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Über die Verbindung 2, 3, 6, 7 -Tetrahydro-1-oxo-1H, 5H -benzo[ij]chinolizin wurde bereits berichtet (Mann und Smith, J. Chem. Soc. [1951]. 1898). Die erfindungsgemäss herstellbaren Derivate der 6, 7-Dihydro-l-oxo- 1H, 5H-benzo [ij]chinolizin-2-carbonsäure sind neu.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können Verbindungen der allgemeinen Formel :
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worin Y für niedrig Alkyl, niedrig Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Amino, nie- drig Acylamido, Trifluoracetamido oder N, N-niedrig Dialkylamino steht, R Methyl, Äthyl oder Trifluor- methyl darstellt, n eine ganze Zahl von Null bis 2 ist, wobei, wenn n 2 Ist, Y auch Methylendioxy (-OCH20-) oder Äthylendioxy (-OCHsCHO-) an benachbarten Ringstellungen bedeuten kann und m eine ganze Zahl von
Null bis 2 ist, wobei, wenn R für Trifluormethyl steht, m gleich 1 ist und wobei, wenn n bzw. m gleich 2 ist, die Substituenten Y bzw. R jeweils gleich oder verschieden sein können, sowie die niedrig Alkylester, Acyl- halogenide, Acylhydrazide, für pharmazeutische Zwecke geeignete Salze, Amide, niedrig Alkylamide hievon, hergestellt werden.
Die im Zusammenhang mit der Erfindung verwendeten Ausdrücke"niedrig Alkyl"und"niedrig Alkoxy" bedeuten gerad-oder verzweigtkettiges Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Es ist allgemein bekannt, dass die für pharmazeutische Zwecke geeigneten Salze, wie Alkalimetallsalze,
Erdalkalimetallsalze, Aluminiumsalze, Eisensalze und andere Metallsalze sowie die Aminsalze der pharma- zeutisch aktiven Säuren in ihrer Wirkung den Säuren äquivalent sind und in einigen Fällen Vorteile hinsicht- lich Absorption, Herstellung des Präparates usw. bieten.
Salze der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten freien Säuren können leicht durch Um- setzung der Säure mit einer Base und Eindampfen zur Trockne erzeugt werden. Es kann zu diesem Zweck eine organische Base, wie z. B. Natriummethoxyd, oder ein Amin oder auch eine anorganische Base verwendet werden.
Die erfindungsgemäss herstellbaren freien Säuren sind auf Grund ihrer stärkeren antimikrobiellen Wirkung den entsprechenden E stern vorzuziehen. Für landwirtschaftliche Zwecke ist jedochgewoinlich eine Was- serlöslichkeit von Vorteil, weshalb auf diesem Gebiet gewöhnlich die Salze der erfindungsgemäss herstellba- ren Verbindungen in den betreffenden Mittelnverwendet werden. Die Ester und die Acylhalogenide eignen sich für die Herstellung der betreffenden Säuren, desgleichenkönnen sie sowie die Acylhydrazide, Salze und Amide dazu verwendet werden, die Löslichkeit und die Wirkungsdauer der Verbindungen unter den Verwendungsbedingungen zu erhöhen.
Vorzugsweise werden für die vorerwähnten Zwecke Verbindungen, in denen m l ist und R für Methyl steht, verwendet.
Im Falle von Halogen kann Y für Fluor, Chlor, Brom oder Jod stehen, vorzugsweise bedeutet es jedoch Fluor oder Chlor.
Im Zuge der Verwendung der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen hat es sich vorerst gezeigt, dass solche Verbindungen besonders geeignet sind, in denen Y für Methyl, Methylendioxy, Äthylendioxy, Methoxy, Acetamido, Fluor oder Chlor steht. Wenn hiebei n grösser als 1 ist, so kann jedes der Symbole Y gleichartige oder unterschiedliche Substituenten bezeichnen.
Die antimikrobielle Wirkung der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen kann in an sich bekannter Weise im Zuge der Standard-Plattenverdünnungsmethode für gegen Antibiotika empfindliche Bakterien durchgeführt werden. Das verwendete Kulturmedium erlaubt eine empfindliche Prüfung der betreffenden Mikro-
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<tb>
<tb> chemotherpeutlschen <SEP> Mitteln. <SEP> AlsOxoid-Tryptone <SEP> 15 <SEP> g
<tb> Oxoid-Sojapepton <SEP> 5g
<tb> Natriumchlorid <SEP> 5 <SEP> g <SEP>
<tb> Oxoid <SEP> Agar-Agar <SEP> Nr. <SEP> 3 <SEP> 15 <SEP> g
<tb> Wasser <SEP> 1 <SEP> Liter
<tb>
Bei Anwendung dieses Tests zeigten die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen ein breites Akltivitätsspektrum gegenüber grampositiven und gramnegativen Mikroorganismen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen eine Aktivität gegen Mikroorganismen sowohl in Abwesenheit als auch in Gegenwart von 10% Pferdeserum.
Der zur Bestimmung der Aktivität verwendete Test gibt eine Information über die Menge an Verbindung, die erforderlich ist, um zu einer vollkommenen, einer teilweisen oder keiner Inhibition des mikrobiellen Wachstums auf den Agarplatten zu führen. Bei diesen Tests wird die ausgewählte Verbindung dem Agarmedium zugesetzt, um Konzentrationen von null, zehn und hundert mg/l zu ergeben. Eine Reihe von Platten mit diesen Konzentrationen wird hergestellt. Sodann wird eine Reihe dieser Platten mit 10% Pferdeserum versetzt. Aliquote Anteile von Kulturbrühen eines jeden von elf Arten von Mikroorganismen werden auf die Agarplatten inoculiert, welche die verschiedenen Konzentrationen der Verbindungen enthalten. Das mikrobielle Wachstum auf jeder Platte wird visuell abgelesen, die minimale Inhibitionskonzentration wird registriert.
Die für diesen Test verwendeten Mikroorganismen waren :
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<tb>
<tb> 1. <SEP> Staphylococcus <SEP> aureus
<tb> 2. <SEP> Bacillus <SEP> subtilis
<tb> 3. <SEP> Pseudomonas <SEP> aeruginosa
<tb> 4. <SEP> Escherichia <SEP> coli
<tb> 5. <SEP> Streptococcus <SEP> sp.
