DD152935A5 - Substituierte beta-carbolin-3-carbonsaeure-derivate - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Beta-Karbolin-3-karbonsaeurederivaten fuer die Anwendung als Psychopharmazeutica mit Wirkung auf das Zentralnervensystem. Ziel ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen dieser Wirkungsrichtung, die keine Stoerungen der Bewegungskoordination hervorrufen. Erfindungsgemaess werden Beta-Karbolin-3-karbonsaeurederivate der allgemeinen Formel I hergestellt, worin beispielsweise bedeuten:X Sauerstoff, Schwefel, NR&exp10!, wobei R&exp10! Wasserstoff, niedere Alkylgruppe oder Zykloalkylgruppe ist;R&exp3! Alkoxy, Aryloxy- oder Araloxgruppe, ggf. substituiert mit einer oder mehreren Hydroxygruppen, oder NR&exp11! R&exp11!, gleich oder verschieden Wasserstoff, Hydroxy-, Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Zykloalkylgruppe u.a.;R&exp4! Wasserstoff, Alkyl-, Zykloalkyl-, Aralkyl-, Phenylgruppe u.a. mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen;R&expA! F,CL,Br,NO&ind2!, CN u.a.;R&exp9! Wasserstoff, Alkyl-, Alkoxykarbonyl, Alkylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen u.a.

Description

Verfahren zur HerstelloQg von ß-Karbolin-3-karbonsäurederivaten

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die- vorliegende Erfindung bezieht sieb, auf Verfahren zur Herstellung neuer ß-Karbolin-3-karbonsäurederivate. Diese neuen Verbindungen verfugen über wertvolle pharniakologische Eigenschaften. Im besonderen beeinflussen sie das Zentralnervensystem und eignen sich zum Einsatz in psychopharmazeutischen Präparaten«

Charakteristik der bekannten techniache^JJösungen

Es ist bekannt, daß Benzodiazepine, beispielsweise Chlordiazepoxid und Diazepam, aggressionshemmende Wirkung haben, 'Die bekannten Verbindungen weisen daneben beruhigende oder andere unerwünschte Muskelerschlaffungseigenschaften auf, welche eine Störung der Bewegungskoordination hervorrufen.

Die Beschreibung des CA-PS Nr. 786 351 beinhaltet sowohl ß-Karbolin-3-karbonsäureamidderivate unter Substitution in der 1-Stellung durch eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen, durch eine Trifluormethyl-, Phenyl- oder ßenzylgruppe als auch zwei Verbindungen ohne Substituenten in der 1-Stellung, nämlich ß-Karbolin-3-karbohydrazid und ß-Karbolln-3-karbonsäureamid,

Das DK-PS Nr. 98436 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Methyl-ß-karbolin~3-karboxylat, .

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Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen tlxr die Anwendung als Psychopharmazeutica mit verbesserter Wirkung auf das Zentralnervensystem ohne unerwünschte Nebenwirkungenο

Pari eg ungi; _i d eg_m We a en B_n .der_ Er findung;

Der Br-f indung liegt die Aufgabe zugrunde, neue ß~Karbolin-3~ karbonsäurederivate aufzufinden und Verfahren zu ihrer Herstellung zur Verfügung zu stellen,

Erfindungsgetaäß werden ß«Karbolin~3-karbonsäured.erivate der allgemeinen Formel I hergestellt, worin:

X einem Sauerstoff- oder Schwefelatom oder IiR entspricht, mit R gleich einem Wasserstoffatom, gleich einer

niederen Alkyl- oder Zykloalkylgruppei

R für eine Alkoxy-, Aryloxy- oder Aralkoxygruppe unter freigestellter Substitution mit einem Halogenatom oder mit mehreren Halogenatomen^ mit einer Hydroxygruppe oder Alkoxygruppe oder mit mehreren Hydroxygruppen oder Alkoxygruppen oder für eine Amino- oder Alkoxykarbonyl-

11 12 11

gruppe steht j oder einem HR R ent spricht ₃ wobei R

12

und R gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Alkylgruppe, eine Aryl-, Aralkyl- oder Zykloalkylgruppe unter freigestellter Substitution mit einer Hydroxy-, Xarbonsäurearnid«, einer Alkoxykarbonyl-, einer Monosaccharid- oder einer heterozyklischen Gruppe repräsentieren; oder einer Aminogruppe entsprechen unter freigestellter

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Substitution mit einer Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder

11 12

Zykloalkylgruppe; oder wobei R und R zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom e.inen 5-, -6- oder 7-gliedrigen heterozyklischen Ring bilden; mit der Maßgabe, daß

• 11 12

R und R nicht beide einer Hydroxygruppe entsprechen

können; oder wobei X und R ein Stickstoffatom repräsentieren? '

R* einem Wasserstoffatom_s einer Alkyl-, einer Zykloalkyl-, einer Aralkyl-, einer Phenyl- oder einer Alkoxyphenylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen entspricht;

R^A für F, Cl, Br, J, NO₂, MR¹³R¹⁴, IiHGOR¹³, GIi, C00R¹³oder OR steht, wobei R 3 und R jeweils gleich einem ffas« serstoffatom oder gleich einer Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen sind und unter freigestellter Substitution mit einer Hydroxygruppe oder mit einem Halogenatom; für SGHo oder SO₀IiR¹¹R¹² steht, wobei R¹¹ und

R der weiter oben angegebenen Bedeutung entsprechen und jedes Molekül zwei oder mehr identische oder ver-

A schiedene R ¹S enthalten kann;

B/ einem Waaserstoffatom, einer Alkyl-, Alkylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder einer Alkoxykarbonylgruppe entspricht;

mit der Maßgabe, daß:

1112

R und R nicht beide ein Wasserstoffatom repräsentieren können, wenn X einem Sauerstoffatom entspricht und R , R und R^ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen; ·

11 12

einer der Substitueten R und. R nicht" ein Wasserstoffatom repräsentieren kann, wenn der andere .Substituent eine Aminpgruppe repräsentiert und X für ein Sauerstoff-

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atom steht und R , R und R° jeweils einem Wasserstoffatom ent sprechenι und

R , R und R⁹ jeweils nicht ein Wasserstoffatom repräsentieren können, wenn X für ein Sauerstoffatom steht und

R-^ einem. OCH« entspricht_e

Sofern keine anderweitige'Definition, erfolgt, werden die Bezeichnungen "Alkyl"-, "Aryl¹¹-, "Aralkyl"-, "Alkoxy"-, "Aryloxy"» und "Aralkoxy"-Gruppe hier benutzt, um gesättigte oder ungesättigte geradkettige, verzweigte oder Ringgruppen mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen zu definieren. Die Bezeichnungen "niedere Alkyl"- und "niedere Alkoxy"-Gruppen dienen hier dazu_? um gesättigte und ungesättigte geradkettige oder verzweigte Gruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen zu definieren«

Die Bezeichnungsweise' "Zykloalky!"-Gruppen dient hier dazu, um Gruppen mit 3-7 Kohlenstoffatomen zu definieren»

Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel A sind die-

3 jenigen, bei denen X einem Sauerstoffatom, R einer Alkoxygruppe, R einer niederen Alkyl- oder einer Phenylgruppe sowie R und R^ Wasserstoffatom entsprechen»

Hier nun einige Beispiele für derartige Verbindungen;

4~ Methyl-ß-karbolin-3-karbonsäureäthylester, 4-Äthyl~ß-karbolin-3^rakarbonsäureäthylester, 4-n-Propyl-ß-karbolin-3~karbonsäureäthyleGter, 4-iso-Propyl-ß-karbolin-3-karbonsäureäthylester_s 4~n-Butyl-ß-'karbolin~3-karbonsäureäthylester,

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4~Zyklopentyl~ß~karl^lin~karbonsäureäthylester_> 4~Zyklohexyl~ß-karbol;m~3~karbonsäureätnylester, 4-Phenyl-ß-karbolin-3-karbonsäureätiiylester_i

4*p-Methoxyphenyl»ß-karboIin~3~karbonsäureäthylester,

4~Pentyl-ß-=karbolin-3~karbonsäureäthylester_i 4~Methyl-ß-karbolin-3-karbonsäuremethylester_>

4-»Methyl~ß-karbolin-3-karbonsäure-2^f-hydroxyäth.yle8ter,

4-Methyl-ß-karbolin-3"ⁱ'karbonsäure-n-»propylester_t 4-»Äthyl-ß«karbolin-'3-karbonsäiireraethylester_> 4-Äthyl->ß-karbolin-3-karbonsäure-n-propylester_t 4-Äthyl*-ß-karbolin-3-karbonsäure-iso-propylester_i.

4-n-Propyl-ß-karbolin-3-karbonsäuremethylester,

4-n~Propyl~ß-karbolin-3-karbonsäure-2^f-iiydrozyäthylester,

4-iso-Propyl-ß-karboliii-3-karbonsäuremethylester,.

4~iso»Propyl->ß-karboliii-»3^rakarbonsäure~n~propylester_$ 4-Iso--»Propyl~ß-karbolin-3-karbonsäure-iso-propylester_f

4-n~Butyl—ß»karbolin-3-karbonsäureinethylester,

4~n~Butyl~ß-karbolin-3-karbonsäure«2ⁱ-iiydroxyäthylester_}

4-n-Butyl-ß-karbolin«>3~karbonsäure-J0.-propylestei·, 4-»Zyklohexyl-ß-karbolin-3-karbonsäureinethylester, 4«Zykloliexyl~ß~karbolin-3-karbonsäurepropylester_i 4«Phenyl~ß«karbolin-3-karbonsäuremethylester, 4~Phenyl«ß~karbolin-3-karbonsäure-n--propylester_> 4-Phenyl-ß~karbolin-3-karbonsäure-iso-propylester, 4~Pli0nyl-ß-karbo3.in-3-karbonsäure~n-butylester₉

4-Piienyl-ß"-karbolin~3-³karbonsäux^>e-2 · -hydroxyäthylest er, 4-n~Pen-tyl-ß»karbolin-3-karbonsäⁱaremethylester«, .

Eine weitere Gruppe bevorzugter Verbindungen sind die ß«Karbolin-3-^aikarboiisäureaDiide_i wobei R einer niederen Alkyl«

A Q

gruppe oder einer Pbeny!gruppe und R und R^ .Wasserstoff- '

atomen entsprechen« ;

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AP CO? D/22-3 * . . (57.948/11)

Hier nun einige Beispiele für derartige Verbindungen?

4~Methyl~ß-*karbolin-3~karbonsäureaniid, N,4-Dxniethyl-ß«-karbolin-3-karbonsäureat3iia,

4-Äthyl«ß~karbolin~3~karbonsäurearnid,

4-ltnyl~ß-karbolin-3-karboüsäure-N-methylamid 4-n-Propyl-ß-»karbolin-3-karbonsäure~N~methylaraid_i

4^Zyklohexyl-ß»karbolin->3-karbonsäure-ii~methylaniid₉ 4»Pb.enyl-»ß-»karbolin-3-karbonsäureamid_f

4-Phenyl-ß-karbolin-3~karbonaäure~]SI--niethylainid, 4-Phenyl«ß-karbolin-3-karbonsäiire-li,lT-dimethylaGiid_i 4*-Phenyl-ß-karbolin~3-karbonsäure-N-äthylamid*

Eine weitere Gruppe bevorzugter Verbindungen besteht aus einem oder mehreren Substituenten am A~Ring_e

Hier nun einige Beispiele für derartige Verbindungen:

6~]?luor~ß~karbolin-3~karbonsäureäthylester, 7-Kitro-ß-karbolin~3-'karbonsäureäthylester_s 5-Methyl«ß-karbolin-3-karbonsäureäthylester,

7-I^>luor-ß«karbolin-3-^ekarbonsäureäthylester, S-Pluor-ß-karbolin-^-karbonsäureäthylester, 5«Zy.ano~ß~karbolin~3-karbonQäureäthylester, 5~Ghlor-»ß~karbolin-=»3^<B"karbonsäureäthylester_i 7-Ghlor«»ß--karbolin-3'^Mkarbonsäureäthylester_s-8«Chlor«ß-karbolin-3-'karbonsäureäthylester₉ 5~Nitro-ß=-karbol3Ji«3-"karbonsäureäthylester_t

«7- . . 13.4.1981

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5«Methoxy-ß-karbol:üi-3-karbonsäureäthylester, 6«Methoxy-ß-karbolin~3~karboiisäureäthylesterj 7-Methoxy-°ß-»karbolin-3~karbonsäureäthylester, 8-Fluor»ß-»'karbolin~3™karbonsäureäthylester_s

6<-Fluor~4Hnethyl-ß-karbolin-3~karbonsäureäthylester, 5-Chlor«-6-metiioxy-ß~karbolin«»3~karbonsäureätiiylester,

4,6-Dimethyl~ß~karbolin-3-»karbonsäureäthylester,

4-Äthyl-6-methyl-ß«karbolin-3~karbonsäureäthylester, 6-Methyl-4~pb-enyl--ß~karbolin-3-karbonsäureäthylester₉ 4-Äthy_<l-6«fluor-ß-karbplin-3-karbonsätir©äthylester,

6-Fluor-=ß-karbolin~3~karbonsäure-H-inethylatiiid₉ 6-Methoxy-ß-karbolin«3'-karbonsäure-li-metiiylaniid,.

7«Hit ro~ß~karbol in-3-karbonsaure-iI~inet hy lamid, 6-Karbäthoxy~ß-karbolin~3~karbonsäureätJb.ylester_f 7«Zyano-ß~karbolin~3-karbonBäu.reätiiylest er ₉ 5-Karbäthoxy-ß-karbolin-3-karbonaäureätiiylester,

5^Hydroxymetbyl~ß-karbolin~3-karbonsäiireätJb.ylester,

6-Chlor-"ß-karbolin-3""karbonsäureäthylester_> · 6«Brom-ß~karbolin~3-karbonsäureäthylester₉

6-Brom-4-BietJb.yl~ß-karbolin-3-karbonsäureäthylester, 6~Broni-4~äthyl~ß=-karbolin-3-karbonsäureäthylester_f 6»Broin-4-piienyl<»ß-karbolin->3-^<>karbonsäureätb.ylester₉ 6"·Broπl-4-πlethyl-ß-karbolin-3-karbonsäιιΓemehtylester_> 6-Brona-4-pb.enyl-ß»karbol in-3-karbonsäureniet hylest er, 6~Bron'i-4~niethyl-»ß«karbolin-3-karbonsäure-n-propylester_s 6«-Chlor-4-tnethyl-ß-karbolin-3-ka'rbonsäureäthylester, 6-Chlor-4-äthyl-ß»karbolia-3-karbonsäureäthylester_> 6-Ghlor™4-phenyl-ß-karbolin-3-karbonsäureä"fc hylester, 6«Chlor~4-niethyi»ß~karbolin-3-karbonaäuremethylester, 6-Chlor-4-phenyl«ß-karbolin-3-karbonsäureinethylester, 6-Chlor-4-phenyl~ß-karbolin-3-karbonsäure«n-propyles'ter,

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4«Äthyl-6-methoxy»ß-karbolin--3~karbonsäurenieth.ylester_$ 6-Methoxy«4"Pb.enyl-ß-karbolin-3-k:arbongäurenietJiy !ester,

6^Äthoxy~4»Bietliyl-ß-»karbolin~3-karbonsäureät holest er, 6*»Äthoxy-4-äthyl-ß-karbolin-3-karbonsäureäthylester,' 6*«Äthozy-4~ph.enyl~ß«karbolin-3~karbonsäureäth.yle3i;er_} 4«Methyl«6-methylthio-ß--karbolin-'3~karbonsäareinethylester_$ 4*-Äthyl-6«BietiiylttiIo-ß-karbolin-3-karbonsäuLreniethylester, 6«Methylthio-4»piienyl-ß~lcarbolin-3-karbonsäurenie1;hylester,

6~Nitro~ß-karbolin-3»karbonsäureäthylester_>

4-Methyl-6«nitro-=ß™karbolin-3-karbonsäareät3iylester,

4-Äth.yl-6-nitro»ß-karbolin-3-karbonsäareätta.ylester,

6-Nitro~4'»propyl~ß~karbolin~3-karbonsäareätiiylester_> 6-Hitro-4~phenyl'-ß-karbolin-3-karbonsäureättxylester_s 6~Atnino~4-nietb.yl~ß~karbolin~3"karbonsäureäthylester,

6-Aiaiiio-4--äth.yl"«ß--karbolin-»3'-ⁱkarbonsäareä-tiiyleeter_t

6-Amino-4-propyl-ß«karbolin-3-karbonsäareäthylester, 6«Ainino-4-ptienyl-ß-karbolin"=3-karbonsäureäth.ylester_s

6<-forEnaEniao-4-methyl-ß-karbolin-3™karbonsäureätliyleater, 6-*Azetaniido-4-äthyl«»ß-'karbolin-3^karbonsäureätb.ylester, 6-Azetamido-4-'piienyl»ß-karbolin-3^rokarbonsäareäth.ylester, 6»Methoxy-"ß-karbolin-3-*karbonsäure-N,Ii-ditQethylaiiiid_f

6»Methoxy-ß-karbolin-3-karbönsäuj?enietb.ylesteri

6-Aniino-4-'phenyl-ß-karbölin-3-*karbojQ.säure-li-raethylainid,

6«AE5etamido-4~metJiyl™ß-karbolirL-3'™kai.-^>bonsäure-»I 6-Brom-ß-karbolin-3-karbonsäure-N~iii6thylamidj

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ö-ZyajioH^methyl-ß-karbolln^-karbonsäin'eäthylester •S-Zyano^-äthyl-ß-karbolin-O-karbonsäureäthylester, 6~Zyano-4-phenyl-ß~karbolin~3'-karbonsäureäthylester, 4«Methyl~ß-karbolin-»3»6-dikarbonsäurediineth.ylesterj 4-Methyl-ß-karbolin-3,6-dikarbonsäurediäthylester_i 4-.Äthyl~ß-karbolin-3_?6-dikarbonsäureditneth.ylester, 4~Ph.enyl-ß~karbolin~3i 6-dikarbonsäurediäthylester, 4-Phenyl-ß->karbolin-3i6«dikarbonsäurediniethylester_i

8«Meth.yl~ß-karbolin~3«.karbonsäure»H'«methylamid_i

6,8-Dinitro~ß"karbolin»3-karbonsäur6-'IT-inetliylam.id_p 6_t8~Dlbroni™ß-karbolin-3-¹'karbonsäureäthylesterhydrobromid_s 6j8"°Dibrora~4-methyl~ß~karbolin-3~ⁱkarbonsäureätiiylester_s 6,8-Dibroin-4-äthyl-ß-karbolin~3~karbonsäureäthylester, 6«BroDi™8-ßiethyk~ß«karbolin~3-karbonsäureäthylester, 6~Chlor~ß«-mei;hyl-ß-»karbolxn~3-^!=karboiasäuireäth.ylester_$

6--Methoxy-ß-karbolin-3-karbonsäurenieth.ylester_t

8-Methyl-6-nitro-ß-karbolin-3ⁱⁱ"karbonsäureätiiylester,

6_}8-i)initro-ß-karbolin~3-karbonsäureäthyles'ter_s

6-Broiii--6-nitro<-ß-karbolin-3-karbonsäureäthylester, 7~Amino-ß-karbolin-3-karbonsäureäth.ylesterdiJh.ydrochlorid_f 6~Brom-7-"tnetiioxy-ß-karbolin-3-karbonsäareäthylester_s

6-Jod«ß~karboliii-3-karbonsäureäi;hylester_l 6-Ainino-ß~karbolin-3-karbonsäureä-bhylest er«

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach, einem der fol genden Verfahren hergestellt v/erden;

a) Durch Dehydrieren einer Verbindung der allgemeinen Formel (II), v/o bei X,- R , R , R und R^ den weiter oben angegebe nen Bedeutungen entsprechen! ' '.

