DE1793837C2 - N-(Carbalkoxy-acetyl)-diphenylamine - Google Patents

N-(Carbalkoxy-acetyl)-diphenylamine

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DE1793837C2
DE1793837C2 DE1793837A DE1793837A DE1793837C2 DE 1793837 C2 DE1793837 C2 DE 1793837C2 DE 1793837 A DE1793837 A DE 1793837A DE 1793837 A DE1793837 A DE 1793837A DE 1793837 C2 DE1793837 C2 DE 1793837C2
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
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    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/12—1,5-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,5-benzodiazepines

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  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

COCH2COOR'
(Ia)
Gegenstand der Erfindung sind die N-(Carbalkoxyacetyl)-diphenylamine gemäß den Patentansprüchen.
Diese Verbindungen werden durch Kondensation eines Malonsäuremonoesters oder eines funktionellen Derivats der Säurefunktion der Malonsäure mit einem o-Nitroanilin der allgemeinen Formel II
(H)
in der der Substituent R2 die im Patentanspruch 1 genannten Bedeutungen hat, in einem inerten Lösungsmittel hergestellt, wobei man gegebenenfalls anschließend die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel Ia
NO2
in der R2 und R' die im Patentanspruch 1 genannten Bedeutungen haben, der Einwirkung eines Reduktionsmittels unterwirft und das entsprechende o-Phenylendiamin-Derivat erhält.
Das bei der gegebenenfalls erfolgenden Umwandlung der o-Nitrodiphenylamin-Derivate in o-Phenylendiamin-Derivate eingesetzte Reduktionsmittel ist ein Reduktionsmittel, das in neutralem, alkalischem oder saurem Milieu, insbesondere in Abhängigkeit von den Substituenten am Benzolkern, wirksam ist
Genannt sei Zink in Gegenwart von Alka|imetallhydroxyd, Eisen(Il)-sulfat in Gegenwart von Ammoniak, Thioharnstoffdioxyd in Gegenwart von Alkali, Natriumamalgam, Aluminiumamalgam oder Ammoniumsulfid als wirksames Mittel in alkalischem Milieu.
Als wirksames Mittel in neutralem Milieu sei Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Platinoxyd, Rheniumoxyd, Nickel, Raney-Nickel oder Palladium, oder auch ein Alkalimetall-borhydrid in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium oder Kupfer, genannt
Wenn man ein Reduktionsmittel in saurem Milieu verwendet, kann man die Reduktion der Nitrogruppe und die Cyclisierung zu Benzodiazepin in einer einzigen Operation durchführen. Genannt sei insbesondere zu diesem Zweck Zink in chlorwasserstoffsaurem Milieu, Eisen in chlorwasserstoffsaurem Milieu, Zinn oder Zinn(II)-chlorid in chlorwasserstoffsaurem Milieu, Aluminium in Gegenwart von Schwefelsäure oder ebensogut Zink in Gegenwart von Ammoniumchlorid.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen Zwischenprodukte zur Herstellung von Benzo-1,5-diazepinen der allgemeinen Formel III dar:
3 O
(III)
in der R2 die im Patentanspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt und R3 ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Aralkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkyl-Rest bedeutet, wobei die Alkylreste 1 bis 6 Kohlenstoffatome, die Cycloalkylreste bis zu 7 Kohlenstoffatome und die Aralkylreste 7 oder 8 Kohlenstoffatome enthalten.
Diese Verbindungen zeichnen sich durch interessante pharmakologische Eigenschaften aus. Sie besitzen insbesondere eine depressive Wirkung auf das Zentralnervensystem.
Durch die Publikation von J. B ü c h i et coil, sind bereits in 3-Stellung substituierte Benzo-1,5-diazepine bekannt. Diese Autoren hatten nach einer analgetischen oder hypnotischen Wirkung geforscht, analog derjenigen der Barbiturate, und festgestellt, daß diese Produkte keinerlei sedative Wirkung zeigten. Außerdem legten sie nur geringe oder keine analgetischen Wirkungen an den Tag, wenn sie am Stickstoff substituiert waren.
Die Benzo-1,5-diazepine der allgemeinen Formel III unterscheiden sich von den vorbekannten durch die Tatsache, daß sie als Beruhigungsmittel, Antikonvulsiva und Analgetika sehr starke Wirkungen zeigen. Sie besitzen außerdem antiinflammatorische und antipyretische Wirkung.
