DD146705A5 - Verfahren zur herstellung von 3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalinen - Google Patents
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Classifications
-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
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-
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
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- C07C205/12—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings the six-membered aromatic ring or a condensed ring system containing that ring being substituted by halogen atoms
Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydro-3-oxo-2-chinoxalinen, z.B. von Ethyl-6,7-dibrom-4,5-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarboxylat, das dadurch gekennzeichnet ist, dasz man ein geeignetes o-Phenylendiamin, z.B. 4,5-Dibrom-o-phenylendiamin, mit einer geeigneten zweibasischen alpha-Ketosaeure, z.B. mit Diethyl-2-ketomalonat in einem gegenseitigen wasserfreien Loesungsmittel bei 40 bis 110 Grad umsetzt. Zweckmaeszig wird als Loesungsmittel wasserfreies Ethanol benutzt, wobei unter Rueckflusztemperatur gearbeitet wird. Die erfindungsgemaess erhaeltlichen Verbindungen verfuegen ueber interessante pharmacodynamische Wirkungen, sie eignen sich insbesondere zur Unterdrueckung ur gearbeitet wird. Die erfindungsgemaesz erhaeltlichen Verbindungen verfuegen ueber interessante pharmacodynamische Wirkungen, sie eignen sich insbesondere zur Unterdrueckung von Vireninfektionen bei Saeugetieren.Weitere erfindungsgemaesz herstellbare Verbindungen sind beispielsweise Ethyl-6-chlor-7-brom-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarboxylat oder
Description
öxälihen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung
von 3,4-Dihydro-3-oxo-2-chinoxalinen.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen verfügen über interessante pharmacodynamische Wirkungen, und sie eignen sich insbesondere zur unterdrückung von Vireninfektionen bei Säugetieren. Sie können daher in einem entsprechenden pharmazeutischen Mittel verwendet werden, das eine oder mehrere dieser Verbindungen als Wirkstoff enthält.
Charakteristik del! bekannten technischen Lösungen Chinoxaline mit antiviraler oder antibakterieller Wirksamkeit sind bereits bekannt. So geht aus J. Chem. Soc. 4731
(1950) beispielsweise hervor, daß p-2'-Chinoxalinylaminobenzoyl-(-)glutaminsäure gegenüber L. casei eine geringe wachstumshemmende Wirksamkeit aufweist. Das hiernach ebenfalls hergestellte 2-(2-Diethylaminoethyl)aminochinoxalin, das entsprechende 6,7-Dichlorderivat sowie das entsprechende Diethylaminopropylderivat haben sich dagegen an Hühnchen als gegenüber P. gallinaceum unwirksam erwiesen. Als Zwischenprodukt zur Herstellung dieser Diethylaminoalkylaminochinoxaline ist 6,7-Dichlor-2-hydroxychinoxalin-3-carbonsäure und ihr Ethylester hergestellt und verwendet worden. Aus BE-PS 769 491 (Derwent Abstract 4493T) gehen 2,3-Dimereaptomethy!chinoxaline hervor, deren Benzolring durch Alkyl, Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder Alkylendioxy substituiert sein kann. Diese Verbindungen sollen antiviral wirksam sein. In US-PS 3 192 212 werden 3,6-Diamino-2~chinoxalincarboxamide beschrieben, die diuretisch, antikonvulsiv, entzündungshemmend und antiviral gegenüber Herpes simplex wirksam sein sollen. Aus BE-PS 815 196 geht eine Gruppe antiviral wirksamer Chinazoline (welche mit Chinoxalinen isomer sind) hervor. In Pharmazie 32, 570-571, 687-689, 563-565 (1977) wird eine Reihe antiviral wirksamer 2-Chlor- oder 2-Hydrazinochinoxaline beschrieben. Es werden hiernach folgende Verbindungsarten hergestellt: Chinoxalin-2-one, die in Stellung 3 durch einen heterocyclischen Ring substituiert sind, wie Benzimidazol, Benzothiazol oder Benzoxazol (wobei keine Verwendungsmöglichkeit für diese Verbindungen angegeben ist), die gegenüber den Viren Coxsackie B, Vaccin, Sindbas und Pseudorabies wirksam sein sollen, und schließlich s-Triazolo_/4,3-a/chinoxaline, welche durch Cyclisieren eines entsprechenden 2-Hydrazinochinoxalins hergestellt werden und gegenüber einigen der oben erwähnten Viren wirksam sein sollen.
Außer an den oben erwähnten antiviralen Mitteln mit einer Chinoxalingrundstruktur wurden auch umfangreiche Arbeiten
λ ι. Μίϊ\ΐ -; Ω 7 Q -χ V. i) 1A ^
216342
an Chinoxalin-1,4-dioxiden als antiviralen Mitteln durchgeführt. Der Großteil dieser Arbeiten ist in Brit. J. Pharmacal. 8, 297 (1953) zusammengefaßt. Demnach haben sich bei Untersuchungen an experimentell hervorgerufenen Infektionen von Psittacosis und Lymphogranuloma Venereum die Chinoxalin-1,4-dioxide als am stärksten wirksamen Verbindungen erwiesen. Auf Seite 301 dieser Literatur wird eine große Anzahl an Derivaten von Chinoxalin-1,4-dioxiden aufgeführt, und hierzu gehören auch Verbindungen, deren Chinoxalinring durch folgende Substituenten substituiert ist: Ethyl, Ethoxymethyl, Acetyoxymethyl, 2-Methyl-3-ethyl, 2-Methyl-3-carboethoxy, 2,3-Dihydroxymethyl, 2,3-Diiodmethyl oder 2,3-Bis(dimethylaminomethyl). Zu Beispielen für Substituenten am Benzolring solcher Verbindungen gehören folgende: Halogene, Alkyl, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Carbethoxy, Carbamyl oder Acetamido (siehe auch GB-PS 1 305 138, die in Derwent Abstract 5641U zusammengefaßt ist). Eine ähnliche Gruppe von Chinoxalin-1/4-dioxiden wird in BE-PS 683 206 beschrieben, die als Derwent Nr. 25 122 zusammengefaßt ist. Substituierte 2-Formylchinoxalin-1,4-dioxide gehen aus US-PS 3 433 871 hervor. Diese Verbindungen sollen antibakteriell und antiviral wirksam sein. In GB-PS 1 308 370 wird ein verbessertes Verfahren zur Herstellung substituierter Chinoxalin-1,4-dioxide beschrieben, deren Chinoxalinring über eine Reihe von Substituenten verfügt, und hierzu gehören beispielsweise entsprechende Carboxamide (Seite 13), Ester (Seite 15), Verbindungen mit einem dritten Ring (Seiten 17-21), Acylderivate (Seite 21), 3-Hydroxy-2-alkoxycarbonylderivate (Seite 23) und Hydroxycarboxamide (Seite 24). Diese Verbindungen sollen sich in vitro als wirksam gegenüber gefährlichen Mikroorganismen erwiesen haben, über eine antivirale Wirksamkeit wird nichts berichtet. Mit Verfahren zur Herstellung von Chinoxalin-1,4-dioxiden befaßt sich weiter auch die
η <\ α rJ :"? ."
GB-PS 1 215 815. In ihr wird auf Seite 1 eine KurzZusammenfassung über die maßgebliche Literatur angegeben. Speziell werden dabei auch 2-Hydroxy-3-carboalkoxychinoxalin-1,4-dioxide erwähnt. Schließlich geht aus US-PS 3 957 387 eine Gruppe von Carboximidochinoxalindioxiden hervor, die antibakteriell wirksam sein soll.