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b) durch. Verestern einer Verbindung der allgemeinen Formel (III), wobei X, R , R und R den weiter oben angegebenen Bedeutungen entsprechen, und durch Aniidierung, falls dies gewünscht wird, oder durch Nachverestern, falls dies gewünscht wird, des so erhaltenen Esters;

c) durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (III), wobei X, R _s R und R den weiter oben angegebenen Bedeutungen entspreche^ oder eines funktioneilen Derivates der besagten Verbindung mit einer Verbindung der all-

11 12

gemeinen Formel (IV), wobei R und R den weiter oben angegebenen Bedeutungen entsprechen, und durch Umsetzen, falls dies gewünscht wird, des so gebildeten Amides mit PpS^ zwecks BildUQg des entsprechenden Thioamides, oder_s falls R einem Wasserstoffatom entspricht, mit Thionyl-Chlorid zwecks Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (V), sowie durch Umsetzen der so gebildeten Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel HpHR ι wobei R der weiter oben angegebenen Bedeutung entspricht, zv/ecks Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI)}

• -

d) durch Umsetzen eines Nitrils der allgemeinen Formel (VII),

4 A 9

wobei R , R und R den weiter oben angegebenen Bedeutungen entsprechen, mit einem Alkohol und einem wasserfreien Hydrogenchlorid zwecks Bildung der entsprechenden Iminoverbindung sowie durch anschließende Umsetzung der besagten Iminoverbindung mit einer Verbindung der allge-

1112

meinen Formel (IV), wobei R und R den weiter obenangegebenen Bedeutungen entsprechen, zwecks Bildung des entsprechenden Amidinsj

e) durch Halogenieren einer·Verbindung der allgemeinen Formal (I), wobei X, R , R _s R^4- und R den weiter oben angegebeipen

nj (\ H A ,,. Q QO

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Bedeutungen entsprechen, und durch Veräthern, falls dies gewünscht wird, oder durch Thioalkylieren, falls dies gewünscht wird, der so gebildeten halogeniert en Verbindung und

f) durch !Titrieren einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)₁ wobei X, R , R , R und R den weiter oben angegebenen Bedeutungen entsprechen, und durch' Reduzieren, falls dies · gewünscht wird, der so gebildeten nitrierten Verbindung zwecks Bildung der entsprechenden Aminoverbindung, durch Umwandlung, falls dies gewünscht v/ird, der Atninpverbindung über eine Diazoverbindung in das entsprechende Nitril oder die entsprechende halogenierte Verbindung, durch Hydrolysieren, falls dies gewünscht, wird, des Nitrile zwecks Bildung der entsprechenden Säure oder durch Azylieren, falls dies gewünscht wird, der Aminoverbindung zwecks Bildung des entsprechenden Amides»

Die Dehydrierung der Verbindung der allgemeinen Formel (XI). (Verfahren a) ) kann nach verschiedenen Verfahren ausgeführt werden, die an und für sich gut bekannt sind»

Eines dieser Verfahren besteht darin, das Ausgangsmaterial in einem inerten Lösungsmittel aufzulösen oder zu suspendieren,, Geeignete Lösungsmittel sind möglicherweise alle aprotischen Lösungsmittel, deren Siedepunkt über 100 ⁰G liegt und die sich mit Bezug auf das Ausgangsmaterial inert verhalten» Aromatische Lösungsmittel werden bevorzugt und Beispiele für solche Lösungsmittel sind XyIoI₈ Anisol, Toluol, Chlorbenzol und Diphenyläthe.r. Sodann v/ird elementarer Schwefel in einer solchen Menge zugegeben, die wenigstens 1 Moläquivalent Schwefel je Doppelbindung entspricht» Ein geringfügiger Überschuß an Schwefel ist nicht nur unschädlich₉ sondern von

C£=5tr Uo* ^HSI^ -***r » ^fcy

«12« 13.4.198V ·

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Das Reaktionsgemisch wird"mehrere Standen lang am Rückflußkühler gekocht und der Reaktionsablauf kann mit Hilfe der DünnschichtChromatographie verfolgt werden.

Bei einem zweiten Verfahren wird das Ausgangsmaterial mit Dichlor»dizyanobenzochinon oder Chloranil in Benzol$ Xylol, Dioxan, Tetrahydrofuran Methylenchlorid oder' Dimethoxyäthan bei Temperaturen von O ⁰Q bis 60 C während einer Zeitspanne von O_s5 bis 4 Stunden dehydriert»

Bei einem dritten Verfahren wird das Ausgangsmaterial in einem siedenden Lösungsmittel, wie etwa Xylol, Mesitylen und Kumolj dehydriert« Dies geschieht beispielsweise bei einer Temperatur von 120 ⁰C bis 180 ⁰C in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators _f wie etwa unter Verwendung von Platin in fein verteilter Form₉ von Palladiumschwarz und Palladium-Kohlen- und bei Reaktionszeiten von 2-16 Stunden»

Die Veresterung und die freigestellte Nachveresterung (Verfahren b) ) werden ebenfalls entsprechend den Verfahren ausgeführt, die an und für sich gut bekannt sind*

Die Veresterung wird vorzugsweise in der Weise ausgeführt, indem die ß«Karbolin~3"»karbonsäure und ein geringfügiger Über~ schuß an Triethylamin in Tetrahydrofuran aufgelöst oder suspsndiert werden und dem Reaktionsgemisch ein Ester der Chlor» ameisensäure hinzugegeben und das auf dieser Weise erhaltene gemischte Anhydrid mit dem entsprechenden Alkohol umgesetzt wird«,

Die liachveresterung kann wie folgt ausgeführt' werdens 1* Mit einem Überschuß an Alkohol.in Gegenwart von Kupfer(II)-bromid bei Temperaturen über der Raumtemperatur, 2_C unter alkalischen

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Bedingungen durch Verwendung des entsprechenden Alkalimetallalkoholate s oder 3« unter sauren Bedingungen durch Einführen von Hydrogenchlorid in die Alkohollösung zum Zwecke der Sättigung derselben und dies bei Temperaturen unterhalb der Raumtemperat ur<>

Die Amidierung des Esters kann ebenfalls nach Verfahren ausgeführt v/erden, die an und für sich gut bekannt sind»

Der Ester, wie etwa ein Alkylester, kann in einem Lösungsmittel mit einem hohen Siedepunkt, zum Beispiel in Äthylenglykol oder Dioxan, suspendiert oder aufgelöst werden und ein Amin wird im Überschuß mit Bezug auf die stöchiometrische Menge zugegeben* Es kann erwünscht sein, daß Reaktionsgemisch zu erwärmene

Bei einem anderen Verfahren wird die Reaktion zwischen dem Ester und dem Amin in Abwesenheit eines Lösungsmittels durch Erwärmen eines Gemisches der Verbindungen ausgeführt« Wenn der so gebildete Alkohol einen niedrigeren Siedepunkt als den dee Amins aufweist, wird er durch Verdampfung entfernt, sobald der Alkohol gebildet wird»

Der Ester wird vorzugsweise mit einem aktivierten SaIs des Amins umgesetzt© Ein derartiges aktiviertes Salz kann in der Weise gewonnen werden, indem das Amin mit einem Grignard« . Reagens umgesetzt wird, zum Beispiel mit Äthylmagnesiumjodid,

Beispiele für geeignete reaktive funktionelle Derivate für die Verwendung bei dem Verfahren c) sind Säurechloride, die auf verschiedene Weise hergestellt werden können, beispielsweise mit Thion7/lchlorid, Tripheny!phosphin und Tetrachlor-

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methan oder Phosphorhalogenid*, Anhydride der !Carbonsäure und ein Monoester der Kohlensäure, zum Beispiel der Äthylester; sowie niedere AlkyXester der Karbonsäure.

Das Verfahren c) wird vorzugsweise in der Weise ausgeführt, indem die ß-Karbolin-3~karbonsäure und ein geringfügiger Überschuß an Triethylamin in Tetrahydrofuran aufgelöst oder suspendiert werden und dem Reaktionsgemische ein Ester der Chlorameisensäure zugegeben wird«

Die Temperatur des so gebildeten Gemisches wird vorzugsweise auf einem Wert zwischen -15 °C und 40 ⁰C gehalten und nach einer gewissen Zeit, meistens nach 1-3 Stunden, die Verbindung mit der Formel (III) zugegeben»

Die Halogenierung der Verbindungen der Formel (I) (Verfahren e)) wird desgleichen entsprechend den an und fur sich bekannten Verfahren ausgeführt« So kann das Ausgängsmaterial in einem inerten Lösungsmittel aufgelöst und mit dem entsprechenden Halogen, wie etwa mit Chlor oder Brom, umgesetzt werden, freigestellt in Gegenwart eines basischen Ksv&lysators, bei Temperaturen unterhalb der Raumtemperatur* Inerte Lösungsmittel sind zum Beispiel chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie etwa Methylenchlorid, Chloroform, Dichloräthylen usw« Geeignete basische Katalysatoren sind das Pyridin und substituier·» te Pyridine, wie etwa das Dimethylaminopyridin_e Ein basischer Katalysator ist beim Chlorieren nicht erforderlich«,

Pas Nitrieren der Verbindungen der Formel (I) (Verfahren f,")) wird desgleichen entsprechend den an und für sich bekannten Verfahren ausgeführt« "So kann das Ausgangsmaterial bei Temperaturen unterhalb der- Raumtemperatur mit hochkonzentrierter

3 .

"" -15- 1.3.4.1981

•AP :€ 07 D/223 673 (57 948/11)

Salpetersäure oder einem Gemisch aus konzentrierter Salpetersäure und Schwefelsäure umgesetzt werden« Die bei dem Nitrieren verwendete Säure dient dabei sowohl als Reagens als auch als Lösungsmittel.

Die freigestellte Veretherung und die Thioalkylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) (-Verfahren e)) werden desgleichen entsprechend den an und für sich bekannten Verfahren ausgeführt.

Es kann erwünscht sein, einen Bromsubstituenten mit einer Alkoxy- oder Alkylthiogruppe zu substituieren» So wird bei der Herstellung von Alkoxyverbindungen eine Bromverbindung mit dem entsprechenden Alkalimetallalkoholat, zum Beispiel mit Natriummethylat oder Kaliumäthylat, in Gegenwart von 1-Methylpyrrolidon unter Schutzgasbßdingungen bei Temperaturen über 100 ⁰C erwärmte

Zur Herstellung der Alkylthioverbindungen wird die Bromverbindung in einer analogen Art und Weise mit einem frisch angesetzten Lithiumalkylmerkaptid gelöst in U-HethyIpyrrolidon umgesetzt«

Die freigestellte Reduktion der sich ergebenden Mtroverbindung der allgemeinen Formel (I) (Verfahren f)) zu den entsprechenden Aminoverbindungen der Formel (I) wird desgleichen entsprechend den an und für sich bekannten Verfahren ausgeführt. ·

Bei einem bevorzugten Verfahren erfolgt die'Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie etwa unter Verwendung von Raney-Nickel, Platin in einer fein verteilten Form oder Palladium auf einem geeigneten Träger,"wie

-16- . . 13.4.1931 • . AP O 07 D/223 673

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etwa Kohlenstoff oder Kalkstein, bei normalem Druck und bei Raumtemperatur· Es ist jedoch auch möglich, .naszierenden Wasserstoff au verwenden, beispielsweise durch die Verwendung eines Gemisches aus Zink und Salzsäure,,

Die Umwandlung der sich ergebenden Aminoverbindungen der allgemeinen Formel (I) (Verfahren f)) wird desgleichen entsprechend den an und für sich bekannten Verfahren ausgeführt. Beispielsweise handelt es sich um die Sandmeyer-Reaktion, bei der das Diaaotierungsprodukt direkt in das entsprechende Nitril oder Halogenid durch Reaktion mit einem Alkalimetallzyanid bzw* Alkalihalogenid, freigestellt in Gegenwart der entsprechenden Kupfer(I)-salae, bei einer erhöhten Temperatur umgewandelt wird«

Das Witril der Formel (I) kann, falls dies gewünscht wird, in einer an und für sich bekannten Art und Weise hydrolysiert werden, um die entsprechende Karbonsäure zu bilden« Wenn das iTitril eine Estergruppe in der 3~Stellung aufweist, wird die besagte Estergruppe ebenfalls hydrolysiert und eine Dikarbonsäure erhalten«

Die Hydrolyse wird vorzugsweise in einem alkalischen Medium in Gegenwart eines höher siedenden Lösungsmittels ausgeführt, wie etwa unter Verwendung von Äthylenglykolj bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches»

Eine gemäß der obigen Beschreibung hergestellte Dikarbonsäure kann ohne vorherige Reinigung verestert v/erden«

Die Veresterung kann entsprechend dem weiter oben beschriebenen Verfahren b) vorgenommen werden*

-17- - " 13.4.1981

AP C 07 D/223 673 ' (57 948/11) ·

Die Azylierung der entsprechend dem Verfahren f) hergestellten Karbonsäure kann mit einem Karbonsäureanhydrid, wie etwa Essigsäureanhydrid, zum Beispiel in Gegenwart einer organischen Base, wie etwa unter Verwendung von Pyridin, und bei Temperaturen über oder unter der Raumtemperatur oder mit Ameisensäure, freigestellt in Gegenwart von E-ssigsäureanhydrid, bei Raumtemperatur oder darüber vorgenommen werden.

Die Aufarbeitung der entsprechend den weiter oben beschriebenen Verfahren a) bis f) hergestellten Verbindungen kann entsprechend allgemein bekannter Verfahren ausgeführt werden, zum Beispiel durch Extraktion, Kristallisation, Chromatogra-. phie usw.