<tb>
6. <SEP> Aspergillus <SEP> niger
<tb> 7. <SEP> Candida <SEP> albicans
<tb> 8. <SEP> Mima <SEP> polymorpha
<tb> 9. <SEP> Herellea <SEP> vaginicola <SEP>
<tb> 10. <SEP> Klebsiella <SEP> pneumonia
<tb> 11. <SEP> Streptococcus <SEP> faecalis
<tb>
Stämme, isoliert aus Zahnkaries von Ratten oder Hamstern im National Institute of Dental Health, gezüchtet in PFY oder APT Agar.
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kroorganismus, der für die als Feuerbrand bekannte Pflanzenkrankheit verantwortlich ist.
Es ist für den Fachmann selbstverständlich, dass die im Zusammenhang mit dem vorliegenden Testverwendeten Mikroorganismen lediglich Beispiele von verschiedenen Arten sind, da es offensichtlich nicht möglich wäre, einen Test gegen alle Bakterien durchzuführen.
Viele der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind aktiv, wenn sie oral an Tiere verabreicht werden. Sie werden im Urin ausgeschieden und sind bei Säugetieren wirksame antibakterielle Mittel im Harntrakt.
Die Verbindungen sind in vitro oder topisch gegen Mikroorganismen aktiv. Die Aktivität in vitro ist als solche wichtig, da die antimikrobiellen Mittel zur Desinfektion und Sterilisation beispielsweise von medizinischen und zahnärztlichen Ausrüstungen als Komponenten von Desinfektionslösungen verwendetwerdenkön- nen. Die als bevorzugt bezeichneten, nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren Verbindungen sind auch in vivo bei Tieren wirksam.
Die akute orale Toxizität der Verbindungen ist mässig bis nieder im Vergleich zur wirksamen oralen Dosis und das therapeutische Anwendungsverhältnis der Verbindungen ist gut bis ausgezeichnet.
Besonders wirksame Verbindungen mit einem breiten Spektrum an anti-mikrobieller Aktivität und einem
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Die Säureverbindungen der Formel (I), die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhalten werden, sind nach ihrer Reinigung gewöhnlich weisse oder gelblich bis braune kristalline oder amorphe Stoffe. Sie sind im wesentlichen unlöslich in Wasser, niedrigen Alkoholen oder Kohlenwasserstoffen und etwas löslich in halogenierten Lösungsmitteln, Dimethylformamid u. dgL Die Ester und Amide sind gewöhnlich in organi- schen Lösungsmitteln löslicher. Die Alkalimetallsalze sind in Wasser und niedrigen Alkoholen gut löslich.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können zu pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden, indem man sie mit üblichen organischen oder anorganischen Trägermaterialien vereinigt, so dass sie für die orale oder intraperitoneale Verabreichung geeignet sind. Für den Gebrauch in vitro oder für den topischen Gebrauch werden gewöhnlich einfache wässerige Lösungen oder Suspensionen verwendet. Für diesen Zweck eignen sich Konzentrationen im Bereich von 100 Teilen pro Million bis etwa 5 Teile pro Tausend.
Die Zubereitung wird verwendet, indem man die zu behandelnden Gegenstände darin eintaucht oder indem man die Zubereitung lokal auf die befallene Stell aufbringt.
Die Menge an Verbindung, die beispielsweise für die orale Behandlung einer mikrobiellen Harninfektion verwendet wird, ist eine wirksame Menge, welche unter der toxischen Menge liegt. Die zur Bekämpfung einer Infektion verabreichte Menge hängt von der Art, dem Geschlecht, dem Gewicht, dem Gesundheitszustand und von vielen andern Faktoren ab, dies zu beurteilen liegt jedoch im medizinischen Fachbereich. Gewen- lich beträgt die Menge weniger als 100 mg/kg. Diese Dosis wird zweckmässigerweise in Form der üblichen pharmazeutischen Zubereitungen, wie Kapseln, Tabletten, Emulsionen, Lösungen u. dgl. verabreicht. Bei Tabletten oder Kapseln werden in an sich bekannter Weise Streck-und Füllmittel, Überzüge usw. verwendet.
Es ist bekannt, dass antimikrobielle Mittel als Wachstumsförderer bei gewissen Tier- und Vogelarten verwendet werden. Obwohl eine diesbezügliche Überprüfung noch nicht erfolgt ist, kann auf Grund der ausgezeichneten antimikrobiellen Eigenschaften der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen angenommen werden, dass sie sich auch für diesen Zweck eignen. Die Verbindungen können auch für die Bekämpfung mikrobieller Infektionen an Pflanzen (beispielsweise Erwinia amylovora) verwendetwerden, indem man sie auf die befallene Fläche aufsprüht oder als staubförmige Präparate aufbringt.
Die Verbindungen der Formel (I), werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man, wie durch die folgende Reaktionsfolge erläutert wird, von einem Tetrahydrochinolin der Formel (II) ausgeht, in welchem Y und R die oben angegebene Bedeutung besitzen.
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Bei dervorerwähnten Reaktionsfolge wird ein Dialkylalkoxymethylenmalonat mit einem Tetrahydrochino- 1in der Formel (n) durch 1 bis 5 h langes Erhitzen auf 100 bis 200 C in Abwesenheit eines Lösungsmittels kondensiert. Die neuen Zwischenprodukte der Formel (III), worin alk wieder Alkyl bedeutet, sind gewöhnliche Öle, die nicht isoliert oder gereinigt werden müssen. Es wird vielmehr Phosphorsäure hinzugefügt und die Lösungwird auf 100bis 140 C erhitzt, um durchKondensation die Ester der Formel (IV) zu bilden.
Falls gewünscht, kann dem Verfahren eine Endstufe angeschlossen werden, welche die Verseifung der Ester der Formel (IV) zu den Säuren der Formel (I) umfasst. Andere Ester und Salze mit Metallen oder Aminen können aus den Säuren in an sich bekannter Weise beispielsweise durch einfache Neutralisation mit einem Äquivalent der Base in einem organischen Lösungsmittel hergestellt werden.
Die Amide der erfindungsgemäss herstellbaren Säureverbindungen können in an sichbekannterweise, beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden Säure der Formel (1) mit z. B. Thionylchlorid und anschliessender Umsetzung des Säurechlorids mit Ammoniak oder einem Amin zwecks Bildung des Amids, erzeugt werden. Die Hydrazide werden ebenfalls nach konventionellen Methoden hergestellt, beispielsweise indem man den entsprechenden Ester mit Hydrazin in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. einem Alkohol umsetzt.