In J. Heterocyclic Chem. 13,427-432 (1976) wird die Herstellung von Ethyl-ö^-dichlor^^-dihydro-S-oxo^-chinoxalin-.carboxylat (Seite 431) beschrieben, und diese Verbindung soll sich als Zwischenprodukt zur Herstellung der früher nicht bekannten 2-Substituierten-azeto-/T,2~alpha_7chinoxalin-1 ,3-dione verwenden lassen, welche sich als antibakterielle Mittel eignen sollen.
Der obige Überblick über antiviral wirksame Chinoxaline oder über Chinoxaline, die verschiedene Substituentengruppen enthalten und entweder antiviral oder antibakteriell wirksam sein sollen, ist keineswegs erschöpfend, sondern zeigt lediglich Beispiele über die hier zur Diskussion stehende umfangreiche Literatur. Es wird bisher jedoch nirgends berichtet, daß Chinoxaline antiviral wirksam sein sollen, und daß sie insbesondere in vivo gegen den Stamm Maryland B und auch gegen den Stamm Ann Arbor von Influenzavirus wirksam sind.
Die Erfindung hat sich daher die Aufgabe gestellt, neue Verbindungen bereitzustellen, durch die sich Vireninfektionen bei Säugetieren, und zwar insbesondere durch Viren der soeben genannten Art hervorgerufene Infektionen, wirksam bekämpfen lassen.
Darlegung des Wesens de? Erfindung ·
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydro-3-oxo-2-chinoxalinen der
210342
allgemeinen Formel
Li Ϊ Lf^000*3'
I 1
R4 H
4 1
wobei R und R einzeln H, NO0 oder CH_O bedeuten, R und
einzeln H, NO9, CH-. 0 oder Halogen sind, wobei wenigstens einer
12 4 der Substituenten R, R , R und R eine andere Bedeutung als
1 2
H hat, mit der Maßgabe, daß sowohl R als auch R einzeln
4 1
Halogen und sowohl R als auch R H bedeuten, falls weder R
noch R für NO0 oder CH-. 0 stehen, und daß einer der Substi-
1 2 tuenten R oder R nur dann für CH3O steht, falls einer der
Substituenten R, R , R oder R für NO0 steht, und wobei Ie-
1 2 diglich einer der Substituenten R oder R Chlor bedeutet, R3 C1-C4 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C3-C4 Alkenyl, H oder 2-Chlorethyl ist und η für 0 oder 2 steht, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein o-Phenylendiamin der allgemeinen
Formel
12 4 worm R, R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen
haben, mit einer zweibasischen alpha-Ketosäure der allgemeinen Formel
Il (CH2) - CO-R3
<f Vr£
worin R und η die oben genannten Bedeutungen haben und R für C1-C3 Alkyl steht, bei 40 bis 1100C in einem gegenseitigen wasserfreien Lösungsmittel umsetzt.
Weiter betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung neuer 3,4-Dihydro-3-oxo-2-chinoxaline der oben angegebenen allgemeinen Formel I, bei der sowohl der Substituent R als
auch der Substituent R für Wasserstoff steht, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 2-Nitro-4,5-disubstituiertes· anilin der allgemeinen Formel
R1V J-NO2
12
worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit
einem Alkylmalonylchlorid der allgemeinen Formel
O=C=O-R3
CHa ,
I O=C-CI
worin R obige Bedeutung besitzt, in einem inerten gegenseitigen Lösungsmittel bei 50 bis 115°C zum entsprechenden Alkylmalonylamid am Anilinstickstoff umsetzt, diese Verbindung dann in Gegenwart von Natriumethoxid bei O0C durch Anne-
214342
lierung in das Chinoxalin-N -oxid überführt und diese Verbindung schließlich mit Phosphortrichlorid in einem inerten Lösungsmittel bei 5 bis 25°C behandelt.
Verbindungen der oben angeführten allgemeinen Formel lassen sich demnach herstellen, indem man ein geeignet substituiertes o-Phenylendiamin mit einem Dialkyl-2-ketomalonat (nämlich einem Dialkylmesoxalat), falls η für 0 steht, oder mit einem Dialkyl-2-ketoglutarat, falls η für 2 steht, umsetzt. Die Umsetzung wird in einem wechselseitigen wasserfreien Lösungsmittel bei 40 bis 1100C, gewöhnlich bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, durchgeführt, und sie läßt sich formelmäßig durch folgendes Reaktionsschema erläutern:
REAKTIONSSCHEMA I
I O
A Il
R1 Y N-NHs ' (CHs) n-CO-Alkyl
—2 I Il .... + 0—C ν
R -k β-ΝΗ2 Τ \
-Alkyl
? f
Rz-< Λ .*=0 . R._.
Il Ii
KH RH
II III
Gemäß obigem Reaktionsschema I entsteht lediglich ein Produkt (nämlich entweder eine Verbindung der Formel II oder der For-
4 mel III), falls die Substituenten R und R Wasserstoff sind
12
und die Substituenten R sowie R jeweils gleiche Substituenten bedeuten, nämlich Chlor oder Fluor darstellen. Ist das als Ausgangsmaterial verwendete o-Phenylendiamin jedoch unsymmetrisch substituiert, nämlich falls R und R eine andere Bedeutung als Wasserstoff
1 2
hat oder R und R nicht identisch sind, dann entsteht hierbei ein Gemisch aus isomeren Produkten der Formeln II und III. Die verschiedenen Estergruppen, für die der Substituent
R steht, lassen sich in die 3,4-Dihydro-3-oxochinoxaline nach einer von zwei Methoden einführen. Die erste hierzu geeignete Methode besteht in einer Veresterung des Ausgangsprodukts, nämlich des entsprechenden Mesoxalats, mit C-C.
3 Alkylgruppen (entsprechend der Formel I, worin R für C1-C.
Alkyl steht) oder mit anderen Gruppen, die dem Substituenten R entsprechen. Bei dem hierdurch erhältlichen Endprodukt ist somit die jeweilige Estergruppe, unabhängig davon, ob es sich dabei um eine Verbindung der. Formel II oder um eine Verbindung der Formel III handelt, die gleiche Gruppe wie sie auch beim verwendeten Ausgangsmaterial vorhanden ist. Die zweite zur Einführung der verschiedenen Estergruppen geeignete Methode besteht darin, daß man einen entsprechenden Alkylester der Formel II oder III durch Hydrolyse in die freie Säure (nämlich in Verbindungen der Formel I, worin R für H steht) überführt und die hierdurch erhaltene freie Säure anschließend mit einer C3-C6 Cycloalkylgruppe, einer C^-C4 Alkenylgruppe oder einer C1-C. Alkylgruppe verestert.
Sind bei obigem Reaktionsschema I die Substituenten R und R verschiedene Gruppen, dann erhält man als Reaktionsprodukt aus dem substituierten o-Phenylendiamin und dem Diethylmesoxalat ein Gemisch von Verbindungen der Formeln II und III. Der Reaktionsablauf für diese gezielte Synthese einer bestimmten erfindungsgemäßen Verbindung, bei der η für 0 steht, geht aus dem folgenden Reaktionsschema II hervor:
216342
REAKTIONSSCHEMA II
2"%
Toluol; Hitze / R< -^ /~
• I
V CO-CHß-CO-OEt
IV
EtONa EtOH.
250C
VII
R^/v
r2-% Λ
VI
1 2 Hierin haben die Substituenten R und R die bereits oben
angegebenen Bedeutungen.
Gemäß Reaktionsschema II wird ein 2-Nitro-4/5-disubstituiertesanilin (IV) bei 50 bis 115°C in einem inerten wechselseitigen Lösungsmittel zuerst mit Ethylmalonylchlorid (oder einem sonstigen AlkyImalonylhalogenid) umgesetzt, wodurch man zum entsprechenden Ethylmalonylamidderivat (V) am Anilinstickstoff gelangt. Durch nachfolgende basenkatalysierte Annelierung dieser Verbindung unter Verwendung von Natriumethoxid bei 00C erhält man das entsprechende Chinoxalin-N -oxid (VI), dessen abschließende Behandlung mit Phosphortrichlorid in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran (THF), bei 0 bis 25°C sauber zu einem 6,7-Disubstituierten-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarboxylatethylester (VII) führt.