Die bei den Verfahren a) bis f) verwendeten Ausgangsmaterialien können nach Verfahren hergestellt werden, die in der Literatur beschrieben sind, beispielsweise in der CA-PS Nr. 786 351 ο -

Ein bevorzugtes Verfahren für die Herstellung der Ausgangsmaterialien besteht darin, ein substituiertes oder nichtsubstituiertes Tryptophan oder einen entsprechenden Tryptophane st er mit Formaldehyd bei erhöhter Temperatur zu kondensieren, um zu einem Tetrahydro-ß-karbolin-3-karbonsäure« ester zu gelangen. ·

Die Umsetzung des Tryptophanesters mit Pormaldehyd wird vorzugsweise in einem nichtwäßrigen Medium, zum Beispiel Toluol, ausgeführt« Das sich dabei bildende -Wasser wird, durch Verdampfen entfernt«

Das Reaktionsprodukt kann direkt, d_s h. ohne Aufarbeitung,'

-18- 13.4.1931

AP C 07 D/223 673 ; . (57 948/1O

fels Ausgangsmaterial im Rahmen des Verfahrens a) verwendet werden»

Ein Formyltryptophanester kann mit Phosphoroxychlorid oder Polyphosphorsäure zwecks Bildung eines 3,4-Dihydro~ß-karbo~ lin-3"-karbonsäureesters umgesetzt werden« Dieser disproportioniert jedoch in die entsprechende Tetrahydroverbindung und in die vollständig aromatisierte Verbindung,

Einige Verfahren zur Herstellung von Ausgangsmaterialien für die Verwendung im Rahmen der weiter oben beschriebenen Verfahren a_o) bis fβ) werden in den folgenden Beispielen A bis E weiter unten veranschaulicht:

Beispiel A

2,77 g 6-Nitrotryptophanäthylester werden in 30 ml Toluol mit 300 mg Paraformaldenyd 15 Stunden lang auf einem Wasserabscheider zum Sieden erhitzt und anschließend durch Verdampfen jja_vajguo angereichert» Der rotbraune Rückstand wird fein pulverisiert, in 50 ml 2H-Salzsäure suspendiert und 15 Stunden lang bei 60 ⁰G umgerührt» Nach erfolgtem Abkühlen wird der pH-Wert mit verdünnter Natriumhydroxialösung auf 10 eingestellt und die Lösung filtriert₀ Das FiItrat wird mit Äthylazetat extrahiert© Der Filterrückstand und die Äthylazetatextrakte, die durch Verdampfen angereichert worden sind, werden vereinigt und auf Kieselgel mit Methylenchlorid-Azeton (1:1) chromatographierte Es werden 1,6 g 7-Hitro-1_S2,3_s4™tetrahydro»ß-=karbolin«3"^akarbonsäureäthylester mit einem Schmelzpunkt von 255 °C (Zersetzung) erhalten«

In derselben Art und Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt? .· ^;

-19- 13.4.1981

• AP O 07 D/223 673 (57 948/11)

,8~Fluor-1 ,2,3»4-tetrahydro-ß-karbolin-3-karbonsäureätbyle8terⁱ, 7-KLuor-1,2,3,4-tetrahydro~ß-karbolin-3~karbonsäureäthylester_$ 8-Chlor-1,2,3»4~tetrahydro-ß-karbolin-3-karbonsäureäthylester₉ 5-Nitro-1, 2,3i4-tetrahydro~ß-karbol;iji->3--karbonsäureäth.yleBter, 6-Zyano~1,2,3»4-tetrahydro-ß-karbolin-3-karbonsäureäthylester, 5-Methyl-1,2,3,4-tetrahydix)Hß~karbolin-3~karbonsäureäthylester, 8~Methyl-1 , 2_ί3_ί4~ΐetrahydro-ß~karbolin -3·-karbonsäureäthyl-

8<4lethoxy-1,2_ί3_s4-tetrahydro-ß-karbolin~3~karbonsäureäthylester und

5~0hlor~2-hydroxymethyl-6~methoxy~1,2,3,4~tetraiiydro-ßkarbolin-3-karbonsäureäthylester,

Beispiel B

950 mg 5~Flu.ortryptophan werden in 17*5. ml O,25H"-Natriumhydroxidlösung and 4,6 ml 40/öigem Formalin aufgelöst und bei 50 ⁰C umgerührt j bis die Reaktion beendet ist (etwa 20 Stunden Dauer, Kontrolle durch DünnschichtChromatographie).

Die sich ergebende Suspension wird mit 21T-Salzsäure auf einen pH gleich 5»5 eingestellt und nach erfolgtem Stehenlassen bei 0 ⁰C während einer bestimmten Zeit mit einer Nutsche fil-' triert, mit V/asser gewaschen und getrocknet. Das rohe Gemisch wird in einer Mischung aus 30 ml Äthanol und 20 ml Benzol aufgelöst und azeotrop verestert, während Hydrogenchlorid eingeleitet wird (Kontrolle mit Hilfe der DUnnschichtchromatographie)« Nach erfolgtem Abdestillieren "des Lösungsmittels jLn vacuo wird der Rückstand in Wasser suspendiert und mit verdünntem Ammoniak bei 0 ⁰C auf einen pH~Wert gleich 10 eingestellt. Nach 60 Minuten wird die Lösung mit einer Nutsche filtriert und gut mit Wasser gewaschen» Nach erfolg-

inn λ r\ ι λ ,. (1OOO '-

-20- 13.4.1981

• AP C 07 D/223 673 (57 948/11)

tem Trocknen ergeben sich 797 mg 6-Fluor-1,2,3ί4-tetrahydroß-ka·rbolin--3«-karbonsäureäthylester mit eiü-em Schmelzpunkt von 170-175 ⁰C. . ..,

In einer analogen Art und Weise wird der 7-Fluor-1,2,3₈4-tetrahydro-ß-karbolin-3-karbonsäureäthylester in einer Ausbeute von 51 % aus dem 6-Fluortryptophan erhalten.

Beispiel Q

1»13 S 2-(4-Chlorindolyl~3-methyl)-2-aminomalonsäureäthyldiester-hydrochlorid und 80 mg Paraformaldehyd werden etwa 15 Minuten lang in 30 ml Benzol am Rückflußkühler gekocht, bis die Ninhydrin-Reaktion verschwunden ist« Uach erfolgtem Ab« kühlen wird der kristalline Niederschlag mit einer Nutsche filtriert und aus Benzol umkristallisiert» Erhalten v/erden 1»05 g 5-Chlor-1,2,3_i4~tetrahydro-'ß~karbolin~3_l3~dikarboneäurediäthylester-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 157 ⁰C,

700 mg dieses Diesters werden hydrolysiert, indem am Rückflußr kühler in 8 ml IH-lJatriumhydroxidlösung und 8 ml Äthanol gekocht wird«, Nach erfolgtem Abdestillieren des Alkohols jüa vacuo gelangt aman durch Einstellen der wäßrigen Lösung der Dikarbonsäure mit 1U-Salzsäure auf einen pH-Wert von 4-4,5 unter gleichzeitigem Dekarboxylieren zu der 5-Chlor-1,2,3$4-tetrahydro-ß-karbolin-3-Karbonsäure in kristalliner Form, Die Ausbeute entspricht 370 mg mit einem Schmelzpunkt von 315-317 ⁰C (Zersetzung). Durch azeotrope Veresterung in Benzol Äthanol in Gegenwart von Hydrogenchlorid wird das Hydrochlorid des Äthylesters in einer quantitativen Ausbeute gewonnen» Durch eine Behandlung mit verdünntem Ammoniak wird daraus die freie Base mit einem Schmelzpunkt von 296 ⁰G (Zersetzung) gewonnen»

^c HDD IQfM *^2RR

-21- 1.3.4.1981

AP C 07-D/223 (57 948/11)

Beispiel

7,8 g 4-Zyano-li-formyltryptophanäthylester v/erden bei 0 ⁰C in 40 ml Phosphoroxychlorid aufgelöst und 18 Stunden lang bei· Raumtemperatur umgerührt₀ Die Lösung wird anschließend durch Verdampfung in vacuo angereichert, der Rückstand zwischen Wasser und Chloroform geteilt und die wäßrige Phase sodann extrahiert. Die organischen Phasen v/erden'mit Wasser gewaschen, mit Kaliumsulfat getrocknet und durch Verdampfung JLn vacuo angereichert,, Die Chromographie des Rückstandes ergibt auf Kieselgel mit Methylenchlorid-Azeton (1:1") 300 mg 5~Zyano-· 1,2,3i4"-tetrahydro-ß~karbolin-3-karbonsäureäthylester mit einem Schmelzpunkt von 248 ⁰C zusätzlich zu 500 mg 5-Zyanoß-karbolin~3-karbonsäureäthylester mit einem Schmelzpunkt von 310 ⁰C, und zwar durch Disproportionierung des 5~Zyano-3,4-dihydro-ß-karbolin-3-karbonsäureäthylest ers*

Beispiel _t E

12 Mole 6~Methoxy-N-formyltryptophanäthylester v/erden in 75 ml Chloroform aufgelöst und unter Ausschluß der Feuchtigkeit 13g Polyphosphorsäureester in 25 ml Chloroform zugegeben und das Ganze 5 Stunden lang bei Raumtemperatur umgerührt, Wach erfolgtem Abstellen über Uacht wird eine Extraktion mit 100 ml wäßriger lU-Natriumhydroxidlösung vorgenommen. Das Gemisch wird dann mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und angereicherte Der Rückstand wird mit 1 g Palladium auf Kohlenstoff (5#ig) in 160 ml Xylol 2 Stunden lang bei 100 ⁰C in einem Stickstoffstrom umgerührt. Uach erfolgtem Abkühlen wird mit einer Nutsche filtriert. Durch Extraktion des Rückstandes durch Sieden mit Äthanol und abfiltrieren des Katalysators wird der 7-Methoxy-ß-karbolin-3-karbonsäureäthylester mit einem Schmelzpunkt von 274-275 ⁰C in einer Ausbeute von 7 % erhalten.

-! Q ,1DD -IQQ λ ·,-

-22- -13.4.1981

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In einer analogen Art und Weise werden 6~Karbäthoxy~ß-karbolin-3-karbonsaureäthylester mit einem Schmelzpunkt von 290-292 ⁰C (Äthanol/Hexan) und 5-Methozy-ß-karbolin-3-karbonsäureäthyl-ester mit einem Schmelzpunkt von 275 ⁰G bis 275 ⁰C (Äthanol/Hexan) hergestellt*

Die pharraakologisch wirksamen Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können für die Herat ellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, zum Beispiel zur oralen und parenteralen Verabreichung an Säugetiere einschließlich des Menschen, und dies entsprechend den bekannten Verfahren der galenischen Pharmazie*

Bekannte Arzneimittelträger sind solche pharmazeutisch akzeptablen organischen oder anorganischen Trägersubstanzen, die sich zur parenteralen oder enteralen Verabreichung eignen, wobei keine nachteiligen Reaktionen mit den wirksamen Verbindungen zu verzeichnen sind*

Beispiele für solche Trägersubstanzen sind Wasser, Salzlösungen, Alkohole, Polyäthylenglykole, polyhydroxy-äthoxyliertes Rizinusöl, Gelatine, Laktose, Amylose, Magnesiumstearat, Talk, Kieselsäure, Fettsäure-Monoglyzeride und -Diglyzeride, Pentaerythrit-Pettsäureester, Hydroxymethy1-zellulose und Polyvinylpyrrolidon,,

Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert und, falls dies gewünscht wird, mit solchen Zusatzstoffen vermischt werden, wie zum Beispiel mit Gleitmitteln, Konservierungsmitteln, Stabilisierungsmitteln, Benetzungsmitteln, Emulgierungsmitteln, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffern und/oder färbenden Substanzen und dgl*₀ Diess Substanzen weisen dabei keine· nachteilige Reakt-ion mit

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den v/irksamen Verbindungen auf.

Zur parenteralen Verabreichung sind injizierbare Lösungen oder Suspensionen, vorzugsweise wäßrige Lösungen, besonders geeignet, wobei die wirksame Verbindung in dem polyhydroxy« äthoxylierten Rizinusöl aufgelöst ist,

Ampullen stellen bequeme Einheitsdosen dar»

Zur Oralen Verabreichung sind Tabletten, Dragees oder Kapseln mit einer Trägersubstanz aus Talk und/oder Kohlehydrat oder einem entsprechenden Bindemittel oder dgl, besonders geeignet» Die Trägersübstanz entspricht vorzugsweise der Laktose und/ oder der Maisstärke und/oder der Kartoffelstärke, Ein Sirup, ein Elexier oder dgl, kann verwendet werden, wobei von einem gesüßten Bindemittel Gebrauch gemacht werden kann.

Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Form von Einheitsdosen mit 0,05 - 10 mg in einem pharmazeutisch akzeptablen Arzneimittelträger je Einheitsdosis dispensierte

Die Dosierung der er indungsgemäßen Verbindungen liegt bei 0,1-300 mg/Tag, vorzugsweise bei- 1-30 mg/Tag, wenn die Verabreichung an Patienten, beispielsweise an den. Menschen, als Arzneimittel erfolgt.

Es ist gut bekanat (Suires, R,3?, und Braestrup, C,, Nature (London) _266 (1977), 734), daß spezifische. Stellen im Zentralnervensystem von Wirbeltieren eine hohe' spezifische Affinität für die Aufnahme, von 1,4- und 1,5-Benzodiazepinen aufweisen. Diese Stellen sind die Benzodiazepin-Rezeptoren,

-24- 13*4,1931

, AP C 07 D/223.673 (57 948/11)

'Die pharmakologischen Eigenschaften der vorliegenden erfin-' dungsgemäßen Verbindungen sind in der Y/eise untersucht worden, indem ihre Fähigkeit bestimmt wurde, radioaktiv markiertes Flunitrazepam von solchen Benzodiazepin-Rezeptoren zu verdrängen»

Die Verdrängungswirksamkeit der vorliegenden erfindungsgeniäßen Verbindungen ist in der Weise bestimmt worden, indem der ICeq- und der EDcQ-Wert ermittelt wurden«

Der ICf-Q-Wert repräsentiert die Konzentration, die eine Verdrängung von 50 % der spezifischen Bindung des ^H-Plunitrazepams (1,0 nM, 0 ⁰G) in Proben verursacht, die ein Gesamtvolumen von 0,55 nil einer Suspension der Gehirnhaut aufweisen, zum Beispiel von Ratten*

Der Verdrängungsversuch wird dabei wie folgt durchgeführt:

0_s50 ml einer Suspension von unbehandeltem Ratten-Vorderhirn in 25 ml KH₂^⁰A ^mi* ^einem P^H = 7»1 (5-10 mg Gewebe/Probe) wurden 40-60 Minuten lang bei 0 ⁰O zusammen mit 3H-Diazepam (spezifische Aktivität 14,4 Ci/mMol, 1,9 nM) oder %-Flunitrazepam (spezifische Aktivität 87 Ci/mMol, 1,0 ώ!&) inlcubiert_e · Uach der Inkubation wurde die Suspension durch Glasfaser-= filter der Ausführung "Whatman GF/C" filtriert, der Rückstand zweimal mit kalter Pufferlösung gewaschen und die Radioaktivität durch Szintillationszählung gemessen.

Der Versuch wird.sodann wiederholt, mit der Ausnahme, daß . vor der Zugabe des radioaktiv markierten Benzodiazepine-_: eine gegebene Menge oder einer überschüssige Menge der Verbindung, deren Verdrängungsfähigkeit zu bestimmen ist, zugesetzt wird» Auf der Grundlage der erhaltenen Daten kann dann der IC5Q~Wert berechnet werden/. ·.

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AP C 07 D/223 " (57 948/11)

Der EDj-Q-Wert repräsentiert die Dosis (mg/kg) einer Versuchssubstanz, die dazu beiträgt, daß die spezifische Bindung des Flunitrazepams an die Benzodiazepin-Rezeptoren in einem lebenden Gehirn,auf 50 %.des Kontrollwertes reduziert wird. Ein derartiger Versuch am lebenden Objekt wird wie folgt ausge-· führt j

Gruppen von Mäusen wird die Versuchssubstanz bei unterschied« liehen Dosen und in der Regel subkutan injizierte 15 Minuten

später wird den Mäusen das H-Flunitrazepam intravenös verabreicht und nach weiteren 20 Minuten werden die Mäuse getötet«, Ihre Vorderhirnhäute v/erden entfernt und die Radioaktivität der Vorderhirnhäute durch Szintillationszählung gemssen«, Der wird aus den Dosis/Wirkungs-Kurven bestimmt«

Die gewonnenen Daten können der folgenden Tabelle V entnommen werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine antiaggressive Wirkung auf Mäuse» Die Hemmung der Aggression ist an männlichen Mäusen (IiIvIR von Mollegaard, Dänemark) mit einem Gewicht von 20-22 g bestimmt worden. Die Mäuse werden 3 Wochen.lang in Käfigen aus Plaste isoliert und wenn zwei Mäuse nachfolgend in denselben Käfig gebracht v/erden, werden sie spontan und fast sofort damit beginnen, miteinander zu kämpfen. Diese Aggression wird in wirksamer Art und Weise durch eine Reihe von psychowirksamen Arzneimitteln einschließlich der Benzo-* diazepine gehemmt (Valcelli, Mod, Probl, Pharmacopsych,, 1979» H» 143-156)β Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmten die Aggression in einem von Buus Lassen beschriebenen Versuch vollständig (Europ, J„ Pharmacol,, 1978, U, 45-49)· Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden subkutan und oral

r· ρ η η Ji r\ r\ ι

^26- 13*4.1981

AP O 07 D/223 (57 948/11)

verabreicht und die antiaggressive Wirkung nach 1/2 Stunde bestimmt. Auf der Grundlage der erhaltenen Daten ist der EDf-_A-Wert berechnet worden»

Yersuchsergebnisse, die· bei Untersuchungen mit einigen Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung und mit bestimmten gut bekannten Ataraktika erzielt wurden, können der weiter unten angegebenen !Tabelle V entnommen werden»

Auch wurde die Hemmung der Bewegungskoordination bei Mäusen untersucht* Diese Untersuchung erfolgte 30 Minuten nach der subkutanen Verabreichung entsprechend einem Verfahren, das in der Literatur beschrieben ist (Buus Lassen u,a·, Acta pharmacol« et toxicolo, 1971t

Versuchsergebnisse, die bei Untersuchungen mit einigen Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung und mit bestimmten gut bekannten Ataraktika erzielt wurden, können der wei ter unten angegebenen Tabelle V entnommen werden«,

Die akute Toxizität in Mäusen wurde in der V/eise bestimmt_s indem die Zahl der Todesfälle innerhalb von 24 Stunden registriert wurde,

Versuchsergebnisse, die bei Untersuchungen mit einigen Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung und mit bestimmten gut bekannten Ataraktika erzielt wurden, können der weiter unten folgenden Tabelle V entnommen v/erden.