Sie zeichnen sich außerdem durch eine sehr geringe Toxizität aus, die bei der Maus bei intraperitonealer Anwendung zwischen 500 mg/kg und mehr als 2000 mg/kg abgestuft ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich zu den Benzo-1,5-diazepinen der angegebenen Formel IV weiterverarbeiten, indem
man sie in saurem Milieu zu Benzo-1,5-diazepinen der Formel IV
(IV)
cyclisiert, in der der Substituent R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, und darauf gewünschtenfalls ein Alkylierungs-, Aralkylierungs-, Alkenylierungs-, Cycloalkylierungs- oder Cycloalkylalkylierungsmittel in basischem Milieu einwirken läßt, um das entsprechende N-substituierte Derivat zu erhalten.
Die Herstellung der erfindungsgemäßem Verbindungen und ihre Weiterverarbeitung ist in dem beigefügten Reaktionsschema dargestellt. In diesem Zusammenhang wird auch auf die DE-OS16 68 634 hingewiesen.
Der vorteilhafte therapeutische Effekt der aus den erfindungsgemäßen Verbindungen erhältlichen Benzo-1,5-diazepine läßt sich dem mit ausgelegten Versuchsbericht entnehmen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Dit Temperaturen sind in 0C angegeben.
Herstellung der Ausgangsmaterialien
Unter diesen wird namentlich genannt das 2-Nitro-5-methoxy-diphenylamin, beschrieben von A. P. Kott e η h a h η, J. Org. Chem. 28(1963), 3114; das 2-Nitro-5-chlor-diphenylamin, beschrieben von Laubenheimer, Ber. 9, 771; das o-Nitro-diphenylamin, beschrieben von S c h ö ρ f f, Ber. 23,1840; das 2-Nitro-5-bromdiphenylamin, beschrieben von J a c ο b s ο η, Ann. 303, 323; oder das 2-Nitro-5-jod-diphenylamin, beschrieben von ] a c ο b s ο η, Ann. 303,339.
Beispiel 1
N-Carbäthoxyacetyl-2-nitro-5-chlordiphenylamin
Man löst 253,6 g 2-Nitro-5-chlor-diphenylamin in 1500 ecm Benzol, fügt 187 g Monoäthylmalonat zu, anschließend gibt man bei Raumtemperatur unter Rühren 224 g Phosphorpentachlorid zur Mischung hinzu; man rührt 1 Stunde lang bei Raumtemperatur, erwärmt fortschreitend, um innerhalb 1 Stunde eine Temperatur von 75°C zu erreichen und hält 5 Stunden lang am Rückfluß; durch Zugabe einer Wasser-Eis-Mischung kühlt man ab, wobei man die Innentemperatur auf +300C hält; man dekantiert die Benzolphase ab, wäscht sie mit Wasser, dann mit einer Natriumcarbonatlösung, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter reduziertem Druck ein; der Rückstand wird durch Umkristallisation aus einer Mischung von Xylol/Petroläther (1/1) gereinigt; man erhält das N-Carbäthoxyacetyl-2-nitro-5-chlordiphenylamin, Schmelzpunkt = 88 bis 900C.
Analyse: C17H15N2O5Cl = 362,74
Berechnet: C 56,28, H 4,17, N 7,72%;
gefunden: C 56,17, H 4,42, N 7,50%.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Beispiel 2
N-Carbäthoxyacetyl-2-nitro-diphenylamJn
Gemäß der Arbeitsweise des Beispiels J erhält man, ausgehend von 2-Nitro-diphenylamin, das N-Carbäthoxyacetyl-2-nitro-diphenyIamin, Schmelzpunkt 63 bis 65° C.