1© 3 4 2
Zu Verbindungen, die sich nach den oben erwähnten Verfahren herstellen lassen, gehören unter anderem folgende.:
n-Propyl-6-iod-7-chlor-2,3-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarboxylat,
n-Propyl-6-chlor-7-iod-2,3-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarboxylat,
Methyl-6,7-dichlor-2,3-dihydro-3-oxo~2-chinoxalinpropionat, 8-Nitro-2,3-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarbonsäure, 6-Fluor-7-brom-2,3-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarbonsäure, Allyl-6-fluor-7-nitro-2/3-dihydro-3-oxo-2-chinoxalinpropionat,
Methyl-7-methoxy-8-nitro-2,3-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarboxylat,
n-Butyl-6-iod-7-nitro-2,3-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarboxylat,
Isobutyl-7-nitro-8-chlor-2,3~dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarboxylat,
Methallyl-6/7-difluor-2,3-dihydro-3-oxo-2-chinoxalinpropionat.
Die obigen Verbindungen eignen sich insbesondere zur Behandlung oder Verhinderung von Vireninfektionen, die durch Influenzaviren in vivo hervorgerufen werden. Infektionen, welche durch die Stämme Maryland B und Ann Arbor, bei denen es sich um Vertreter der Stämme A und B des Virus handelt, von Influenzaviren verursacht werden, können demnach mit den Verbindungen der Formel I behandelt werden. Zu einer besonderen Untergruppe von Verbindungen, die gegenüber Influenza-
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Infektionen in vivo sehr wirksam sind, gehören Verbindungen folgender allgemeiner Formel:
Ri- ?< j» %—COCR3
V*vu
RS—Le
1 2
worin R und R Halogen bedeuten oder einer der Substituen-
2 1
ten R oder R eine Nitrogruppe bedeutet und der andere für H steht, und R für C1-C. Alkyl steht, vorzugsweise Methyl oder Ethyl.
Besonders wirksame Verbindungen, die unter die obige Formel X fallen, sind folgende:
Ethyl-6,7-difluor-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarboxylat, Ethyl-6,7-dichlor-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarboxylat, Ethyl-6,7-dibrom-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarboxylat, Ethyl-6,7-diiod-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarboxylat, Ethyl-6-chlor-7-brom-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarboxylat, Ethyl-6-brom-7-chlor-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarboxylat,
Ethyl-7-nitro-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarboxylat.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Beispielen weiter erläutert.
216342
Es wird eine Lösung aus 17,7 g 4,5-Dichlor-o-phenylendiamin und 200 ml wasserfreiem Ethanol hergestellt. Die Lösung wird mit 17/4 g Diethyl-2-ketomalonat versetzt und das erhaltene Gemisch dann etwa 17 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Hierauf werden die flüchtigen Bestandteile durch Verdampfen .unter Vakuum entfernt. Durch anschließende Umkristallisation des dabei angefallenen Rückstands aus Ethanol gelangt man zu 20 g des bei der obigen Reaktion entstandenen Ethyl-6,7-dichlor-3/4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarboxylats/ das bei 226 bis 227°C schmilzt.
Beispie. 1' 2
5 g 2-Nitro-4-brom-5-chloranilin werden in 150 ml Benzol gelöst. Die Lösung wird hierauf unter Rühren sowie unter Stickstof fatmosphäre mit 5 g Säurechlorid von Monoethylmalonat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht auf Rückflußtemperatur erhitzt. Eine anschließende dünnschichtchromatographische Untersuchung des Reaktionsgemisches zeigt, daß die Reaktion zu diesem Zeitpunkt praktisch beendet ist. Das Reaktionsgemisch wird daher abgekühlt und zur Entfernung des Benzols unter Vakuum eingedampft. Der hierdurch anfallende Rückstand, der das bei obiger Umsetzung entstandene N-Ethoxycarbonylacetyl-{2-nitro-4-brom-5-chlor)anilin enthält, wird aus wasserfreiem Ethanol umkristallisiert, wodurch man zu flockigen gelben Kristallen gelangt, die bei 119 bis 121 0C schmelzen.
-is- 216342
Zur Herstellung von Natriumethoxid setzt man 35 ml wasserfreies Ethanol und 1 g Natrium in einer Stickstoffatmosphäre unter wasserfreien Bedingungen um. Das Reaktionsgemisch wird bis zur vollständigen Auflösung des Natriums gerührt, worauf man es auf etwa 00C abkühlt. Sodann versetzt man das Ganze mit N-Ethoxycarbonylacetyl-2-nitro-4-brom-5-chloranilin und rührt das erhaltene Gemisch etwa 3 Stunden bei 00C. Im Anschluß daran wird die Reaktion durch Zusatz von 300 ml 1-normaler wäßriger Chlorwasserstoffsäure bei 00C unterbrochen. Das hierdurch anfallende wäßrige Gemisch wird bis zur Bildung eines festen Niederschlages gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet, worauf man den Filterkuchen aus wasserfreiem Ethanol umkristallisiert. Auf diese Weise gelangt man zu 2 g Ethyl-6-chlor-7-brom-3-oxo-2-chinoxalincarboxylat-N-oxid, das bei 219 bis 2210C schmilzt.
Analyse: Berechnet: C 38,01;
Gefunden: C 37,79;
Man löst 1 g Ethyl-ö-chlor-^-brom-S-oxo^-chinoxalincarboxylat· N-oxid in 50 ml Tetrahydrofuran. Die Lösung wird mit 6 ml Phosphortrichlorid versetzt und das erhaltene Gemisch über Nacht schwach auf Rückflußtemperatur erhitzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in 500 ml eines Gemisches aus Eis und Wasser gegossen. Durch anschließendes Abfiltrieren des hierdurch erhaltenen Feststoffes gelangt man zu 0,6 g Ethyl-6-chlor-7-brom-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarboxylat, welches bei 203 bis 205°C schmilzt.
Bei' spiel 3
| H | 2 | ,32; | N | 8 | ,06 |
| H | 2 | ,35; | N | 8 | ,24 |
210542
| H | 4 | ,12; | N | 8 | ,1 | 2 |
| H | 4 | ,22; | N | 8 | ,1 | 6 |
Etwa 25 ml Essigsäureanhydrid werden vorsichtig zu 25,8 g 3,4-Difluoranilin gegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 1 Stunde gerührt und dann auf Eis gegossen. Der hierbei erhaltene weiße Niederschlag aus 3,4-Difluoracetanilid wird abfiltriert und getrocknet. Durch Umkristallisieren dieses Niederschlags aus einem Lösungsmittelgemisch aus Benzol und Aceton gelangt man zu 30 g 3,4-Difluoracetanilid, das bei 125 bis 126°C schmilzt.
Analyse: Berechnet: C 56,14;
Gefunden: C 56,28;
Aus 8,5 g 3,4-Difluoracetanilid wird eine Lösung in 50 ml 18-molarer Schwefelsäure hergestellt, die man dann auf etwa 00C kühlt. Die erhaltene Lösung wird hierauf tropfenweise mit 10,5 g Propylnitrat versetzt. Das entstandene Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei etwa 00C gerührt und dann auf ein Gemisch aus Eis und Wasser gegossen. Der hierdurch entstandene fahlgelbe Niederschlag aus 4,5-Difluor-2-nitroacetanilid wird abfiltriert. Der Filterkuchen wird mehrmals mit Wasser gewaschen und dann aus einem Lösungsmittelgemisch aus Ethanol und Wasser umkristallisiert, wodurch man zu 9 g der gewünschten Verbindung gelangt. Sie schmilzt bei 105 bis 1070C.
