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Substituierte ß-Carbolin-3-
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carbonsäurederivate
Die Erfindung betrifft neue ein-
oder mehrfach substituierte ß-Carbolin-3-carbonsäurederivate gemäß Anspruch 1, Verfahren
zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle Pharmazeutika mit
Wirkung auf das Zentralnervensystem.
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Unter Alkyl, Alkoxy oder Aralkoxy sind im Rahmen der vorliegenden
Erfindung gesättigte und ungesättigte bzw.
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gerad- und verzweigtkettige Gruppen mit bis zu 10 C-Atomen, vorzugsweise
mit bis zu 6 C-Atomen, zu verstehen.
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Beispielsweise seien genannt Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl,
n-Pentyl, i-Butyl, Benzyl und tert.-Butyl bzw.
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deren Oxy-Analoga.
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Der Substituent am A-Ring kann sich in den Stellungen 5, 6, 7 und
8 befinden. Der A-Ring kann mit dem Substituenten RA mono- oder disubstituiert sein.
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In der kanadischen PS 786.351 werden Derivate des 1-Methyl-9H-pyrido
9 .4-bgindols beschrieben, die in 3-Stellung eine Carboxamidfunktion haben.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem Substituenten am A-Ring
zeigen überraschenderweise im Vergleich zu den bekannten Verbindungen mit einem
Alkylsubstituenten in 1-Stellung im pharmakologischen Test überlegene psychotrope
Eigenschaften.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können somit als Neuropsychopharmaka
in der Humanmedizin verwendet werden.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden
hergestellt.
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Hierzu wird entweder ein 9H-Pyrido£3.4-bjindolderivat der allgemeinen
Formel II oder ein ß-Carbolin-3-carbonsäurederivat der allgemeinen Formel III gemäß
Anspruch 89 umsetzt.
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Die Dehydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formel II wird nach
an sich bekannten Methoden durchgeführt.
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Eine Methode besteht darin, daß man das Ausgangsmaterial in einem
inerten Lösungsmittel löst bzw. suspendiert.
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Geeignet sind an sich alle aprotischen Lösungsmittel, deren Siedepunkt
über 100 OC liegt und die gegenüber dem Ausgangsmaterial inert sind, Genannt sei
beispielsweise Xylol, Mesitylen, Anisol, Toluol, Chlorbenzol und Diphenyläther.
Anschliessend wird elementarer Schwefel hinzugegeben, dessen Menge in etwa so bemessen
ist, daß pro Doppelbindung ein Moläquivalent Schwefel verwendet wird. Ein geringer
Überschuß ist nicht nur unschädlich, sondern zweekmäßig. Das Reaktionsgemisch wird
mehrere Stunden am Rückfluß gekocht, wobei der Reaktionsverlauf dünnschichtchromatographisch
verfolgt wird.
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Eine andere Methode ist die Dehydrierung mit DDQ (Dichlordicyanobenzochinon)
oder Chloranil in Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid
und Dimethoxyäthan bei Temperaturen von 0 - 60 OC bei Reaktionszeiten von 0,5 -
4 Stunden.
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Eine weitere Methode ist die Dehydrierung mit Edelmetallkatalysatoren
wie Platin in feinverteilter Form, Palladium-Mohr oder Palladium-Kohle in Xylol,
Mesitylen 0 oder Cumol bei 120 - 180 C und Reaktionszeiten von 2-16 Stunden.
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Die Halogenierung der Verbindungen der Formel III erfolgt ebenfalls
nach an sich bekannten Methoden. Hierzu wird das Ausgangsmaterial in einem inerten
Lösungsmittel gelöst und mit dem entsprechenden Halogen wie Chlor oder Brom gegebenenfalls
in Gegenwart eines basischen Katalysators bei Temperaturen unterhalb Raumtemperatur
umgesetzt. Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise chlorierte Kohlenwasserstoffe
wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichloräthylen usw. Als basische Katalysatoren
eignen sich Pyridin und substituierte Pyridine wie Dimethylaminopyridin. Ein basischer
Katalysator ist bei der Chlorierung entbehrlich.
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Die Nitrierung von Verbindungen der Formel Iflerfolgt ebenfalls nach
an sich bekannten Methoden. Hierzu wird das Ausgangsmaterial bei Temperaturen unterhalb
Raumtemperatur mit konzentrierter Salpetersäure umgesetzt.
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Konzentrierte Salpetersäure bedeutet die handelsübliche Form, die
aber auch durch sogenannte rauchende Salpetersäure angereichert sein kann. Die Säure
ist bei der Nitrierung sowohl Reaktionsmittel als auch Lösungsmittel.
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Die sich gegebenenfalls anschlieaende Alkoxylierung und die Thioalkylierung
von Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten
Methoden.
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Bevorzugt ist die Substitution des Bromsubstituenten durch die Alkoxy-
bzw. Alkylthiogruppe. Zur Herstellung der Alkoxyverbindungen wird die Bromverbindung
mit dem entsprechenden Alkalialkoholat, wie z.B. Natriummethylat oder Kaliumethylat,
in Gegenwart von N-Methylpyrrolidon unter Schutzgas auf Temperaturen oberhalb 100
OC erwärmt.
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Zur Herstellung der Alkylthioverbindungen wird die Bromverbindung
mit einer frisch hergestellten Lithiumalkylmercaptid-Lösung in N-Methylpyrrolidon
in analoger Weise zur Reaktion gebracht.
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Die sich gegebenenfalls anschliessende Reduktion der erhaltenen Nitroverbindung
der allgemeinen Formel I zu den entsprechenden Aminoverbindungen der Formel I erfolgt
gleichfalls nach an sich bekannten Methoden.