Analyse: Ci7H1(lN2O5=32831
Berechnet: C 62,19, H 4,91, N 8,53%;
gefunden: C 61.98, H 5,19, N 8,40%.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Beispiel 3
N-CarbäthoxyacetyI-2-nitro-5-methoxydiphenylamin
Ausgehend von 17 g 2-Nitro-5-methoxydiphenylamin erhält man gemäß der Arbeitsweise des Beispiels 1 das N-Carbäthoxyacetyl-2-nitro-5-methoxydiphenylamin.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Beispiel 4
N-Carbäthoxyacetyl-N-phenyl-o-phenylendiamin
Man löst 4 g N-Carbäthoxyacetyl-2-nitro-diphenylamin in 40 ecm Methanol. Man fügt 10 ecm Wasser, dann 2 ecm einer 2%igen Palladiumchloridlösung und 5 ecm einer 20%igen Natriumborhydrid-Lösung zu. Man hält unter Rührung, während man das Ganze 30 Minuten lang kühlt. Dann zersetzt man den Überschuß des Reagenzes, indem man durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure auf pH =2 ansäuert. Man filtriert die schwärzliche Suspension und neutralisiert dann das Filtrat mit Ammoniak. Der Niederschlag wird dreimal mit 20 ecm Methylenchlorid ausgezogen. Die Methylenphasen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Das erhaltene (N-Carbäthoxyacetyl-N-phenyl)-ophenylendiamin wird durch Heiß- und Kaltumkristallisation aus lsopropyläther gereinigt.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Beispiel 5
N-fCarbäthoxyacetylJ-N-phenyl-S-methoxyo-phenylendiamin
Gemäß der Arbeitsweise des Beispiels 4 erhält man, ausgehend von 4,5 g N-Carbäthoxyacetyl-2-nitro-5-methoxy-diphenylamin, das N-(Carbäthoxyacetyl)-N-phenyl-5-methoxy-o-phenylendiamin.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Beispiel 6
N-Carbäthoxyacetyl-N-phenyl-S-chlorp-phenylendiamin
Man löst 2 g N-Carbäthoxyacetyl-S-chlor^-nitro-diphenylamin in 60 ecm Äthanol. Man fügt 0,1 g Palladiumkohle mit 5% Palladium hinzu. Nachdem die Lösung mit Stickstoff gespült wurde, leitet man bei gewöhnlichem Druck Wasserstoff ein. Man setzt das Wasserstoffeinleiten 30 Minuten lang fort bis zur Beendigung der Absorption.
Anschließend entfernt man den Katalysator durch Filtration. Die alkoholische Lösung wird unter inerter Atmosphäre eingeengt Der trockene Rückstand wird in der Hitze in 10-ccm-lsopropyläther aufgenommen. Beim Abkühlen fällt das N-Carbäthoxyacetyl-N-phenyl-5-chIor-o-phenylendiamin in kristallisierter Form aus.
Weiterverarbeitung zur Herstellung von
A. l-Phenyl-l,2,4,5-tetrahydro-2,4-<]ioxo-
3H-1,5-benzodiazepin(R2undR3 = H)
Man löst 2,1 g des in Beispiel 4 erhaltenen N-Carbäthoxyacetyl-o-aminodiphenylamins
(mitR2=HundR'=C2H5)
unter leichtem Erwärmen in 30 ecm 4 n-Chlorwasserstoffsäure. Man erwärmt nach einigen Minuten weiter und beobachtet die Absonderung des Diazepins. Man läßt 6 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen, saugt dann ab und reinigt durch Urnkristallisation in 95%igem Äthanol. Schmelzpunkt = 271 bis 272° C.
Analyse: Ci5H12N2O2
Berechnet: C 71,41, H 4,80, N 11,11%;
gefunden: C 71,57, H 4,90, N 11,16%.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
B. i-Phenyl-S-n-butyl-UAS-tetrahydro-
2,4-dioxo-3H-l,5-benzodiazepin
(mit R3=n-dH9 und R2 = H)
Zu einer alkoholischen Natriumäthylatlösung, die man ausgehend von 0,12 g Natrium und 50 ecm wasserfreiem Äthanol erhalten hat, fügt man 1,25 g
zepin (mit R2=H), erhalten nach Beispiel A, und dann 2,64 g n-Butyibromid hinzu. Man erhitzt die Mischung 20 Stunden lang am Rückfluß, verdampft dann das Lösungsmittel unter reduziertem Druck und nimmt den Rückstand in 30 ecm 10%iger Natriumhydroxydlösung auf. Man rührt 1 Stunde lang bei Raumtemperatur, saugt dann den Niederschlag ab und reinigt durch Umkristallisationaus Isopropanol, Schmelzpunkt =122 bis 124°C.
Analyse: Ci9H20N2O2
Berechnet: C 73,98, H 6,54, N 9,08%;
gefunden: € 73,78, H 6,63, N 9,17%.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
C. l-Phenyl-S-methyl-l^AS-tetrahydro-
2,4-dioxo-3H-l,5-benzodiazepir.
(mit R2 = H und R3 = CH3)
Ausgehend von i-Phenyl-l^AS-tetrahydro^-dioxo-3H-l,5-benzodiazepin, erhalten nach Beispiel A, gewinnt man durch Einwirkung von Methylchlorid in Gegenwart von Natriumäthylat das l-Phenyl-5-methyl-
1,2,4,5-tetrahydro-2,4-dioxo-3H-l,5-benzodiazepin,
Schmelzpunkt = 144 bis 146°C nach Umkristallisation aus Isopropanol.