Analyse: Berechnet: C 44,46;
Gefunden: C 44,24;
Ein Gemisch aus 6,51 g 4,5-Difluor-2-nitroacetanilid und 100 ml 6-normaler wäßriger Chlorwasserstoffsäure wird etwa 2 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird sodann abgekühlt. Die hierdurch entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus einem Lösungsmittelgemisch aus Hexan und Dichlor-
| H | 2 | ,80; | N | 1 | 2 | ,96 |
| H | 2 | ,76; | N | 1 | 2 | ,88 |
216342
methan umkristallisiert. Auf diese Weise gelangt man zu 5,0 g 4,5-Difluor-2-nitroanilin, das bei 106 bis 1080C schmilzt.
Analyse: . Berechnet: C 41,39; H 7,32; N 16,07
Gefunden: C 41,41; H 7,35; N 15,85
Es wird ein Reaktionsgemisch hergestellt aus 8,75 g 4,5-Difluor-2-nitroanilin, 200 ml Ethanol und 1 g 10 %-igem Palladium auf Kohle als Katalysator. Das Gemisch wird dann in einer Niederdruckhydrierapparatur solange hydriert, bis die theoretische Wasserstoffmenge absorbiert ist. Sodann wird der Katalysator unter Einhaltung üblicher Vorsichtsmaßnahmen abfiltriert und das dabei als Reaktionsprodukt erhaltene 4,5-Difluor-o-phenylendiamin ohne weitere Reinigung nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren mit Diethylmesoxalat umgesetzt. Auf diese Weise gelangt man zu Ethyl-6,7-difluor-3,4-dihydro-3-keto-2-chinoxalincarboxylat, das bei etwa 193 bis 195°C schmilzt.
6,7-Difluor-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarbonsäure
2,42 g Ethyl-6,7-difluor-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarboxylat werden zu 50 ml 2-normalem wäßrigem Natriumhydroxid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt, worauf man es mit Aktivkohle behandelt, abkühlt und filtriert. Das hierbei erhaltene Filtrat, welches die bei der obigen Reaktion entstandene 6,7-Difluor-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarbonsäure enthält, wird mit 12-normaler wäßriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die Säure ist in dem wäßrigen sauren Gemisch unlöslich und fällt daher aus. Der hierdurch entstandene Niederschlag wird ab-
filtriert und der Filterkuchen aus einem Lösungsmittelgemisch aus Ethanol und' Aceton umkristallisiert. Auf diese Weise gelangt man zu 1,3 g 6,7-DIfIuOr-B,4-dihydro-3-oxo-2· chinoxalincarbonsäure, die bei 220 bis 225°C schmilzt.
Analyse: Berechnet: C 47,80; H 1,78; N 12,39
Gefunden: C 47,73; H 1,94; N 12,63
Es wird ein Reaktionsgemisch hergestellt aus 76 g 20 %-igem Oleum, 10g Iod und 10g o-Dinitrobenzol. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei etwa 170 bis 1750C gerührt und dann abgekühlt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen und dann filtriert. Der Filterkuchen, der das bei der obigen Reaktion entstandene 1,2-Dinitro-4,5-diiodbenzol enthält, wird in 1 1 Ether gelöst. Die Etherlösung wird mit wäßrigem Bisulfit und gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen und dann getrocknet. Durch anschließendes Entfernen des Ethers unter Vakuum gelangt man zu einem rohen festen Rückstand, dessen Umkristallisation aus Ethanol zu bräunlichen Plättchen aus 1,2-Dinitro-4,5-diiodbenzol führt, das bei 177 bis 1780C schmilzt.
Es wird eine Lösung hergestellt aus 3 g 1,2-Dinitro-4,5-diiodbenzol in 150 ml Ethanol. Unter Erhitzen auf Rückflußtemperatur wird in diese Lösung dann gasförmiges Ammoniak eingeleitet. Dies wird solange fortgeführt, bis eine dünnschichtchromatographische Analyse ergibt, daß das gesamte Ausgangsmaterial reagiert hat (was etwa 8 Stunden dauert).
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Zu diesem Zeitpunkt erniedrigt man das Volumen der Lösung auf etwa ein Drittel ihres ursprünglichen Volumens und kühlt die Lösung dann ab. Durch Abfiltrieren des hierbei entstandenen Niederschlags gelangt man zu 1f70 g 2-Nitro-4,5-diiodanilin, das bei 196 bis 197°C schmilzt.
Analyse: Berechnet: C 18,48; H 1,03; N 7,18
Gefunden: C 18,65/ H 1,08; N 7,33
Es wird ein Reaktionsgemisch hergestellt aus 1,2 g 2-Nitro-4,5-diiodanilin, 1,8 g Zinn(II)Chlorid und 10 ml 12-normaler wäßriger Chlorwasserstoffsäure. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren auf etwa 80 bis 1000C erhitzt. Hierdurch verschwindet die ursprünglich dunkelgelbe" Farbe der Lösung rasch. Nach 2-stündigem Erhitzen und Rühren wird das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus 100 ml Wasser und 25 ml wäßrigem Natriumhydroxid gegossen. Der hierdurch entstandene lohfarbene Niederschlag wird abf-iltriert, wodurch man zu 0,9 g 4,5-Diiod-o-phenylendiamin gelangt.
Es wird eine Lösung hergestellt aus 0,9 g 4,5-Diiod-ophenylendiamin und 25 ml Ethanol. Die Lösung wird mit 5 g Diethylketomalonat versetzt und das erhaltene Reaktionsgemisch unter Rühren über Nacht auf Rückflußtemperatur erhitzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt. Der hierdurch entstandene Niederschlag wird abfiltriert, wodurch man zu 0,8 g Ethyl-6,7-diiod-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarboxylat gelangt, das bei 275 bis 276°C schmilzt.
Analyse:
| Berechnet: | C | 28 | ,09; | H | 1 | ,70; | N | 5 | ,96 |
| Gefunden: | C | 28 | ,01; | H | 1 | ,72; | N | 6 | ,07 |
163
Man löst 1 g Ethyl-6,7-dichlor-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarboxylat in einem Gemisch aus 25 ml Isopropanol und 75 ml Wasser. Sodann gibt man 5 g Kaliumhydroxid zu und erhitzt das erhaltene Reaktionsgemisch 5 Minuten auf Rückflußtemperatur. Das heiße Reaktionsgemisch wird durch Zusatz von Aktivkohle entfärbt und filtriert. Das Filtrat wird mit 12-normaler wäßriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die hierdurch erhaltenen nadeiförmigen gelben Kristalle werden abfiltriert, wodurch man zu 6,7-Dichlor-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarbonsäure gelangt, die bei über 3000C schmilzt.
Die aus dem entsprechenden Ethylester nach dem Verfahren von Beispiel 6 hergestellte 6,7-DiChIOr-S,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarbonsäure wird mit Methanol wie folgt verestert:
Man vermischt 2 g der freien Säure und 20 ml wasserfreies Methanol mit einer katalytischen Menge Bortrifluoridetherat in Form einer Lösung in Methanol. Das erhaltene Gemisch wird 60 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt, worauf man es abkühlt und filtriert. Auf diese Weise gelangt man zu 153 g grünlich-gelbem Methyl-6,7-dichlor-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarboxylat, das bei 258 bis 26O0C schmilzt.
2103
Man suspendiert 1 g 6,7-Dichlor-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarbonsäure, hergestellt durch Hydrolyse des entsprechenden Ethylesters nach dem Verfahren von Beispiel 6, in 100 ml Benzol. Die erhaltene Suspension wird mit 10 ml Thionylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann zur Entfernung der flüchtigen Bestandteile unter Vakuum eingedampft. Der hierbei erhaltene Rückstand aus 6,7-Dichlor-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarboxylchlorid wird mit 50 ml Isopropanol vermischt und das Gemisch 48 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Durch anschließendes Entfernen des überschüssigen Isopropanols durch Verdampfen unter Vakuum gelangt man zu 1,05 g Isopropyl-6,7-dichlor-3/4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarboxylat in Form eines fahlgelben Feststoffes, der nach Umkristallisation aus Isopropanol bei 210 bis 2110C schmilzt.