Es sind bereits viele Tetrahydrochinoline der Formel (II) bekannt. Andere können nach bekannten Verfahren aus Zwischenprodukten hergestellt werden. Beispielsweise können Verbindungen der Formel (II) in zweckmässiger Weise nach einer der folgenden Methoden hergestellt werden :
Verfahrensweise A
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worin Y, n, R und m die oben angegebene Bedeutung besitzen.
Verfahren sweise B
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worin Y, n und alk die vorerwähnten Bedeutungen besitzen.
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Vorzugsweise wird bei der Verfahrensweise A eine katalytische Reduktionsmethode, wie beispielsweise Rhodium auf Kohle oder Platin auf Kohle, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Äthanol, angewendet.
Die Verfahrensweise B umfasst bekannte Reaktionen. Die Stufe 1 kann durch direkte Umsetzung ohne Lö- sungsmittel eines Acylessigesters mit Anilin in Gegenwart eines Katalysators durchgeführtwerden oder aber man kombiniert die beiden Stufen 1 und 2 und setzt ohne Abtrennung des Zwischenproduktes der Stufe 1 in Phosphorsäure um. Die Stufe 2 kann durch Erhitzen in einem hochsiedenden Lösungsmittel, wie einem Gemisch von Biphenyl und Phenoxybenzol durchgeführt werden. Die Stufe 3 ist eine bekannte Aromatisierungsund Halogenierungsstufe. Die Stufe 4 umfasst die katalytische Reduktion vorzugsweise unter Verwendung von Rhodium oder Platin auf Kohle in Äthanol.
Gemäss einer Variante der Verfahrensweise B hat das als Ausgangsmaterial verwendete Anilin einen Chlorsubstituenten in o-Stellung, der nach der Stufe 2 durch Reduktion in wässerigem alkalischem (Natriumoder Kaliumhydroxyd) Äthanol mit Raney-Nickel als Katalysator entfernt wird. Die Stufen 3 und 4 verlaufen sodann wie dargestellt.
Die Verbindungen der Formel (I), bei denen Y für niedrig Acylamido steht, werden durch Umsetzung der entsprechenden erhaltenen Amin-Verbindungen der Formel (1) mit niedrig Acylhalogeniden oder -anhy- driden erhalten.
Die Verbindungen der Formel (I), bei denen Y für Hydroxy steht, können durch einfache Verseifung der entsprechenden erhaltenen Alkoxyverbindungen der Formel (1) unter Anwendung an sich bekannter Methoden, beispielsweise durch Erhitzen mit Bromwasserstoffsäure, erhalten werden.
Verbindungen der Formel (I), bei denen Y Nitro ist, werden in zweckmässiger Weise durch direkte Ni-
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EMI5.2
<tb>
<tb>
VerfaAnalyse <SEP> : <SEP> %C <SEP> %H <SEP> %N
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C15H15NO3 <SEP> : <SEP> 70,0 <SEP> 5,9 <SEP> 5,45
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 70, <SEP> 0 <SEP> 5, <SEP> 7 <SEP> 5, <SEP> 4 <SEP>
<tb>
Unter Anwendung der Arbeitsweise gemäss Beispiel 1 und Ausgehen von den geeigneten substituierten Tetrahydrochinolinen wurden die in Tabelle I zusammengefassten Verbindungen der Formel (I) hergestellt.
Tabelle I
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<tb>
<tb> Beispiel <SEP> Verbindung <SEP> Schmelzpunkt
<tb> Nr. <SEP> ( C)
<tb> 2 <SEP> 6, <SEP> 7-Dihydro-9-fluor-5-methyl- <SEP>
<tb> - <SEP> 1-oxo-lH, <SEP> 5H-benzo <SEP> [ij] <SEP> chinolizin- <SEP>
<tb> - <SEP> 2-carbonsäure <SEP> 253 <SEP> bis <SEP> 255
<tb> 3 <SEP> 9-Chlor-6, <SEP> 7-dihydro-5-methyl- <SEP>
<tb> - <SEP> 1-oxo-1H, <SEP> 5H-benzo[ij]chinoli- <SEP>
<tb> zin-2-carbonsäure <SEP> 251 <SEP> bis <SEP> 253
<tb> 4 <SEP> 6, <SEP> 7-Dihydro-9- <SEP> (N, <SEP> N-dimethyl- <SEP>
<tb> amino) <SEP> -5-methyl-1-oxo-1H,5Hbenzo <SEP> [ij]-chinolizin-2-ca. <SEP> rbonsäure <SEP> 241 <SEP> bis <SEP> 243
<tb>
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<tb>
<tb> Beispiel <SEP> Verbindung <SEP> Schmelzpunkt
<tb> Nr.