Tabelle V

Versuchssubstanz

wobeis

OC₂H₅ OC₅H

11

IiH(CH₃) IH(C₂H₅)

KH(CH₂C₆H₅)

ΜΗ(θ,Ης)

HCH₃(C₆H₅)

Η'

H-

Hemmung aer *Ή Flunitrazepam-Bindung Hemmung Ataxie der Aggres- (Störung sion (1/2 der Be-Stunde) · weguagskoordination)

Akute Toxizität

in vitro in vivo ^IC50 ^ED50 ED

50

ng/rni mg/kg s.c, mg/kg s.c» mg/kg mg/kg_

1,4 12 100 110

150

17 44

4300 >4000

3300

60

>25P 25 42

23

>25O 38 82

> 250

> 250

4 50

18 75

35

> 100 > 500

>100 >25O

CX)-JVD

belle V (Fortsetzung)

κ/ \ CH₂ H 360 > 250

GKg-CHg

JHgOH) H

EH(GHgCOOCgH₅) H IiH(GH₂COMg) H

200	>	56
160	>	250
920	250

IC ^> N-CH. H . > 4000 > 250

M(CgH₅) COOCgH₅ 160 >100

ά ^ er, to

Chlordiazepozid . Cn ί^ Co

(»LIBRIUM¹¹® ) _a) 45 50 700 , "^ ° f

Diaisepam ' ω -j Co

C "SiDESOLID" ® ) 5s) · 3 3 80 "5 ^ ^

ig) Verabreicht als handelsübliche Injektionen V>

-29- . 13·4..1981

AP. C 0.7 D/223 (57 948/11)

Der Tabelle V kann entnommen werden, daß im Gegensatz zu den Benzodiazepinen Chlordiazepoxid und Diazepam die vorliegenden erfindungsgemäßen Verbindungen die Aggression, hemmen, ohne dabei eine Störung der Bewegungskoordination hervorzurufen« Mit anderen Worten weisen die vorliegenden erfindungsgemäßen Verbindungen keine beruhigenden oder andere unerwünschte Muskelerschlaffungseigenschaften der Benzodiazepine auf. Daher eignen sich die vorliegenden erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung als nichtsedierende Anticonvulsiva, Antiaggressionsmittel und Anziolytika oder zum Schutz gegen Streßbeanspruchungen«

Die Hemmung der zu untersuchenden Bewegungsfähigkeit bei Nagetieren stellt einen in weiten Kreisen benutzten Versuch zur Ermittlung der beruhigenden ϊ/irkungsweise dar· Eine er«· findungsgemäße Verbindung, und zwe'i gut bekannte Ataraktika Bind für einen solchen Versuch herangezogen worden»

30 Minuten nach der erfolgten subkutanen Verabreichung von physiologischer Kochsalslösung sowie der Versuchssubstanzen wurden die betreffenden Ratten in einen neuen Käfig gebracht und die Bewegungsfähigkeit während der ersten 10 Minuten gemessen. Der ED^Q-Wert entspricht der Dosis ₃ die die Bewegungsfähigkeit um 50 % herabsetzt, verglichen mit den Kontrollwerten«

Die folgenden Versuchsergebnisse wurden erzielt:

-30- 13.4.1981

AP C 07 D/223 (57 948/11)

Tabelle VI

Versuchssübstanz . ^E%0 ^^ms/^ks)

Äthyl-ß-karbolin-3-karbonsäureester.·«.· 100 öhlordiazepoxid χ) ("LIBRIUM"® ),.,,,. 1,2 Diaaepam se) ("STESOLID"® ) .... ,₀ · ' o,4

a) Verabreicht als handelsübliche. Injektionen

Y/ie der Tabelle VI ersehen v/erden kann, ist der ED^^-Wert der vorliegenden erfindungsgemäßen Verbindung viel höher als der der gut bekannten Tranquillizer, . .

Einige von den vorliegenden erfindungsgemäßen Verbindungen haben in den Ratten einen Weck-Effekt erzeugt, ohne dabei die anomalen Verhaltensweisen hervorzurufen, die den klassischen falsch eingesetzten zentralen Stimulanzien zuzu~ schreiben sind (zum Beispiel den Amphe-t aminen).

Die lokomotorische Aktivität der Ratten weist einen verwandelten Rhythmus auf. Die normale Fortbewegung, Versorgung und Nahrungsaufnahme geschieht während der Dunkelheit und die Ruhe während der Helligkeit, Wenn CUS-Stimulanzien den Ratten verabreicht werden, die sicher einige Stunden in ihren Käfigen aufgehalten haben, wird eine ausgeprägte Hyperbewegungsfähigkeit während der Helligkeitsperiode beobachtet (Buus Lassen, Psychopharmacologia 1973$ 2^, 55-64» Kallman und Isaac, Psychopharmacologia 1975, 40, 313-318),

Die physiologische Kochsalzlösung und die Versuchssubstanzen wurden den Ratten, die in Familtenkäfigeri gehalten wurden, s,c<, oder p*c* verabreicht*. Die Bev/egimgsfähigkeit wurde nach

. -31- 13.4.1981

AP O 07 D/223 673 (57 948/11)

den Verabreichungen 4 Stunden lang (2 mal 2 Stunden) gemessen. Die Bewegungsfähigkeit der Gruppen mit Aufnahme der Versuchssubstanzen wurde mit der Bewegungsfähigkeit der Kontrollgruppe unter Aufnahme der physiologischen Kochsalzlösung verglichen (Studentscher t-Test), Die physiologische Kochsalzlösung induzierte eine vorübergehende Zunahme der Bewegungsfähigkeit im Hinblick auf die Fortbewegung_s das Schnüffeln und die Ver- · sorgunge Etwa 30 Minuten nach der Verabreichung nahm die Bewegungsfähigkeit ab und die Ratten verbrachten ihre meiste Zeit in Ruhe zusammen in einer Gruppe«» Amphetamin in einer. Menge von 0,5-5 nig/kg s.c, rief eine signifikante Hyperbewegungsfähigkeit hervor_s bestehend in einem ständigen stereo« typen Schnüffeln, Aufrichten und Lecken an den Wänden des Käfigs» Diazepam in einer Menge von 10-20 mg/kg s_ec» beeinflußte die Bewegungsfähigkeit nicht»

ß»Karbolin-3-karbonsäureäthylester in einer Menge von 20-100 mg/kg s*Ce und ß-Karbolin-3-karbonsäuremethylamid in einer Menge von 20-100 mg/kg p»c, erhöhten die Bewegungsfähigkeit der Tiere erheblich (P kleiner als 0,001)_e Die Ratten mit Verabreichung dieser Verbindungen schienen y/ährend der Versuchsperiode munterer zu sein als die Kontrolltiere und zeigten lebhaftere Fortbewegung* Nahrungsaufnahme und Versorgung, was den normalen Verhaltensweisen von Ratten während des Wachzustandes in der Dunkelheit entspricht<>' Dies bedeutet, daß die vorliegenden erfindungsgemäßen Verbindungen ein normales Wachverhalten während der Ruheperiode hervorgerufen haben» wohingegen das Amphetamin ein anomales Verhalten induzierte, was niemals.in mit physiologischer Kochsalslösung behandelten Kontrollratten vorkommt» Diese Ergebnisse weisen, auf eine mögliche Verwendung der vorliegenden erfindungsgemäßen Verbindungen als psychische Aktivierungsmittel hin»

/inn

-32- 13.4.1981

• AP ρ 07 D/223 673 (57 948/11)

ohne weitere Verfeinerung-wird die Auffassung vertreten, daß die auf diesem Gebiet versierten Fachleute unter Aussnutzung der vorhergehenden Beschreibung die vorliegende Erfindung im vollsten Umfang verwenden können. 'Die folgenden bevorzugten spezifischen Beispiele sind daher rein veranschaulichend angelegt und schränken die weitere Beschreibung in keiner Weise ein« In den nun folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in ⁰C angegeben; sofern keine anderweitigen Angaben erfolgen, entsprechen alle Teile und Prosentsätze Masseteilen und Masseprozenten,

angsjb ei s.pJLe 1

Eine Lösung von 15_$0 g !-Tryptophan in 90 ml 0,6 N-NaOH und 6,07 ml 40/öigem Formalin wird 25 Stunden lang auf 53 ⁰C gehalten*. Nachfolgend wird die durch die Reaktion erhaltene Suspension mit 21 ml 3N=HCl auf einen pH gleich 5»5 eingestellt und in einem Kühlschrank bei 4 ⁰G 18.Stunden lang abgestellt« Im Anschluß daran wird der Niederschlag durch Filtrieren entfernt und mit 150 ml kaltem Wasser gewaschen. Die Ausbeute an T_etrahydro-ß~karbolin-3-karbonsäure liegt bei 14}8 g nach erfolgtem Trocknen während einer Zeitspanne von 24 Stunden» Der Schmelzpunkt beträgt 295$5 ⁰Ge

7,5 g der so erhaltenen Verbindung werden plus 700 ml 99_s9%ige& Äthanol plus 21 ml konzentrierter Salzsäure 24 Stunden lang am Rückflusskühler gekocht und zur Trockne eingedampft. Die Ausbeute an' Tetrahyaro-ß-lcarbolin-3-karbonsäureäthylester entspricht 7_$25 g*

7 g des besagten Esters werden 100 ml Tetrachloräthan plus 10 g ChIoranil zugegeben und daa Gemisch 1 Stunde und 20 Minuten lang am Rückflußktihler gekocht«. Nach erfolgter Extraktion

-33- 13.4*1931

AP C 07 D/223 673 (57 948/11)

mit zwei Portionen zu je 30 ml 0,2N-HGl werden.die wäßrigen Phasen mit konzentriertem Ammoniak auf einen pH-Wert gleich 9 eingestellt und mit zwei Portionen zu je 300 ml Äther extrahiert* Nach dem Verdampfen wurde der Rückstand zv/ischen einer wäßrigen Phase mit einem pH gleich 4»5 und Äthylazetat aufgeteilt*

Nach dem Verdampfen des Äthylazetates v/erden 1,5 g ß-Karbolin-3-*karbonsäureäthylester erhalten und mit Hilfe der Massenspektrometrie auf der Grundlage einer relativen Molekülmasse von 240 indent ifiziert. Der Schmelzpunkt liegt bei 230-233 ⁰C,

Die weiter oben erwähnte Reaktion kann durch das Reaktionsschema (VIII) veranschaulicht werden,

Beispiel 2 .

13 g Polyphosphorsäurej 5 ml PhosphoroxyChlorid und 1,0 g D,L-N~Formyltryptophan werden gemischt und 2 Stunden lang in einem warmen Ölbad bei einer Temperatur von 65 ⁰C abgestellt« Nach erfolgtem Abkühlen v/erden 100 ml Eiswasser zugegeben« Nach erfolgtem Abstellen wird das Gemisch filtriert und das Piltrat auf eine Säule aus 25 g "DOWEZ" 50 (Trockenmaschen 100-200, 4 % Quervernetzung) gegossen, die vorher mit drei Portionen zu je 50 ml 1M-HCl und 4 Portionen zu je 50 ml destilliertem Wasser gewaschen worden war* Die Säule wird sodann mit zwei Portionen zu je 55 ml Wasser gewaschen. Die ß-Karbolin~3~karbonsäure wird im Anschluß daran mit einem Gemisch aus 10 ml konzentriertem Ammoniak und 40 ml destilliertem Wasser extrahierte Die Säule wird mit v/eiteren 20 ml Wasser gewaschen» Die so erhaltenen 70 ml Lösung werden in einem Drehverdampfer verdampft und ergeben 0,5 g einer roten festen Substanz* Das Produkt wird in 50 ml 99%igem Äthanol gelöst

-34- 13.4.1981

AP C 07 D/223 673 (57 948/11)

und nachfolgend mit Hydrogenchlorid gesättigt» Sodann wird das Gemisch am RUckflußkühler 1 Stunde lang gekocht und unter Vakuumbedingungen verdampft* Der Rückstand wird chromatographisch auf Kieselgel gereinigt, um zu einer Ausbeute von 105 mg Äthyl-ß~karbolin-3~karboxylat zu gelangen«, Der Schmelzpunkt ist mit 229 0 anzugeben,

Beispiel 3

0_s5-g ß-Karbolin-3-karbonsäure_$ 30 ml n~Pentanol und 5»0 ml konzentrierte Schwefelsäure werden' gemischt und 3 Stunden lang auf einem Dampfbad abgestellt» Nach erfolgtem Abkühlen werden 30 ml Wasser und Ammoniak zugegeben, um den pH-Wert auf etwa 6 einsusteilenβ Die wäßrige Phase, die von der Pentanol-Phase abgetrennt wurde, wird mit 5%iger Natriumhydrogenkarbonatlößung gewaschen» Die Pentanol-Phase wird mit trockenem. Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft* Die Ausbeute liegt bei 0,4 g n-Pentyl-ß-karbolin~3~karboxylat mit einem Schmelzpunkt von 209-212 ⁰C« Die Verbindung wurde in Xylol umkristallisiert, wobei 0,3 g mit einem Schmelzpunkt von'216-219 ⁰C erhalten wurden«

In einer analogen Art und Weise v/erden die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (ΙΣ) hergestellt» Die Schmelzpunkte der besagten Verbindungen ergeben sich aus der folgenden Tabelle I:

Tabelle I

R " Schmelzpunkt in ⁰G

195-197

UHrr

₃₇

-35- . '13.4.1981

AP C 07 D/223 673 (57 948/11)

0H₂-CH«CH₂ .....*... 191-194

SeC-C₄H₉ .. ._ββ 215-217

·.,..· . 297-300

.... _β,. _e.,....,.. _β 140-141 ₄

. e... «. 234-238

₂₂...* · 221-223

CH₂CHOH-CK₂OH _e 114-118

CH₂OF₃ .._β« 261-264

Beispiel 4 '

0,2 g ß™Karbolin~3~karbonsäure, 1 g Phenol und 1 ml Phosphoroxychlorid werden in einem Kolben gemischt© Das so erhaltene homogene Gemisch wird 2 Stunden lang auf einem Dampfbad abgestellt. Nach erfolgtem Abkühlen werden 5 ml Eiswasser zugegeben und das Gemisch 4 Stunden lang umgerührte Das Reaktionsgemisch wird nachfolgend mit festem Natriumhydrogenkarbonat neutralisiert j wobei sich eine hellbraune Pestsubstanz ergibt« Die Flüssigkeit wird von der festen Substanz abgesaugt und die Festsubstanz mit 1%iger Natriumhydrogenkarbonatlö'sung und nachfolgend mit Wasser und schließlich mit Äther gewaschen* Die Ausbeute liegt bei 0,1 g Phenyl-ß=karbolin-3-karboxylat mit einem Schmelzpunkt von 237-239 ⁰C. Die Reinheit der Verbindung wurde mit Hilfe der HPLC und der TLC nachgewiesen*

In einer analogen Art und Weise wird das Paramethoxyphenyl-ßkarbolin-3-karboxylat aus ß-Karbolin-3-karbonsäure_? Para-' methoxyphenol und Phosphoroxychlorid hergestellt. Der Schmelzpunkt der so gebildeten Substanz liegt bei 242-244 ⁰C,

-36- · 13.4.1981

AP C 07 D/223 673 ·.. (57 948/11) · ·

Beispiel ;5

0,4 g einer §>5%igen Suspension von' Natriumhydrid in Mineralöl v/erden einer Suspension von 2,1 g ß-Karbolin-3-karbonsäure in 25 ml Dimethylformamid zugegeben und nach 5 Minuten erfolgt die Zugabe von 1,2 ml Äthylchlorazetat_e Das Gemisch wird 4 Stunden lang am Rückflußkühler gekocht und nachfolgend das Dimethylformamid unter Vakuumbedingungen verdampft. Nach erfolgter Zugabe von 100 ml Wasser zu dem Rückstand wird das Gemisch mit Chloroform extrahiert, wobei 1 g Karbäthoxy-ßkarbolin-3~karboxylat mit einem Schmelzpunkt von 202-203 °0 erhalten wird«, .

In einer analogen Art und Weise wird 2-N,N~Dimethylaminoäthyl ß-»karbolin-3-karboxylat, Schmelzpunkt 165-168 ⁰C hergestellt»

Beispiel 6

Ein Gemisch aus 2 g ß-Karbolin~3-karbonsäure, 20 ml Thionylchlorid und 2 ml Dimethylformamid wird am Ruckflußkühler 1 Stunde lang gekocht« Das überschüssige Thionylchlorid wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt* 20 ml Diethylamin werden unter Abkühlung einer Suspension des Rückstandes in 20 ml Triäthylamin zugesetzt und das Gemisch unter reduziertem Druck angereicherte Der Rückstand wird mit wäßrigem Ammoniak (pH = 8,5) behandelt und das so erhaltene Gemisch mit Chloroform (6 χ 25 ml) extrahiert» Der Extrakt wird mit Wasser (2 χ 25 nil) gewaschen_s getrocknet (KpCO^), mit einer kleinen Menge künstlicher Kohle entfärbt und filtriert« Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand über Nacht auf 60 ⁰C gehalten* Die feste Substanz (1,56 gj 62 %) wird aus Toluol umkristallisiert_$ wobei ß~Karbolin-3-karbonsäurediäthyl- · amid mit einem Schmelzpunkt von 170_s0. ⁰C erhalten wird. "

-37- 13..4.1981

AP C 07 D/223 673 (57 948/11)

Beispiel 7

Eine Suspension von 5 g ß~Karbolin-3-karbonsäure in einem Gemisch von 900 ml Tetrahydrofuran und 3,6 ml Triäthylamin wird 15 Minuten lang am Rückflußkühler gekocht und auf Raumtemperatur abgekühlt» Frisch destillierter Chlorkohlensäureäthylester (2,5 ml) wird in einer Auflösung in 100 ml Tetrahydrofuran tropfenweise unter Umrühren in 11/2 Stunden zugegeben« Nachdem das Reaktionsgemisch weitere 30 Minuten lang umgerührt worden ist, wird ein großer Überschuß an Methylamin zugesetzt» Das Umrühren wird 1 weitere Stunde lang fortgesetzt, wonach das Gemisch filtriert und auf ungefähr 50 ml unter vermindertem Druck angereichert wird« Die Zugabe von Wasser (250 ml) ruft eine Abscheidung des Amides hervor_e Das Gemisch wird über Ifecht bei 5 ⁰C abgestellt^ filtriert und bei 60 ⁰G 15 Stunden lang getrocknet* Das so gewonnene ß~Karbolin-3-karbonsäuremethylamid (4,1 g» 77 %) wird aus Toluol umkristallisiert_β Der Schmelzpunkt liegt bei 275 ⁰C.