Analyse: Berechnet: C 47,86; H 3,35; N 9,30
Gefunden: C 48,16; H 3,44; N 9,28
Nach dem oben beschriebenen Verfahren wird auch der entsprechende Allylester hergestellt, der bei 228 bis 2300C unter Zersetzung schmilzt.
Analyse: Berechnet: C 48,19; H 2,70; N 9,37
Gefunden: C 47,89; H 2,66; N 9,42
Nach dem oben beschriebenen Verfahren stellt man auch den entsprechenden n-Butylester her, der nach Umkristallisation aus Isopropanol bei 177 bis 178°C schmilzt.
Analyse: Berechnet: C 49,54; H 3,84; N 8,89
Gefunden: C 50,56; H 3,80; N 8,94
B e i s ρ i e 1 9 Ethyl-6,7-dibrom-3,4-dihydro-3-oxochinoxalincarboxylat
Man vermischt 10g 3,4-Dibromanilin mit 40 ml Essigsäureanhydrid. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird 1 Stunde auf etwa 100 bis 1050C erhitzt und dann auf ein Gemisch aus Eis und Wasser gegossen. Nach entsprechendem Rühren über Nacht wird das wäßrige Gemisch abfiltriert, wodurch man zu 11,5 g eines weißlichen Niederschlags von 3,4-Dibromacetanilid gelangt, das bei 90 bis 950C schmilzt.
Man vermischt 2,5 g 3,4-Dibromacetanilid bei 00C mit 8 ml 18-normaler wäßriger Schwefelsäure und versetzt das Ganze dann mit 1,5 g Propylnitrat, wobei man die Reaktionstemperatur auf etwa 0 bis 2°C hält. Das Reaktionsgemisch wird auf der gleichen Temperatur 1 Stunde gerührt und dann auf ein Gemisch aus Eis und Wasser gegossen. Der hierdurch entstandene gelbe Niederschlag, der das bei der obigen Reaktion entstandene 4,5-Dibrom-2-nitroacetanilid enthält, wird abfiltriert. Durch Umkristallisation dieses Niederschlags aus Ethanol gelangt man zu 1,2 g 3,4-Dibrom-6-nitroacetanilid, das bei bis 1410C schmilzt.
Man erhitzt 1 g 4,5-Dibrom-2-nitroacetanilid zusammen mit 30 ml 6-normaler wäßriger Chlorwasserstoffsäure 30 Minuten auf Rückflußtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird dann in ein Gemisch aus Eis und Wasser gegossen und gerührt. Der pH-Wert der erhaltenen Lösung wird mit Alkali auf pH 12 einge-
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stellt. Der hierdurch erhaltene hellgelbe Niederschlag wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise gelangt man zu 0,85 g 4,5-Dibrom-2-nitroanilin, das bei 204 bis 2050C schmilzt.
Man suspendiert 5 g 4/5-Dibrom-2-nitroanilin in 200 ml wasserfreiem Ethanol und versetzt das Ganze mit etwa 10g Raney-Nickel. Das Hydriergemisch wird dann in eine Niederdruckhydrierapparatur gegeben, die unter einem Wasserstoffdruck von etwa 3,7 bar steht. Hierbei kommt es zu einer raschen Wasserstoffaufnähme, die nach etwa 25 Minuten nachläßt. Zu diesem Zeitpunkt ist die ursprüngliche tiefgelbe Farbe verschwunden, und dies zeigt, daß die ursprünglich vorhandene Nitrogruppe vollständig zu einer Amingruppe reduziert worden ist. Die Hydrierung wird weitere 0,5 Stunden fortgesetzt, worauf man das Reaktionsgemisch durch Abfiltrieren des Katalysators, Waschen des abfiltrierten Katalysators und Abstreifen der flüchtigen Bestandteile vom erhaltenen Filtrat aufarbeitet. Auf diese Weise gelangt man zu 4,1 g 4,5-Dibrom-o-phenylendiamin.
Dieses 4,5-Dibrom-o-phenylendiamin wird dann wie in Beispiel 1 beschrieben zum entsprechenden Chinoxalincarbonsäureester cyclisiert, indem man 4,1 g des Diamins und 2,7 g Diethylketomalonat in 75 ml wasserfreiem Ethanol umsetzt. Das auf diese Weise erhaltene Ethyl-6,7-dibrom-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarboxylat schmilzt bei 235 bis 2360C. Die Ausbeute beträgt 3,9 g.
Beispie-1-1O.
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Nach dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren reduziert man 5 g 3,4-Dibrom-6-nitroanilin in wasserfreiem Ethanol mit Raney-Nickel. Das hierdurch erhaltene 4,5-Dibrom-ophenylendiamin wird ohne Isolieren sofort mit 2,47 g 2-Ketoglutarsäure vermischt. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Ethanol versetzt und 3 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Auf diese Weise gelangt man zu 3 g ß-(6,7-Dibrom-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalin)propionsäure, die bei 249 bis 25O0C schmilzt. Die erhaltene freie Säure wird nach dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren in den entsprechenden Ethylester überführt. Das hierdurch hergestellte Ethyl-ß-(6,7-dibrom-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalin)propionat schmilzt bei 189 bis 1900C.
Nach dem oben beschriebenen Verfahren setzt man 4,5-Dichloro-phenylendiamin mit 2-Ketoglutarsäure in Ethanol um, wodurch man zur 6,7-Dichlor-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalinpropionsäure gelangt. Durch anschließende Umsetzung dieser freien Säure mit Ethanol in Gegenwart von Bortrifluoridetherat erhält man den entsprechenden Ethylester, nämlich ß-(6,7-Dichlor-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalin)propionsäureethylester, der bei 183,5 bis 184,5°C schmilzt. Die freie Säure verfügt über folgende Analysenwerte.
Analyse: Berechnet: C 46,02; H 2,81; N 9,76
Gefunden: C 45,79; H 2,53; N 9,64
Beispiel 11
Ethyl-6(7)-chlor-7(6)-brom-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarboxylat
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Das gemäß Beispiel 9 hergestellte 3-Chlor-4-bromacetanilid wird bei O0C nach dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren in 18-molarer wäßriger Schwefelsäure mit PropyInitrat nitriert. Das Reaktionsprodukt wird zur Aufarbeitung unter Rühren zu einem Gemisch aus Eis und Wasser gegeben. Der hierdurch angefallene Niederschlag wird abfiltriert, wodurch man zu einem gelben Pulver des gewünschten Produkts gelangt. Durch Umkristallisation dieses Materials aus Ethanol erhält man 38 g kristallines 4-Brom-5-chlor-2-nitroacetanilid, das bei 128 bis 1300C schmilzt.
Man hydrolysiert 4-Brom-5-chlor-2-nitroacetanilid nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren zum entsprechenden freien Amin. Durch anschließende Reduktion von 5 g des dabei erhaltenen 4~Brom-5-chlor-2-nitroanilins mit Raney-Nickel nach dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren gelangt man zu 3,35 g 4-Brom-5-chlor-o-phenylendiamin. 1,66 g dieses Diamins setzt man dann in einem gegenseitigen Lösungsmittel 2,5 Stunden unter Rückflußtemperatur mit 0,85 g Diethylketomalonat um. Die hierbei erhaltenen gelben nadeiförmigen Kristalle werden abfiltriert, wodurch man zu 111 g Ethyl-6(7)-chlor-7(6)-brom-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarboxylat gelangt, welches bei 185 bis 195°C schmilzt.