D. 1 -Phenyl-8-chlor-l ,2,4.5-tetrahydro-
2,4-dioxo-3H-1,5-benzodiazepin
(mit R2=Cl und R3= H)
Man suspendiert 18 g N-Carbäthoxyacetyl-2-nitro-5-chlor-diphenylamin, erhalten nach Beispiel 1, in 190 ecm Äthanol, vermischt mit 93 ecm Chlorwasserstoffsäure, behandelt etwa eine halbe Stunde unter Rühren mit 12,5 g Zinkpulver bei einer Temperatur von 15 bis 2O0C. Das Nitro-Derivat löst sich fortschreitend, und sogleich darauf erfolgt die Absonderung des Diazepins. Man rührt eine weitere halbe Stunde bei Raumtemperatur, verdünnt mit 500 ecm Wasser und saugt nach 2stündigem Stehen den Niederschlag ab. Das Rohprodukt wird mit 500 ecm 10%iger Natriumhydroxydlösung behandelt; man filtriert von unlöslichen Bestandteilen ab und fällt den Niederschlag durch Ansäuern des Filtrats mit Chlorwasserstoffsäure aus. Zum Schluß reinigt man durch Umkristallisation aus Essigsäure, Schmelzpunkt = 290 bis 292° C.
Analyse:C,5HiiN2O2CI
Berechnet: C 62,83, H 3,87, N 9,77%; gefunden: C 63,08, H 4.12, N 9,95%.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
E. i-Phenyl-S-methyl-S-chlor-l^AS-tetrahydro-2,4-dioxo-3H-l,5-benzodiazepin
Ausgehend von i-Phenyl-e-chlor-l^AS-tetrahydro-2,4-dioxo-3H-l,5-benzodiazepin (erhalten gemäß Beispiel D) und einem Methylhalogenid, erhält man gemäß dem Verfahren des Beispiels C das 1-Phenyl-5-methyl-8-chlor-1,2,4,5-tetrahydro-2,4-dioxo-3H -1,5-benzodiazepin, Schmelzpunkt 166 bis 168°C nach Umkrisiallisation aus 50%igem Äthanol.
F. 1 -Phenyl-S-icyclopropylmethylJ-e-chlorl,2,4,5-tetrahydro-2,4-dioxo-3H-l,5-benzodiazepin
Analyse:C,bH
Berechnet: C 72,16, H 5,30, N 10,52%;
gefunden: C72.31, H 5,51, N 10,51%.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
CH,
R2=Cl und R3=CH2-CH
CH2
Ausgehend von i-Phenyl-e-chlor-l^AS-tetrahydro-2,4-dioxo-3H-1,5-benzodiazepin, erhalten nach Beispiel D, erhält man nach Einwirkung eines (Cyclopropyl)-methylhalogenids in Gegenwart eines basischen Mittels das 1 -Phenyl-S-icyclopropylJ-methyl-e-chlor-1,2,4,5-tetrahydro-2,4-dioxo-3H-1,5-benzodiazepin; Schmelzpunkt 215 bis 218°C nach Umkristallisation aus Äthanol.
Analyse: C19H 17N2CIO2
Berechnet: C 66,96, H 5,03, N 8,22%; gefunden; C 66,88, H 5,08, N 7,92%.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
G. 1 - Phenyl-5-allyl-8-chlor-1,2,4,5-tetrahydro-2,4-dioxo-3H-1,5-benzodiazepin
Auf gleiche Weise erhält man durch Einwirkung von Allylbromid oder -Chlorid auf 1-Phenyl-8-chlor-l,2,4,5-tetrahydro-2,4-dioxo-3H-l.5-benzodiazepin das 1-Phc-
Schmelzpunkt =
aus Äthanol.
Analyse:
Berechnet: C 66,57, H 5,59, N 8,17%; gefunden: C 66^9, H 5,44, N 7,98%.
benzodiazepin
(R2 = CI und R3 = CH2-CH =CH2)
Schmelzpunkt = 199 bis 20I0C nach Umkristallisation aus 70%igem Äthanol.
Berechnet: C 66,15, H 4,63, N 8,57%; gefunden: C 66,00, H 4,34, N 8,36%.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
H. i-Phenyl-S-athyl-e-chlor-l^AS-tetrahydro-2,4-dioxo-3H-1,5-benzodiazepin
Auf gleiche Weise erhält man durch Einwirkung von
Äthylbromid oder -jodid in Gegenwart von Natriumäthylat auf das i-Phenyl-e-chlor-I^AS-tetrahydro^- dioxo-3H-1,5-benzodiazepin das l-Phenyl-5-äthyl-8-chlor-I^AS-tetrahydro^-dioxo-SH-l.S-benzodiaze-
Pln (R2=Cl und R3 = C2H5)
Schmelzpunkt = 220 bis 222°C nach Umkristallisation aus Äthanol.