Beispiel 8

2 g Äthyl-ß-karbolin-3-karboxylat und 5 g ß-Phenyläthylamin werden 2 Stunden lang bei 196 ⁰O erwärmt« Das abgekühlte, teilweise kristallisierte Gemisch wird mit heißem Wasser behandelt, welches dekantiert wird_e Der Rückstand wird aus Xylol umkristallisiert, wobei das ß-Karbolin-3-karbonsäure(2-phenyläthyD-amid (2,5 g) mit einem Schmelzpunkt von 297-298 ⁰C gewonnen wird,

Beispiel 9

Eine Lösung von 6,0 g N-Methylanilln in 50 ml Äther, gefolgt von einer Lösung von 4,0 Äthyl«ß-karbolin~3-karboxylat in 100 ml Tetrahydrofuranj wird.Äthylmagnesiurajodid zugegeben_? hergestellt aus 1,5 g Magnesium und 9 g A'thyljodid in 75 ml

-38- 13.4.1981 -

AP C 07 D/223 673 457 948/11)

Ather_β

Das Gemisch wird auf das halbe Volumen angereichert und anschließend 1 Stunde lang am Rückfiußkühler gekocht. Nach erfolgtem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 100 ml 2N-HC1-eingegossen. Mach der Zugabe von Kaliumkarbonat und Extraktion mit Chloroform werden 3,5 g ΕΓ-Methy 1-U-ph.enyi-ß-karbolin-3-' karbonsäureamid (Schmelzpunkt 237-240 ⁰C) gewonnen,

10

Ein umgerührtes Gemisch aus 5»0 g ß-Karbolin-3-karbonsäureamid in einer Auflösung in 100 ml trockenem Pyridin und 5*0 g Phosphorpentasulfid wird 4 Stunden lang am Rückflußkühler gekocht. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird auf etwa 25 ml jLn vacuo angereichert und in 1 1 Eiswasser gegossen» ITach erfolgter Einstellung des pH-Wertes.des Gemisches auf 8,5 mit wäßrigem Ammoniak wird eine feste Substanz abfiltriert, gründ lich mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die gebildete J3ubstanz (3»2 g) wird aus n-Butylalkohol -umkristallisiert, wobei das ß~Karbolin-3~karbonsäurethioamid mit einem Schmelzpunkt von 274-276 ⁰C gewonnen wird,

Beispiel 11/

Beispiel 7 wird wiederholt, ausgenommen daß Triethylamin und Ohlorkohlensäureäthylester in doppelten Mengen verwendet werden, de h., 7»2 ml bzw«, 5$>0 ml. Der Schmelzpunkt des so erhaltenen* 9-Karbäthoxy-ß~karbolin«-3*^a*karboiisäureäthylamides liegt bei 161-163 ⁰C '· · .

Bin Gemisch aus 1,0 g N'~Zyklopropyl~ß~»ka'rbol;m»3-"karbon~ säureamid und 15 ml Phosphoroxychlorid wird 1 Stunde lang am

j. r- s nn i π Π λ * ί\ 9. R

13.4.1981

AP C 07 D/223 673

(57 948/11)

Rückflußkühler gekocht und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand v/ird in 25 ml Pyridin suspendiert, das vorher über Kaliumhydroxid getrocknet wurde* Etwa 10 ml flüssiges Ammoniak werden dann unter Umrühren zugesetzt. Nach erfolgtem Umrühren 1/2 Stunde lang werden 100 ml'Wasser langsam zugegeben und die feste Substanz gesammelt. Das trockene rohe Amidinhydrochlorid wird mit konzentriertem wäßrigen Ammoniak 1 Stunde lang bei 40 ⁰O umgerührt. Die feste Substanz wird gesammelt_s luftgetrocknet und aus n-Butylalkohol umkristallisiert, wobei das 3-(N-Zyklopropylamit!ino)~ß-karbolin mit einem Schmelzpunkt von 253 ⁰C erhalten wird.

Die physikalischen Eigenschaften einiger der vorliegenden erfindungsgemäßen Verbindungen werden in der folgenden Tabelle III wie folgt zusammengefaßt;

^Pabelle_pJ<III^__Physikalische Eigenschaften

,11

^s-C - Ή

\r^1:

R11	R12	r9	Schmelzpunkt in 0C
H	CH3	H	285-287
H	C2H5	H	248,0-248,5
H	n-CH7	H	252-254
E		H .'	• 235-237
H	H-C4K9	H	230-231
H	tert-C.Hq	. H	263,5-265
H		H	139-141
H	°6H5 3 :	H	304-307

13.4.1981

AP C 07 D/223

(57 948/11)

12 Sciiraelzpiinlct in C

CH, -CH₂

H H H H H H H

CH₂C₆H₅

7·

CH'

CH₃ C₂H₅

^C6^H5

CH_n

bl

CH2	5	H
^CH2 CH2	COOH
OH	H OH H-CH-	H
CH2CH2OH	H
CH2COOH	H
CH2COOC2H CH2COM2	H H
CH2CH2CH2	. H
:) CHO 9 p-CH-CH-C	-CH2OH H

H	276-278
H	216,5-217,5 .
H	' 248-250
H	196-198
H	169,5-170
K	238-240
H	219-222
[	220-222

CH,

CH, 237,5-239

235-236

320

207-209

314-316

277-280 >300

162-164

CH-OO^-OCH.

CH

₂ „

CHOH

^: 113-116

•2

CH-COOOoH,

13.4.1981

AP O 07 D/223 673

(5.7 948/11)

11

12

Schmelzpunkt in ⁰C.

N3H,

201-203

COOC₂H₅ 161-163

Beispiel 13

10j2 g.4-Methyl-1,2,3,4~tetrahydro~ß-karbolin-3-karbonsäure~ äthylester werden in 300 ml Xylol aufgelöst/suspendiert und das Gemisch 10 Minuten lang in einem Dean-Stark-Prüfgerät gekocht, um die Feuchtigkeit zu entfernen«, Nach erfolgtem Abkiihlen auf 100-110 ⁰C werden 2,1 Moläquivalente Schwefel zugegeben und das Gemisch 5 Stunden lang am Riickflußkühler gekochte Das Portschreiten der Reaktion wird durch DC verfolgt« Nachfolgend wird das Xylol jLn vacuo verdampfte Der Rückstand wird in Chloroform aufgelöst und durch Chromatographie (Chloroform-Äthanol-Gefälle) auf Siliziumdioxid gereinigt, um den unverbrauchten Schwefel zu entfernen« Der 4-Methyl-ßkarbolin-3-karbonsäureäthylester wird in einer Ausbeute von 72 % mit einem Schmelzpunkt von 235-239 ⁰C erhalten,

Beispiel 14

Die R-sübst ituierten ß-Karbolin-3-karbonsäureäthylester mit der allgemeinen Formel (I). und der näheren Erläuterung in der folgenden Tabelle IV werden aus den entsprechenden 4-substituierten 1,2,3,4-Tetrahydro-ß~karbolin-3~karbonsäureäthylestern in einer Art und Weise synthetisiert, die dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren analog ist_o

RIlPR 1981*928855

13.4.1981

AP G- 07 -D/223 673 (57 948/11)

Tabelle IV	OC2H5 OG2K5 OC2H5	Ausbeute in %	Schmelzpunkt in 0C
		83 56 61 50	17,4-194 (Zersetzung) ' 142«16O (Zersetzung) 190-192 166-169
R4
G2H5 n-G3H? IsO-C3H7 n-G4H9

-O'

-O

^C6^H5

P-CHO₃-G₆H₄

OG₂H

OC₂H₅ OG₂H₅

85 46

130 (Zersetzung)

197-201

237-242 180 (Zersetzung) 172-175

Beispiel

3,1 g 4»Äthyl-1,2,3,4-tetrahydro-ß-karbolin-3-karbonsäure äthylester werden in 50 ml trockenem Toluol aufgelöst und das Gemisch auf 15 ⁰G abgekühlte Nach Zugabe von 5 g Dichlordizyanobenzochinon erfolgt Umrii.hren bei 15 ⁰C 1 Stunde lang.

Hach. Verdiinnung mit 150 ml Äthylazetat wird das Reaktionsgemisch mehrere Male mit 5/oigem wäßrigem Ammoniak extrahiert und nachfolgend mit Kochsalzlösung neutral gewaschen» Nach erfolgtem Trocknen mit Natriumsulfat, Filtrieren und Verdampfen des Lösungsmittels unter Vakuumbedingmagen werden 2j95 g 4~Äthyl~ß~karboiin~3~karbonsäureäthylester erhalten, der aus Misopropy lather umkristallisiert wird« 2_S25 g der

-43- - 13.4.1981

AP C 07- D/223 673 • (57 948/11)

umkristallisierten Verbindung werden gewonnen, v/obei ein Schmelzpunkt (Zersetzung) von 174-190 ⁰C zu verzeichnen ist,

Beispiel 16

6,21 g 4-Methyl-1,2_t3»4-tetrahydro-ß~karbolin-3~karbonsäureäthylester werden in 120 ml warmem Mesithylen gelöst und nach Zugabe von 4,1 g Pd/c (iO%ig) wird am RückflußkUhler (165 ⁰C) 7 Stunden lang gekocht. Nach erfolgtem Abkühlen wird der Katalysator durch Filtrieren entfernt. Der Katalysator wird sodann gründlich mit Üethylenchlorid gewaachen und die vereinigten Piltrate werden in. vacup angereichert, Mach Umkristalli« sierung aus Azeton werden 4,98 g 4-Methyl-ß~karbolin~3-karbonsäure-ähalten»

säure-äthylester mit einem Schmelzpunkt von 234-237 ⁰O er

Beispiel 17 Verfahren A

1 g R -substituierter ß-Karbolin-3-karbonsäureäthylester wird in 10 ml eines Alkohols suspendiert/gelöst und nach Zugabe von 20 mkg Kupfer(II)-bromid erfolgt Erwärmung auf 50 ⁰C 5-24 Stunden lang. Der Äeaktionsablauf wird mit Hilfe der TLC verfolgt. Um die gebildete Verbindung wiederzugewinnen, wird Eiswasser zugesetzt und der dabei gebildete Niederschlag durch Filtrieren entfernt, Es wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und nachfolgend umkristallisiert.

Verfahren B .

100 mg Natrium werden in 10 ml eines Alkohols gelöst und nachfolgend 1 g eines Äthylesterderivates zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 60-80 ⁰C erwärmt. Um die gebildete Verbindung wiederzugewinnenj wird Eiswasser augesetzt und die

. -44- ' 13.4.1981

' AP O 07 D/223 673 (57 948/11)

Verbindung gemäß der Beschreibung unter Verfahren A aufgearbeitet,,

Verfahren C ' ·

Ghlorwasserstoffgas v/ird in eine Lösung oder Suspension von 1 g des Äthylesterderivates in 10 ml eines Alkohols unter Abkühlung mit Bis und bis zur Sättigung eingeleitet. Das Reaktionsgerais cn wird sodann 6-24 Stunden lang bei Raumtemperatur umgerührte Die Reaktionszeit wird mit Hilfe der TGL bestimmt» Während des Aufarbeitens wird dem Reaktionsgemisch Eis/Wasser zugesetzt und der pH-Wert unter Zugabe von konzentriertem Ammoniak und unter Abkühlung mit Eis auf 3-10 eingestellt. Das abgeschiedene Produkt wird des weiteren gemäß der Beschreibung unter Verfahren A aufgearbeitet»

In dieser Art und Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

4-Methyl-ß-karbolin-karbonsäuire-n-propylester, Schmelzpunkt 210-213 ⁰C und

4-A'thyl-ß-karbolin-3-karbonsäuremethylester_> Schmelzpunkt 208-210 °0,

Entsprechend dem. Verfahren ,Ct₁ ^:.

4~Isopropyl-ß-karbol:La-3~karbonsäureniethylester, 4-Methyl«ß-karbolin~3-&arbonsäuröBiet hylester, Schmelzpunkt 243.-246 ⁰G und . ^; ν

4-Methyl-ß-karbolin~3-karbonsäure»2|-hydroxyäthylester_s Schmelzpunkt 208-210 ⁰C. ' '

**' -45- ' 1.3.4.1981

AP C 07 D/223 673 (57 948/11)

Entsprechend dem Verfahren B;

4«iso-Propyl-ß-karbolin-3-karbonsäure-2^t-hydroxyäthylester,

4-iso~Propyl-ß~karbolin-3-karbonsäurebenzylester, 4-»Äthyl-ß-karbolin-3-karbonsäure~n-propylester, 4-Äthyl-ß-karbolin-3-karbonsäure-iso-propylester₉ 4-n-Propyl"-ß-karbolin-3-karbonsäuremethyiester, 4~n-Propyl-ß--karbolin-3~karbonsäure--n-propylester,_l

4-n~Propyl-ß-karbolin-3-karbonsäure~2^l~hydroxyäthylester,

4-iso-Propyl~ß~karbolin-3-karbon3äLiremethylester, 4-n-Butyl-ß~karbolin-3-karbonsäuremethylester,

4-n-Butyl~ß-karbolin-3-karbonsäure-2^l-hydroxyäthylester_>

4-n-Butyl-ß-karbolin~3-karbonsäure-n-propylester_$ 4-Zyklohexyl-ß-karbolin~3-karbonsäurepropylesuer_i· 4-Phenyl~ß-karbolin-3-karbonsäuremethylester₉ 4-.Phenyl-ß-karbolin-3-karbonsäure-n~propylesi;er, 4-Phenyl-ß-karbolin-3-karbonsäore-iso-propylester, 4-Phenyl-ß-karbolin-3-karbonsäure-n~butylester,

4-Phenyl-ß-karbolin~3-karbonsäure-2^t-hydroxyäthylester,

4-.n-Pentyl-ß~karbolin-3-karbonsäuremethyles-ber_o

Beispiel ^ 18

1 g 4-Methyl~ß-karbolin~3-karbonsäureäthylester v/ird in 20 cal Äthylenglykol suspendiert oder aufgelöst, 20-25 Moläquivalente eines Amins werden dem besagten Gemisch zugegeben und das so erhaltene Gemisch 16-24 Stunden lang bei Temperaturen zwischen der Raumtemperatur und 110 °0^;; umgerührt ₀ Zeit und Temperatur hängen dabei von dem Reaktionsvermögen des in Präge· stehenden Amins ab. Der Reaktionaablauf wird mit Hilfe der TC TLO verfolgt· Während des Aufarbeitens wird das Reaktionsgemisch auf Eis/Wasser gegossen und der Niederschlag entweder durch Filtrieren oder Extrahieren entfernt» Überschüssiges hochsiedendes Amin, welches zusammen mit dem Endprodukt

. -46- · /13.4.1981

• AP O 07 D/223 673 (57 948/11)

während des Extrahierens erhalten wird, wird mit Hilfe der Hochvakuumdestillation entfernt, fiach erfolgter Unikristallίο ierung werden die folgenden Verbindungen gewonnen:

4-Methyl~>ß-karbolin-3-karbonsäureamid (Ausbeute 95 %_t Schmelzpunkt 279-290 ⁰G), IJ,4~Mmethyl«ß-karbolia~3~karbonsäurea!nid .

(Ausbeute-86,5 %₉ Schmelzpunkt 285-286 ⁰C), Hj U, 4--0rißiethyl-ß-karbolin~3-*karbonsäureainid.

(Ausbeute 76,8 %\ Schmelzpunkt 251-254 ⁰C)₉ 4~Äthyl--ß~karbolin-3-karbonsäureamid, H-Äthyl-4-äth.yl-ß-k:arbolin-'3-karbonsäureaniid, N-Methyl-4~n~piOp5'l-ß"karbolin-3-karbonsäureamid, 3Sf-Methyl-4-iso-propylß-karbolin-3-karbonsäureamid,_ N~Methyl-4-n-butyl-ß-karbolin-3-karbonsäureamid, K-Äthyl-4~zyklohexyl-ß~karbolin~3-karbonsäureamid, K,H«DiDiethyl~4-phenyl-ß-karbolin-3-karbonsäureamid, lί-Äthyl-4-phenyl-ß-karbolin-3-karbonsäureamid_$ 4~Phenyl-ß-karbolin-3-karbonsäureamid und I-Methyl-4-phenyl~ß-karbolin-3-karbonsäureamido

Beispiel 19

720 mg 6-Pluor~1,2,3j4-tetrahydro-ß-karbolin-3-karbonsäureäthylester und 130 mg trockener Schwefel werden unter Stickstoff in 5 ml Xylol bis zum Sieden erwärmt. Uach Aufhören der Dehydrierung (etwa 20 Stunden, Kontrolle durch die Dünnschichtchromatographie) wird die Lösung durch Verdampfung j£ vacuo angereichert und der Rückstand auf Kieselgel mit Chloroforra-Äthanol (95:5) chrornatographiert. Es werden 300 mg 6-Fluor-ß-karbolin-3~karbonsäureäthylester mit einem Schmelzpunkt von 284 ⁰C (Zersetzung) gewonnen. Hach erfolgter Reaktion mit Salzsäure wird das Hydrochlorid mit einem Schmelz-

^ -47- . . " 13.4.1981

AP C 07 D/223 673 . (57 948/11)

punkt von 295 C (Zersetzung) erhaltene

Beispiel 20 .