Nach dem oben beschriebenen Verfahren setzt man auch 4-Nitroo-phenylendiamin mit Diethylketomalonat um, wodurch man Ethyl-6 (7)-nitro-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarboxylat erhält. Die Verbindung verfestigt sich nach entsprechendem Kühlen. Das feste Produkt wird abfiltriert und der Filterkuchen mit Isopropanol gewaschen. Auf diese Weise erhält man das gewünschte Produkt in 70 %-iger Ausbeute.
Analyse: Berechnet: C 50,20; H 3,45; N 15,96
Gefunden: C 50,36; H 3,50; N 16,10
Beispiel 12
ß-Chlorethyl-6,7-dichlor-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarboxylat ·
Nach dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren wird 6,7-Dichlor-3,4-dihydro-3-oxo-2~chinoxalincarboxylchlorid hergestellt. Das hierdurch erhaltene Säurechlorid (2,2 g) setzt man unter Stickstoffatmosphäre 2 Stunden bei 1300C mit überschüssigem ß-Chlorethanol 'um. Das überschüssige ß-Chlorethanol wird dann durch Verdampfen unter Vakuum bei 500C entfernt. Der hierbei anfallende Rückstand wird aus einem Lösungsmittelgemisch aus Isopropanol und Aceton umkristallisiert, wodurch man zu 1,55 g flaumigen gelben Flocken von ß-Chlorethyl-6,7-dichlor-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarboxylat gelangt, das bei 214 bis 215°C schmilzt.
Beispiel 13
Cyclobutanmethyl-6,7-dichlor-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarboxylat
Man vermischt 5 g 6,7-Dichlor-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarbonsäure, hergestellt nach dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren, mit 25 g Cyclobutanol und 5 ml Bortrifluoretherat in einem 50 ml fassenden Rundkolben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden auf 1400C erhitzt, bis das gesamte Ausgangsmaterial in Lösung gegangen ist. Eine entsprechende dünnschichtchromatographische Analyse zeigt, daß kein Aus-
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gangsmaterial mehr vorhanden ist. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, wodurch gelblich-lohfarbene Nadeln auskristallisieren. Das Reaktionsgemisch wird mit 25 ml Isopropanol verdünnt und in einem Kühlschrank gekühlt. Der hierdurch erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und einmal mit 25 ml Hexan gewaschen, wodurch man zu 3,55 g Cyclobutanmethyl-6,7-dichlor-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarboxylat gelangt, das bei 183 bis 1840C schmilzt.
Ethyl-e-nitro-S-chlor-S^-dihydro-S-oxo^-chinoxalincarboxylat und Ethyl-7-nitro-5-chlor-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarboxylat
Man löst 3-Chlor-5-nitro-o-phenylendiamin (1,87 g) in 15 ml wasserfreiem Ethanol. Die Lösung wird 24 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die flüchtigen Bestandteile werden durch Verdampfen unter Vakuum entfernt. Der hierdurch erhaltene Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert, wodurch man zu Ethyl-6-nitro-8-chlor-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarboxylat und dessen isomerem Ethyl-7-nitro-5-chlor-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarboxylat ,gelangt, das bei 180 bis 2000C schmilzt.
Beispiel 15
Ethyl-6-methyl-8-nitro-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarboxylat und Ethyl-7-methoxy-5-nitro-3y4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarboxylat
Man löst 3-Nitro-5-methoxy-o-phenylendiamin (1,83 g) in 25 ml wasserfreiem Ethanol und versetzt die Lösung dann mit 1,8 g
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Diethylketomalonat. Das Gemisch wird 48 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die flüchtigen Bestandteile werden unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird aus einer Lösung aus Propanol und Ethanol umkristallisiert, wodurch man zu 2,2 g Gemisch aus Ethyl-6-methoxy-8-nitro-3,4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarboxylat und seinem isomeren Ethyl-7-methoxy-5-nitro-3/4-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarboxylat gelangt.
Aus der folgenden Tabelle I gehen Verbindungen hervor, die nach einem der obigen Verfahren hergestellt worden sind. Für jede Verbindung sind dabei die jeweiligen Substituentengruppen, die entsprechenden Werte für die Elementaranalyse (berechnet und gefunden) und Hinweise angeführt, ob die jeweilige Verbindung hierdurch in reiner Form oder in Form eines Isomerengemisches angefallen ist. Weiter wurde jeder-Verbindung zur Kennzeichnung auch ein Buchstabe zugeordnet, so daß sich die in späteren Tabellen angeführten Versuchsergebnisse leichter lesen lassen.
„ y\.A W
R1— ft V £»-(CH») -CO-O-R3H I n
-Af
! t
R4 H
λ ι ο -i Analyse berechnet Analyse gefunden
Verbindung R, R R R R η C _ H N C H N
A H NO2 H Ethyl O 50,20 3,45 15,96 50,36 3,50 16,10
H H NO2 Ethyl O ' £»
B H Cl Cl H 2 46,02 2,81 9,76 45,79 2,53 9,64 '
C H Cl Cl Methyl O 43,98 2,21 10,26 44,24 2,15 10,50
D H Cl Cl Ethyl O 46,02 2,8.1 9,76 46,15 2,99 9/95
E H Cl Cl H O 41,73 1,56 10,81 41,44 1,67 10,80
F H II Ethyl O 28,09 1,70 5,96 28,01 1,72 6,07
GH Cl Cl η-Butyl O 49,54 3,84 8,89 50,56 3,93 8,95
Tabelle I (Fortsetzung)
| Verbindung | R, R4 | R1 | R2 | R3 | , Ethyl | η | 0 | Analyse berechnet C HN | 3„17 | 11,02 | Analyse gefunden C HN | 3,32 | 10,86 |
| H | II | F | P | t Ethyl | Ethyl | 0 | 51,98 | 3,35 | 9/30 | 51,98 | 3/44 | 9,28 | |
| I | H | Cl | Cl | isopropyl | 0 | 47/86 | 2,18 | 8/ 71 | 48,16 | 2,29 | 8/65 | ||
| J | H | Cl | Cl | ß-Cl-Ethyl | 0 | 41/06 | 2,70 | 9 ,32 | 40,80 | 2 ,66 | 9,42 | ||
| K | II | Cl | Cl | Allyl | • 0 | 48/19 | 3,70 | 8 ,56 | 47,89 | 3,69 | 8,83 | ||
| L | II | Cl | Cl | Cyclobutyl· methyl | 0 | 51,40 | 2,14 | 7,45 | 51,17 | 2/36 | 4,56 | ||
| M- | H | Br | Br | Ethyl | 2 | 35,14 | 2,97 | 6 ,9 3 | 35,40 | 3/16 | 6,18 | ||
| N | H | Br | Br | Ethyl | 2 | 38/61 | 3,81 | 8 ,89 | 38/85 | 3,63 | 8,83 | ||
| 0 | H | Cl | Cl | Ethyl | 2 | 49,52 | 2/13 | 7 /45 | 49/37 | 1,95 | 7,60 | ||
| P | II | Br | Br | II | ' 0 0 | 35/11 | 2/43 | 8,45 | 35/35 | 2,59 | 8,52 | ||
| Q- | H- H | Br Cl | Cl . Br | Ethyl Ethyl | 0 | 39/85 | 3,78 | 16 ,33 | 39,43 | 3,74 | 14,06 | ||
| R | NO2 | CH3O | II | Ethyl | 0 | 49,15 | 48/97 | ||||||
| NO2* | H | CH3O Ethyl | 0 | 2,69 | 14,12 | 2,86 | 14,07 | ||||||
| S | Cl | H | NO, | O | 44/32 | 44,71 | |||||||
| Cl* | N0_ | H |
*5-Substituent (R )
216 3
Die Verbindungen der oben genannten Formeln I, II, III oder X sind sowohl in vitro als auch in vivo gegenüber zwei verschiedenen Stämmen von Influenzaviren, nämlich gegenüber Maryland B und gegenüber Ann Arbor, wirksam. Die antivirale Wirksamkeit dieser Verbindungen ist in vitro wie folgt ermittelt worden.