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Eine bevorzugte Methode ist die Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart
von Metallkatalysatoren wie Raney-Nickel, Platin in feinverteilter Form oder Palladium
auf einem geeigneten Träger wie Kohle oder Kalk bei Normaldruck und Raumtemperatur.
Möglich ist aber auch die Verwendung von Wasserstoff zu statu nascendi, z.B durch
Zink/Salzsäure.
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Die Diazotierung der erhaltenen Aminoverbindungen der allgemeinen
Formel I erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten Methoden, z.B. in der Art einer
Sandmeyerschen Reaktion, wobei das erhaltene Diazotierungsprodukt unmittelbar mit
einem Alkalicyanid oder -halogenid, gegebenenfalls in Gegenwart der entsprechenden
Cupfer-I-Salze, bei erhöhten Temperaturen zum entsprechenden
Nitril
bzw. Halogenid umgesetzt wird.
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Das so erhaltene Nitril der Formel I kann gewünschtenfalls in an sich
bekannter Weise zur Carbonsäure hydrolisiert werden, wobei eine in 3-Stellung vorhandene
Estergruppe mit verseift wird. Die erhaltene Dicarbonsäure wird anschließend wieder
verestert.
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Die Hydrolyse wird vorzugsweise alkalisch in Gegenwart eines höhersiedenden
Lösungsmittel, wie Ethylenglykol, bei der Siedehitze des Reaktionsgemisches durchgeführt.
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Die so erhaltene Dicarbonsäure wird ohne vorherige Aufreinigung verestert.
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Die Veresterung erfolgt nach den an sich bekannten Methoden. Sie läßt
sich entweder mit überschüssigem Alkohol in Gegenwart von Kupfer-II-bromid bei Temperaturen
oberhalb Raumtemperatur oder sauer durch Einleiten von Salzsäuregas in die Alkohol-Lösung
bis zur Sättigung bei Temperaturen unterhalb Raumtemperatur durchführen.
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Die Amidierung des 3-Alkylesters erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten
Methoden. Hierzu wird der Alkylester in Wasser oder in einem hochsiedendem Lösungsmittel,
wie Ethylenglykol oder Dioxan, suspendiert bzw. gelöst und das entsprechende Amin
im Überschuß hinzugesetzt, wobei es z,weckmäßig sein kann, das Reaktionsgemisch
zu erwärmen.
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Die Amidierung der freien Aminoverbindungen der Formel I erfolgt ebenfalls
in an sich bekannter Weise durch Umsetzung mit einem Carbonsäureanhydrid, wie z.B.
Acetanhydrid, in Gegenwart einer organischen Base wie
Pyridin bei
Temperaturen um und unterhalb Raumtemperatur oder mit Ameisensäure, gegebenenfalls
in Gegenwart von Acetanhydrid bei Raumtemperatur oder darüber.
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Die Aufarbeitung erfolgt nach allgemein bekannten Methoden wie Extraktion,
Kristallisation, Chromatographie usw.
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Das verwendete Ausgangsmaterial, soweit es nicht schon bekannt war,
kann der der Methode von Cook hergestellt werden (J.M. Cook et al., J.Org.Chemistry
44(1979)535).
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Hierzu wird ein gegebenenfalls ß-(R und/oder R -subst.)-tryptophan-alkylester
in der Wärme mit Formaldehyd kondensiert. Das Reaktionsprodukt kann direkt, d.h.
ohne weitere Aufarbeitung, als Ausgangsmaterial verwendet werden.
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Das Ausgangsmaterial kann beispielsweise wie folgt hergestellt werden:
Beispiel A 2,77 g 6-Nitro-tryptophan-ethylester werden in 30 ml Toluol mit 300 mg
Paraformaldehyd 15 Stunden am Wasserabscheider zum Sieden erhitzt und anschließend
im Vakuum eingedampft.
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Der rotbraune Rückstand wird fein gepulvert, in 50 ml 2N-Salzsäure
suspendiert und 15 Stunden bei 60 oC gerührt.
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Nach dem Abkühlen wird mit verdünnter Natronlauge auf pH 10 eingestellt
und abfiltriert. Das Filtrat wird mit Essigester extrahiert. Filterrückstand und
die eingedampften Essigesterextrakte werden vereinigt und an Kieselgel mit Methylenchlorid-Aceton
(1:1) chromatographiert. Man erhält 1,6 g 7-Nitro-1 .2.3. 4-tetrahydro-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester
vom Schmelzpunkt 255 oC (Zersetzung).
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In gleicher Weise wurde der 8-Fluor-1.2.3.4-tetrahydro-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester,
7-Chlor-1.2.3.4-tetrahydro-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester, 8-Chlor-l.2.3.4.-tetrahydro-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester,
5-Nitro-1 .2.3. 4-tetrahydro-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester, 6-Cyano-1.2.3.4-tet
rahydro-ß-carbolin-3-carbonsäureethylestesr, 5-Methyl-1 .2.3. 4-tetrahydro-ß-carbolin3-carbonsäureethylester
8-Methyl-1 .2.3. 4-tetrahydro-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester, 8-Methoxy-1. 2.3.
4-tetrahydro-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester, und 5-Chlor-2-hydroxymethyl-6-methoxy-l.2.3.4-tetrahydroß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester
hergestellt.
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Beispiel B 950 mg 5-Fluortryptophan werden in 17,5 ml 0,25 N-Natronlauge
und 4,6 ml 40tigem Formalin gelöst und bei 50 OC bis zur vollständigen Umsetzung
gerührt (ca. 20 Stunden, DC-Kontrolle).