400 mg 7-Nitro-1,2,3,4-tetrahydro-ß-karbolin-3-karbonsäureäΐhylester v/erden in 40 ml heißem Xylol aufgelöste Nach Zugabe von 400 mg Palladium-Kohlenstoff (10/Sig) wird das Gemisch 30 Stunden lang am Rückflußkühler gekocht« Der Katalysator .wird mit Hilfe einer Nutsche abfiltriert und mit warmem Xylol gut ausgewaschen. Das Filtrat v/ird in. va_cuo angareichert und der Rückstand.auf Kieselgel mit Chloroform-Äthanol (10:2)' chromatographiert. Es werden 260 mg 7~Nitro-ß-karbolin-3-karbonsäureäthylester mit einem Schmelzpunkt von 321 ⁰C (Zersetzung) erhalten«

Beispiel 21

2,58 g 5-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro~ß«karbolin-3-karbonsäureäthylester werden in 40 ml absolutem Toluol gelöst, auf 15 °C abgekühlt, 2,72 g Dichlordizyanobenzochinon werden zugegeben und das Ganze 1 Stunde lang bei dieser Temperatur umgerührt» Das Gemisch wird anschließend mit Äthylazetat verdünnt, mehrere Male durch Schütteln mit verdünntem Ammoniak extrahiert und dann mit einer gesättigten Kochsalzlösung, getrocknet über Kalziumsulfat und JLn vacuo angereichert. Eine Chromatographie auf Kieselgel mit einem Chloroform-Äthanol-Gefälle ergibt 1,56 g 5-i''Iethyl-ß-karbolin-3^-karbonsäureäthylester mit einem Schmelzpunkt von 221-223 ⁰C (Zersetzung).

Beispiel 22 ' ;

Analog zu Beispiel 19 werden aus 1,2j3,4~Tetrahydro-ß-karbolln~3-karbonsäureestern unter Substitution am Α-Ring die folgenden ß-Karbolin-Derivate der allgemeinen Formel (I) her-

<< £ ADD ICUH *y 9.52-ß

-48- . 13.4.1981

. AP C 07 D/223 (57 943/11)

gestellt:

8~Methyl-ß~karbolin-3-karbonsäurea*thylester .

(80 % der theoretischen Ausbeute, Schmelzpunkt 230-233 ⁰O), 7-i^lluor-ß-karbolin-3-karbonsäureäthylester» 6-Fluor~ß-karbolin-3-karbonsäureäth.ylester, 8-Pluör-ß-karboliJi«3-karbonsäureäth.ylester, 5-Zyano-ß-karbolin-3~karbonsäureätiiyleater, (Schmelzpunkt 310 ⁰G (Zersetzung))» 5~0hlor-ß-karbolin—3-karbonsäureäthylester (Schmelzpunkt 274 ⁰C (Zersetzung)), 7~Chlor~ß~karbolin~3-karbonsäureäthylester, 8~Chlor~ß-karbolin~3-karbonsäureäthylester, 7-Zyano-ß-karbolin-3-karbonsäureäthylester, 5«Karbätho3r.y~ß~karbolin-3'»karbonsäureäthylester, 5~Hydroxyrnei;hyl'-ß-karbolin~3-karbonsäureäthylester, 8-Met'hyl-ß~karbolin-3~karbonsäureäthylester (Schmelzpunkt 230-233 ⁰C)₈ 5«liitro-ß-karbolin-3-karbonsäureäthylester_> :6«.Zyano-ß-karbolin~3-karbonsäureäthylester, 6-Meth.oxy-ß-karbolin-3-karbonsäureätJiylester_> (Schmelzpunkt 235-238 ⁰C), 6-Fluor-"4~methyl~ß-karbolin-3-karbonsäureäthylestei^> (Schmelzpunkt 292-298 ⁰G (Zersetzung)), 5-*Chlor-6~niethoxy~ß-karbolin-3-karbonsäureäthylester (Schmelzpunkt 282 ⁰C (Äthanol/Hexan)), 4_i6-Dimethyl-ß»karbolin~3-karbonsäureäthylester (Schmelzpunkt 192-197 ⁰C), . ·

4-»Äthyl--6-methyl->ß™karbolin~3-"karbonsä.ureäthylester₉ 6~Methyl-4-piienyl-ß-karbol3.n-3-karbonsäureäth.ylester_f 4-Äth.yl-6-.fluor~ß-karbolin-3-karbonsäureäthylester, 6-Pluor-4-propyl-ß"karbolin~3-karbonsäureäthylest.er und

' -49- 13.4·1981

• AP C 07 D/223 673 _; - (57 948/11)

Beispiel 23

1 g.ö-Brom-ß-rkarbolin-^-karbonsäureäthylester wird in 30 ml Äthylenglykol eingeführt, wobei eine Sättigung mit Methylamin vorgenommen war. Das Gemisch wird anschließend 4 Stunden lang zwecks Entfernung der Feuchtigkeit bei 130-140 ⁰G erwärmte Nach erfolgtem Abkühlen wird das Gemisch mit 70 ml Wasser verdünnt, mit einer Nutsche filtriert und aufeinanderfolgend'mit Wasser, Methanol und Äther gewaschen* Der Filterkuchen wird durch Kochen in Methanol extrahiert und im heißen Zustand filtriert« Each Anreicherung des Filtrates durch Verdampfen werden 268 mg 6-Brom-ß-karbolin-3-karbonsäure-N-methylamid mit einem Schmelzpunkt über 310 ⁰C in einer Ausbeute von 30 % gewonnen*

Beispiel 24

Die folgenden U-Methylamide werden gemäß dem in Beispiel 23 beschriebenen Verfahren hergestelltt

6-Fluor~ß-karbolin-3-karbonsäure-li-methylamid (Ausbeute: 30 = der theoretischen Ausbeute; Schmelzpunkt 275-285 ⁰C), .

6-Methoxy-ß-karbolin-3-karbonsäure-ii-methylamid (Ausbeute: 55 %\ Schmelzpunkt 210-215 ⁰C), 6-I\iitro-ß-karbolin-3-karbonsäure-lI-methylamid (Ausbeute: 45 %\ Schmelzpunkt 280 ⁰C (Zersetzung)), 7-Nitro-ß-karbolin-3-karbonsäure-lT~methylamid (Ausbeute: 20 fo\ Schmelzpunkt über 300 ⁰C (Zersetzung)), 8-Methyl"ß-karbolin~3-karbonsäure-N-rmethyl&.mid (Ausbeute: 12 S\ Schmelzpunkt 317-319 ⁰C) und 6,8-Dinitro-ß-karbolin-3-karbonsäure~N-methylamid (Ausbeute: 20 %\ Schmelzpunkt'300 ⁰C (Zersetzung))«

-50- . 13.4·1981

AP C 07 D/223 673 (57 948/11). :

Beispiel 25

450 nig ß-Karbolin~3'-karbonsäureäthylester werden langsam 4,31 g Brom zugegeben und das Gemisch 20 Standen lang bei Raumtemperatur umgerührt* Nach Verdünnung mit 30 ml Chloroform wird dae Gemisch mit einer Nutsche filtriert und mit Chloroform gewaschen« Der Filterkuchen wird dreimal mit Äthanol erhitzt und mit Hilfe der Nutsche filtriert» 411 mg 6,8 -Dibrom-ß-lr.arbolin~3~karbonsäureäthylester-hydrobromid mit einem Schmelzpunkt von über 250 ⁰G werden daraufhin gewonnene

Analog zu dem Beispiel 25 v/erden aus 4~Alkyl-ß-karbolin-3 karbonsäureäthylestern die folgenden Verbindungen hergestellt:

6,8~Dibrom-4~niethyl-ß~karbolin-3-karbonsäureäthylester (Ausbeuteϊ 45 %) und

6,8~Dibrom-4~äthyl-ß~karbolin-3-karbonsäureäthylester (Ausbeute! 62 %\ Schmelzpunkt 235-237 °C)_e

0,5 g 4-Methyl-ß-karbolin-3-karbonsäureäthylester (Schmelz» punkt 235-239 ⁰C) werden in 25 ml Chloroform und 1_S7 ml Pyridin gelöst und eine Lösung von 1 ml Brom in 21 ml Chloro form tropfenweise bei 0 ⁰C zugesetzt« Nach erfolgtem Abstellen 1 Stunde lang unter Abkühlen mit Eis und nach Verdünnung mit 50 ml Methylenchlorid wird das Gemisch durch Waschen mit einer Iiatriumthio'sulfatlb'3'ung, mit einer verdünnten wäßrigen Ammoniaklösung und mit Wasser extrahiert» Nach -Trocknen mit Natriumsulfat, Abfiltrieren und Abdestillieren des Lb'sungs-.. mittels unter Valaiusbedingungen wird der 6~Brois~"4~tnethyl«ß~. karbolin«3-karbonsäureäthylester in einer Ausbeute von 38 %

-51- 13.4.1981

AP C 07 D/223 673 . (57 948/11)

und mit einem Schmelzpunkt von 231-232 ⁰G (aus'Azeton) er~ halten_e

Beispiel 28

Analog zu Beispiel 27 wird der 6-Brom-8-methyl-ß-karbolin-3-karbonsäureäthylester mit einem Schmelzpunkt von 301-304 ⁰G (aus Äthanol) in einer Ausbeute von 87 % aus 8-Methyl-ßkarbolin-3~karbonsäureäthylester hergestellt«,

Beispiel 29

Analog zu Beispiel 28 v/erden aus entsprechenden ß-Karbolin-3-karbonsäureäthylestern die folgenden Verbindungen hergestellt;

6-Brom-ß~karbolin-3-karbonsäureäthylester ' (Ausbeute: 47 %\ Schmelzpunkt 315 ⁰C (Zersetzung)), 6-Brom~4~äthyl--ß-karbolin-3-karbonsäureäthylester (Schmelzpunkt 255-257 ⁰C),

6-Brom-4-phenyl-ß-karbolin-3-karbonsäureäthylester und 6-Brom-7-methoxy-ß~karbolin-3-karbonsäureäthylester (Schmelzpunkt 265-268 ⁰C).

Beispiel 30

Analog zu Beispiel 27 werden aus 4~Alkyl-ß-karbolin-3-karbonsäuremethylestern die folgenden Verbindungen hergestellt;

6-Brom-4-methyl-ß-karbolin-3-karbonsäuremethylester (Schmelzpunkt 247-249 ⁰C (Methanol)'und 6-Brom-4-phenyl-ß-karbolin~3~karbonsäuremethylester_o·

Beispiel 31

Analog zu Beispiel 27 wird der 6-Brom~4-methyl-ß»karbolin-3-karbonsäure~n-propylester aus 4-Aikyl«'ß-karbolin~3-karbQn-

g,£^ mn®? · „52- 13.4,1981

AP C 07 D/223 673 (57 948/11)

saure-n~propylester hergestellt, .

Beispiel -32 ·

1 g 4-Methyl-ß~karbolin~3-karbonsäureäthylester wird in 120 tnl Chloroform aufgelöst, gesättigt bei O ⁰C mit Ghlorgas, und 3 Stunden lang umgerührt, während mit Eis gekühlt wird» Das Überschüssige Chlor und ein Teil des Chloroforms werden anschließend unter Vakuumbedingungen durch Absaugen destilliert _s. der kristalline Niederschlag wird verdampft, in 50 ml Xthylazetat suspendiert und sodann wäßriges Ammoniak (5%ig, 10 ml) zugegeben, lach 10 Minuten hatte sich das kristalline Produkt gelöst* Nach Abtrennen der wäßrigen Phase und Waschen der organischen Phase mit Y/asser wird der Rückstand mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel in vacuo abdestilliert« Der Rückstand wird aus Äthylazetat auskristallisiert, 0,73 g 6-Chlor-4~methyl-ß~karbolin-3~karbon~ säureäthylester mit einem Schmelzpunkt von 225-228 ⁰C werden erhalten«

Beispiel 33

Analog zu Beispiel 32 werden die folgenden Verbindungen aus entsprechenden ß-Karbolla-3~karbonsäureäthylestern hergestellt:

6-Chlor-ß-karbolin-3~karbonsäureäthylester (Ausbeute? 61 %\ Schmelzpunkt 270 ⁰C (Pyridin)), 6~Chlor~4-äthyl~ß~karbolin-3~karbonsäureäthylester_sl 6-»Chl-or«8~methyl-ß«karbolin».3-karbonsäureäthylester (Ausbeute: 80 ,Ό\. Schmelzpunkt 300-303 ⁰C (Methylenchlorid/ Ithylazetat)) und 6-öhlor~4-phenyl-ß-karbolin-3~karbonsäureäthylester_e

-53- . 13.4.1981

AP C 07 D/223 673 (57 948/11)

'Beispiel 34

Analog zu Beispiel 32 werden aus 4-Alkyl-ß~karbolin-3-karbonßäuremethylestern die folgenden Verbindungen hergestellt: \

6-Cialor-4-inetJbiyl-ß-karbolin-3-karbonsäurenietiiylester und 6-Chlor-4-phenyl-ß-karbolin-3-·karbonsäuremethylester.

Beispiel 35

Analog zu Beispiel 32 wird der 6-Chlor-4-phenyl-.ß-karbolin-3-karbonsäure-n-propylester aus *4-Phenyl-\ß-karbolin-3-karbonsäure-n-propylester sowie der 6-Chlor-4-methyl-ß-karbolin-3-karbonsäure~iso-propylester aus 4-Methyl»ß-karbolin-3~ karbonsäure-iso-propylester hergestellt«

Beispiel 36

Eine Lösung von 0,6 g 6-Brom-4~methyl~ß-karbolin-3~karbonsäureäthylester, 2,3 g frisch angesetztem ITatriummethylat und 2 g Kupfer(I)-jodid in 20 ml H-Methylpyrrolidon wird unter Argonschutzgas 16 Stunden lang bei 150 - 155 ⁰C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch in 100 ml eiskalte, halbgesättigte Natriumdihydrogenphosphatlösung eingerührt₀ Das abgeschiedene. Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknete Nach Reinigung durch Chromatographie auf Kieselgel werden 0,36 g 6-Methoxy-4~methyl-ß-karbolin-3~karbonsäuremethylester mit einem Schmelzpunkt von 216-220 ⁰C (Diisopropyläther) erhalten» ' .

Beispiel 37 .

Analog zu Beispiel 36 werden aus 4-substituierten 6-Brom-ßkarbolin-3-karbonsäuremethylestern 6-Metho3cy-4-methyl-ßkarbolin-3-karbonsäuremethylester , 6~Methoxy-4-äthyl-ß- · karbolin-3-"karbonsäuremethylester und 6-Methoxy~4~phenyl-ßkarbolin-3~karbonsäuremethyleGter hergestellt«

-54- 13.4.1981

AP G 07 D/223 673 (57 948/11)

Beispiel 38

Durch alkalische Umesterung werden die entsprechenden Äthyl-, Propyl- und Isopropylester aus den 3~Karbonsäuremethylest.ern hergestellt«, Die folgenden Verbindungen werden gewonnen/ 6«Methoxy-'4~fiiethylß-karbolin«»3-karbonsäureäthylester, 4-Äthyl~6-methoxy»ß~karbolin-3-karbonsäüre«n-propylester und 6~Methoxy-4-phenyl-ß™.karbolin-3~karbonsäureäthylester,

Beispiel 39 .

Analog zu Beispiel 36 werden die folgenden Verbindungen aus entsprechenden ö-Brom^-alkyl-ß-karbolin-O'-karbonoäureäthyl-' estern hergestellt:

6^Äthoxy^~methylß-karbolin-3~karbonsäi^eäthylesterj 6-Äthoxy-4™äthyl-ß-karbolin-3-karbOnsäureäthylester und 6~Äthoxy~4-phenyl~ß-karbolin-3-karbonsäureäthylester_P

Bei -10 ⁰O wird Methylmerkaptan in 150 ml Tetrahydrofuran ein-= gegeben» Innerhalb von 2 Stunden werden bei -10 ⁰G 100 ml 1 j6 M .Butyllithiümlösung (Hexan) tropfenweise zugegebene Das Ganze wird sodann 30 Minuten lang umgerührt und im Anschluß daran das Lösungsmittel jLn vacuo bei einer Bad'temperatur von 20' ⁰C abdestillierte Das so gewonnene Lithiummethylmerkaptid wird in 100 ml U-Methyl-pyrrolidon gelöste 10,2 g 6-Brom-4-methyl-ß-karbolin-3-karbonsäureäthylester werden zugegeben und das Gänse 24 Stunden lang unter Argonschutzgas bei 100 'C erwärmt* Zürn Aufarbeiten wird das Gemisch in 400 ml Eiswasser eingeführt, mit Äthylazetat extrahiert und die Extrakte mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen» Das auf diese Weise erhaltene Rohprodukt wird in 250 ml Meth&nol gelöst und nach Zugabe von 1 g Natriummethylät 6 Stunden, lang gekocht» Das Lb'-

-55- 13.4.1981

AP C 07 D/223 673 (57 948/1T)

sungsmittel wird sodann unter Vakuumbedingungen abdestilliert, 150 ml gesättigte Natriumhydrogenphosphatlösung werden dem Rückstand zugesetzt und eine Extraktion mit Äthylazetat ausgeführt.