<SEP> (OC)
<tb> 5 <SEP> 6,7-Dihydro-5,10-dimethyl-1-oxo-
<tb> -1H,5H-benzo <SEP> [ij]chinolizin-2-
<tb> -carbonsäure <SEP> 179 <SEP> bis <SEP> 180
<tb> 6 <SEP> 8-Chlor-6,7-dihydro-5,9-dimethyl-1-
<tb> -oxo-1H,5H-benzo <SEP> [ij]chinolizin-
<tb> - <SEP> 2-carbonsäure <SEP> 288 <SEP> bis <SEP> 290
<tb> 7 <SEP> 6, <SEP> 7-Dihydro-9, <SEP> 10-dimethoxy-5- <SEP>
<tb> - <SEP> methyl-1-oxo-lH, <SEP> 5H-benzo <SEP> [ij]chino- <SEP>
<tb> lizin-2-carbonsäure <SEP> 220 <SEP> bis <SEP> 223
<tb> 8 <SEP> 6,7-Dihydro-1-oxo-5,8,10-trimethyl-
<tb> -1H,5H-benzo <SEP> [ij]chinolizin-2-
<tb> - <SEP> carbonsäure <SEP> 188 <SEP> bis <SEP> 190
<tb> 9 <SEP> 6,7-Dihydro-9-methoxy-5-methyl-1-oxo-
<tb> -1H5H-benzo <SEP> [ij]chinolizin-2-
<tb> - <SEP> carbonsäure <SEP> 208 <SEP> bis <SEP> 210
<tb> 10 <SEP> 6,7-Dihydro-10-methoxy-5-methyl-1-
<tb> -oxo-1H,
5H-benzo <SEP> [ij]chinolizin-
<tb> - <SEP> 2-carbonsäure <SEP> 244 <SEP> bis <SEP> 246
<tb> 11 <SEP> 6,7-Dihydro-5-methyl-1-oxo-1H,5H-
<tb> -benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure <SEP> 231 <SEP> bis <SEP> 232
<tb> 12 <SEP> 9-Brom-6, <SEP> 7-dihydro-5-methyl-l-oxo- <SEP>
<tb> -1H,5H-benzo <SEP> [ij]chinolizin-2-
<tb> - <SEP> carbonsäure <SEP> 249 <SEP> bis <SEP> 251
<tb> 13 <SEP> 6,7-Dihydro-8-methoxy-5-methyl-1-
<tb> -oxo-H,5H-benzo <SEP> [ij]chinolizin-2-
<tb> - <SEP> carbonsäure <SEP> 233 <SEP> bis <SEP> 235, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 14 <SEP> 6, <SEP> 7-Dihydro-5, <SEP> 8-dimethyl-l-oxo-lH, <SEP> 5H- <SEP>
<tb> -benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure <SEP> 264 <SEP> bis <SEP> 265
<tb> 15 <SEP> 6,7-Dihydro-8,9-dimethoxy-5-methyl-
<tb> -1-oxo-1H,5H-benzo <SEP> [ij]chinolizin-2-
<tb> - <SEP> carbonsäure <SEP> 235 <SEP> bis <SEP> 237
<tb> 16 <SEP> 6,7-Dihydro-5-methyl-8,
9-methylendioxy-1-
<tb> -oxo-1H,5H-benzo <SEP> [ij]chinolizin-2-carbonsäure <SEP> > <SEP> 300
<tb> 17 <SEP> 6,7-Dihydro-5-methyl-8,9-äthylendioxy-
<tb> -1-oxo-1H,5H-benzo <SEP> [ij]chinolizin-2-
<tb> - <SEP> carbonsäure <SEP> > 300 <SEP>
<tb> 18 <SEP> 6, <SEP> 7-Dihydro-5-methyl-l-oxo-lH, <SEP> 5H-8, <SEP> 9- <SEP>
<tb> - <SEP> methylendioxy-benzo <SEP> [lj] <SEP> chinolizin-2- <SEP>
<tb> - <SEP> carbonsäure <SEP> > <SEP> 305
<tb> 19 <SEP> 8-Chlor-6,7-dihydro-9-methoxy-5methyl-1-oxo-1H,5H-benzo <SEP> [ij]chinolizin-2-carbonsäure <SEP> 246 <SEP> bis <SEP> 248
<tb> 20 <SEP> 6,7-Dihhydro-5,7-dimethyl-9-
<tb> -'luor-l-oxo-lH, <SEP> 5H-benzo <SEP> [ij] <SEP> chinolizin- <SEP>
<tb> - <SEP> 2-carbonsäure <SEP> 208 <SEP> bis <SEP> 209
<tb>
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Tabelle I (Fortsetzung)
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<tb>
<tb> Beispiel <SEP> Verbindung <SEP> Schmelzpunkt
<tb> Nr.
<SEP> ( C)
<tb> 21 <SEP> 6, <SEP> 7-Dihydro-7-äthyl-5-methyl-l-oxo- <SEP>
<tb> - <SEP> 1H, <SEP> 5H-benzo <SEP> [ij] <SEP> chinoIizin-2- <SEP>
<tb> carbonsäure <SEP> 205 <SEP> bis <SEP> 207
<tb> 22 <SEP> 6,7-Dihydro-9-fluor-1-oxo-1H,5H-benzo-
<tb> -[ij]chinolizin-2-carbonsäure <SEP> 283,5 <SEP> bis <SEP> 286
<tb>
Beispiel 23 : 6- (N, N-Dimethylamino) -2-methyltetrahydrochinolin (25 g, 0, 132 Mol) wird mitDi- äthyläthoxymethylenmalonat (28, 4 g, 0, 132 Mol) vermischt und das Gemisch wird 3 h lang auf 120 C erhitzt. Sodann wird Polyphosphorsäure (200 g) hinzugefügt und die Lösung allmählich unter gelegentlichem Rühren auf 1200C erhitzt. Die Lösung wird 1 h lang auf 120 bis 1300C gehalten und sodann unter Rühren in 500 ml Wasser gegossen.
Die Lösung wird mit 40% iger Natriumhydroxydiosung neutralisiert. Das gelbe Produkt wird durch Filtration abgetrennt und aus Äthanol umkristallisiert, wobei Äthyl-6, 7-dihydro-9- (N, N-dimethylamino)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carboxylat erhalten wird. Fp. = 219 bis 2220C.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> %C <SEP> %H <SEP> %N
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C20H26N2O3 <SEP> : <SEP> 68,9 <SEP> 7,1 <SEP> 8,9
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 68, <SEP> 6 <SEP> 7, <SEP> 0 <SEP> 8, <SEP> 9 <SEP>
<tb>
Beispiel 24 : Unter Anwendung der Arbeitsweise gemäss Beispiel 23 werden 2, 7-Dimethyltetrahydro- chinolin und Diäthyläthoxymethylenmalonat umgesetzt, wobei als Feststoff 6,7-dihydro-5,10-dimethyl-1- -oxo-1H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carboxylat erhalten wird. Fp. = 106 bis 1080C.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> %C <SEP> %H <SEP> %N
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C17H13NO3: <SEP> 71,6 <SEP> 6,7 <SEP> 4,9
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 71, <SEP> 5 <SEP> 6, <SEP> 9 <SEP> 4, <SEP> 9 <SEP>
<tb>
Unter Anwendung derin Beispiel 23 beschriebenen Arbeitsweisewerden die inder Tabelle n zusammengefassten Verbindungen der Formel (IV) hergestellt.