Man läßt Nierenzellen (BSC-1) oder Heia-Zellen (5-3) von afrikanischen Grünen Meerkatzen in 25 ml fassenden Falcon-Kolben bei 37°C in Medium 199 mit 5 % inaktiviertem Rinderfötenserum (FBS), Penicillin (150 Einheiten pro ml) und Streptomycin (150 mcg/ml) wachsen. Sobald zusammenhängende Einschichten entstanden sind, entfernt man das überstehende Wachstumsmedium und versetzt jeden Kolben mit 0,3 ml einer entsprechenden Verdünnung von Influenzaviren vom Stamm Maryland B oder vom Stamm Ann Arbor. Nach 1-stündiger Einwirkungsdauer bei Raumtemperatur überdeckt man die mit Viren infizierte Zellschicht mit einem Medium, das einen Teil 1 %-igen Ionagar Nr. 2 und einen Teil doppelt starkes Medium 199 mit Kälberfötenserum (FCS), Penicillin und Streptomycin enthält, und das weiter auch den jeweils zu untersuchenden Wirkstoff in Konzentrationen von 100, 50, 25, 12, 6 und 3 Mikrogramm pro Milliliter (mcg/ml) enthält. Der keinen Wirkstoff enthaltende Kolben dient als Vergleich. Die entsprechenden Grundlösungen der jeweiligen Chinoxalinonverbindungen werden verdünnt in Dimethylsülfoxid in einer Wirkstoffkonzentration von 10 meg/ ml zubereitet. Die Kolben werden 72 Stunden bei 370C bebrütet. Auf denjenigen Flächen, auf denen das Virus die Zellen infiziert und reproduziert hat, sind entsprechende Plättchen zu sehen. Zur Inaktivierung des Virus und zur Fixierung der Zellschicht auf der Oberfläche der Kolben versetzt man die einzelnen Kolben dann mit einer Lösung von 10 % Formalin und 2 % Natriumacetat. Die Virusplättchen werden hierauf unab-
hängig von ihrer jeweiligen Größe nach Anfärbung der umgebenden Zellschichten mit Kristallviolett ausgezählt. Die hierbei erhaltenen Zahlenwerte werden bei jeder Wirkstoffkonzentration mit den entsprechenden Kontrollzahlenwerten verglichen. Die dabei erhaltene Aktivität der einzelnen Verbindungen wird in Form der prozentualen Plättchenhemmung ausgedrückt.. Die einzelnen Versuchsergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle II hervor. In Spalte 1 dieser Tabelle ist der kennzeichnende Buchstabe für jede Verbindung angegeben, während aus den Spalten 2 und 4 dieser Tabelle jeweils diejenige Wirkstoffmenge in mcg/ml hervorgeht, die zu einer 50 %-igen Hemmung der Virusplättchen führt.
Die in vivo-Wirksamkeit der vorliegenden Verbindungen ist nach folgender Untersuchungsmethode ermittelt worden:
Weibliche weiße Schweizer Mäuse (Körpergewicht 11 bis 13 g) vom Stamm McAllister werden mit wäßrigen Verdünnungen von Influenzavirus vom Stamm Ann Arbor oder Maryland B mit einer luftgetriebenen Injektionsapparatur infiziert. Jeweils 24 Stunden und 4 Stunden vor der Infektion sowie 24 Stunden und 48 Stunden nach erfolgter Infektion spritzt man den Versuchstieren intraperitoneal (ip) oder verabreicht man den Versuchstieren oral (or) entsprechend abgestufte Dosen des jeweils zu untersuchenden Wirkstoffes. Es werden diejenigen Tage ermittelt, an denen die einzelnen Tiere verenden. Die Verabreichung des Wirkstoffes erfolgt zusammen mit Wasser, das 2 % eines oberflächenaktiven Mittels enthält. Die dabei erhaltenen Versuchsergebnisse gehen ebenfalls aus der folgenden Tabelle II hervor, in deren 7. Spalte diejenige Dosis für den jeweiligen Wirkstoff angegeben ist, die eine statistisch signifikante Erhöhung der Überlebenszeit der Versuchstiere ergibt, und in deren Spalte 6 der Weg der jeweiligen Verabreichung angeführt ist.
| Verbindung | Influenzavirus Maryland B in vitro I50-Wert |
| A | 40 |
| B | |
| C | <10 |
| D | 38 |
| E | <71 |
| F | |
| G | 38 |
| H | 5<1 0 |
| I | |
| J | 58 |
| K | 33 |
| L | 15 |
| M | |
| Q | |
| R | |
| S |
Influenzavirus Ann Arbor in vitro in vivo
I50-Wert Verabreichungsweg Dosis in mg/kg
<100 Aktiv
| ip | 80 |
| ip | 50 |
| ip | 60 |
| ip, or | 40 |
| ip | 50 |
| 80 |
| 76 | ip, or | 40-80 |
| 75 | ip | 80 |
| 20 | ip | 80 |
| ip | 80 | |
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I, II, III und X haben sich in vitro auch gegenüber anderen Viren bei einem Plättchensuppressionsversuch als wirksam erwiesen, der dem Versuch ähnlich ist, wie er zur Ermittlung der Wirksamkeit gegenüber den Influenzaviren Maryland B und Ann Arbor verwendet worden ist. Die-bei diesen Untersuchungen erhaltenen Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle III hervor. In der ersten Spalte dieser Tabelle sind dabei wiederum die Kennzeichnungsbuchstaben für die verwendeten Verbindungen angegeben, während aus Spalte 2 jeweils das Virus hervorgeht, gegenüber welchem die jeweilige Verbindung untersucht worden ist, und in Spalte 3 die Dosis in mcg/ml angeführt ist, bei der eine entsprechende Wirksamkeit ermittelt worden ist.