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Die entstandene Suspension wird mit 2N-Salzsäure auf pH 5,5 eingestellt
und nach einigem Stehen -bei 0 OC abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
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Die rohe 6-Fluor-1 .2.3. 4-tetrahydro-ß-carbolin-3-carbonsäure (790
mg, Schmelzpunkt 208 ° (Zersetzung)) wird in einer Mischung von 30 ml Ethanol und
20 ml Benzol gelöst und unter Einleiten von Chlorwasserstoff azeotrop verestert
(DC-Kontrolle). Nach dem Abdestillieren der Lösungsmittel im Vakuum wird der Rückstand
in Wasser suspendiert und bei 0 oC mit verdünntem Ammoniak auf pH 10 eingestellt.
Nach 60 Minuten wird abgesaugt und gut mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen verbleiben
797 mg 6-Fluor-1.2.3.4-tetrahydro-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester vom Schmelzpunkt
170 - 175 00.
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Analog wurde aus 6-Fluor-tryptophan der 7-Fluor-1.2.3.4-tetrahydro-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester
in Sliger Ausbeute hergestellt.
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Beispiel C 1 , 13 g 2- (4-Chlor-indol-3-yl-methyl) -2-amino-malonsäurediethylester-hydrochlorid
und 80 mg Paraformaldehyd werden in 30 ml Benzol bis zum Verschwinden der Ninhydrin-Reaktion
ca. 15 Minuten am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird der kristalline Niederschlag
abgesaugt und aus Benzol umkristallisiert. -Man erhält 1,05 g 5-Chlor-1.2.3.4-tetrahydro
-B-carbolin-3.3-di-carbonsäure-ethylester-hydrochlorid
vom Schmelzpunkt 157 00.
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700 mg dieses Diesters werden durch Erhitzen unter Rückfluß in 8 ml
lN-Natronlauge und 8 ml Ethanol hydrolisiert.
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Nach Abdestillieren des Alkohols im Vakuum wird durch Einstellen der
wässrigen Lösung der Dicarbonsäure mit lN-Salzsäure auf pH 4-4,5 unter gleichzeitiger
Decarboxylierung die ,5-Chlor-1.2.3.4-tetrahydro-ß-carbolin-3-carbonsäure kristallin
abgeschieden. Ausbeute 370 mg vom Schmelzpunkt 315 - 317 °C (Zersetzung). Durch
azeotrope Veresterung in Benzol-Ethanol in Gegenwart von Chlorwasserstoff wird das
Hydrochlorid des Ethylesters in quantitativer Ausbeute erhalten. Durch Behandlung
mit verdünntem Ammoniak erhält man daraus die freie Base vom Schmelzpunkt 296 (Zersetzung).
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Beispiel D 7,8 g 4-Cyan-N-formyl-tryptophanethylester werden bei 0
oC in 40 ml Phosphoroxychlorid gelöst und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Anschließend wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand zwischen Wasser und Chloroform
verteilt und die wässrige Phase mit Chloroform nachextrahiert.
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Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, mit Calciumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand gibt bei der Chromatographie
an Kieselgel mit Methylenchlorid-Aceton (1:1) 300 mg 5-Cyan-1.2.3.4-tetrahydroß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester
vom Schmelzpunkt 248 OC neben 500 mg 5-Cyan-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester
vom Schmelzpunkt 310 OC, durch Disproportionierung des 5-Cyan-3.4-dihydro-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylesters.
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Beispiel E 12 mMol 6-Methoxy-N-formyl-tryptophanethylester werden
in 75 ml Chloroform gelöst und unter Feuchtigkeits ausschluß mit 13 g Polyphosphorsäureester
in 25 ml Chloroform versetzt und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Stehen
über Nacht wird mit 100 ml 1 n wässriger Natronlauge extrahiert, mit Wasser gewaschen,
getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird mit 1 g Palladium auf Kohle
(5 sO) in 160 ml Xylol 2 Stunden bei 100 OC im Stickstoff-Strom gerührt. Nach Abkühlen
wird abgesaugt. Durch Auskochen des Rückstands mit Ethanol und Abfiltrieren des
Katalysators erhält man in 7 iger Ausbeute 7-Methoxy-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester
vom Schmelzpunkt 274 - 275 OC In analoger Weise wird der 6-Carbethoxy-ß-Carbolin-3-carbonsäureäthylester,
Schmelzpunkt 290 - 292 OC (EtoH/Hexan) und der 5-Methoxy-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester,
Schmelzpunkt 273 - 275 0C (EtOH/Hexan) hergestellt.
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Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren
erläutern.
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Beispiel 1 720 mg 6-Fluor-1.2.3.4-tetrahydro-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester
und 130 mg trockener Schwefel werden unter Stickstoff in 5 ml Xylol zum Sieden erhitzt.
Nach abgeschlossener Dehydrierung (ca. 20 Stunden, Dünnschichthromatographie-Kontrolle)
wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand an Kieselgel mit Chloroform-Ethanol
(95:5) chromatographiert. Man erhält 300 mg 6-Fluor-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester
vom Schmelzpunkt 284 OC (Zersetzung) Nach Umsetzen mit Salzsäure erhält man das
Hydrochlorid, das bei 295 OC unter Zersetzung schmilzt.
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Beispiel 2 400 mg 7-Nitro-1 .2.3. 4-tetrahydro-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester
werden in 40 ml heißem Xylol gelöst und nach Zugabe von 400 mg Palladium-Kohle (10%ig)
30 Stunden unter Rückfluß gekocht. Der Katalysator wird abgesaugt und gut mit warmem
Xylol ausgewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand an Kieselgel
mit Chloroform-Ethanol (10:2) chromatographiert. Man erhält 260 mg 7-Nitroß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester
vom Schmelzpunkt 321 oC (Zersetzung).
