratten sechsmal wirksamer als Oxolinsäure und dreimal wirksamer als Nalidixsäure und ist zur Heilung von durch P. mirabilis hervorgerufenen Infektionen viermal wirksamer als Nalidixsäure oder Oxolinsäure.
Wegen ihrer höheren Wasserlöslichkeit, ihrer chemischen Beständigkeit, ihrer leichten Herstellung und ihrer Eignung zur Einführung in verschiedene pharmazeutische Dosierungsformen und wirkstoffhaltige Futtermittel werden für die praktische Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen ihre Alkali- und Ammoniumsalze bevorzugt.
Die Verbindungen nach der Erfindung können nach einem Mehrstufenverfahren hergestellt werden, das von der bekannten Verbindung 6,7-Methylendioxycinnolin-4-ol (|. Chcm. Soc. 519 (1945)) der Formel
ausgeht.
Das Cinnolin-Dcrival wird mit Brom in Gegenwart einer ungefähr ärjuimolaren Menge Kaliumacetat in einem 5- bis lOfachen molaren Überschuß an Essigsäure bei der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung bromiert. 4i Die so erhaltene neue Verbindung 3-Brom-b,7-mcthy!endioxyeinnolin-4-ol wird durch Behandlung des Bromderivats mit etwa der äquimoiaren Menge bis zu etwa einem 2fachcn molaren Überschuß an Cuprocyanid in öJ-Methylendioxycinnolin^-olO-carbonitril übergeführt. Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem 5- bis 20fachen molaren Überschuß an Dimethylformamid bei Atmosphärendruck während 4 bis 24 Stunden bei einer Temperatur von etwa 500C bis zur Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung und vorzugsweise während 4 bis 6 Stunden bei Rückflußtemperatur durchgeführt.
Die Alkylierung von 6, 7-Methylendioxycinnolin-4-ol-3-carbonitril mit Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder n-Butylbromid. -chlorid, -jodid oder -sulfat kann nach bekannten Methoden in einem polaren organischen Lösungsmittel, z. B. einem Ci-C«-Alkanol, einem C2—O-Alkandiol, Diethylenglykol, Triethylenglykol, Dimethylformamid. Dimethylacetamid oder N-Methylpyrrolidon in Gegenwart eines basischen Mittels durchgeführt werden, um die entsprechenden 1-Methyl-, -Ethyl-, -n-Propyl-, -lsopropyl- bzw. -n-Butyl-öJ-methylendioxy-4(1 H)-oxocinno!in-3-carbonitril-Verbindungen nach der Erfindung erzeugen.
Die abschließende Herstellungsstufe besteht in der Hydrolyse des Carbonitrils zu der entsprechenden Carbonsäure. Die Hydrolyse kann entweder sauer oder alkalisch durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Hydrolyse mit konzentrierter Salzsäure in Essigsäure als Reaktionsmedium vorgenommen, wobei die Salzsäure wi und die Essigsäure in einem Molverhältnis von I : 4 bis 4 : 1 vorliegen und die Konzentration der Essigsäure in bezug auf das Nitril einem Molverhältnis von 5 : 1 bis 20 : 1 entspricht.
Im Rahmen der F.rfindung liegen auch Salze der oben beschriebenen l-Alkyl-6,7-tnethylendioxy-4(l H)-oxocinnolin-3-carbonsäuren mit den Alkalimetallen, wie Liti.'.um. Natrium und Kalium, den Erdalkalimetallen, wie Magnesium. Calcium. Strontium und Barium, sowie mit Ammonium und die Salze mit Aminen, die einen pKa-Wcri über 7.5 aufweisen, z. B. Triethylamin oder Pyrrolidin. Die Salze können durch Umsetzung der freien Saure mil einer geeigneten Base, einem basischen Salz oder einem Amin, /.. B. mit Natriumbicarbonat, Calciumcarbonat. Amnioniumhydroxid oder Triethylamin erzeugt werden. Zu den bevorzugten Salzen gehören die Natrium-. Kalium- und Ammoniumsalze.
Die erfindungsgemäßen 1-substituierten fc>.7-Methylcndioxy-4(l HJ-oxocinnolin-ß-carbonsäuren und ihre Salze sind praktisch weiße, hochschmelzendc, kristalline Feststoffe. Die freien Säuren sind in den meisten polaren organischen Lösungsmitteln, die einwertigen kationischen Salze dagegen in wäßrigen Lösungsmitteln, löslich.