| ' Tabelle III | Aktivitätswerte in mcg/mg | |
| Verbindung | Virus | 2000 |
| A | Vaccinia | 2000 2000 |
| C | Echo 10 Coxsackie A-21 | 2000 1000-2000 2000 1000-2000 |
| D | Semliki Forest Polio III Vaccinia Herpes simplex | 2000 |
| G | Echo 10 | 2000 2000 |
| H | Vaccinia Polio III | 2000 2000 2000 |
| I . | Semliki Forest Vaccinia Herpes simplex | 2000 |
| J | Vaccinia | 2000 2000 2000 |
| L | Echo 10 Vaccinia Herpes simplex | |
| Tabelle III (For1 | Echo 10 | bsetzung) | |
| Verbindung | Virus | Echo 10 Herpes simplex | Aktivitätswerte in mcg/mg |
| M | Herpes simplex Echo 10 | 2000 | |
| N | Echo 10 | 2000 2000 | |
| O | Vaccinia Polio III Vaccinia | 2000 2000 | |
| P | Herpes simplex Echo 10 | 2000 | |
| Q | Echo 10 Vaccinia Herpes simplex | 2000 2000 2000 | |
| R | 2000 2000 | ||
| S | 2000 2000 2000 |
Die erfindungsgemäßen 3,4-Dihydro-3-oxo-2-chinoxaline der obigen Formeln I, II, III oder X haben sich gemäß den in den vorgenannten Tabellen zusammengestellten Versuchsergebnissen sowohl in vivo als auch in vitro gegenüber Influenzaviren, und zwar sowohl des Stammes A als auch des Stammes B, als wirksam erwiesen und ferner auch gegenüber anderen Viren in vitro als wirksam gezeigt. Für einen entsprechenden Einsatz in vitro lassen sich diese Verbindungen formulieren, indem man sie in einem niederen Alkanol, wie Ethanol oder Methanol, löst oder in niederer Konzentration in Wasser unter Verwendung eines oberflächenaktiven Mittels in eine Emulsion überführt. Falls bei den Verbindungen der Formel I der Substituent R für H steht, dann können zur Bildung entsprechender wäßriger Lösungen auch Alkalisalze der freien Säure verwendet werden. Die jeweiligen antiviralen Mittel, die als Wirkstoff ein Chinoxalin gemäß Formel I enthalten, lassen sich daher in vitro zu den jeweiligen Stellen bringen, wo die Viren leben, und hierzu gehören beispielsweise die Räume von Krankenhäusern, Labortische, Laborgläser und dergleichen. Die Wirkstoffe können ferner auch entsprechenden Gewebekulturen zugesetzt werden, um darin ein Virenwachstum zu unterdrücken. Für einen Einsatz in v-ivo können die vorliegenden Verbindungen entweder parenteral oder oral verabreicht werden . Für eine parenterale Verabreichung, beispielsweise'eine intraperitoneale Verabreichung wie bei den oben erwähnten Untersuchungen, löst man den jeweiligen Wirkstoff zweckmäßigerweise in Wasser, das 2 % eines oberflächenaktiven Mittels enthält, beispielsweise eine polyhydroxylierte Fettsäure (Emulphor). Eine orale Verabreichung wird natürlich bevorzugt. Zu diesem Zweck vermischt man ein erfindungsgemäßes Chinoxalin mit einem entsprechenden pharmazeutisch unbedenklichen Streckmittel, wie Stärke, Saccharose, Lactose oder Calciumcarbonat,und füllt das hierdurch erhaltene Gemisch dann derart in leere Teleskopgelatinekapseln, daß jede Kapsel eine solche Wirkstoffmenge enthält, die für
216 3 42
eine Unterdrückung des zu erwartenden oder bereits vorhandenen Wachstums von Influenzavirus ausreicht. Die Verbindungen lassen sich somit entweder als prophylaktische Mittel oder als Heilmittel einsetzen. Wahlweise kann man den jeweiligen Wirkstoff auch mit verschiedenen üblichen Hilfsstoffen vermischen, wie Stärke, Gleitmitteln oder Netzmitteln, beispielsweise Stearinsäure oder Magnesiumstearat, und das hierdurch jeweils erhaltene Gemisch dann derart zu Tabletten verpressen, daß jede Tablette eine Wirkstoffmenge enthält, die ausreicht, um einen Angriff durch Influenzaviren zu verhindern oder zu heilen. Derartige Tabletten können in üblicher Weise gekerbt sein, J5O daß sie sich bezüglich ihrer Wirkstoffdosis durch einfaches Brechen halbieren oder vierteln lassen, falls man das Arzneimittel an Kinder verabreichen möchte. Die vorliegenden Verbindungen können selbstverständlich auch in Form von Lösungen oder Suspensionen verabreicht werden.
Die Verbindungen der obigen Formeln I, II, III oder X eignen sich zur Verabreichung an Säugetiere, die von Influenzaviren befallen werden können, und Beispiele hierfür sind Pferde, Mäuse, Schweine sowie Menschen. Als Heilmittel für Menschen verabreicht man die vorliegenden Verbindungen beispielsweise älteren Menschen, jungen Kindern, Schwestern, Ärzten oder sonstigen Menschen, die in Kliniken oder Pflegeheimen beschäftigt sind, wenn Anzeichen einer drohenden Schnupfenepidemie bestehen. Die vorliegenden Verbindungen können selbstverständlich jedoch auch allen sonstigen Personen verabreicht werden, die mit Menschen in Berührung kommen können, welche eine Influenzainfektion haben. Ein besonderer Vorteil der vorliegenden Wirkstoffe besteht darin, daß sie sich entsprechenden Patienten sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch verabreichen lassen * ohne daß dazu vorher eine Bestimmung erforderlich ist, ob es sich bei dem zu bekämpfenden Influenzavirus um ein solches vom Stamm A oder um ein solches vom Stamm B handelt, da die vorliegenden Verbindungen gegen beide diese Stämme wirksam sind. '
Claims (4)
1 2
H hat, mit der Maßgabe, daß sowohl R als auch R einzeln
4 1
Halogen und sowohl R als auch R H bedeuten, falls weder R
noch R für NO0 oder CH.. 0 stehen, und daß einer der Substi-
12
tuenten R oder R nur dann für CH.,0 steht, falls einer der
tuenten R oder R nur dann für CH.,0 steht, falls einer der
12 4
Substituenten R, R , R oder R für NO9 steht, und wobei Ie-
12 diglich einer der Substituenten R oder R Chlor bedeutet, R3 C1-C4 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C3-C4 Alkenyl, H oder 2-Chlorethyl ist und η für 0 oder 2 steht, dadurch gekennzeichnet, daß man ein o-Phenylendiamin der allgemeinen Formel
R
4
4
216342
12 4
worin R, R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen .
worin R, R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen .
haben, mit einer zweibasischen alpha-Ketosäure der allgemeinen Formel
Il
(CHs) - CO-R3 η /
A-R5
1. Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydro-3-oxo-2-chinoxalinen der allgemeinen Formel I
R
I
I
COOR3 η /
ι ι
R4 H
4 12
wobei R und R einzeln H, NO2 oder CH-. 0 bedeuten, R und R
einzeln H, NO0, CH-, 0 oder Halogen sind, wobei wenigstens einer
12 4
der Substituenten R, R , R und R eine andere Bedeutung als
der Substituenten R, R , R und R eine andere Bedeutung als
2. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von Ethyl-
6,7-dibrom-4,5-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarboxylat/ dadurch gekennzeichnet, daß man 4,5-Dibrom-o-phenylendiamin mit Diethyl-2-ketomalonat in wasserfreiem Ethanol unter Rückflußtemperatur umsetzt.
3. Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydro-3-oxo-2-chin-
oxalinen der allgemeinen Formel I gemäß Punkt 1, bei der
sowohl der Substituent R als auch der Substituent R für Wasserstoff stehen,dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Nitro-4,5-disubstituiertes-anilin der allgemeinen Formel
IV
12
worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit
worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit
einem Alkylmalonylchlorid der allgemeinen Formel
O=C=O-R2
CHs
I
O=C-CI
O=C-CI
worin R obige Bedeutung besitzt, in einem inerten gegenseitigen Lösungsmittel bei 50 bis 115°C zum entsprechenden Alkylmalonylamid am Anilinstickstoff umsetzt, diese Verbindung dann in Gegenwart von Natriumethoxid bei 00C durch Annelierung in das Chinoxalin-N -oxid überführt und diese Verbindung schließlich mit Phosphortrichlorid in einem inerten Lösungsmittel bei 5 bis 25°C behandelt. -
3 5
worin R und η die oben genannten Bedeutungen haben und R für C1-C- Alkyl steht, bei 40 bis 11O0C in einem gegenseitigen wasserfreien Lösungsmittel umsetzt.
4. Verfahren nach Punkt 3 zur Herstellung von Ethyl-6,7-dibrom-4,5-dihydro-3-oxo-2-chinoxalincarboxylat, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Nitro-4^5-dibromanilin mit Ethylmalonylchlorid in Benzol unter Rückflußtemperatur zum Ethylmalonylamid am Anilinstickstoff umsetzt, die hierdurch erhaltene Verbindung dann bei 00C in Gegenwart von Natriumethoxid zum Chinoxalin-N -oxid anneliert und die hierdurch erhaltene Verbindung schließlich mit Phosphortrichlorid in Tetrahydrofuran bei 25°C umsetzt.
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