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Beispiel 3 2,58 g 5-Methyl-1 .2.3.4-tetrahydro-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester
werden in 40 ml absolutem Toluol gelöst, auf
15 oC gekühlt, mit
2,72 g Dichlordicyanobenzochinon versetzt und 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt.
Man verdünnt anschliessend mit Essigester, schüttelt mehrfach mit verdünntem Ammoniak
und dann mit gesättigter Kochsalzlösung aus, trocknet über Calciumsulfat und engt
im Vakuum ein.
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Chromatographie an Kieselgel mit einem Chloroform-Ethanol-Çradienten
ergibt 1,56 g 5-Methyl-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester vom Schmelzpunkt 221 -
223 OC (Zersetzung).
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Beispiel 4 Analog Beispiel 1 werden aus am A-Ring substituierten 1.2.3.
4-Tetrahydro-ß-carbolin-carbonsäureestern die folgenden ß-Carbolinderivate der allgemeinen
Formel I dargestellt: 8-Methyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester, 80 % d.Th. Ausbeute,
Schmelzpunkt 230 - 233 OC; t-Fluor-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester, 6-Fluor-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester,
8vFluor-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester, 5-Cyan-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester,
F. 310 ° (Zers.); 5-Chlor-ß~carbolin-3-carbonsäure-ethylester, F. 274 ° (Zers.);
7-Chlor-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester, 8-Chlor-ß-carbolin-3-carbonaäure-ethylester,
7-Cyano-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester,
5-Carbethoxy-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester, 5-Hydroxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester,
8-Methyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester, F. 230 - 233 0C; 5-Nitro-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester,
6-Cyano-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester, 6-Methoxy-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester,
F. 235 - 238 OCi 6-Fluor-4-methyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester, F. 292 -
298 OC (Zers.); 5-Chlor-6-methoxy-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester, F. 282 °
(EtOH/Hexan); 4.6-Dimethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester, F. 192 - 197 OC;
4-Ethyl-6-methyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester, 6-Methyl-4-phenyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester,
4-Ethyl-6-fluor-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester, 6-Fluor-4-propyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester,
6-Fluor-4-phenyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester.
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Beispiel 5 1 g 6-Brom-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester werden in
30 ml Ethylenglykol, das mit Methylamin gesättigt worden war, eingetragen und 4
Stunden unter Feuchtigkeitsausschluß bei 130 - 140 °C erhitzt. Nach Erkalten wird
mit 70 ml Wasser verdünnt, abgesaugt und nacheinander mit Wasser, Methanol und Ether
gewaschen. Der Filterkuchen wird in Methanol ausgekocht und heiß filtriert. Nach
Eindampfen des Filtrats erhält man in 30 zeiger Ausbeute 268 mg 6-Brom-ß-carbolin-3-carbonsäure-N-methylamid
vom Schmelzpunkt 2310 °C.
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Beispiel 6 Nach dem im Beispiel 5 angegebenen Verfahren werden folgende
N-Methylamide hergestellt: 6-Fluor-ß-carbolin-3-carbonsäure-N-methylamid, Ausbeute
30 % der Theorie, F. 275-285 OC; 6-Methoxy-ß-carbolin-3-carbonsäure-N-methylamid,
55 %, F. 210 - 215 OC; 6-Nitro-ß-carbolin-3-carbonsäure-N-methylamid, 45 %, F. 280
°C (Zersetzung); 7-Nitro-ß-carbolin-3-carbonsäure-N-methylamid, 20 %, F. )300 oC
(Zers.) und 8-Methyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-N-methylamid, 72 %, F. 317 - 319 OCI
6.8-Dinitro-ß-carbolin-3-carbonsäure-N-methylamid, 20 , F. 300 °C (Zers.);
Beispiel
7 450 mg ß-Carbolin-3-carbonsäure-ethylester werden langsam zu 4,31 g Brom gegeben
und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Verdiinnen mit 30 ml Chloroform
wird abgesaugt und mit Chloroform nachgewaschen. Der Filterkuchen wird dreimal mit
Ethanol erwärmt und abgesaugt. Dabei werden 411 mg 6.8-Dibrom-ß-carbolin-3-carbonsäureethylesterhydrobromid
von einem Schmelzpunkt >250 OC isoliert.
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Beispiel 8 Analog Beispiel 7 werden aus den 4-Alkyl-ß-carbolincarbonsäure-ethylestern
hergestellt: 6.8-Dibrom-4-methyl-ß-carbolincarbonsäure-ethylester, 45 , 6.8-Dibrom-4-ethyl-ß-carbolincarbonsäure-ethylester,
62 , F. 235 - 237 °C.
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Beispiel 9 0,5 g 4-Methyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester (Schmelzpunkt
235 - 239 OC) werden in 25 ml Chloroform und 1,7 ml Pyridin gelöst und bei 0 OC
mit einer Lösung von 1 ml Brom in 21 ml Chloroform tropfenweise versetzt. Nach 1
Stunde Stehenlassen unter Eiskühlung wird nach Verdünnen mit 50 ml Methylenchlorid
mit Natriumthiosulfat-Lösung, verdünnter wässriger Ammoniaklösung und Wasser ausgewaschen.
Nach Trocknen mit Natriumsulfat, Abfiltrieren und Abdestillieren des Lösungsmittels
im Vakuum wird in 38 zeiger Ausbeute der 6-Brom-4-methyl-ß carbolin-3-carbonsäure-ethylester
erhalten.
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Schmelzpunkt 231 - 232 OC (aus Aceton).
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Beispiel 10 Analog Beispiel 9 wird aus 8-Methyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester
der 6-Brom-8-methyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester vom Schmelzpunkt 301 - 304
OC (aus Ethanol) in 87"iger Ausbeute hergestellt.