Durch das folgende Beispiel wird die Erfindung näher erläutert.
Beispiel
3-Brom-6,7-methylendioxycinnolin-4-ol
Etwa 60 g (0,3 Mol) 6, 7- Methylendioxycinnolin-4-ol werden zu einer Lösung von 30 g (0,3 Mol) wasserfreiem Kaliumacetat in 400 ml Essigsäure gegeben. Die erhaltene Mischung wird zum Rückfluß erwärmt und tropfenweise in einer Zeit von 2 Stunden unter Rühren mit einer Lösung von 48 g (0,3 Mol) Brom in 100 ml Essigsäure versetzt. Nach beendeter Zugabe des Broms wird die erhaltene Reaktionsmischung weitere 30 Minuten unter Rückfluß gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann in 1 Liter Eiswasser gegossen. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und mit 300 ml 5°/oiger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Durch Umkristallisieren aus einer 80 :20-Mischung von Dimethylsulfoxid und Wasser erhält man 76 g bräunliche Kristalle von 3-Brom-ö,7-meihyiendioxyeinnoiin-4-o!, die bei 330°C unter Zersetzung schmelzen. Die Ausbeute beträgt 94,3%.
Analyse:C9H5BrN2O3; Mol-Gew.:269
Berechnet: C 40,17 H 1,87 N 10,41 Br 29,70 Gefunden: C 40,31 H 1,85 N 10,60 Br 29,90
öJ-Methylendioxvcinnolin^-ol-S-carbonitril
Etwa 100 g (0,37 Mol) 3-Brom-6,7-methylendioxycinnolin-4-ol werden zu einer Aufschlämmung von 63 g (0,70 Mol) Cuprocyanid in 1100 ml trockenem Dimethylformamid gegeben. Die erhaltene Mischung wird 4 bis 5 Stunden unter Rühren zum Rückflußsieden erwärmt. Während des Erwärmens wird die Lösung homogen. Am Ende der Reaktion liegt ein starker grüner Niederschlag vor. Die erhaltene Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und in eine Lösung von 160 g Ferrichlorid, 120 ml konzentrierter Salzsäure und 250 ml Wasser gegossen. Das entstandene Gemisch wird 15 bis 20 Minuten auf 60°C erwärmt, auf 2 1 zerkleiner- jo tes Eis gegossen und filtriert. Nach Umkristallisieren des gelben Produkts aus einer 80:20-Mischung von Dimethylsulfoxid und Wasser erhält man 75 g (93,8%) 6,7-Methylendioxycinnolin-4-ol-3-carbonitril als bräunliche Kristalle, die bei 330 bis 340° C unter Zersetzung schmelzen.
Analyse: C10H5N3O3; Mol-Gew.: 215
Berechnet: C 55,82 H 2,34 N 19,53
Gefunden: C 55,74 H 3,04 N 18,63
1 -Ethy]-6,7-methylendioxy-4(l H)-oxocinnolin-3-carbonitril
Etwa 70 g (0,36 Mol) 6.7-Methylendioxycinnolin-4-ol-3-carbonitril werden in 500 ml trockenem Dimethylformamid suspendiert. Der Aufschlämmung werden unter Rühren etwa 18 g (0,36 Mol) trockenes Natriumhydrid (durch Waschen von 50%igem Natriumhydrid in Mineralöl mit einem n-hexanartigen Lösungsmittel bereitet) zugesetzt. Die Mischung wird homogen, wenn sich Wasserstoff entwickelt. Nach Aufhören der Wasserstoffentwicklung werden etwa 63 g (0,40 Mol) Ethyljodid tropfenweise bei Raumtemperatur unter Rühren zugesetzt. Nach beendeter Zugabe des Ethyljodids wird eine weitere Stunde gerührt. Die erhaltene Reaktionsmischung wird dann 2 Stunden auf 100°C erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt, in 1 Liter Eiswasser gegossen und mit Salzsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abfillriert und aus einer 80 :20-Mischung von Dimethylsulfoxid und Wasser umkristallisiert. 50g (62.5% Ausbeute) 1-Ethyl-6,7-methylendioxy-4(l H)-oxocinnolin-3-carbonitril werden als hell-bräunliche Kristalle erhalten, die bei 268 bis 269°C schmelzen.