Tabelle Il
EMI7.4
<tb>
<tb> Beispiel <SEP> Verbindung <SEP> Schmelzpunkt
<tb> Nr. <SEP> (OC)
<tb> 25 <SEP> Äthyl-6, <SEP> 7-dlhydro-9-nuor-5- <SEP>
<tb> - <SEP> methyl-1-oxo-lH, <SEP> 5H-benzo[ijJchino- <SEP>
<tb> lizin <SEP> -2-carboxylat <SEP> 176 <SEP> bis <SEP> 178
<tb> 26 <SEP> Äthyl-9-chlor-6,7-dihydro-5- <SEP> nach <SEP> Verseifung <SEP> zur
<tb> -methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]chi- <SEP> entsprechenden <SEP> Säure
<tb> nolizin-2-carboxylat <SEP> 251 <SEP> bis <SEP> 253
<tb> 27 <SEP> Äthyl-8-chlor-6,7-dihydro-5,9-
<tb> -dimethyl-1-oxo-1H,5H-benzo <SEP> [ij]chinolizin-2-carboxylat <SEP> 190 <SEP> bis <SEP> 192
<tb> 28 <SEP> Äthyl-6,7-dihydro-9-methoxy- <SEP> nach <SEP> Verseifung <SEP> zur
<tb> - <SEP> 5-methyl-l-oxo-lH,
<SEP> 5H-benzo <SEP> [ij] <SEP> chi- <SEP> entsprechenden <SEP> Säure
<tb> nolizin-2-carboxylat <SEP> 208 <SEP> bis <SEP> 210
<tb> 29 <SEP> Äthyl-6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo- <SEP> nach <SEP> Verseifung <SEP> zur
<tb> - <SEP> 1H, <SEP> 5H-benzo <SEP> [lj] <SEP> chinoIizin-2- <SEP> entsprechenden <SEP> Säure
<tb> -carboxylat <SEP> 231 <SEP> bis <SEP> 232
<tb> 30 <SEP> Äthyl-6,7-dihydro-5,9-dimethyl-1- <SEP> nach <SEP> Verseifung <SEP> zur
<tb> oxo-1H,5H-benzo[ij]chinolizin-2- <SEP> entsprechenden <SEP> Säure
<tb> - <SEP> carboxylat <SEP> 255 <SEP> bis <SEP> 257
<tb>
<Desc/Clms Page number 8>
Tabelle Il (Fortsetzung)
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<tb>
<tb> Beispiel <SEP> Verbindung <SEP> Schmelzpunkt
<tb> Nr.
<SEP> ( C)
<tb> 31 <SEP> Äthyl-9-rom-6, <SEP> 7-dihydro-5-methyl- <SEP>
<tb> -1-oxo-1H,5H-benzo <SEP> [ij]chinolizin-
<tb> - <SEP> 2-carboxylat <SEP> 243 <SEP> bis <SEP> 245
<tb> 32 <SEP> Äthyl-6,7-dihydro-9-fluor-1-oxo-
<tb> -5-trifluormethyl-1H, <SEP> 5H-
<tb> - <SEP> benzo <SEP> [ijiehinolizin-2-carboxylat <SEP> 200 <SEP> bis <SEP> 202
<tb> 33* <SEP> Methyl-6, <SEP> 7-dihydro-9-fluor-5-methyl- <SEP>
<tb> -1-oxo-1H,5H-benzo <SEP> [ij]chinolizin-2-
<tb> - <SEP> carboxylat <SEP> 232 <SEP> bis <SEP> 234
<tb>
EMI8.2
s pie 1 34 : Diäthyläthoxymethylenmalonat (43, 2 g, 0, 20 Mol) und 6-Methoxytetrahydrochinolin(32, 6 g, 0, 20 Mol) werden miteinander vermischt und auf 125 bis 1300C während 3 h erhitzt. Sodann wird Polyphosphorsäure (200 g) hinzugefügt und das Gemisch allmählich auf 2200C erhitzt und 1 h lang auf dieser
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bad erhitzt.
Die Lösung wird mit Entfärbungskohle behandelt, filtriert und angesäuert. Der Feststoff wird durch Filtration abgetrennt, mit Wasser und Äthanol gewaschen und sodann aus N, N-Dimethylformamid umkristallisiert, wobei 6,7-Dihydro-9-methoxy-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure erhalten wird.
Fp. = 253 bis 2570C.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> %C <SEP> %H <SEP> %N
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C14 <SEP> H13 <SEP> NO4: <SEP> 64,9 <SEP> 5,1 <SEP> 5,4
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 64, <SEP> 8 <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> 5, <SEP> 4 <SEP>
<tb>
Andere, nach der Arbeitsweise gemäss Beispiel 34 hergestellte Verbindungen der Formel (I) sind in Tabelle m angeführt.
Tabelle m
EMI8.5
<tb>
<tb> Beispiel <SEP> Verbindung <SEP> Schmelzpunkt <SEP>
<tb> Nr. <SEP> CC)
<tb> 35 <SEP> 9-Chlor-6, <SEP> 7-dihydro-l-oxo-lH, <SEP> 5H- <SEP>
<tb> -benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure <SEP> 281 <SEP> bis <SEP> 283
<tb> 36 <SEP> 6, <SEP> 7-Dihydro-l-oxo-lH, <SEP> 5H-benzo <SEP> [ij] <SEP> chi- <SEP>
<tb> nolizin-2-carbonsäure <SEP> 278,5 <SEP> bis <SEP> 282
<tb>
Weitere Verbindungen der Formel (IV), die gemäss Beispiel 23 hergestellt wurden, sind in Tabelle IV angegeben.
Tabelle IV
EMI8.6
<tb>
<tb> Beispiel <SEP> Verbindung <SEP> Schmelzpunkt
<tb> Nr. <SEP> ( C)
<tb> 37 <SEP> Äthyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]chi- <SEP> nach <SEP> Verseifung <SEP> zur
<tb> nolizin-2-carboxylat <SEP> entsprechenden <SEP> Säure
<tb> 278, <SEP> 5 <SEP> bis <SEP> 282 C
<tb> 38 <SEP> Äthyl-6,7-dihydro-9-methoxy-1-oxo-1H,5H- <SEP> nach <SEP> Verseifung <SEP> zur
<tb> - <SEP> benzo <SEP> [ij] <SEP> chinolizin-2-carboxylat <SEP> entsprechenden <SEP> Säure
<tb> 253 <SEP> bis <SEP> 257
<tb> 39 <SEP> Äthyl-9-chlor-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H- <SEP> nach <SEP> Verseifung <SEP> zur
<tb> - <SEP> benzofijjchinolizin-2-carboxylat <SEP> entsprechenden <SEP> Säure
<tb> 281 <SEP> bis <SEP> 283
<tb>
<Desc/Clms Page number 9>
EMI9.1
Die resultierende Lösung wird 24 h bei 250C gerührt,
auf Eis geschüttet und mit Ammoniumhydroxyd bis zu einem PH von 1-2 behandelt. Das Gemisch wird filtriert, in Methanol aufgeschlämmt und der Feststoff wird durch Filtration abgetrennt. Das Produkt, 6, 7-Dihydro-10-nitro-1-oxo-1H, 5H enzo[ij]chinolizin-2-carbon- säure wird aus N, N-Dimethylformamid umkristallisiert, wobei gelbe Nadeln erhalten werden. Fp. = 2950C (Zers.).