Nach erfolgtem Waschen mit Wasser bis zur Neutralität, Trocknen mit Natriumsulfat, Filtrieren und' Abdestillieren des Lo- · Bungsmittels werden 8,85 g 4-Methyl-6-methylthio-ß«karbolin-3-karbonsäuremethylester gewonnen. Die Auskristallisierung findet aus Diisopropyläther statt. Der Schmelzpunkt liegt bei 186-193 ⁰C (Zersetzung).

Beispiel 41

Analog zu Beispiel 38 werden 4-Äthyl-6-methylthio~ß-karbolin-3-karbonsäuremethylester und 6-Methylthio~4-phenyl-ß-karbolin~ 3-karbonsäuremethylester hergestellt.

Beispiel 42

1 g ß-Karbolin-3-karbonsäureäthylester wird langsam bei Raumrtemperatur in 20 ml konzentrierte Salpetersäure (65%ig) eingegeben. Nach der vollständigen Zugabe wird die Lösung auf 70-75 ⁰O erwärmt, worauf sich eine klare Lösung herausbildet.· Nach etwa 30 Minuten wird die Lösung trübe. Nach einer Gesamtrührzeit von 1,5 Stunden bei 70-75 ⁰C wird die Lösung zum Abkühlen gebracht und das Sediment auf 100 g Eis gegossen. Nach filtrieren mit Hilfe einer Nutsche wird ein Umkristallisieren aus Pyridin ausgeführt. Erhalten wird der 6-Nitro-ß-karbolin-3-karbonsäureäthylester mit einem Schmelzpunkt von 320-325 ⁰XJ in einer Ausbeute von 55' %<,

Beispiel 43

Analog zu Beispiel 42 wird aus 8~Methyl-ß~karbolin-3-karbon-

?-56- · 13.4.1981

AP C 07 D/223 673 (57 948/11)

säureäthylester der 8~Methyl-6-nit"ro-ß~karbolin-3~karbon~ säureäthylester mit einem Schmelzpunkt von 296 ⁰G (2er-.Setzung) erhalten»

Beispiel 44

5|5 g ß-Karbolin-3-karbonsäureäthylester werden in ein Gemisch aus 30 ml 100%ige Salpetersäure und 0,3 ml konzentrierte Schwefelsäure innerhalb von 15 Minuten bei 5 ⁰C unter Unirühren eingegeben» Nach 1 Stunde wird die klare Lösung auf eine Menge Eis aufgegossen und die abgeschiedene Substanz mit Hilfe einer Hutsehe filtrierte Der Filterrückstand wird aus heißem Dimethylsulfoxid umkristallisiert und das Kristallisat mit Alkohol und dann mit Diäthyläther. gewaschen·»

3.7 g 6,8«Dinitro-ß-karbolin-3-karbonsäureäthylester mit einem Schmelzpunkt von 341-345 ⁰C (Zersetzung) v/erden erhalten»

Beispiel 45

285 mg 6-Nitro-ß-karbolin-3-karbonsäureäthylester werdenin

5.8 g Brom eingegeben und 2 Tage lang bei Raumtemperatur umgerührt» Das Gemisch wird anschließend mit 15 ml Chloroform verdünnt und mit Hilfe einer lutsche filtriert«, Der Rückstand Y/ird aus Pyridin umkristallisiert und auf Kieselgel mit Chloroform-Methanol (9s1) chromatographiert* 65 mg 8~Brom-6-nitro-ß-karbolin-3-karbonsäureäthylester mit einem Schmelzpunkt von 291-292 ⁰G werden gewonnen»

3_S2 g 4~Methyl~ß-karbolin~3~karbonsäuremethylester werden, innerhalb von 10 Minuten .einem eisgekühlten-Gemisch aus 10 ml konzentrierter Salpetersäure and 5 ml rauchender Salpetersäure iiach einem 2stUndigen Kühlen mit Eis wird die Reak««

£,& f&i <# -57- 13.4.1981

AP G 07 D/223 673 (57 948/11)

tionslösung In 150 ml Eiswasser eingerührt,.mit.konzentrierter Ammoniaklösung alkalisch gemacht (pH = 1.0-11), während mit Eis gekühlt wird, mit Äthylazetat extrahiert, mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, unter Verwendung von Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel jji vacuo abdestillierte Das Rohprodukt (3,42 g) wird aus Azeton urakristaliisiert, 2,28 g 4-Methyl-6-nitro~ß~karbolin-3~karbonsäureäthylester mit einem Schmelzpunkt von 272-275 ⁰O v/erden gewonnen,

Beispiel 47

Analog zu Beispiel 46 werden die folgenden Verbindungen aus entsprechenden 4-substituierten ß-Karbolin-3-karbonsäureäthylester hergestellt:

4~Äthyl-6~nitro-ß-karbolin-3-karbonsäureäthyl.ester (Schmelzpunkt von 274-282 ⁰C (Zersetzung)), 6~Nitro-4-propyl~ß-karbolin-3-karbonsäureäthylester und 6*liitro-4-phenyl-ß-karbolin-3-karbonsäureäthylesteJc⁾«

Beispiel 48

0,1 g 7-Nitro-ß-karbolin-3-karbonsäureäthylester werden in 30 ml Äthanol suspendiert und nach Zugabe von 1 ml 5N-SaIzsäure unter normalem Druck-über 25 mg Platin(IV)-oxid hydriert, bis die theoretische Wasserstoffmenge absorbiert worden ist. Der Katalysator wird abfiltriert und wird mit warmem Äthanol gut gewaschen. Das FiItrat wird mit Aktivkohle behandelt und angereichert, bis die Trübung beginnt. Nach erfolgtem Abkühlen werden 95" mg 7-Aminoß-karbolin-3-karbonsäureäthylester-dihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 270 ⁰C (Zersetzung) gewonnen.

13.4.1981

AP G 07 D/223

(57 949/11)

1j02 g 4

werden in 30 ml Äthanol und 6 ml Tetrahydrofuran aufgelöst oder suspendiert und nach Zugabe von 150 ml Palladium-Kohlenstoff (10%ig) erfolgt bei 24 ⁰C and unter* normalem Druck Hydrierung» Innerhalb von 3₉5 Stunden werden 210 ml Wasserßto.ff absorbiert* Der Katalysator wird von der Lösung abfiltriert und das Lösungsmittel jLn „yjicuo abdestilliert„ Das rohe Produkt wird aus Methanol-Ohloroform umkristallisiert_β 316 mg 6«Amino-4"'methylß-karbolin-3~karbonsäureäthylester mit einem Schmelzpunkt von 225-238 ⁰G (Zersetzung) werden erhaltene

Beispiel 50

Analog zu Beispiel 49 werden die folgenden Aminoverbindungen aus entsprechenden 6~iiitro-ß-=karbolin-3-karbonsäureäthyl»· .estern hergestellt?

6-Amino-4-äthyl~ß~karbolin-3~karbonsäureäthylesterj 6-Amino~4-^a>propyl"=ß-karbolin-3"karbonsäureäthylester_y 6~Amino-4«--phenyl-ß<-karbolin-3^rakarbonsäureäthylester und 6~Amino-ß^karbolin-3^imkar bonsäur eäthyle st er (Schmelzpunkt 224-227 ⁰G) _e

Oj6 g D-Amino-4-'methyl-ß"»karbolin-3~karbonsäureäthyleQter werden in 6 ml Pyridin und 1_{5 ml Essigsäureanhydrid, gelöst und das Ganze 16 Stunden lang bei Raumtemperatur umgerührt* Das Gemisch wird sodann in 30 ml Eiswasser· eingerührt und mit Äthylazetat intensiv extrahiert© Die Extrakte werden bis zur Neutralität mit halbgesättigter Kochsalzlösung gewaschen^ unter Verwendung von lat.riuii.isulfat getrocknet _$ filtriert und

? -59·* 13,4.1981

AP C 07 D/223 (57 948/11)

das lösungsmittel in vacuo destilliert. Der Rückstand (0,78 g) wird aus Azeton-Diisopropyläther umkristallisiert. 0,49 g 6~Azetamido-4-&sthyl-ß-karbolin-3-karbon3äureäthylester mit einem Siedepunkt von 273-278 ⁰C werden erhalten,

Beispiel 52

Analog zu Beispiel 51 wird der 6-Formamido-4~methyl-ß-karbolin-3-karbonsäureäthylester aus 0,45 g der entsprechenden 6-Amino~ Verbindung in 5 ml Pyridin mit 1 ml Ameisensäure und 2 ml Essigsäureanhydrid bei 0 ⁰C hergestellt. Die Ausbeute ist ' gleich 0,24 g» der Schmelzpunkt liegt bei 210-216 ⁰C, Ätaylazetat»

Beispiel 53

Analog zu Beispiel 51 werden die folgenden 6-Azetamido-Verbindungen aus den entsprechenden 6-Amino-Derivaten hergestellt s

6-Azetamido-4-äthyl»ß-karbolin~.3-karbonsäureäthylester und . 6-Azetamido-4-phenyl-ß-karbolin-3-karbonsäureäthylester_#

Beispiel 54 '

4 ml Dimethylformamid, 250 mg Kupfer(I)-jodid und 16O mg 6-Brom-ß-karbolin-3-karbonsäureäthylester werden einer Lösung zugegeben, die unter Argonschutzgas aus 230 mg Natrium in 3 ml absolutem Methanol angesetzt wurde. Das Ganze wird sodann 6 Stunden lang bei 145 ⁰C erwärmt. Die Lösung wird anschließendin vacuo angereichert, der Rückstand mit Wasser " gewaschen, getrocknet'und auf Kieselgel mit Chloroform-Methanol (8:2) chromatographiert, 67 mg 6-Methoxy-ß-karbolin~3-karbonsäuredimethylaniid mit einem Schmelzpunkt von 195 ⁰G (Zersetzung) werden gewannen*

73

-60- . 13.4.1981

AP 0 07 D/223 (57 948/11) ·

1j81 g 6«Amino~4~methyl~ß~kärbolin~3-karbonsäureäthylester werden in 15 ml Äthylenglykol suspendiert und unter Kühlung mit Eis Methylamin zugegeben^ bis der Sättigungspunkt erreicht ist« Das Gemisch wird sodann bei Raumtemperatur 16 Stunden lang umgerührt₈ in 100 ml Eiswasser eingerührt und das Produkt abfiltriert, getrocknet und aus Äthanol-Chloroform umkristallisiert, 1,42 g 6-Amino~4-methyl~ß-karbolin-3~karbönsäure-H~methylamid mit einem Schmelzpunkt von 281-285 ⁰C werden erhalten»

Analog zu Beispiel 55 werden die folgenden H-Methylamide aus den entsprechenden 4™substituiertea^:i-*6-ainino-=ß"-karbolin-3^ra karbonsäureäthylestern hergestellt:

6«"Amino"-4-phenyl~ß-»karbolin~3"-karbonsäure-li»methylaiiiid und 6-»Azetamido-4^romethyl-ß-karbolin-3™karbonsäure-H-methylamid_e

Oj3 g 6-Amino-4-methyl-ß-karbolin-3-karbonsäureäthylester werden in 5 ml Äthylenglykol suspendiert und nach erfolgter Zugabe von 3 ml Dimethylamin das Ganze 22 Stunden lang bei 100 ⁰C erwärmte liach dem Abkühlen wird das Gemisch in 30 ml Eiswasser eingegossen mit Äthylazetat extrahiert, mit Wasser bis säur Neutralität gewaschen, unter Verwendung von natriumsulfat getrocknet, filtriert und das. Lösungsmittel jLn vacuo abde.stillierto Das.Rohprodukt gelangt als feines-braunes Pulver zur Abscheidung» 0_s2 g .6-Amino-4~methyl-ß~karbolin-3-karbonsäure-NjHrdimethylamid mit einem Schmelzpunkt von 235-245 ⁰C (Zersetzung) werden erhalten.

-61- 13.4.1931

AP C 07 D/223 673 .-... (57 948/11)

Be io ρ IeI 58

Analog zu Beispiel 51 wird das 6-Azetamido-4-methyl-ß-karbo~ lin-3-karbonsäiire-N-methyiamid aus 6-Amino-4~niethyl-ß~karbolJU2-3-karbonsäure-N-methylamid mit Eissigsäureanhydrid hergestellt« . .'..-'

Beispiel 59

12 g ß-Karbolin~3~karbonsäuremethylester werden in 130 ml Methanol suspendiert. 130 ml 40%iges wäßriges Methylamin werden der obigen Suspension zugegeben und das Ganze 2 Stunden lang am Rückflußkühler gekocht* Nach erfolgtem Abkühlen wird das Gemisch mit Hilfe einer nutsche filtriert. Durch Extraktion mit 300 ml heißem Methanol und Auskristallisieren aus Dirnethylformamid/Hexan wird das ß-Karbolin«3-karbonsäure-N-methylamid mit einem Schmelzpunkt von 264-266 ⁰G aus dem Filterrückstand in einer Ausbeute von 43 % gewonnen,,

Beispiel 60

1 g 6-Brom~ß-karbolin-3-karbonsäureäthylester wird in 30 ml Äthylenglykol eingegeben, wobei das Äthylenglykol mit Methylamin gesättigt worden war· Das Ganze wird 4 Stunden lang zwecks Entfernung der Feuchtigkeit bei 130-140 ⁰G erwärmt, Nach erfolgtem Abkühlen wird das Gemisch mit 70 ml Wasser verdünnt, mit Hilfe einer Nutsche filtriert und der Reihe nach mit Wasser _t Methanol und Äther gewaschen. Der Filterkuchen · wird durch Kochen in Methanol extrahiert und heiß filtriert« Nach Anreicherung durch Verdampfung des Filtrates werden 268 mg 6-Brom~ß-karbolin-3-karbonsäure-lT-methylamid mit einem Schmelzpunkt über 310 ⁰C erhalten.

τ-6.2- . 13.4.1981

; AP C 07'D/223 673

(57 948/11)

Beispiel 61

Analog zu Beispiel 59 wird das ß-Karbolin~3-karbonsäure-lT-' methylamid mit einera Schmelzpunkt von 244-246 ⁰G (aus Äthanol/ Hexan) in einer Ausbeute von 42 % aus O₉2 g ß-Karbolin-3- ' karbonsäuretnethylester mit Äthylamin erhalten,_e

5 'ml wäßrige 2M-lJatriumnitritlöaaung werden unter intensiver Abkühlung mit Eis tropfenweise einer Suspension von 2_S7 g 6~Amino-4~methyl-ß~karbolin~3-*kärbonsäureäthylester in 15 ml 3N-Sctiwef el säure zugegeben« Nach 20 Minuten wird, die Diazotierungslösung rasch tropfenweise einer Lösung von 1,2 g Kupfer(I)-zyanid in 8 ml 4_i5M-»Natriunizyanidlösung bei 60 ⁰C zugesetzt» Nach erfolgter Erwärmung 30 Minuten lang bei 60 ⁰G wird die betreffende Lösung bei Raumtemperatur 2 Stunden lang abgestellt und anschließend mit Hilfe einer nutsche filtriert ο Der FiIt err tickst and wird durch Kochen mit Methanol •extrahiert« Die vereinigten Piltrate werden durch Verdampfen angereichert und auf Kieselgel mit Chloroform-Äthanol (95?5) chromatographierte 6-Zyano-4-methyl-ß-karbolin-3-karbonsäureäthylest.er mit einem Schmelzpunkt von 268-276 ⁰G (Zersetzung) wird in einer Ausbeute von 25 % gewonnen«,

Analog zu Beispiel 62 werden die' folgenden 6-Zyano-Verbin dungen aus den entsprechenden 6~amino-ß-karbolin-3-karbon säureäthyiestern erhaltene '

6«Zyano-4~äthyl«ß-karbolin«3-karbonsäureäthyl'ester, 6-Zyano-4-phenyl«ß»karbolin-3-karbon3äureä'thyle.ster und

-63- 13.4.1981

AP O 07 D/223 (57 948/11)

Beispiel 64

2,81 g 6-Zyano-4Hnethyl-ß~karbolin-3~karbonsäureäthylester v/erden mit 4»6 g Kaiiumhydroxid in 20 ml Äthylenglykol 16 Stunden lang bei 150 ⁰G erwärmt. Nach erfolgtem Abkühlen auf 0 ⁰C werden 10 ml Essigsäure tropfenweise zugesetzt, das Gemisch mit 100 ml Wasser verdünnt und nach Sättigung mit Natriumchlorid mit Äthylasetat extrahiert. Die Extrakte werden bis zur Neutralität mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, unter Verv/endung von Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel jLn vacuo abdestilliert. Das Rohprodukt wird in 30 ml TO^iger methanolischer Salzsäure aufgelöst und 5 Stunden lang am Rückflußkühler gekocht« Nach erfolgter Abdestillation des Lösungsmittels unter Vakuumbedingungen werden 20 ml verdünntes wäßriges Ammoniak zugegeben und das Gemisch mit Äthylazetat extrahiert« Nach erfolgtem' Waschen bis zur Neutralität, Trocknen und Abdestillieren des Lösungsmittels wird das Rohprodukt aus Diisopropyläther umkristallisiert«. 1,36 g 4-Methyl-ßkarbolin-3s6-dikarbonsäuredimethylester mit einem Schmelzpunkt von 199-204 ⁰C werden erhaltene

Beispiel 65 .