Analyse:Ci7H|5CIN2O2
Berechnet: C 64,86, H 4,80, N 8,90%; gefunden: C 65,14, H 4,58, N 8,96%.
Soweit bekannt ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
I. l-Phenyl-S-propyl-e-chlor-I^AS-tetrahydro-2,4-dioxo-3H-1,5-benzodiazepin
Auf gleiche Weise erhält man durch Einwirkung von Propylbromid oder -jodid in Gegenwart von Natriumäthylat, ausgehend von i-Phenyl-8-chlor-1,2,4,5- tetrahydro-2,4-dioxo-3H-1,5-benzodiazepin, das 1-Phenyl-5-propyl-e-chlor-I^AS-tetrahydro-^-dioxo-SH-I.S-benzodiazcpin
(R2 = CI und R3 = C3H7)
192 bis 194° C nach Umkristallisation Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatui nicht beschrieben.
K. 1 -Phenyl-S-^'-methylallylJ-e-chlor-1,2,4,5-tetrahydro-2,4-dioxo-3H-l, 5-benzodiazepin
Auf gleiche Weise erhält man durch Einwirkung vor (2'-Methylallyl)-chlorid oder -bromid in Gegenwan eines Metallierungsmiltels, ausgehend von 1-Phenyl-8 chlor- l^AS-tetrahydro^^-dioxo-SH-l.S-benzodiaze-H) pin, das 1-Phenyl-5-(2'-methylallyl)-8-chlor-1,2,4,5-tetra hydro-l,4-dioxo-3H-l,5-benzodiazepin
[R2=Cl und R3=CH2-C=CH2\ is \ CH3 )
Schmelzpunkt = 149 bis 151°C nach Umkristallisatior aus 50%igem Äthanol.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatui nicht beschrieben.
L. i-Phenyl-S-benzyl-e-chlor-I^AS-tetrahydro-2,4-dioxo-3H-l,5-benzodiazepin
Ausgehend von i-Phenyl-e-chlor-l^AS-tetrahydro 2,4-dioxo-3H-l,5-benzodiazepin (erhalten gemäß Bei spiel D) und einem Benzylhalogenid, erhält man gemäl dem Verfahren des Beispiels B das 1-Phenyl-5-benzyl-8 chIor-l^,4,5-tetrahydro-2,4-dioxo-3H-1,5-benzodiazepin, Schmelzpunkt 173 bis 175°C nach Umkristallisatior aus Isopropanol.
Analyse: C22H17CIN2O2
Berechnet: C 70,12, H 4,55, N 7,44%; gefunden: C 69,88, H 4,80, N 7,34%.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatui nicht beschrieben.
NO2
NH
Analyse: Ci8Hi7CIN2O2
Berechnet: C 65,75, H 5,21, N 8,52%; gefunden: C 65,66, H 5,17, N 8,60%.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
J.1- Phenyl-S-butyl-e-chlor-1,2,4,5-tetrahydro-2,4-dioxo-3H-l,5-benzodiazepin
Auf gleiche Weise erhält man durch Einwirkung von Butylbromid in Gegenwart von Natriumäthylat, ausgehend von l-Phenyl-^chlor-l^^-tetrahydro^^-dioxo-3H-13-benzodiazepin, das l-Phenyl-S-butyl-e-chlorl^,43-tetrahydro-2,4-dioxo-3H-13-benzodiazepin
(R2=QuHdR3=C4H9)
Schmelzpunkt= 159 bis 161°C nach Umkristallisation aus 50%igem Äthanol
N-COCH2COOR'
NH2
N-COCH2COOR'
ab)
10
(IV)
(III)
»i!«sÄiW»fWS«»lr-«tW«ii

Claims (3)

Patentansprüche:
1. N-CCarbalkoxy-acetylJ-diphenylamine der allgemeinen Formel I
N-CO-CH1-COOR'
(I)
worin Ri eine Amino- oder Nitrogruppe, R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Hydroxyrest oder einen Methoxyrest und R' einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
2. N-Carbäthoxyacetyl^-nitro-S-chlordiphenylamin.
3. N-Carbäthoxyacetyl-N-phenyl-S-chlor-o-phenylendiamin.
DE1793837A 1966-12-14 1967-12-14 N-(Carbalkoxy-acetyl)-diphenylamine Expired DE1793837C2 (de)

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