Es wurde bisher, basierend auf der bekannten Nitrierung von Chinolinderivaten, angenommen, dass die
Nitrierung der 6, 7-Dihydro-l-oxo-lH, 5H-benzo [ij]chinolizin-2-carbonsäuren inder 9-Stellung erfolgen wür- de. Den erfindungsgemäss durch Nitrierung wie In Beispiel 40 hergestellten Verbindungen sowie den daraus erhältlichen Amino- und Acetamidoderivaten wurden früher Strukturen zugeteilt, die falsch waren. Es wurde durch kernmagnetische Resonanzspektroskopieanalyse mit hohem Auflösungsvermögen festgestellt, dass die Nitrierung in der 10-Stellung stattfindet, wenn der Benzoring ansonsten unsubstituiert ist.
Analyse : %C %H %N
Berechnet für Cis Hio N205 : 56, 9 3, 7 10, 2 Gefunden : 57, 0 3, 5 10, 4
Unter Anwendung der Arbeitsweise gemäss Beispiel 40 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.
Beispiel40 :6,7-Dihydro-5,10-dimethyl-9-nitro-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure.
Fp. = 273 bis 2750C.
Beispiel42 :6,7-Dihydro-5-methyl-10-nitro-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure.
Fp. = > 300 C
Beispiel 43 : Feste 6,7-Dihydro-5-methyl-9-methoxy-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure (9, 9 g, 0, 035 Mol) wird zu 48% luger wässeriger Bromwasserstoffsäure (100 ml) hinzugefügt und das Gemisch wird 6 h lang unter Rückfluss erhitzt. Sodann wird das Gemisch mit Wasser verdünnt und der ausfallende Feststoff durch Filtration abgetrennt. Der Feststoff wird in heisser 10%iger Natriumhydroxydlösung gelöst und durch Zusatz von konzentrierter Salzsäure wieder gefällt. Das Produkt wird durch Filtration aufgenommen, mit Wasser und Äthanol gewaschen und getrocknet. Der grauweisse Feststoff ist 6, 7-Dihydro-9- -hydroxy-1-oxo-1H,5H-benzo[ijchinolizin-2-carbonsäure. Fp. = > 2900C.
(Zers. )
Analyse : %C %H %N
Berechnet für C14H13NO4: 64,8 5,06 5,4 Gefunden : 65, 1 4, 90 5, 4
Beispiel 44 : 6,7-Dihydro-5-methyl-10-nitro-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure (10 g, 0, 0345 Mol) wird in 300 ml wässerigem Kaliumhydroxyd (1, 9 g, 0, 0345 Mol) gelöst und auf einer PaarApparatur unter Verwendung von Raney-Nickel als Katalysator und Anwendung eines anfänglichen Wasserstoffpartialdruckes von 3, 5 kg/cm2 hydriert. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure auf PH 6 gebracht. Die gelbe Fällung wird durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen, ge-
EMI9.2
N-Dimethylformamid umkristallisiert, wobei 10-Amino-6, 7-dihydro-5-methyl--1-oxo-1H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure erhalten wurde. Fp. = 247 bis 2490C.
Beispiel45 :UnterAnwendungderinBeispiel43beschriebenenArbeitsweisewird6,7-Dihydro-8- -methoxy-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure mit Bromwasserstoffsäure zu 6, 7-Dihydro-8-hydroxy-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure umgesetzt. Fp. = > 3000C.
EMI9.3
: Unter Anwendung der in Beispiel 44 beschriebenen Arbeitsweise wird 6, 7-Dihydro-nolizin-2-carbonsäure reduziert. Fp. = > 300 C.
Analyse : %C %H %N
Berechnet für C H12 N2Og : 63, 9 5, 0 11, 5 Gefunden : 63, 6 4, 8 11, 5
Beispiel47 :10-Amino-6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure (5, 0 g, 0, 018 Mol) und Essigsäureanhydrid (50 ml) werden gerührt und 3 h lang auf einem Dampfbad erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird der ausgefällte Feststoff durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und sodann aus N, N- Dimethylformamid umkristallisiert, wobei 10-Acetamido-6, 7-dihydro-5-methyl-l-oxo- - 1H, 5H-benzo [ij] chinolizin-2-carbonsäure erhalten wird. Fp. = 277 bis 279 C.
Analyse :%C%H%N
Berechnet für C14 H14 N2 Os : 64, 0 5, 4 9, 3 Gefunden : 63, 8 5, 3 9, 3
<Desc/Clms Page number 10>
EMI10.1
e i spi e l 4 8: UnterAnwendung der in Beispiel 47beschriebenen Arbeitsweise wird die entsprechen--6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure mit Essigsäureanhydrid zu 8-Acetamido-9-chlor-6,7-dihdyro-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure umgesetzt. Fp. = 234 bis 2360C.
Beispiel 50 : Unter Anwendung der in Beispiel 47 beschriebenen Arbeitsweise wird 10-Amino-6, 7- -dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure mit Essigsäureanhydrid zu 10-Acetamido-6, 7-di- hydro-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure umgesetzt. Fp. = > 300 C.
Beispiel 51 : Unter Anwendung der in Beispiel 47 beschriebenen Arbeitsweise wird 10-Amino-6, 7- - dihydro-5-methyl-1-1H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure mit n-Propionsäureanhydrid zu 6, 7-Dihydro-5-methyl-1-oxo-10-n-propionamid-1H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure umgesetzt. Fp. = 253 bis 2550C.