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Beispiel 11 Analog Beispiel 9 werden aus entsprechenden ß-Carbolin-3-carbonsäure-ethylestern
hergestellt: 6-Brom-ß-carbolin-3-carbonsãure-ethylester, 47 %, Schmelzpunkt 315
OC (Pyridin); 6-Brom-4-ethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester, F. 255 - 257 °C;
6-Brom-4-phenyl -n- carbolin-3-carbonsäure-ethylester, 6-Brom-7-methoxy-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester,
F. 265 - 268 Oc; Beispiel 12 Analog Beispiel 9 werden aus 4-Alkyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-methylestern
hergestellt: 6-Brom-4-methyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-methylester, F. 247 - 249
OC (Methanol); 6-Brom-4-phenyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-methylester,
Beispiel
13 Analog Beispiel 9 wird aus dem 4-Alkyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-n-propylester
der 6-Brom-4-methyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-n-propylester hergestellt.
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Beispiel 14 1 g 4-Methyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester werden
in 120 ml mit Chlorgas bei 0 C gesättigtem Chloroform gelöst und 3 Stunden lang
unter Eiskühlung gerührt. Anschliessend wird das überschüsige Chlor und ein Teil
des Chloroforms im Vakuum abgesaugt, der kristalline Niederschlag abfiltriert, in
50 ml Essigester suspendiert und mit wässrigem Ammoniak (5 , lO ml) versetzt. Nach
10 Minuten ist das kristalline Produkt in Lösung gegangen.
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Nach Abtrennen der Wasserphase und Waschen der organischen Phase mit
Wasser wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum
abdestilliert.
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Der Rückstand wird aus Essigester kristallisiert. Man erhält 0,73
g 6-Chlor-4-methyl-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester vom Schmelzpunkt 225 - 228
OC.
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Beispiel 15 Analog Beispiel 14 werden aus entsprechenden ß-Carbolin-3-carbonsäure-ethylestern
hergestellt: 6-Chlor-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester, 61 , Schmelzpunkt 270
OC (Pyridin); 6-Chlor-4-ethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester,
6-Chlor-8-methyl-ß-carbolinsäure-ethylester;
80 %, Schmelzpunkt 300 - 303 OC (Methylenchlorid/Essigester) 6-Chlor-4-phenyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester,
Beispiel 16 Analog Beispiel 14 werden aus den 4-Alkyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-methylestern
hergestellt: 6-Chlor-4-methyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-methylester, 6-Chlor-4-phenyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-methylester
Beispiel 17 Analog Beispiel 14 wird aus dem 4-Phenyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-n-propylester
der 6-Chlor-4-phenyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-n-propylester und aus dem 4-Methyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-isopropylester
der 6-Chlor-4-methyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-i-propylester hergestellt.
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Beispiel 18 Eine Lösung von 0,6 g 6-Brom-4-methyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester,
2,8 g frisch hergestelltem Natriummethylat und 2 g Cupfer-I-jodid in 20 ml N-Methyl-pyrrolidon
wird unter Argon-Schutzgas auf 150 - 155 OC 16 Stunden lang erhitzt. Nach Abkühlen
wird in 100 ml eiskalte, halbgesättigte Natriumdihydrogenphosphat-Lösung eingerührt,
das ausgefallene Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach
chromatischer Reinigung an Kieselgel
erhält man 0,36 g 6-Methoxy-4-methyl-ß-carbolin
3-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 216 - 220 OC (Diisopropylether).
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Beispiel 19 Analog Beispiel 18 werden aus den 4-substituierten-6-Brom-ß-carbolin-3-carbonsäure-methylestern
hergestellt: 6-Metoxy-ß-carbolin-3-carbonsäure-methylester, 4-Ethyl-6-methyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-methylester,
4-Methoxy-4-phenyl-ß-carbolin- 3-carbonsäure-methylester.
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Beispiel 20 Durch alkalische Umesterung werden aus den 3-Carbonsäuremethylestern
die entsprechenden Ethyl-, Propyl- und Isopropylester hergestellt. Es werden folgende
Verbindungen erhalten: 6-Methoxy-4-methyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester, 4-Ethyl-6-methoxy-ß-carbolin-3-carbonsäure-n-propylester,
6-Methoxy-4-phenyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester, Beispiel 21 Analog Beispiel
18 werden aus 6-Brom-4-alkyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylestern hergestellt: 6-Ethoxy-4-methyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester,
6-Ethoxy-4-ethyl-n-carbolin-3-carbonsäure-ethylester, 6-Ethoxy-4-phenyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester.
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Beispiel 22 In 150 ml Tetrahydrofuran wird bei -10 OC Methylmercaptan
eingeleitet. Dann tropft man innerhalb von 2 Stunden bei -10 OC 100 ml 1,6 molare
Butyllithiumlösung (Hexan) zu, rührt 30 Minuten lang nach und destilliert dann das
Lösungsmittel im Vakuum bei einer Badtemperatur von 20 OC ab. Das so hergestellte
Lithiummethylmercaptid wird in 100 ml N-Methylpyrrolidon gelöst.
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Man fügt 10,2 g 6-Brom-4~methyl-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester
hinzu und erhitzt 24 Stunden auf 100 OC unter Argonschutzgas. Zur Aufarbeitung wird
in 400 ml Eis-Wasser eingerührt, mit Essigester extrahiert und die Extrakte mit
Wasser neutralgewaschen. Das so erhaltene Rohprodukt wird in 250 ml Methanol gelöst
und nach Zugabe von 1 g Natriummethylat 6 Stunden gekocht. Anschließend destilliert
man das Lösungsmittel im Vakuum ab, fiigt 150 ml gesättigte Natriumhydrogenphosphatlösung
zum Rückstand und extrahiert mit Essigester. Nach Neutralwaschen mit Wasser, Trocknen
mit Natriumsulfat, Filtrieren und Abdestillation des Lösungsmittels erhält man 8,85
g 4-Methyl-6-methylthio-ß-carbolin-3-carbonsäuremethylester, die aus Diisopropylether
kristallisiert wird.