Analog zu Beispiel 64 werden die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden 4-substituierten-6-zyano-ß-karbolin-3-k.arbonsäureäthylestern hergestellt:

4-Methyl-ß-karbolin-3,6-dikarbonsäurediäthylest.er, 4-Äthyl-ß-karbolin-3,6~dikarbonsäui'edimethylester, 4"Phenyl-ß»karbolin-3»6-idikarbonsäurediäthylester und 4~Phenyl~ß-karbolin~3f6~dikarbonsäuredimethylester.

_S(L·^ w ^ _ ^₆₄^ 13.4.1981

AP G 07 D/223 (57 948/11)

Beispiel 66

1j3 mMole 6-Amino-ß-karbolin-3~karbon0äuröäthylester werden bei 0 ⁰O in 4 ml' halbkonzentrierter Salzsäure mit 1,3 mMolen Natriumnitrit in 2 ml Wasser diazotiert und 1_f35 inlvlole Kalium iodid in 2 ml Wasser diesem Gemisch zugegeben. Das Gemisch wird anschließend langsam auf 100 ⁰C erwärmt, bis die Sticket off entwicklung aufgehört hat,·Das Gemisch wird sodann mit 100 ml Wasser verdünnt _s ungefähr 20 mg JSfatriurnthiosulfat werden zugegeben und das Gemisch unter Verwendung einer nutsche filtrierte Der Rückstand wird durch Kochen mit Methylen-= chlorid/Azeton extrahiert _$ filtriert und das Piltrat durch Verdampfen angereicherte Der Rückstand wird auf Kieselgel mit Chloroform/Äthanol (9ϊ1) chromatographiert.<, Der. 6~Jod«ßkarbolin~3~karbonsäureäthylester mit einem Schmelzpunkt von 286-287 ⁰C (Zersetzung) wird daraufhin in einer Ausbeute von 30 % erhalten,» · ·

Beispiel 67

6«Amino~ß-karbolin~3~karbonsäureäthylester wird bei

0 ⁰G in 2 ml 24%iger Bromwasserstoffsäure mit 1 mMol' Hatrium-' nitrit in 1 ml Wasser diazotiert«, Das Gemisch wird tropfenweise einer Lösung von 40 mg Kupfer(I)-bromid in 1 ml 40%iger wäßriger. Bromwasserstoffsäure bei Raumtemperatur' zugesetzte !lach beendeter Zugabe wird das Gemisch auf 80 °0 erhitzt und die Temperatur auf 100 ⁰G erhöht, bis die Stickstoffentwicklung aufgehört hat_e 10 ml Wasser werden anschließend zugegeben und die Filtration- mit Hilfe einer Hutsch© ausgeführt· Der Rückstand wird mit Ammoniak umgerührt und mit einer Nutsche filtrierte Sodann wird eine Extraktion durch Kochen mit Äthanol vorgenommen und eine Anreicherung durch Verdampfung« Mit Hilfe dor Chromatographie auf Kiessigel mit einem Blut ionsmittel aus 9 Teilen Chloroform and 1 Teil Äthanol wird der

-65- 13.4.1981

AP C 07 D/223 ^k . (57 948/11)

6-Brom~ß~karbolin~3-karbonsäureäthylester mit einem Schmelzpunkt von 308-313 °C in einer Ausbeute von 35 % erhalten»

Beispiel 68

1 g ß-Karbolin-3-karbonsäureäthylester v/ird sorgfältig unter Umrühren bei 0 ⁰C 1,5 ml Chlorsulfonsäure zugegeben. Das Gemisch wird anschließend 30 Minuten lang bei Raumtemperatur umgerührt, sodann in eine Menge. Eisv/asser eingegeben und nach erfolgtem Abstellen während einer bestimmten Zeit mit Hilfe einer Nutsche filtriert· Der Filterrückstand wird 2 ml einer wäßrigen 40$igen Dimethylaminlösung zugesetzt und 18 Stunden lang umgerührt. Die kristalline Ausscheidung wird mit Hilfe einer Nutsche filtriert, gut mit Wasser gewaschen und auf. Kieselgel mit Toluol-Eisessig-Wasser (10:10:1) chromatographiert, 200 mg 6-K,N~Dimethylsulfonamido-ß-karbolin-3-karbonsäureäthylester werden als Monohydratazetat mit einem Schmelzpunkt von 272 ⁰C (Zersetzung) gewonnen*

Analog v/erden die folgenden Verbindungen hergestellt:

6-Sulfamoyl-ß-karbolin-3-karbonsäureäthylester (Schmelzpunkt 320-324 ⁰C),

6-li-Methylsulfamoyl~ß-karbolin-3-karbonsäureäthylester (Schmelzpunkt 305-308 ⁰C),

6~N-Methylsulfamoyl-ß-karbolin-3-karbonsäure-IT-methylamid (Schmelzpunkt 236-240 ⁰C),

6-Morpholinsulfonyl-ß~karbolin-3-karbonsäureäthylester (Schmelzpunkt 309-312 ⁰C), . .

6~Sulfamoyl-4-methyl-ß-karbolin»3-karbonsäureäthylester (Schmelzpunkt 297-300 ⁰C),

6~W-Methylsulfamoyl~4-methyl--ß-karbolin-3-karbonsäureäthylester (Schmelzpunkt 239-244 ⁰C),

-66- 13,4,1981

AP C 07 D/223 673 (57 948/11)

ä'thylester (Schmelzpunkt 253-256 ⁰C),

6-Ii_}IT~Diäthylsulfamoyl-4-^>inei:hyl~ß-karbolin-3-karbonsäureäthylester (Schmelzpunkt-272-274 ⁰C) und

6r{4~Methylpiperazinosulfamoyl)=»4~aie1;hyl-ß--karbolin«3-karbon säureäthyleeter (Schmelzpunkt247-251 ⁰G),

1Oj)O mg ß-Karbolin-3~karbonsäuremonomethylamid v/erden mikroni siert (fein gemahlen) und homogen gemischt mit:

80_s0 mg Laktose (DAB (Deutsches Arzneibuch) iir_e 7$ USP XVII), 29$6 mg mikrokristalliner Zellulose und 0,4 mg Magnesiumstearat (USP XYII)

und ohne vorherige Granulierung zu Tabletten· gepreßt. Diese Tabletten weisen eine Masse von 120 mg mit einem Durchmesser von etwa 7 mm und einer Dicke von 2,7-2,9 mm auf»

50,0 mg ß-Karbolin-3-karbonsäure-monomethylamid (mikronisiert, Teilchengröße .2-8 /um) werden homogen mit 150 mg Laktose (USP XYII) gemischt und in Hartgelatinekapseln (6 χ 16) eingefüllt.

10 g fein gemahlener 4-Methyl-ß-karbolin-3~karbonsäureäthylester werden in 200 g polyhydroxyäthoxyliertem Rizinusb'l bei 50 ⁰O gelöst und die Lösung mit einer O₃25%igen wäßrigen latriumchloridlösung auf 1 1 gebrachte Die Lösung wird durch ein Membranfilter filtriert, um eine aseptische Bedingung zu erzielen, und in Ampullen sum Zwecke aer. intravenösen Yerab~ reichujig eingefüllt» ' ' .

-67- 13.4.1981

AP C 07 D/223 (57 948/11)

Beispiel 72

2,5 g 5-Zyano-ß-karbolin-3-karbonsä'ureäthylester v/erden in 200 g Polyoxyäthylen-sorbitmonooleat bei 60 ⁰C gelöst, mit einer 0,25/Sigen Hatriumchloridlösung in Wasser auf 1 1 gebracht, filtriert und in Ampullen unter aseptischen Bedingungen eingefüllt,

Eine Suspension von 2,5 g von· ß-Karbolin-3-Karboxylsäure in einer Mischung von 450 ml von trockenem Tetrahydrofuran und 1,8 ml Triäthylamin wird 15 min unter Reflux erhitzt und bei Raumtemperatur abgekühlt, Frisch destilliertes Äthylchloroformat (1,25 ml), gelöst in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran, wird tropfenweise unter Rühren während der Dauer von einer Stunde hinzugefügt. Die Reaktionsmischung (I) wird weitere 30 min gerührt. Eine Lösung von 1,9 g 3,4-Dichlorphenol in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran wird 0,5 g einer 55%igen Natriumhydriddispersion in Öl hinzugegeben, die in. 75 ml trockenem Tetrahydrofuran suspendiert ist. Die Lösung des Phenolate wird der Mischung (I) hinzugegeben. Das Rühren wird eine Stunde fortgesetzt, und danach wird die Reaktionsmischung auf ungefähr 50 ml in vacuo gefiltert und konzentriert. Durch Zugabe von Wasser (250 ml) wird der Esterniederschlag bewirkt. Die Mischung wird bei 5 °C über Nacht stehengelassen und gefiltert. Das Trockenprodukt (3,0 g; 71 %) wird aus Xylen rekristallisiert, und man erhält reinen ß~Karbolin-3-Xarbolinsäure-3,4-DichIorophenylester mit einem Schmelzpunkt bei 260 - 261 °C»

In analoger V/eise wird ß-Karbolin-3-Karboxylsäure-4-chlorphenylester hergestellt* Schmelzpunkt: 258-260 ⁰C, ;.

-68- -13.4.1981

AP G 07 D/223 (57 948/11)

Analog zum Beispiel 7j aber unter Verwendung einer Lösung von 4κ2 g 1j1r oder 1,2-Dimethy!hydrazin werden in 600 ml Tetrahydrofuran anstatt "Methylamin die folgenden 2 Ver~ bindungen hergestellts

N'¹, H^f-Diuiethyl-ß-Karbolin-3«Karbohydrazids das bei 209-212 ⁰G schmilzt, wenn es rekristallisiert wird aus Xylen und Hj IJ^f-Dimethyl~ß-Karbolin-3~Karbohydrazid_s das bei 272-278 ⁰G schmilzt»

Eine Suspension von 10 g ß-Karbolln.-3™Karboxylsäurearaid in 250 ml Phosphoroxychlorid wird bei Raumtemperatur so lange gerührt, bis das 'Amid aufgelöst ist» Die Lösung'wird dann unter Reflux für 4 Stunden erhitzt, und das' überschüssige Phosphorxychlorid wird jin vgcuo verdampfte Bis und -Wasser werden dem Rückstand bis zu einem Volumen von 1 1 zugegeben_s und konzentriertes Ammoniak wird hinzugefügt, bis der pH~Wert 8,5 beträgt«

Der Niederschlag wird dann gefiltert und mit Wasser gewaschen, Hach Trocknen ist der Ertrag von ß-Kar'bolin-3-Karbonitril 9*1 g· Kach Rekristallisierung von Xylen ist der Schmelzpunkt bei 294 ~ 300 ⁰G*

lierzu^S .Seiten Formeln '

Formula Sheet 1

(II)

(III)

.11

•R

12

(IV)

12

(V)

2f 3.

Formula Sheet 2

C - NHR

10

(VI)

(VII)

CH₀ COOH

H₂CO

COOH

CH₃CH₂OH

,C-OC₂H₅

(VIII)

C-OC₂H₅

Formula Sheet 3

COOR

λ · > rrn in ο -ι .-.Q

Claims (1)

1. Erfindungsanspruch

   1. Verfahren zur Herstellung von ß-Karbolin-3-karbonsäurederivaten der allgemeinen Formel (I), worin:

   10

   X einem Sauerstoff- oder Schwefelatom, einem NR , wobei R für ein Wasserstoffatom steht, einer niederen Alkyl- oder Zykloalkylgruppe entspricht»

   R-' gleich einer Alkoxy-, Aryloxy- oder Aralkoxygruppe unter freigestellter Substitution mit einer oder meh-

   1112

   reren Hydroxygruppen ist; oder gleich HR R ist. ·

   11 12

   wobei R und R gleich oder verschieden voneinander Bind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Zykloalkylgruppe unter freigestellter Substitution mit einer Hydroxy-, Karbonsäureamid-, Alkoxykarbonyl-, Monosaccharid- oder mit einer heterozyklischen Gruppe repräsentieren; oder gleich einer Aminogruppe unter freigestellter Substitution mit einer Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder

   11 12

   Zykloalkylgruppe ist; oder wobei R und R zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen 5-, 6- oder 7gliedrigen heterozyklischen Ring bilden; mit der Maß-

   1112
   gäbe, daß R und R nicht beide eine Hydroxygruppe

   darstellen können; oder wobei X und R ein Stickstoffatom repräsentieren;

   R für ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, eine Zykloalkyl-, eine Aralkyl-, eine Phenyl- oder eine Alkoxyphenylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht;

   R^A P, Cl, Br,. J, NO₉, M¹³R¹⁴, NHCOR¹³, CN, COOR¹³ oder-

   1V 13 14

   OR entspricht j wobei R ^ und R jeweils gleich einem Wasserstoffatom oder gleich einer Alkylgruppe mit his zu 6 Kohlenstoffatomen sind und unter freige-

   .13.4.1981' AP C 07 D/223 673 (57 943/11)

   steilter Substitution mit einer Hydroxygruppe oder mit

   1112

   einem Ealogenatomi SCH, oder SO₀HR R entspricht»

   11 12

   wobei R und R die weiter oben angegebene Bedeutung aufweisen und jedes Molekül 2 oder mehrere identische

   A oder verschiedene Substitutionen R beinhalten kannj

   R für ein Wasserst offatom_s eine Alkyl-_g Alkoxykarbonyl- oder Alky!gruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht?

   . mit der Maßgabe, daßi · .

   1112

   R und R nicht beide einem Wasserstoffatom entsprechen können^ wenn X ein Sauerstoffatom repräsentiert und R , R und R jeweils für ein Wasserstoffatom

   ßtehenj

   11 12

   einer der Subatituenten R und R nicht einem Waaser» Btoffatom entsprechen kann$ wenn der andere Substxtuent eine Aminogruppe repräsentiert und X für ein Sauerstoffatom steht und R , R und R jeweils gleich einem. Wasserstoffatom sind_? und · '

   asserstoffatom repräseni

   ,3

   _% R und r" nicht ein Wasserstoffatom repräsentieren

   können, wenn X für ein Sauerstoffatom steht und R" einem Ausdruck OGHo entspricht j

   gekennzeichnet dadurch?

   a) Dehydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II)_s wobei t_t R^₉ R⁴ _S R^A und R⁹ den weiter oben angegebenen Bedeutungen entsprechen?.

   b) Veresterung einer Verbindung der allgemeinen Formel (III), wobei X, R , R und R den weiter oben angegebenen Bedeutungen entsprechen, und Ainidierungj falls dies gewünscht wird, oder Nachverasterung, falls dies gewünscht wird, des so erhaltenen Esters;.

   -71- 13.4.1981

   AP C 07 D/223 (57 948/11)

   c) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen.Formel (III), wobei Χ, R , R und R den weiter oben angegebenen Bedeutungen entsprechen, oder eines funktionellen Derivates der besagten Verbindung mit einer Verbindung der

   11 12

   allgemeinen Formel (IV), wobei R und R den weiter oben angegebenen Bedeutungen entsprechen, und Umsetzen, falls dies gewünscht wird, des so gebildeten Amids mit P₀Sc zwecks Bildung des entsprechenden Thioamides

   "* 11

   ; oder, im Falle, daß R für ein Wasserstoffatom steht, mit Thionylchlorid zwecks Bildung einer Verbindung der· allgemeinen Formel (V), und Umsetzen der so gebildeten Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel HpHR , wobei R die weiter oben angegebene Bedeutung aufweist, um zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) zu gelangen;

   d) Umsetzung eines Hitrils der allgemeinen Formel (VII),

   4 A 9

   wobei R , R und R den weiter oben angegebenen Bedeutungen entsprechen, mit einem Alkohol und wasserfreiem Hydrogenchlorid zwecks Bildung der entsprechenden Iminoverbindung und anschließendes Umsetzen der besagten Iminoverbindung mit einer Verbindung der all-

   11 12

   gemeinen Formel (XV), wobei R und R die weiter oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, zur Bildung des entsprechenden Amidinej

   e) Halogenierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), wobei X, R-³, R⁴, R^A und R⁹ die weiter oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, und Alkoxylieren, falls dies gewünscht wird_}'oder Thioalkylieren, falls dies gewünscht wird, der so gebildeten halogenierten Verbindung, oder

   -72- 13.4.Ί98Τ·

   • AP G 07 D/223 673. (57 948/11)

   f) Nitrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)j wobei X, ^R » ^R 9 R ^¹⁽³· R die weiter oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, und Reduktion, falls aiea gewünscht wird_s de.r so gebildeten nitrierten Verbindung zwecks Bildung der entsprechenden Aminoverbindung! Umwandlung, falls dies gewünscht wird₈ der Aminoverbindung in das entsprechende Kitril oder in die entsprechende halogenierte Verbindung, Hydrolyßieren_tfalls dies gewünscht wirdj des Uitrils zwecks Bildung der entsprechenden Säure oder Acylieren, falls dies gev/ünscht wird, der Aminoverbindung zwecks Bildung des entsprechenden Amides_s