Beispiel 52 : Unter Anwendung der in Beispiel 47 beschriebenen Arbeitsweise wird 10-Amino-6, 7-
EMI10.2
dihyd227 C
Beispiel53 :6,7-Dihyro-9-fluor-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure(31g, 0, 12 Mol), Natriumhydroxyd (4, 75 g, 0, 12 Mol) und Äthanol (300 ml) werden miteinander vermischt und unter Rühren mit etwa 85 ml Wasser versetzt. Eine Stunde später wird das Gemisch filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird 2mal mit einem Methanol-Benzol-Gemisch azeotropisiert. Der Feststoff wird im Äthanol gelöst, die Lösung filtriert und das Produkt durch Zusatz von Diäthyläther ausgefällt. Das Produkt ist Natrium-6,7-dihydro-9-fluor-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carboxylathydrat. Fp. = > 1950C.
Analyse :%C%H%N
EMI10.3
für CBei s pie I 54 : A. Herstellung eines Acylchloridderivats.
6,7-dihydro-9-fluor-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure (5,0 g, 0, 0192 Mol) wird mit Thionylchlorid (75 ml) gerührt und das Gemisch wird auf seine Rückflusstemperatur erhitzt und etwa 18 h lang unter Rückfluss gehalten. Das Gemisch wird zur Trockne eingedampft und sodann 3mal mit 50 mlAnteilen Benzol azeotropisiert, wobei 6,7-Dihydro-9-fluor-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]chinolizin-2- - carboxylchlorid als grauweisser Feststoff erhalten wurde. Fp. = 183 bis 1860C.
B. Herstellung eines Amidderivats.
Das Produkt von A (5, 4g, 0, 192 Mol) wird zu 100 ml Ammoniumhydroxyd unter Rühren hinzugefügt, wonach weitere 4 h lang gerührt wird. Die gelbe Fällung wird durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewa-
EMI10.4
7-Dihydro-9-Duor-5-methyl-l-oxo-lH, 5H-benzo-Analyse : %C roH %N
BerechnetfürC14H13FN2O2.H2O :60,35,410,0 Gefunden : 60, 2 5, 4 9, 8
Weitere, nach der Verfahrensweise gemäss Beispiel 54 unter Verwendung anderer Amine als Ausgangsmaterialien hergestellte Verbindungen sind in Tabelle V angegeben.
Tabelle V
EMI10.5
<tb>
<tb> Beispiel <SEP> Verbindung <SEP> Schmelzpunkt
<tb> Nr. <SEP> ( C)
<tb> 55 <SEP> N, <SEP> N-Dimethyl-6, <SEP> 7-dihydro-9-fluor-5- <SEP>
<tb> - <SEP> methyl-l-oxo-lH, <SEP> 5H-benzo <SEP> [ij] <SEP> chi- <SEP>
<tb> nolizin-2-carboxamid <SEP> 242 <SEP> bis <SEP> 244
<tb> 56 <SEP> 6, <SEP> 7-Dihydro-9-fluor-5-methyl- <SEP>
<tb> -1-oxo-1H,5H-benzo <SEP> [ij]chinolizin-
<tb> -2-carbonsäure-morpholinamid <SEP> 253 <SEP> bis <SEP> 256
<tb>
<Desc/Clms Page number 11>
Beispiel57 :Äthyl-6,7-Dihydro-9-fluor-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carboxylat (10 g, 0, 0347 Mol) wird in Methanol (200 ml) gelöst, welches 25 ml 97%iges Hydrazin enthält. Zur Beschleunigung der Lösung wird das Gemisch erwärmt. Die Lösung wird bei Raumtemperatur gerührt und ein Feststoff beginnt unmittelbar auszufallen.
Der Feststoff wird durch Filtration abgetrennt, mit Methanol gewaschen und aus wässerigen Äthanol umkristallisiert, wobei 6,7-Dihydro-9-fluor-5-methyl-1-oxo-1H,5H-
EMI11.1
EMI11.2
<tb>
<tb> benzo[lj]chinolizin-2-carbonsäurehydrazidAnalyse <SEP> : <SEP> %C <SEP> %H <SEP> %N <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C14H14N3O2F <SEP> : <SEP> 61,1 <SEP> 5,1 <SEP> 15,3
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 61, <SEP> 4 <SEP> 5, <SEP> 1 <SEP> 15, <SEP> 5 <SEP>
<tb>
EMI11.3
58 : 6-Fluor-2-trifluormethyltetrahydrochinolinwirdmiteineräquimolarenMengeäthoxymethylenmalonat nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise kondensiert.
Das Ester-Zwischenprodukt der Formel (IV) wird wie in Beispiel 1 beschrieben hydrolysiertund das feste Produkt aus N, N-Dimethylformamid umkristallisiert, wobei Kristalle von 6,7-Dihydroxy-9-fluor-1-oxo-5-trifluormethyl-1H,5H- -benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure erhalten werden. Fp. = 295 bis 2970C.
EMI11.4
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> %C <SEP> %H <SEP> %N
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C14H9F4NO3 <SEP> : <SEP> 53,3 <SEP> 2,9 <SEP> 4,4
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 53, <SEP> 1 <SEP> 2, <SEP> 8 <SEP> 4, <SEP> 4 <SEP>
<tb>
Beispiel 59 : Die in Beispiel 58 beschriebene Arbeitsweise wird ausgehend von 2, 4-Dimethyltetra- hydrochinolin wiederholt, um weisse Kristalle von 6,7-Dihydro-5,7-dimethyl-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure zu erhalten. Fp. = 269 bis 2720C nach Umkristallisation aus einem Gemisch von N, N-Dimethylformamid und Wasser.
EMI11.5
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> %C <SEP> %H <SEP> %N
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C15H15NO3: <SEP> 70,0 <SEP> 5,9 <SEP> 5,5
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 70, <SEP> 0 <SEP> 5, <SEP> 8 <SEP> 5, <SEP> 4 <SEP>
<tb>
Weitere Verbindungen werden unter Anwendung der Arbeitsweise gemäss Beispiel 58 und Ausgehen von von den in geeigneter Weise substituierten Tetrahydrochinolinen hergestellt.