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Schmelzpunkt 186 - 193 OC (Zersetzung).
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Beispiel 23 Analog Beispiel 20 werden hergestellt: 4-Ethyl-6-methylthio-ß-carbolin-3-carbonsäure-methylester
6-Methylthio-4-phenyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-methylester,
Beispiel
24 1 g ß-Carbolin-3-carbonsäureethylester werden langsam bei Raumtemperatur in 20
ml konzentrierte Salpetersäure (65%ig) eingetragen. Nach beendeter Zugabe wird auf
70 - 75 CO erwärmt, wobei eine klare Lösung entsteht. Nach ca. 30 Minuten trübt
sich die Lösung. Nach insgesamt 1,5stündigem Rühren bei 70 - 75 CO läßt man abkühlen
und gibt den Ansatz äuf 100 g Eis. Nach Absaugen wird aus Pyridin umkristallisiert.
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Man isoliert in 55 %iger Ausbeute 6-Nitro-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester
vom Schmelzpunkt 320 - 325 00.
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Beispiel 25 Analog Beispiel 24 wird bei Raumtemperatur aus 8-Methylß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester
der 8-Methyl-6-nitro-ßcarbolin-3-carbonsäureethylester vom Schmelzpunkt 296 CO (Zersetzung)
in 72%iger Ausbeute erhalten.
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Beispiel 26 5,5 g ß-Carbolin-3-carbonsäure-ethylester werden in eine
Mischung von 30 ml 100%iger Salpetersäure und 0,3 ml konzentrierter Schwefelsäure
innerhalb von 15 Minuten bei 5 CO unter Rühren eingetragen. Nach einer Stunde wird
die klare Lösung auf viel Eis gegossen und die ausgefallene Substanz abgesaugt.
Der Filterrückstand wird aus heißem Dimethylsulfoxid umkristallisiert und das Kristallisat
mit Alkohol und anschließend mit Diethylether gewaschen. Man erhält 3,7 g 6. 8-Di-nitro-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylether
vom Schmelzpunkt 341-345 CO (Zersetzung).
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Beispiel 27 285 mg 6-Nitro-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester werden
in 5,8 g Brom eingetragen und 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird
mit 15 ml Chloroform verdünnt und abgesaugt. Der Rückstand wird aus Pyridin umkristallisiert
und an Kieselgel mit Chloroform-Methanol (9:l) chromatographiert. Man erhält 65
mg 8-Brom-6-nitro-ßcarbolin-3-carbonsäure-ethylester vom Schmelzpunkt 291 - 292°C.
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Beispiel 28 3,2 g 4-Methyl-ß-carbolin-3-carbonsäuremethylester werden
innerhalb von 10 Minuten zu einer eisgekühlten Mischung von 10 ml konzentrierter
Salpetersäure und 5 ml rauchender Salpetersäure gegeben. Nach 2 Stunden bei Eiskühlung
wird die Reaktionslösung in 150 ml Eis-Wasser eingerührt, mit konzentrierter Ammoniak-Lösung
unter Eiskühlung alkalisch gemacht (pH 10-11), mit Essigester extrahiert, mit Wasser
neutralgewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel
im Vakuum abdestilliert. Das Rohprodukt (3,42 g) wird aus Aceton kristallisiert.
Man erhält 2,82 g 4-Methyi-6-nitro-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester vom Schmelzpunkt
272-275 00.
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Beispiel 29 Analog Beispiel 28 werden aus entsprechenden 4-substituierten
ß-Carbolin-3-carbonsäureethylestern folgende Verbindungen hergestellt:
4-Ethyl-6-nitro-ß-carbolin-3-carbonsällre-ethylester,
Schmelzpunkt 274 - 282 °C (Zersetzung); 6-Nitro-4-propyl-ß-carbolin-3-carbonsäure
-e thyle s ter, 6-Nitro-4 -phenyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester.
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Beispiel 30 0,1 g 7-Nitro-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester werden
in 30 ml Ethanol suspendiert und nach Zugabe von 1 ml 5N-Salzsäure bei Normaldruck
über 25 mg Platindioxid bis zur Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff hydriert.
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Der Katalysator wird abfiltriert und gut mit warmen Ehtanol gewaschen.
Das Filtrat wird mit Aktivkohle behandelt und bis zur beginnenden Trübung eingeengt.
Nach Abkühlen erhält man 95 mg 7-Amino-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylesterdihydrochlorid
vom Schmelzpunkt 270 CO (Zersetzung).
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Beispiel 31 1,02 g 4-Methyl-6-nitro-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester
werden in 30 ml Ethanol und 6 ml Tetrahydrofuran gelöst bzw. suspendiert und nach
Zusatz von 150 mg Palladium-Kohle (10 %) bei 24 CO und Normaldruck hydriert. Innerhalb
von 3,5 Stunden werden 210 ml Wasserstoff aufgenommen. Vom Katalysator wird abfiltriert
und das Lösungsmittel im Vakuum
abdestilliert. Das Rohprodukt wird
aus Methanol-Chloroform umkristallisiert. Man erhält 816 mg 6-Amino-4-methylß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester
vom Schmelzpunkt 225-238 CC (Zersetzung).