AnBIySe=Ci2H5N3Oi; Mc!-Ge\v.: 243,22
Berechnet: C 59,26 H 3,73 N 17,28
Gefunden: C 59,05 H 3,74 N 17,10
Nach der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise werden b3i Verwendung von Methyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butylbromid, -Chlorid, -jodid oder des entsprechenden Sulfats anstelle von Ethyljodid folgende Verbindungen erhalten:
l-Methyl-6,7-methylendioxy-4{1 H)-oxocinnolin-3-carbonitril, l-n-Propyl-6,7-methylendioxy-4(l H)-oxocinnolin-3-carbonitril,
l-Isopropyl-6,7-methylendioxy-4{l H)-oxocinnolin-3-carbonitril,
1 -n-Butyl-6,7-methylendioxy-4{ 1 H)-oxocinnoli:i-3-carbonitril.
l-Ethyl-6,7-methylendioxy-4(l H)-oxocinnolin-3-carbonsäure b5
Etwa 23 g (0,095 Mol) l-Ethyl-6,7-methylendioxy-4{l H)-oxocinnolin-3-carbonitriI werden zu einer Mischung von 200 ml konzentrierter Salzsäure und 200 ml Essigsäure gegeben. Die erhaltene Reaktionsmischung wird
18 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die überschüssigen Säuren werden im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in 150 ml 5%iger Natriumbicarbonatlösung aufgenommen. Die erhaltene Lösung wird mit 5 g Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wird durch Zugabe von Salzsäure angesäuert und der gebildete Niederschlag wird abfiltriert.
5 23 g (91,6% Ausbeute) l-Ethyl-6,7-methylendioxy-4(l H)-oxocinnolin-3-carbonsäure werden als hell-bräunliche Kristalle erhalten, die bei 261 bis 262° C unter Zersetzung schmelzen.
Analyse:Ci2HiüNjO5;lv1ol-Gew.:262
Berechnet: C 54,96 H 3,84 N 10,68 ίο Gefunden: C 54,77 H 3,84 N 10,61
Nach der vorstehend beschriebenen Hydrolysemethode werden aus den entsprechenden 1-substituierten Nitrilen folgende Verbindungen erhalten:
15 l-Methyl-6,7-methy!endioxy-4(1 H)-oxocinnolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 308° C (Zers.).
Analyse: Cn H8N2O5
Berechnet: C 53,23 H 3,29 N 11,29 Gefunden: C 53,01 H 3,27 N 11,59
1-n-Propyl-6,7-methylendioxy-4(l H)-oxocinnolin-3-carbonsäure,Schmelzpunkt229bis230°C. Analyse: CuHi2N2O5
Berechnet: C 56,52 H 4,38 N 10,14 25 Gefunden: C 56,31 H 4,45 N 10,36
1 -lsopropyl-6,7-methylendioxy-4(I H) -oxocinnolin-3-carbonsäurc, Schmelzpunkt 304 bis 305°C (Zers.). Analyse:CuH|2N2O5
30 Berechnet: C 56,52 H 438 N 10,14
Gefunden: C 56,31 H 4,29 N 10,24
l-n-Butyl-6,7-methylendioxy-4(l H)-oxocinnolin-3-carbonsäurc,Schmelzpunkt 210bis21TC Analyse: C14H14N2O5
Berechnet: C 57,93 H 4,86 N 9,65 Gefunden: C 57,71 H 4,98 N 9,71

Claims (2)

Patentansprüche:
1. l-Alkyl-6,7-methylendioxy-4(l H)-oxocinnolin-3-carbonsäuren der allgemeinen Formel O
C-OH
worin R Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl oder η-Butyl bedeutet, und deren kationische Salze mit Alkalimei) tallen. Erdalkalimetallen, Ammoniak oder Aminen mit einem pKa-Wert über 7,5.
2. Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl-6,7-methylendioxy-4(1 H)-oxocinnolin-3-carbonsäuren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
DE19702005104 1969-02-04 1970-02-04 1-Alkyl-6,7-methylendioxy-4(1H)-oxocinnolin-3-carbonsäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE2005104C2 (de)

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