Diese Verbindungen sind in der Tabelle VI zusammengefasst :
Tabelle VI
EMI11.6
<tb>
<tb> Beispiel <SEP> Verbindung <SEP> Schmelzpunkt
<tb> Nr. <SEP> ( C)
<tb> 60 <SEP> 9-Chlor-6, <SEP> 7-dihydro-l-oxo-
<tb> - <SEP> 5-trifluormethyl-lH, <SEP> 5H-benzo <SEP> [ijlchinoli- <SEP>
<tb> zin-6-carbonsäure <SEP> 275 <SEP> bis <SEP> 277
<tb> 61 <SEP> 6, <SEP> 7-Dihydro-9-methoxy-l-oxo-
<tb> - <SEP> 5-trifluormethyl-lH, <SEP> 5H-benzo <SEP> [ij] <SEP> chinoli- <SEP>
<tb> zin-2-carbonsäure <SEP> 249 <SEP> bis <SEP> 251
<tb> 62 <SEP> Äthyl-6, <SEP> 7-dihydro-9-methoxy-
<tb> - <SEP> l-oxo-5-trifluormethyl-lH, <SEP> 5H- <SEP>
<tb> - <SEP> benzofijjchinolizin-2-carboxylat <SEP> 212 <SEP> bis <SEP> 214
<tb> 63 <SEP> 6, <SEP> 7-Dihydro-l-oxo-5-trifluor-
<tb> - <SEP> methyl-lH, <SEP> 5H-benzo <SEP> [ij] <SEP> chinoli- <SEP>
<tb> zin-2-carbonsäure
<tb> 64 <SEP> 6, <SEP> 7-Dihydro-5,
<SEP> 6-dimethyl-9-fluor-
<tb> - <SEP> 1-oxo-lH, <SEP> 5H-benzo <SEP> [ij] <SEP> chinolizin- <SEP>
<tb> -2-carbonsäure <SEP> 234 <SEP> bis <SEP> 236
<tb> 65 <SEP> 6, <SEP> 7-Dihydro-5, <SEP> 6-dimethyl-l-oxo-
<tb> -1H,5H-benzo <SEP> [ij]chinolizin-2-
<tb> - <SEP> carbonsäure <SEP> 203 <SEP> bis <SEP> 206
<tb>
Beispiel 6 6 : 5-Amino-2,6-dimethyltetrahydrochinolin (2,5 g, 0,014 Mol) wird mit Diäthyläthoxy- methylenmalonat (6, 2 g, 0, 028 Mol) vermischt und das Gemisch wird unter gelegentlichem Rühren 1, 5 h
<Desc/Clms Page number 12>
auf 110 bis 1200C erhitzt. Sodann wird Polyphosphorsäure (10 g) hinzugefügt und die Lösung 5 min lang auf 110 bis 1200C erhitzt. Die heisse Lösung wird in 300 ml Wasser geschüttet.
Der ausgefällte Feststoff wird durch Filtration abgetrennt und mit 200ml 3% lger Natriumhydroxydiosung vermischt. Während das Gemisch 1/2 h lang auf 100 C erhitzt wird, wird Äthanol (100 ml) hinzugefügt. Die Lösung wird mit Entfärbungskohle behandelt, filtriert und mit konzentrierter Salzsäure auf ein pH von 2 bis 4 angesäuert. Die gelbe Fällung wird durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch von N, N-Dimethylformamid und Wasser 2mal umkristallisiert, wobei 8-Amino-6,7-dihydro-9, 5-dimethyl-l-oxo-lH, 5H-benzo[ij]chinolizin- - 2-carbonsäure erhalten wird. Fp. = 264 bis 266 C.
Analyse :%C%H%N
BerechnetfürC15H16N2O3 :66,25,910,3
Gefunden : 65,2 5,9 10,0 Beispiel 67 : Unter Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wird 5-Acetamido-6- - Chlor-2-methyl-1, 2,3, 4 -tetrahydrochinolin in 8-Amino- 9 -chlor- 6, 7 -dihydro-5-methyl-l-oxo-1H, 5H- -benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure überführt. Fp. = > 3000C.
Die folgenden, für das erfindungsgemässe Verfahren als Ausgangsprodukte dienenden neuen Tetrahydrochinolinverbindungen sind bei Raumtemperatur Öle und werden im Zuge der oben beschriebenen reduktiven Dehalogenierung aus bekannten Verbindungen hergestellt. Sie wurden durch Infrarotspektralanalyse Identifiziert und können als Öle ohne weitere Reinigung verwendet werden : 4-Chlor-6-fluorchinaldin wurde mit Rhodium auf Kohle zu 6-Fluor-2-methyltetrahydrochinolin reduziert.
EMI12.1
(N, N-Dimethylamino)-2-methyl-tetrahydrochinolin reduziert.
5-Chlor-6-methylchinaldin wurde mit Platin auf Kohle zu 5-Chlor-2, 6-dimethyltetrahydrochinolin reduziert.
4-Chlor-5-methoxychinaldin wurde mit Platin auf Kohle zu 5-Methoxy-2-methyltetrahydrochinolin reduziert.
EMI12.2
hydrochinolin reduziert.
4-Chlor-6-methoxy-2-trifluoromethylchinolin wurde mit Platin auf Kohle zu 6-Methoxy-2-trifluormethyltetrahydrochinolin reduziert.
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<Desc/Clms Page number 13>
6-Dichlor-2-trifluormethylchinolin wurde mitausgefällt und wiederum aus N, N-Dimethylformamid umkristallisiert, wobei man 10-Cyan-6, 7-dihydro-5- - methyl-l-oxo-lH, 5H-benzo [ij] chinolizin-2-carbonsäure erhält Fp. = > 3000C.
EMI13.1
71 : 6-Acetamido-4-chlor-2-methylchinolinwirdkatalytisch zurneuenAusgangsverbindungmethylenmalonat durch Erhitzen ohne Lösungsmittel auf 1400C während 1 h kondensiert. Sodann wird Polyphosphorsäure zugesetzt und die Lösung eine halbe Stunde lang auf 1000C erhitzt, wonach neutralisiert und verseift wird.
Das Produkt 9-Amino-6, 7-dihydro-5-methyl-1-oxo-1H, 5H-benzo [ij]chinolizin-2-carbonsäure wird wie in Beispiel 47 beschrieben mit Essigsäureanhydrid zu 9-Acetamido-6, 7-dihydro-5-methyl-1-oxo- -1H,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbonsäure umgesetzt. Fp. = > 3100C. Das Produkt stimmtlautSpektralanaly- se und Elementaranalyse mit der angegebenen Struktur überein.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.