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Beispiel 32 Analog Beispiel 31 werden aus den entsprechenden 6-Nitroß-carbolin-3-carbonsäure-ethylestern
die folgenden 6-Aminoverbindungen hergestellt: 6-Amino-4-ethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester,
6-Amino-4-propyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester, 6-Amino-4-phenyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester,
6-Amino-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester, F. 224 - 227 OC.
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Beispiel 33 0,6 g 6-Amino-4-methyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester
werden in 6 ml Pyridin und 1,5 ml Acetanhydrid gelöst und 16 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Anschließend rührt man in 30 ml Eiswasser ein und extrahiert intensiv mit
Essigester. Die Extrakte werden mit halbgesättigter Kochsalz-Lösung neutralgewaschen,
mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert.
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Der Rückstand (0,78 g) wird aus Aceton-Diisopropylether umkristallisiert.
Man erhält 0,49 g 6-Acetamido-4-methylß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester vom Schmelzpunkt
273 - 278 CO.
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Beispiel 34 Analog Beispiel 33 wird der 6-Formamido-4-methyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester
aus 0,45 g der entsprechenden Amino-Verbindung 5 ml Pyridin mit 1 ml Ameisensäure
und 2 ml Acetanhydrid bei 0 CO hergestellt.
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Ausbeute: 0,24 g; Schmelzpunkt 210-216 CC, Essigester.
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Beispiel 35 Analog Beispiel 33 werden aus den entsprechenden 6-Aminoderivaten
folgende 6-Acetamido-Verbindungen hergestellt: 6-Acetamido-4-ethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester,
6-Acetamido-4-phenyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethyleYter, Beispiel 36 Zu einer unter
Argon hergestellten Lösung von 230 mg Natrium in 3 ml absolutem Methanol werden
4 ml Dimethylformamid, 250 mg Kupfer-I-jodid und 160 mg 6-Brom-ß-Carbolin-3-carbonsäureethylester
gegeben und 6 Stunden auf 145 CO erwärmt. Anschliessend wird im Vakuum eingeengt,
der Rückstand mit Wasser gewaschen, getrocknet und an Kieselgel mit Chloroform-Methanol
(8:2) chromatographiert. Man erhält 67 mg 6-Methoxy-ß-carbolin-3-carbonsäure-dimethylamid
vom Schmelzpunkt 195 "C (Zersetzung).
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Beispiel 37 1,81 g 6-Amino-4-methyl-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester
werden in 15 ml Ethylenglykol suspendiert und unter Eiskühlung wird bis zur Sättigung
Methylamin eingeleitet. Anschliessend wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt,
in 100 ml Eiswasser eingerührt und das Produkt abfiltriert, getrocknet und aus Ethanol-Chloroform
umkristallisiert. Man erhält 1,42 g 6-Amino-4-methyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-N-methylamid
vom Schmelzpunkt 281 - 285 CC.
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Beispiel 38 Analog Beispiel 35 werden aus den entsprechenden 4-Alkyl-6-amino-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylestern
die folgenden N-Methylamide hergestellt: 6-Amino-4-phenyl-n-carbolin-3-carbonsäure-N-methylamid,
6-Acetamido-4-methyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-N-methylamid, Beispiel 3 9 0,3 g 6-Amino-4-methyl-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester
wird in 5 ml Ethylenglykoll suspendiert und nach Zugabe von 3 ml Dimethylamin für
22 Stunden auf 100 CO erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man in 30 ml Eiswasser, extrahiert
mit Essigester, wäscht mit Wasser neutral, trocknet mit Natriumsulfat, filtriert
und destilliert das Lösungsmittel im: Vakuum ab. Das Rohprodukt fällt als feines
braunes Pulver an. Vom Schmelzpunkt 235 - 245 CC (Zersetzung) werden 0,2 g 6-Amino-4-methyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-N.N-dimethylamid
erhalten.
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Beispiel 40 Analog Beispiel 33 wird aus dem 6-Amino-4-methyl-ßcarbolin-3-carbonsäure-N-methylamid
mit Acetanhydrid das 6-Acetamido-4-methyl- n- carbolin-3-carbonsäure-N-methylamid
hergestellt.
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Beispiel 41 12 g ß-Carbolin-3-carbonsäuremethylester werden in 130
ml Methanol suspendiert, mit 130 ml 40%igem wässrigem Methylamin versetzt und 2
Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird abgesaugt. Aus dem Filterrückstand
wird durch Extraktion mit 300 ml heißem Methanol und Kristallisation aus Dimethylformamid
/Hexan das ß-Carbolin-3-carbonsäure-N-methylamid vom Schmelzpunkt 264 - 266 CC in
43%iger Ausbeute isoliert.
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Beispiel 42 1 g 6-Brom-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester werden in
30 ml Ethylenglykol, das mit Methylamin gesättigt worden war, eingetragen und 4
Stunden unter Feuchtigkeitsausschluß auf 130 - 140 CC erhitzt. Nach dem Erkalten
wird mit 70 ml Wasser verdünnt, abgesaugt und nacheinander mit Wasser, Methanol
und Ether gewaschen. Der Filterkuchen wird in Methanol ausgekocht und heiß filtriert.
Nach Eindampfen des Filtrats erhält man 268 mg 6-Brom-ß-carbolin-3-carbonsäure-N-methylamid
vom Schmelzpunkt >310 CC.
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Beispiel 43 Analog Beispiel 41 wird aus 0,2 g ß-Carbolin-3-carbonsäure-methylester
mit Ethylamin in 42 zeiger Ausbeute ß-Carbolin-3-carbonsäure-N-ethylamid vom Schmelzpunkt
244 - 246 OC (aus Ethanol/Hexan) erhalten.
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Beispiel 44 Eine Suspension von 2,7 g 6-Amino-4-methyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester
in 15 ml 3n Schwefelsäure wird unter intensiver Eiskühlung mit 5 ml 2 molarer wässriger
Natriumnitritlösung tropfenweise versetzt. Nach 20 Minuten wird die Diazotierungslösung
zu einer 60 OC warmen Lösung von 1,2-g Kupfer-I-cyanid in 8 ml 4,5 molarer Natriumcyanidlösung
zügig zugetropft. Nach 30 Minuten Erwärmen auf 60 OC läßt man 2 Stunden bei Raumtemperatur
stehen und saugt ab. Der Filterrückstand wird mit Methanol ausgekocht.
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Die vereinigten Filtrate werden eingedampft und mit Chloroform/Ethanol
(95:5) an Kieselgel chromatographiert.
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Man erhält in 25%iger Ausbeute 6-Cyano-4-methyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester
vom Schmelzpunkt 268 - 276 OC (Zers.).
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Beispiel 45 Analog Beispiel 44 werden aus den entsprechenden 4-Alkyl-6-amino-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylestern
die folgenden 6-Cyano-Verbindungen hergestellt: 6-Cyano-4-ethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester,
6-Cyano-4-phenyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester, 6-Cyano-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester.
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Beispiel 46 2,81 g 6-Cyano-4-methyl-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester
werden mit 4,6 g Kaliumhydroxid in 20 ml Ethylenglykol 16 Stunden lang auf 150 CO
erhitzt. Nach Abkühlen auf 0 CC wird mit 10 ml Essigsäure tropfenweise versetzt,
mit 100 ml Wasser verdünnt und nach Sättigung mit Natriumchlorid mit Essigester
extrahiert. Die Extrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung neutralgewaschen,
mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert.
Das Rohprodukt wird in 30 ml 10%iger methanolischer Salzsäure gelöst und 5 Stunden
unter Rückfluß gekocht. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum wird mit
20 ml verdünntem wässrigem Ammoniak versetzt und mit Essigester extrahiert. Nach
Neutralwaschen, Trocknen und Abdestillieren des Lösungsmittels wird das Rohprodukt
aus Diisopropylether umkristallisiert. Man erhält 1,36 g 4-Methyl-ß-carbolin-3.6-dicarbonsäure-dimethylester
vom Schmelzpunkt 199 - 204 CC.
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Beispiel 47 Analog Beispiel 46 werden aus den entsprechenden 4-Alkyl-6-cyano-ß-carbolin-3-carbonsäureethylestern
die folgenden Verbindungen hergestellt: 4-Methyl-ß-carbolin-3.6-dicarbonsäure-diethylester
4-Ethyl-ß-carbolin-3.6-dicarbonsäure-dimethylester 4-Phenyl-ß-carbolin-3.6-dicarbonsäure-diethylester
4- Phenyl-ß-carbolin-3.6-dicarbonsäure-dirnethylester.
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Beispiel 48 1,3 mMol 6-Amino-ß-carbolin-3-carbonsäure'ethylester werden
in 4 ml halbkonzentrierte Salzsäure mit 1,3 mMol Natriumnitrit in 2 ml Wasser bei
0 OC diazotiert und diese Mischung mit 1,35 mMol Kaliumjodid in 2 ml Wasser versetzt.
Es wird dann langsam auf 100 OC erwärmt, bis die Stickstoff-Entwicklung beendet
ist. Dann wird mit 100 ml Wasser verdünnt, mit etwa 20 mg Natriumthiosulfat versetzt
und abgesaugt. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid/Aceton ausgekocht, filtriert
und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Chloroform/Ethanol
(9:1) chromatografiert. Dabei erhält man 6-Jod--ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester
vom Schmelzpunkt 286 - 287 OC (Zers.) in 30 iger Ausbeute.
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Beispiel 49 1 mMol 6-Amino-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester werden
in 2 ml 24 zeiger wässriger Bromwasserstoffsäure mit 1 mMol Natriumnitrit in l ml
Wasser bei 0 OC diazotiert.
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Diese Mischung wird zu einer Lösung aus 40 mg Cupfer-I-bromid in 1
ml 48 iger wässriger Bromwasserstoffsäure bei Raumtemperatur getropft Nach beendeter
Zugabe wird auf 80 OC erhitzt und bis zur beendeten Stickstoff-Entwicklung bis auf
100 OC gesteigert. Dann wird mit 10 ml Wasser versetzt und abgesaugt. Der Rückstand
wird mit Ammoniak gerührt und abgesaugt. Darauf wird mit Ethanol ausgekocht und
eingedampft. Durch Chromatographie an Kieselgel mit einem Laufmittel aus 9 Teilen
Chloroform und 1 Teil Ethanol erhält man in 35 zeiger Ausbeute 6-Bromß-carbolin-3-carbonsäureethylester
vom Schmelzpunkt 308 - 313 Oc.
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Beispiel 50 1 g ß-Carbolin-3-carbonsäure-ethylester werden vorsichtig
und unter Rühren bei 0°C in 1,5 ml Chlorsulfonsäure eingetragen. Die Mischung wird
dann 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, anschließend in viel Eiswasser gegeben
und nach einigem Stehen abgesaugt.
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Der Filterrückstand wird zu 2 ml 40 %iger wässriger Dimethylaminlösung
gegeben und 18 Stunden gerührt. Der kristalline Niederschlag wird abgesaugt, gut
mit Wasser gewaschen und mit Toluol-Eisessig-Wasser (10:10:1) an Kieselgel chromatografiert.
Man erhält 200 mg 6-N.N-Dimethylsulfonamido-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester als
Monohydratacetat vom Schmelzpunkt 272 OC (Zers.).